IMUNIDADE DE MUCOSAS • Sistema Imune desta região, portanto, deve saber diferenciar

os antígenos derivados de patógenos e os não derivados

Mucosas à superfície macia, úmida e quente (constituição
importante para os mecanismos fisiológicos do tecido).
• Leva a colonização da mucosa por diferentes
microorganismos
• Induz necessidade de especializações do sistema imune
para fazer a proteção destes espaços.
Pele à Firme, seca e fria
Similaridades Mucosas X Pele
• Organização anatômica básica:
o Barreira epitelial
o T. Connj subjacente
o Linfonodos e tecido linfoide associado à mucosa
(MALT)
• Apresentam diferente constituição de células e moléculas
solúveis
o Subpopulações de células dendríticas
o Subpopulações de células linfoides inatas (ILCs)
o Predomínio de secreção de moléculas diferentes em
cada um destes tecidos, o que contribui para uma
resposta imune especializada para cada um deles.
• Dinâmica
o Antígenos capturados na superfície
o Reconhecimento pelos linfonodos do MALT
o Linfócitos destes locais são ativados mediante
apresentação dos antígenos, tornando-se células
efetoras
o Linfócitos efetores caem na circulação e voltam
preferencialmente para o tecido subepitelial do
órgão onde eles foram ativados.
MOLÉCULAS QUE DETERMIINAM A MIGRAÇÃO DOS LINFÓCITOS
PARA OS TECIDOS
• A migração dos linfócitos efetores para os tecidos espefícios
onde eles foram ativados é dependente da produção de uma
série de moléculas e receptores que são características de
cada local específico.
• Essa moléculas incluem:
o Moléculas de adesão ao endotélio
o Receptores de quimiocinas e selectinas - que
ligam-se entre si.
• Ex: Pele à CLA, CD43, CD44 (linfócitos) // Selectina, ICAM-
I/2, V_CAM (endotélio da pele)
Outro ponto interessante sobre as superfícies da pele e mucosas
é a grande quantidade de antígenos que entram em contato com
essas superfícies à muitos destes antígenos não são
provenientes de patógenos.
destes.
o Deve saber, então, quando deve reagir contra
determinado antígeno e quando não deve.
SISTEMA IMUNE GASTROINTESTINAL
Lâmina Própria à Localizada abaixo do epitélio e que apresenta
grande quantidade de células do sitema imune.
• Complexo GALT à Placas de Peyer + Folículos Linfoides
Isolados (tecido linfoide secundário não encapsulado)
o Foliculos Linfoides à Área de célula B
o Ao redor destes, temos regiões ricas em linfócitos T
o Nestes complexos temos a ativação da resposta
imune adaptativa da mucosa intestinal
o Linfonodos Mesentéricos à também respondem à
ativação de alguns antígenos que são apresentados
por essa mucosa
Imunidade Inata Gastrointestinal
Barreira epitelial
• Células justapostas à Impede a entrada de patógenos
• Células Epiteliais produzem peptídeos antimicrobianos
o Células de Pannet (criptas do intestino delgado) à
Defensinas
§ Defensinas se inserem na parede celular
das bactérias e levam a sua morte.
o Atuações das Defensinas
§ Proteção contra patógenos
§ Influência na natureza da microbiota
§ Atuam confinadas à camada de muco
formada pelas células caliciformes.
Mucinas
• Produzida pelas células caliciformes
• Muco é composto por proteínas mucinas que podem ser s
secretadas ou estarem presas à membrana das células.
• Apresentam constante renovação
• Sua produção é induzida por diferentes produtos:
o Il-1 , Il-4, Il-6, Il-9, Il-13
o TNF
o IFN tipo I
o Elastase à neutrófilos
o Proteínas de adesão microbianas
• Muito importante na defesa inata da barreira epitelial à
impede o contato direto das bactérias e patógenos com os
enterócitos, responsáveis justamente pela absorção de
macromoléculas

Linfócitos Intraepiteliais
Ex: Intestino
• 80% são Linfócitos T CD8 à citotóxicos
• Contato com antígenos alimentares
• TCR αβ (90%) ou TCR γδ – de diversidade mais limitada (10%)
• Microbiota
• No intestino é local onde temos a maior proporção de
• Patógenos
linfócitos com TCR γδ
Sistema imune desenvolveu respostas contra antígenos • Linfócitos presentes já apresentam fenótipo ativado à
grânulos de perforinas e granzimas já prontos para gerar um
patógenos paralelas à apresentação de uma certa tolerância aos
antígenos não derivados de patógenos. mecanismo de defesa em casos de rompimento da
integridade da barreira epitelial.
• Se houvesse resposta para todos os antígenos que entram
em contato com a mucosa intestinal, gerando respostas
inflamatórias haveriam lesões para o organismo. Ex: Cyrptosporidium à Invade as criptas intestinais
• O mesmo vale para o trato respiratório à Contato direto com
antígenos ambientais.
PRRs (Receptores de reconhecimento padrão)
• Celulas epiteliais + Céluals dendríticas + Macrófagos à
Apresentam vários PRRs que conseguem reconhecer os
PAMPs presentes nos microrganismos circulantes no lúmen.
• Expressão Compartimentalizada à Ativação dos PRRs (TLR,
NOD...) é regulada no Intestino pelo nível de expressão de
receptores na superfície apical
o Alguns receptoes TLR, por exemplo, expressam-se
apenas na superfície basal (interior) do enterócito o
que faz com que eles sejam ativados apenas
mediante rompimento da barreira epitelial.
§ Mecanismo evita inflamações e reações
desnecessárias contra patógenos que
atravessem só o lúmen.
• Receptores PRRs apresentam um limiar de ativação maior
no lúmen
Todos os mecanismos supracitados servem para evitar respostas
inflamatórias que poderiam lesionar o tecido da
mucusa/superfície.
• Ativação de alguns PRRs no Intestino à Promovem maior
resistência das junções de oclusão, bem como:
o Aumento da motilidade
o Aumento da proliferação de células epiteliais
• Receptores PRRs são muito estudados devido aos seus
polimorfismos, que podem estar associados com doenças
inflamatórias intestinais
Macrófagos na lâmina própria
• Menor expressão de TLRs
• Produção de IL-10 à Atua inibindo inflamação contribuindo
para a homeostase
o Citocina de ação anti-inflamatória
Células Linfoides Inatas (ILC) à células que estão sendo
caracterizadas mais recentemente
• Pertencem a linhagem linfoide mas não apresentam
receptores de antígenos
• Respondem apenas a presença d e citocinas
• Il-1beta e Il-23 à estimula ILC Tipo 3
o ILC tipo 3 secretam Il-17 e Il-22
o Estimulam produção de muco e defensinas
o Aumenta função das junções d e oclusão
o Aumenta transporte de IgA para o lúmen
• Il-33 e Il-25 à Estimula ILC tipo 2
o ILC tipo 2 secretam Il-5 e Il-13
o Il-5 à estimulam ativação de eosinófilos (Defesa
contra helmintos)
o Il-13 à estimula produção de muco
o Defesa contra parasitas helmintos
VIAS DE CAPTAÇÃO DE ANTÍGENOS
• Células M (microvolt) à Células epitelial, mas diferente dos
enterócitos absortivos, não apresenta microvilosidades (não
apresentando função absortiva.
o Função de transporte transcelular de antígenos do
lúmen para a lâmina própria.
o Captura os antígenos do lúmen via fagocitose
(bactérias inteiras, componentes solúveis),
transportando-os para a lâmina própria.
o É uma célula transportadora de antígenos, mas não
os apresenta.
o É como se o intestino fizesse uma amostragem na
lâmina própria dos componentes presentes no
lúmen do Intestino.
Vias de captação de antígenos
• Patógenos como vírus/bactérias - algumas espécies de
salmonella - aproveitam-se desse mecanismo das células M
para invadir a lâmina própria e propagar a infecção.
• Estes patógenos a presentam uma afinidade específica para
as células M, ligando-se espeficiamente a ela via moléculas
de superfície.
o São tóxicas para a célula M
o Ao sofrerem a trancitose, elas matam a célula M e
abrem um caminho de passagem (com rompimento
da integridade do epitélio) para que mais bactérias
consigam invadir a lâmina própria, conseguindo se
proliferar no local.
Células Dendríticas à Emitem projeções por entre as células
epiteliais mantendo a integridade da barreira (junções entre as
células)
• Capturam antígenos do lúmen e os conduzem até a lâmina
própria
• Apresentam subpopulações Distintas
o Células CD11b + CCR6+ (região de cúpula à entre
folículos e placa de Peyer)
§ Il-10 à mantem ambiente anti-
inflamatório quando não há agentes
patogênicos invadindo
o Células Cd11b-CCR- (região de concentração de
células T)
§ Il-12 à Ativa as células T com resposta
inflamatória positiva
o Células CD103+ (lâmina própria)
§ Células que induzem as propriedades de
migração dos linfócitos T para o Intestino
§ São capazes de induzira diferenciação de
células T reguladoras nestes locais –
contribuindo para a homeostase tecidual
• Essas células são capazes de converter a vitamina A em
ácido retinóico.
o Ácido retinóico imprime nas células T a capacidade
de migração seletiva para o Intestino, além de
estimular diferenciação de células T reguladoras.
o Cèlula T ativada num ambiente X cai na circulação
voltando preferencialmente para o órgão que lhe
deu origem
MIGRAÇÃO SELETIVA DOS LINFÓCITOS ATIVADOS NO GALT
• Mediada por componentes como a integrina α4β7 que se liga
a MAdCAM-1 nos vasos sanguíneos do Intestino, bem como
a CCL25.
o integrina α4β7 (Linfócitos) // MAdCAM-1 ou CCl25
o Conhecimento destes receptores tem sido utilizado
para o desenvolvimento do tratamento de doenças
inflamatórias intestinais.
§ Utilização de anticorpo monoclonal que
bloqueia a Integrina α4β7 à bloqueando
entrada de linfócitos na lâmina própria,
mesmo depois de ativados
 IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS T NO GALT
Células T (lâmina própria) à Maioria são T CD4+ (diferentemente
do epitélio que maioria é T CD8)
• Em sua maioria são linfócitos já efetores ou de memória
o Efetores à já diferenciados em Th17/Th1 ou Th2
o Condições de repouso à predomínio de células T
reguladoras que produzem Il-10 mantendo a
homeostasia via ambiente anti-inflamatório
• Células Th17 à papel na manutenção da função de barreira
epiteiial
o Il-17 + Il-22 à Aumentam função de barreira
o Algumas doenças inflamatórias também estão
associadas à inflamação mediada por Th17.
o Logo, essa célula pode desempenhar ou não função
protetora de barreira
• Células Th2 à defesa contra parasitos helmintos
o Em repouso sua presença é muito pequena
• Células Th1 à Associada a condições patológicas como
doenças inflamatórias intestinais
o Tendência maior de resposta Th1 na pele, em
detrimento da th2
o Isso por causa dos agentes infecciosos envolvidos
nas inflamações da pele
REGULAÇÃO DA IMUNIDADE NO TGI POOR CÉLULAS T
REGULADORAS E CITOCINAS
Células T reguladoras são células em grande qtde que podem ser
células que:
• Se diferenciam no próprio tecido periférico a partir de células
dendríticas que metabolizam vitamina A
• Podem se desenvolver ainda no Timo (Seleção negativa à
Células T autorreativa podem sofrer apoptose ou podem se
diferenciar em células T reguladoras que sofrem expansão
clonal).
• As células T reguladoras apresentam alguns mecanismos de
ação para regular outras respostas, como:
o Secreção de citocinas infamatórias:
§ TGF-beta
§ IL-10 (principal no Intestino)
• Deficiências de células T reguladoras ou de Il-10/TGF-beta à
pode gerar inflamação descontrolada no Intestno
o Acabam acontecendo respostas imunes
desnecessárias contra a flora comensal
o Induzem, portanto, lesão tecidual
RESPOSTA HOMORAL NO TGI (Células B)
• Imunidade Secretora à Linfócitos B que se diferenciam no
TGI (lâmina própria do Intestin) diferenciam-se em
plasmócitos que fazem troca de isotipo principalmente para
IgA.
• Plasmócitos irão residir na lâmina própria e irão secretar g
grandes qtdes de IgA
• IgA vão ser transportadas por meio das células epiteliais
exercendo sua função e ação na camada luminal, limitada
pela camada de muco que reveste os enterócitos.
• Há também transporte de IgM e IgG para a camada luminal,
mas em menores qtdes.
• Indivíduos com deficiência seletiva na produção de IgA à
resposta imune não é tão prejudicada
o Outros isotipos produzidos vão compensar sua
deficiência, executando a função do IgA
• IgA se liga aos antígenos, bloqueando sua entrada nas células
epiteliais
o Pode ainda fazer o contrário à Excluindo,
bloqueando e conduzindo toxinas presentes na
lâmina própria, encaminhando-as para a superfície.
• IgA sofre transporte ativo através do receptor de
imunoglobulina polimétrica (Poli-Ig – receptor de superfície
basal do enterócito.
o Receptor Poli-Ig encontra-se na superfície basal do
enterócito
o Se liga a IgA dimérica secretada pelos plasmócitos
o Irá mediar os processos de trancitose de vesículas
ricas em IgA em direção a superfície luminal
o Complexo Poli-Ig + IgA será, antes de ser secretado,
clivado com parte dele sendo perdida e a outra
ficando presa a IgA no lúmen.
§ Parte presa à Componente secretor
§ Componente secretor é importante para
proteção da IgA de enzimas presentes no
lúmen bem como para prender essa
imunoglobulina à camada de muco.
• Auxilia também na defesa
reduzindo a motilidade de
algumas bactérias
o Obs: Receptor Poli-Ig também é capaz de
transportar a IgM que também é polimétrica
§ Cadeia J do receptor se liga espeficamente
à imunoglobulina
o Obs2: IgG é transportada para a superfície luminal
através do receptor FcRN.
INDUÇÃO SELETIVA DE TROCA DE C LASSE PARA IGA
• Processo responsável pela predominância da secreção e IgA
no TGI
Principal citocina indutora à TGF- β (células epiteliais e
células DCs)
• Microambiente na mucosa intestinal apresenta estímulos
para o linfócito T sofrer troca de isotipo para o IgA via
liberação de TGF- β que é produzido em grandes qtdes.
• Outros estímulos à APRIL, BAFF, óxido nítrico e ácido
retinóico
• Troca desse isotipo pode ocorrer tanto em células T
dependentes quanto em células T independentes (mesmo que
menos frequentes) .
o Em T independentes, é induzida por citocinas
produzidas pelas células dendríticas e em células
epiteliais a partir da ativação de receptores TLRs.
§ Obs: No intestino boa parte da IgA
produzida corre pela via T independente
PAPEL PROTETOR DA MICROBIOTA
Animais livres de germes à não apresentam microbiota
• Apresentam um sistema imune deficiente
• Não desenvolvem tecido linfoide associado à mucosa de
forma eficiente
• Não desenvolvem respostas imunes eficiente à como se o
S. Imune estivesse atrofiado
• Vemos, portanto, que a microbiota intestinal desempenha
papel essencial no desenvolvimento e na execução das
funções normais do S. Imune
Outro papel à Efeitos adversos de antibióticos de amplo
espectro (que afetam o equilíbrio dos microrganismos presentes
no Intestino)
• Uso dos antibióticos pode diminuir determinadas circulações • Células Dendríticas à na derme
de bactérias comensais e, assim, favorecer o o É diferente da subpopulação presente na epiderme
desenvolvimento de bactérias patogênicas. • Células T (94% da derme)
o Ex: Clostridium Dificcile o São predominantemente células T de memória
• Microbiota Intestinal à Promove uma resposta protetora que residentes
auxilia na homeostase tecidual o Geradas a partir dos linfonodos em infecções
cutâneas prévias e que migraram seletivamente na
TOLERÂNCIA ORAL derme
Desenvolvimento da tolerância oral consiste na não § Existência de um padrão de moléculas
responsividade sistêmica a antígenos ingeridos ou administrados relacionadas à migração específica de c
por via oral céluals T para este local
• Ex: Camundongo à oferecer ovoalbumina por via oral e,
depois de um tempo (7º dia), se a mesma proteína for injetada Funcionamento das mucosas da pele e TGI são semelhantes à o
por outra via (endovenosa por exemplo) associada a um que difere é o padrão de distribuição das células e de suas
adjuvante (aumenta expressão de coestimuladores) subpopulações
o Camundongos alimentados previamente à não • Bem como as moléculas predominantes
desenvolvem ou desenvolvem resposta muito fraca
à ovoalbumina Outra particularidade à População de células dendríticas
o Camundongos não alimentados anteriormente à • Raios UV estimulam a produção de vitamina D e seus
desenvolvem resposta imunológica contra a metabólitos nas células dendríticas
proteína injetada • Essa exposição estimula a expressão de um receptor de
• Assim, a ingestão oral de um antígeno pode desencadear uma quimiocinas que faz os linfócitos migrarem
não responsividade sistêmica à aquele mesmo antígeno se preferencialmente para a derme.
encontrado na circulação.
o Isso decorre de todos os mecanismos de
manutenção de ambiente anti-inflamatório contra a
grande quantidade de antígenos que se adentram
nesse sistema.
o Estes mecanismos envolvidos envolvem, em geral:
§ Indução de células T reguladoras
espefícias para o antígeno introduzido à
podem continuar circulando e mediando a
não responsividade sistêmica ao antígeno
§ Pode ocorrer deleção de clones espefícios
ou Anergia (mecanismo de não
responsividade do linfócito T)
§ Ocorre portanto, deleção e supressão da
resposta, o que é mediado por linfócitos T
reguladores

Obs: Ingestão via oral de patógenos que geralmente

desencadeiam resposta imune mais forte ou que rompam a
barreira epitelial da mucosa do TGI, invadindo a lâmina própria:
• Resposta imune efetiva continua sendo desenvolvida no
sentido de eliminar estes agentes agressores

Obs 2: A presença da tolerância oral justifica o fato de ser tão

difícil o desenvolvimento de vacinas de via oral.

SISTEMA IMUNE CUTÂNEO

Da mesma maneira que nas mucosas intestinais, temos na pele

tipos celulares característicos como:

• Células de Langerhans à Células dendríticas específicas da

epiderme
o Mediam respostas Th17 protetoras (função de
barreira)
o Mediam tolerância à alguns antígenos
• Queratinócitos:
o Formação de barreira epitelial
o Respondem à liberação de peptídeos
antimicrobianos via ligação em receptores PRRs.
o Produzem citocinas e quimiocinas que influenciam
as respostas na pele.
• Linfócitos Intraepiteliais (2%) à na epiderme
o Na sua maioria são CD8
o Promovem defesa rápida na tentativa de manter a
integridade do epitélio