BIOQUÍMICA – FELIPE GONZALEZ Obs: A adição de ligações duplas diminui a temperatura de

fusão do ácido graxo, logo sua presença nos lipídeos do

METABOLISMO DE ÁC. GRAXOS E TRIACILGLICERÓIS organismo ajuda a manter sua natureza fluida.
Os ácidos graxos estão presentes no organismo de duas
Já o comprimento da cadeia aumenta a Tf.
formas:
• Forma livre à Não esterificada
• Como Ésteres de Acila à Triacilgliceróis

Em todos os tecidos, existem níveis baixos de ácidos graxos

livres, mas eles podem ser encontrados em altas qtdes no
plasma durante o jejum.
• São transportados pelo plasma via albumina sérica
• Circulam a partir da origem – triacilglicerois do tecido
adiposo ou lipoproteínas da circulação – até o seu sítio de
consumo (maioria dos tecidos).
o Fígado
o Músculos
• São oxidados nos tecidos para fornecer energia. Comprimento da Cadeia à Iniciamos a contagem dos
carbonos a partir do carbono da carboxila (Carbono 1)
Ácidos Graxos Esterificados na forma de TRIACILGLICERÓIS • Carbono 2 à a
à formam a maior reserva energética do organismo! • Carbono 3 à b
• Armazenados nas células adiposas • Carbono 4 à c
• Carbono do grupo metila terminal à v (ômega)
ESTRUTURA DOS ÁCIDOS GRAXOS
Obs: Ácido Aracdônico à também referido como v-6 (ômega-
Cadeia hidrofóbica de hidrocarbonetos + grupo carboxila 6)
terminal hidrofílico • Ligação dupla mais próxima da metila terminal encontra-
se a seis átomos de carbono dela.

Ácido Linoleico à também referido como v-3 (ômega-3)

• Ligação dupla mais próxima da metila terminal encontra-
se a três átomos de carbono dela.

ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS

• Grupo carboxila terminal (COOH) ioniza-se formando
COO- que possui aafinidade pela água, concedendo um
Ácido Linleico à Precursor do ácido araquidônico que é
caráter anfipático a molécula.
substrato para síntese de prostaglandinas
• Ácidos Graxos Cadeia longa à Porção hidrofóbica
predominante!
Ácido alfa-linoleico à Precursor para a síntese de outros
o Caráter anfipático desprezível à molécula é
ácidos graxos v-3 importantes para o crescimento e o
altamente insolúvel em água
desenvolvimento.
o Necessita de transporte associado à ptns.
• 90% dos ésteres de ácidos graxos estão nas lipoproteíans
Obs: Deficiência de ácidos graxos à bastante rara
da cricualção.
• Pode ocasionar dermatite escamosa, bem como
• Ácidos Graxos não esterificados são transportados em
anormalidades visuais e neurológias.
associação com a albumina.

SÍNTESE DE NOVO DOS ÁCIDOS GRAXOS

• Processo de Síntese de lipídeos complexos para

Saturação à Presença ou não de ligação dupla
• Uma gordura insaturada é aquela que apresenta ligação
dupla
• Insaturações podem apresentar-se na configuração cis
ou trans, gerando curvaturas/torsões na molécula. (no
organismo maioria é cis)
• Se um ácido graxo é poliinsaturado (apresenta mais de
uma saturação) elas são distribuídas de 3 em 3 carbonos.
armazenamento
• Ocorre no fígado, glândulas mamárias e, em menor
extensão, no tecido adiposo.
• Processo baseia-se na incorporação de carbonos da
acetil-coa na cadeia de ácidos graxos, fazendo-a crescer
em comprimento.
o Processo dependente de ATP e NADPH.
Carbonos da Acetil-COA + ATP + NADPH
• Substrato Inicial à Acetl-COA
• Substrato Final à Ácido Palpítico
• Fatores Estimulantes à ­ ATP ­ Acetil-COA à Inibem a
enzima isocitrato desidrogenase responsável pela
oxidação (degradação) lipídica)
o Citrato do ciclo de Krebs é desviado para a
síntese de lipídeos.
• Fatores Inibidores à ­ AMP. ¯ Acetil-COA/ATP
ETAPAS DA SÍNTESE LIPÍDICA
1. Produção de Aceti-COA citosólica
2. Formação de maloni-COA a partir da carboxilação de
Acetil-COA
3. Adição de carbonos via ácido graxo sintetase
4. Formação do Ácido Palmítico
PRODUÇÃO DE ACETIL-COA CITOSÓLICA
• Nesse processo é necessário transferir a Acetil-COA
mitocondrial produzida pela oxidação do piruvato para o
citosl.
• A COA (componente do Acetil-COA) não consegue passar
pela membrana mitocondrial.
1. Acetil-COA irá reagir com o Oxaloacetato (ciclo de Krebs)
para formar Citrato que irá sair da membrana
mitocondrial encaminhando-se para o citosol.
2. No Citosol, o Citrato se dissocia gerando novamente o
Oxaloacetato e o Acetil-COA.
o Citrato é clivado pela enzima ATP-citrato liase.
o Processo só ocorre mediante inibição da enzima
isocitrato-desdirogenase (em situações com
altas qtdes de ATP).
Obs: Como é necessária uma alta qtde de ATP para a síntese
de ácidos graxos, o aumento e ATP e citrato intensificam esta
rota.
FORMAÇÃO DE MALONIL COA VIA CARBOXILAÇÃO DE ACETI-
COA
• Baseia-se na adição de 1 carbono ao Acetil-COA (2C) para
formação do Malonil-COA (3C)
• Processo catalisado pela enzima aceti-COA carboxilase
• Requer:
o HCO3-
o ATP
o Coenzima Biotina (vitamina b7) à liga-se
covalentemente ao resíduo de lisina da acetil-
COA carboxilae
Em suma, na reação um grupamento CO2 será adicionado a
Aceti-COA havendo gasto de um ATP para então formar o
malonil-COA.
• Ressaltando o papel da enzima acetil-COA carboxilase
para catalisar o evento e da coenzima Botina.
Regulação Desta Via (curto prazo)
• Ativação alostérica da Acetil-COA carboxilase via ­
citrato.
• Inativação alostérica da Acetil-COA carboxilase via ­ acil-
COA de cadeia longa (produto final da síntese de novo)
• Fosforilação da enzima pela Adrenalina e Glucagon à
Inativação da Acetil-Coa Carboxilase
• Desfosforilação pela Insulina à Ativação da Acetil-COA
carboxilase
• AMPk (enzima ativada alostericmamente pelo ­ AMP/¯
ATP à Ativação da Acetil-COA Carboxilase
Regulação Da via (longo prazo)
• Dieta com excesso de calorias à Aumento na síntese da
Acetil-COA Carboxilase aumentando-se a síntese de
ácidos graxos.
• Dieta com poucas de calorias/jejum à Redução na
síntese da Acetil-COA Carboxilase reduzindo-se a síntese
de ácidos graxos.
 O resultado estas 7 etapas é a produção de um composto com
quatro carbonos (butil)
• Grupamento butil será transferido para subunidade CIS-
SH.

Uma nova molécula de MALONIl-COA será transferida para o

ligante ACP-S.
• Perda de HCO3- à liberação de energia
• Deslocamento do grupamento butil para a subunidade
ACP-S ligando-se ao grupo de 2 carbonos remanescentes
do malonil-COA.
• Formação de uma molécula de 6 carbonos que sofrerão
as mesmas reações descritas anteriormente:
o Redução
o Desidratação
o Redução

Tal ciclo de reações irá repetir-se continuamente, adicionando

2 em 2 carbonos à cadeia carbônica em alongamento até
haver a formação de um COMPOSTO DE 16 CARBONOS.
ADIÇÃO DE CARBONOS VIA ÁCIDO-GRAXO SINTETASE • Composto de 16 carbonos à PALMITOIL-TIOESTERASE
• Ligação tio éster será clivada formando-se uma molécula
• Processo consiste na adição de carbonos 2 a 2 para
de ácido palmítico plenamente saturada (sem duplas
alongamento da molécula de malonil coa de forma a
ligações).
produzir um Acil-COA de cadeia longa (ex: Ácido
Palmítico)
Obs: Todos os carbonos do ácido palmítico passaram pela
• A ácido graxo sintetase é uma enzima
formação do malonil-COA exceto os dois primeiros carbonos
dimérica,multifuncional ou seja que possui dois domínios
doados pela Acetil-COA origina, encontrados na extremidade
de ligação. metila do ácido graxo.
o Importante para o mecanismo dessa via
metabólica!
INVESTIMENTO DO PROCESSO
• Para essa via metabólica o mais essencial a saber acerca
dessa enzima são seus dois domínios de ligação:
Para formar o ácido palpítico com 16 carbonos precisamos de
o CIS-SH (cisteína-tiol)
8 moléculas de Acetil-COA (2C), sendo 7 destinadas a
o ACP-SH (proteína carreadora de acilas – grupos
formação de malonil-COA, catalisada pela Acetil-COA
de 2 carbonos)
carboxilase.

Essa fase começa com as seguintes reações:

Para a formação de cada Malonil-COA foi necessário 1
1. Uma molécula de acetato (2C) é transferida da Acetil-COA
molécula de ATP para catalisar a conversão do Aceti-COA em
para o grupo -SH da ACP. Malonil pela acetil-Coa carboxilase. Se temos 7 moléculas de
2. A seguir, esse fragmento de dois carbonos é transferido
Malonil-COA na reação, são necessários 7 ATPs.
para um sítio temporário à grupo tiol de um resíduo de
cisteína da enzima (CIS-SH) Em cada ciclo de alongamento ou seja, de adição de dois
3. ACP agora livre aceita uma unidade de três carbonos (3C)
carbonos a cadeia de ácido graxo em formação, foram
derivada do malonil-COA. necessárias 2 moléculas de NADPH. Sendo 7 o total de ciclos
4. Grupo Malonil irá perder o HCO3- de modo a fornecer
de alongamento, foram necessárias 14 moléculas de NADPH.
energia para deslocar os carbonos derivados do Acetil-
COA (2) ligados ao CIS-SH de modo a formar uma
Em suma para a formação do ácido palpítico são necessárias:
molécula com 4 carbonos.
• 8 moléculas de Acetil-COA (1 acetil-COA + 7 Malonil-COA)
a. Carbonos do acetato (2C) derivados do acetil-coa
• 7 ATPs
e ligados ao CIS-SH irão se deslogar para a
• 14 NADPH
subunidade ACP-SH ligando-se aos carbonos
Malonil (3) ligados.
b. Formação de molécula com 4 carbonos.
c. Formação de grupamento cetona
5. Grupamento Cetona é reduzido á álcool à adição de
hidrogênios derivados do NADPH
6. Remoção de molécula de H2O formando-se uma ligação
dupla entre os carbonos 2 e 3.
7. Ligação dupla será removida, com a o ganho de 2
hidrogênios derivados, novamente do NADPH
 PRINCIPAIS ORIGENS DO NADPH • Fígado (apenas) à Enzima glicerol-cinase irá converter
glicerol livre em glicerol-fosfato.
• Via das Pentoses-fosfato à maior fornecedor do NADPH
para síntese de ácidos graxos
• Conversão citosólica de malato a piruvato à produz
NADPH citosólico

ELONGAÇÃO POSTERIOR DA CADEIA DE ÁC GRAXOS

Embora o palmitato pelanemente saturado com seus 16

carbonos seja o produto final da síntese de novo dos ácidos
graxos, ele pode ser posteriormente alongado pela adição de
unidades de dois carbonos no retículo endoplasmático e na
mitocôndria.
• Encéfalo à apacidade adicional de elongação, podendo
produzir ácidos graxos de até 24 carbonos
o Síntese de lipídeos necessários para o SNC

Ademais, as enzimas presentes no RE são responsáveis pela

dessaturação dos ácidos graxos.
• Dessaturação à adição de ligação duplas na configuração
CIS
• Reação catalisada por oxidases de função mista que
Obs: Os Adipócitos conseguem apenas captar glicose na
requerem NADH e O2 para tal reação.
presença da Insulina. Logo, quando a glicose plasmática e a
insulina plasmática estiverem baixos, pouca glicose estará
ARMAZENAMENTO DOS ÁCIDOS GRAXOS
disponível para a glicólise na célula. Neste contexto, a
disponibilidade de diidroxiacetona para síntese do glicerol-
Os ácidos graxos são esterificados por meio de seus grupos
fosfato será mais limitada. Assim, não conseguirão produzir
carboxila, resultando na perda de carga negativa e formação
TAGs e armazená-los.
de um lipídeo neutro à Os triacilglicerois que podem ser
armazenados no tecido adiposo, por exemplo.
• Triacilglicerol à três moléculas de ácidos graxos por
molécula de glicerol
• Diacilglicerol à duas moléculas de ácidos graxos por
molécula de glicerol
• Monoacilglicerol à uma molécula de ácidos graxos por
molécula de glicerol

Estrutura dos Triacilgliceróis à composto por três ácidos

graxos diferentes que esterificam uma molécula de glicerol.
• Ácido graxo do carbono 1 do glicerol à saturado
• Ácido graxo do carbono 2 à insaturado
• Ácido Graxo do carbono 3 à insaturado
• A adição de insaturações é importante para reduzir a
Temperatura de fusão do lipídeo, e assim garantir que ele
mantenha-se com consistência fluida no organismo.

Armazenamento de TAG à Os TAGs são praticamente

insolúveis em água e não conseguem formar micelas estáveis
por conta própria.
• Irão coalescer dento de adipócitos, formand gotículas
oleosas à maior reserva energética do organismo

Síntese de glicerol-fosfato à O glicerol-fosfato é o aceptor

inicial dos ácidos graxos durante a síntese de TAG.
Existem duas vias para a síntese do glicerol-fosfato
• Fígado e Tecido Adiposo à Na glicólise, quando há a
formação de diihidroxiaceotonafosfato essa será
desviada e será reduzida a glicerol-fosfato.
o Reação catalisada pela glicerol fosfato
desidrogenase
Conversão do ácido graxo livre em sua forma ativada à Para
participar dos processos metabólicos, os ácidos graxos
precisam ser convertidos em sua forma ativada.
• Tal processo oocrre via adição de grupamento COA, que é
catalisado pelas enzimas Tioquinases (acil-coa
sintetases)
• Formação de um Acil-COA graxo à forma ativa do ácido
graxo
Síntese de TAG a partir do glicerol fosfato + acil-coa graxo à
Processo envolve 4 reações sequenciais:
• Adição sequencial de dois ácidos graxos a partir de acil-
COA graxos.
• Remoção do fosfato
• Adição de um terceiro ácido graxo.
DIFERENTES DESTINOS DE TAG NO FÍGADO E T. ADIPOSO
Tecido Adipoos à TAG armazenado no citosol dos adipócitos.
• Depósito de gordura à pronta a ser metabolizada caso o
organismo necessite de fontes de energia.
Fígado à Poucos TAGs são armazenados no fígado
• Maior parte é exportada, empacotada como ésteres de
colesterol, colesterol, fosfolipídeos e ptns como a
apoliproteína B-100
o Forma a lipoproteína de densidade muito baixa
(vLDL)
o vLDL nascente é lançada para o sangue, onde
amadurece e funciona entregando lipídeos
endógenos para os tecidos periféricos.
o Obs: Quanto aos lipídeos exógenos, estes são
entregues para os tecidos peloo quilomicra.
MOBILIZAÇÃO DOS DEPÓSITOS DE GORDURA
Os ácidos graxos armazenados no tecido adiposo na forma de
TAGs são a principal reserva de energia do organismo. Para
tal energia ser metabolizada, alguns mecanismos e reações
químicas devem ocorrer primeriamente.
Liberação dos ácidos graxos dos TAGs à Processo de
mobilização dos lipídeos armazenados
• Requer liberação hidrolítica do ácdio graxo e do glicerol a
partir dos TAGs.
• Processo iniciado pela enzima Lipase Sensível a
hormônio
o Remove o ácido graxo do carbono 1 e/ou do
carbono 3 do TAG.
o Lipases adicionais, específicas para
diaciglicerois ou monoacilglicerois irão remover
os ácdios graxos remanescentes.
Ativação da lipase sensível a hormônio (LSH) à ativação via
fosforilação por uma ptn cinase dependente de 3’,5’-AMPc.
• O 3’,5’-AMPc é produzido no adipócito quando hormônios
como a adrenalina ou o glucagon ligam-se a seu receptor
de membrana, ativando a adenilato-ciclase
o Ativação da via do AMPc
• O processo de fosforilação irá afetar também a acetil-coa
carboxilase, que é inativada por fosforilação
o Logo a síntese de ácidos graxos é inibida por
fosforilação mediada por hormônio quando a
degradação de TAGs é adicionada.
• Inativação por Insulina e Glicose presentes em altas
concentrações plasmáticas.
o LSH torna-se desfosforilada e assim inativada.
Destino do Glicerol à Glicerol liberado durante a degrada’ção
dos TAGs não é metabolizado nos adipócitos, pois eles não
possuem a enzima glicerol-cinase.
• Glicerol é transportado pela circulac’ão sanguínea até o
fígado onde é fosforilado.
o Daí pode ser utilizado para sintetizar TAGs no
fígado ou ser convertido em
diihidroxiacetonaofosfato para a glicólise ou
gliconeogênese. (reversão da reação da glicerol-
fosfato desidrogenase)
Destino dos ácidos graxos à Os ácidos graxos livres movem-
se através das membranas dos adipócitos ligando-se
imediatamente à Albumina.
• São transportados aos tecidos, entram nas células,
tornam-se ativados formando derivados de COA sendo
posteriormente oxidados para produzir energia.
• Os ácidos graxos não podem ser utilizados pelos:
o Hemácias à Ausência de mitocôndrias
o SNC à Impermeabilidade da barreira
hematoencefálica
BETA-OXIDAÇÃO DE LIPÍDEOS
• Principal via para o catabolismo dos ácidos graxos
saturados
• Ocorre na mitocôndria (matriz mitocondrial)
• Processo baseia-se na remoção de fragmentos de dois
carbonos por vez, de forma sucessiva, a partir da
carboxila terminal do Acil-COA graxo, havendo a
produção de:
o Acetil-COA
o NADH
o FADH
• Assim, o ácido palmítico por exemplo vai perdendo 2 em
2 carbonos por vez, até formar um Acetil-COA no final do
processo (2C) que será oxiado no ciclo de Krebs.
Após entrar na célula, os AGCL (ácidos graxos de cadeia
longa) irão primeiramente serem convertidos em acil-COA
graxos (forma ativa)
• Processo catalisasdo pela Acil-COA sintetase dos ácidos
graxos de cadeia lona (Tiocinase) – enzima da membrana
externa da mitocôndria. .
Os Acil-COA graxos formados irão depender de um
transportador especializado para entrar na mitocôndria à
CARNITINA
• Como o processo ocorre na matriz mitocondrial, os ácil
coa graxos precisarão passar pela membrana interna
mitocondrial que é impermeável ao COA.
TRANSPORTE DE AGCL PARA DENTRO DA MITOCÔNDRIA
• Carnitina (transportador especializado) irá fazer o
transporte para dentro da matriz mitocondrial à
“Lançadeira da carnitina”
• A Carnitina irá se associar com o acil-COA graxo por meio
de reação catalisada pela carnitina acil transferase I
formando Acil-Carnitina e COA-SH.
• Assim Acil-Carnitina associados irão ser transportados
para a matriz mitocondrial.
• Na matriz mitocondrial, a Carnitina irá se dissociar do
grupamento Acil que, por sua vez, irá reagir com um
grupamento COA-SH presente na matriz
o Separação da Acil-Carnitina, reagindo com o
COA-SH é catalisada pela enzima Carnitina
Aciltransferase II .
• Temos a formação de carnitina livre e de acil-coa graxo,
forma ativa pronta para ser degradada na matriz
mitocondrial.
• Carnitina livre irá voltar para o citosol onde dará
prosseguimento ao processo, reagindo com outro acil-
coa graxo.
Obs: ácidos graxos com menos de 12 carbonos não dependem
do sistema de lançadeiras da carnitina pra entrar na matriz
mitocondrial.
Obs: Inibidores da lançadeira da carnitina à MALONIL-COA
• O Malonil-COA inibe a carntina aciltransferase I
impedindo a entada de ácidos graxos de cadeia longa no
ciosol.
• Assim, quando a síntese de ácidos graxos ocorre no
ciotosl, o ácido palmítico recém formado não pode ser
transferido para o interior da mitocôndria e ser degraado..

A oxidação de ácidos graxos também é regulada pela razão

Acetil-COA/COA
• Quanto maior a razão, menor a velocidade de reação da
tiolase

REAÇÕES DE BETA-OXIDAÇÃO

O processo baseia-se em quatro reações sucessivas que

resultam na diminuição em dois carbonos da cadeia de ácido
graxo.
Em seguida, um novo processo de oxidação ocorrerá,
Essas reações incluem: retirando-se dois hidrogênios (sendo um deles associado ao
1. Oxidação à Produção de FADH2 grupamento hidroxila).
2. Hidratação • Tais hidrogênios serão aceptados por um NAD+ formando
3. Oxidação à Produção de NADH NADH+.
4. Clivagem Tiólica à Liberação de uma molécula de • Formação de um grupamento cetona na molécula.
Malonil-COA
a. Formação de 2 grupos acetila.

Na reação de oxidação temos a molécula de ácido pamítico

abaixo representada. Neste processo, ela irá perder dois
hidrogênios que serão aceptados pelo FAD formando FADH2.
• Com isso entre os carbonos perderam 1 hidrogênio cada
será formada uma ligação dupla (instauração).

Por fim, teremos uma TIÓLISE reação em que teremos a

retirada dos 2 carbonos + grupamento S-COA. O ácido graxo
remanecente, portanto, apresentará 2 carbonos a menos
• Formação de Acetil-COA + Acil Coa Graxo de 12C.

Em seguida, a molécula insaturada formada sofrerá um

processo de hidratação (adição de H2O) que irá promover a
retirada da dupla ligação + adição de grupamento OH à
molécula.
O Acetil-COA pode ser encaminhado para o Ciclo de Krebs,
onde servirá para a produção de ATP, fornecendo a energia
anteriormente armazenada no ácido graxo presente no
triacilglicerol.
• O aumento da concentração de ACetil-COA promove
também um efeito alostérico positivo sob a piruvato-
carboxilase ligando a oxidação de ácidos graxos à
gliconeogênese
o Piruvato Carboxilase à converte o piruvato em
oxaloacetato que é posteriormente convertido
em fosfoenolpiruvato retornando à rota da
gliconeogênese.
• Acetil-Coa também pode ser desviado para a síntese de
corpos cetônicos.
Lembrando que esse ciclo de 4 reações continuará ocorrendo,
promovendo a remoção de carbonos 2 a 2 da molécula de acil-
COA graxo remanescente. No final da reação dois fenômenos
podem ocorrer:
• Se o Acil COA graxo tiver um número par de carbonos à
formação de Acetil-COA, que seguirá para ciclo de Krebs,
corpos cetônicos, outras vias...
• Se o Acil-COA graxo tiver um número ímpar de cetonas
à formação de propionil-COA
o Propionil-COA será convertido em Succinil-COA
que então entra no Ciclo de Krebs.
ENERGIA PRODUZIDA PELA BETA-OXIDAÇÃO
A beta-oxidação produz grandes quantidades de energia.
Considerando a oxidação de 1 molécula de palmitoil-COA
temos a formação de:
• 7 NADH2
• 7 FADH2
• 8 Acetil-COA
Sabendo-se que cada NADH2 na fosforilação oxidativa
mitocondrial produz 2,5 ATPs e que cada FADH2 produz 1,5 ATP
temos:
• 7 x 2,5 = 17,5 ATPs
• 7 x 2,5 = 10,5 ATPs
Entretanto devemos lembrar que o Acetil-COA também irá
contribuir para produção de ATP ao entrar no ciclo de Krebs.
Sabendo-se que em cada ciclo temos a produção de 3 NADH2
e 1 NADH2 e que temos 8 acetil-coa disponíveis teremos:
• 8 x 3 NADH2 = 24 NADH2 x 2,5 = 60 ATPs
• 8 x 1 FADH2 = 8 FADH2 x 1,5 = 12 ATPs
No ciclo de Krebs temos a formação de 1 ATP. Logo se o ciclo
ocorrerá 8 vezes, 8 ATPs serão formados.
Somando-se tudo temos:
• 7 x 2,5 = 17,5 ATPs
• 7 x 2,5 = 10,5 ATPs
• 8 x 3 NADH2 = 24 NADH2 x 2,5 = 60 ATPs
• 8 x 1 FADH2 = 8 FADH2 x 1,5 = 12 ATPs
• 8 ATPs (ciclo de Krebs)
Total: 108 ATPs
Contudo, 2 ATPs são gastos para a formação do Acil-COA
graxo, logo o saldo será de:
Saldo Beta Oxidação: 106 ATPs
Obs: A oxidação de ácidos graxos insaturados produz menos
energia do quea a oxidação dos saturoad.s Isto por que há
menos equivalentes que possam ser reduzidos a partir das
suas estruturas, havendo menos oportunidades para
rprodução de energia.
FONTES E DEFICIÊNCIA DE CARNITINA
FONTES DE CARNITINA à Pode ser obtida através da dieta
(carnes) mas também pode ser sintetizada a partir dos
aminoácidos lisina e metionina por enzimas hepáticas e renais
• Não é sintetizada nos músculos esquelético e cardíaco à
tais tecidos são totalmente dependentes da carnitina
distribuída pelo sangue, proveniente da síntese endógena
ou da dieta.
• O M. Esquelético possui 97% de toda a carnitina presente
no corpo.
DEFICIÊNCIA DE CARNITINA à Resultam na diminuição da
capacidade do tecido de utilizar ácidos graxos de cadeia longa
como combustível metabólico.
• A deficiência secundária de carnitin pode ocorrer por
várias razões como:
o Doenças hepáticas que reduzem sua produção
o Indivíduos subnutridos ou estritamente
vegetarianos
o Indivídos com maior necessidade de carnitina à
gestantes, infecções graves, queimaduras,
traumas
o Pacientes submetidos a hemodiálise à remove
carnitina do sangue
• Deficiência Genética de carnitina acetiltransferase I à
Afeta o fígado, incapacitando-o de utilizar AGCL como
combustível e prejudicando a capacidade do tecido de
sintetizar glicose durante o jejum.
o Pode levar a hipoglicemia severa, coma e morte
• Deficiência de Carntina acetiltransferase II
o Músculo cardíaco e esquelético
o Sintomas da deficiência variam desde
cardiomiopatia até fraqueza muscular com
mioglobinemia.
o Tais pessoas devem evitar jejum prolongado,
adotando dieta rica em carboidratos e baixa em
ácidos graxos de cadeia longa, mas
suplementados com ácidos graxos de cadeia
média.
DEFICIÊNCIA DE ACIL-COA DESIDROGENASE DE ÁCIDOS
GRAXOS DE CADEIA MÉDIA
• Na mitocôndria temos quatro espécies de enzimas acil-
Coa desidrogenases: cadeia curta, cadeia me’dia, cadeia
longa, cadeia muito longa.
• A deficiênciad e DAGCM é uma doença autossômica
recessiva que causa diminuição da oxidação de ácidos
graxos e hipoglicemia grave.
o Tecidos não conseguem obter plenamente
energia a partir de ácidos graxos, precisando
consumir glicose
• Tratamento à Dieta rica em carboidratos.
• BEBÊS/RECÉM NASCIDOS à Mais efetados por essa
síndrome
o Leite materno (principal alimento) é rico em
ácidos graxos de cadeia média.
Obs: Ácidos Graxos muito longos precisam passar por um
processamento prévio nos peroxissomos. Lá eles são oxiados
e encurtados para então serem transferidos para mitocôndria
• Síndrome de Zellwegger à doença que envolve a
biogênese dos peroxissomos
• Adrenoleucodistrofia ligada ao X à capacidade eduzida de
transporte dos AGML através da membrana
peroxossomal.
Ambas as doenças supracitadas levam ao acúmulo de ácidos
graxos de cadeia longa no sangue e tecidos.
ALFA-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
• Processo exclusivo para o ácido fitânico que não é
substrato para a Acil-COA desidrogenase.
• Assim, ao invés de ser oxidado por essa enzima ele será
hidroxilado em seu carbono alfa pela alfa-hidroxilase dos
ácidos graxos.
• O produto será descarboxilado e então ativado,
produzindo seu derivado COA, que é substrato para
enzimas da beta-oxidação.
Doença de Refsum à Doença autossômica recessiva rara
causada pela deficiência de alfa-hidroxilase.
• Tal quadro resulta no acúmulo de ácido fitânico no plasma
e tecidos.
• Sintomas neurológicos
• Tratamento envolve restrição dietética para impedir a
progressão da doença.
Estrutura do Ácido fitânico – um ácido graxo ramificado
 METABOLISMO DOS CORPOS CETÔNICOS
Os corpos cetônicos constitutem um mecanismo alternativo
para a produção de energia para as células.
Fígado à pode utilizar-se do Aceitl-COA proveniente da beta-
oxidação dos ácidos graxos para formar os corpos cetônicos.
No nosso organismo, três diferentes tipos de corpos cetônicos
são produzidos. São eles:
• Acetoacetato
• 3-hidroxibutirato (ou beta-hidroxibutirato)
• Acetona
Obs: A acetona é um produto não metabolizável enquanto que
o acetoacetato e o beta-hidroxibutirato são ácidos orgânicos
metabolizáveis, funcionais.
Logo, ­ acetoacetato/beta-hidoxibutirato à ¯pH
O acetoacetato e o beta-hidroxibutirato são transportados
pelo sangue aos tecidos periféricos.
• Nestes tecidos, eles podem ser novamente convertidos
em Acetil-COA que é oxidada no ciclo de Krebs.
Características dos corpos cetônicos:
• São solúveis em meio aquoso à não necessitam de ser
incorporados a lipoproteínas ou associados a albumina
como os lipídeos.
• São produzidos no fígado à Quando a concentração de
Acetil-COA estiver muito alta, excedendo a capacidade
oxidativa do fígado.
• Usados pelos tecidos extra-hepáticos como M.
esquelético e cardíaco, córtex renal etc.
o Em situações de jejum prolongado o encéfalo
pode utilizar-se dos corpos cetôncios como fonte
de energia.
• Promovem economia de glicose
SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS
Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxos
metabolizados pelo tecido adiposo.
• Isso gera um excedente de Acetil-COA que inibe a
piruvato-desidrogenase (ciclo de Krebs) e ativa a piruvato
carboxilase (gliconeogênese)
• O oxaloacetato produzido e usado no fígado (derivado do
Piruvato que sofre reação catalisada pela piruvato
carboxilase) sofre um maior direcionamento para a
gliconeogênese hepática do que para o ciclo de Krebs.
o Visto que a Piruvato-desidrogenase está inibida
• Com isso, o excedente de Acetil-COA gerado não será
metabolizado pelo ciclo de Krebs, sendo então canalizada
para síntese de corpos cetônicos.
A síntese dos corpos cetônicos inicia-se com a formação do
Acetoacetil-COA.
1. Reação entre Acil-COA graxo + 2 Acetil-COA à Acetoacetil-
COA
• Acil-COA graxo é derivado da reversão da reação da
tiolase (enzima que oxida os ácidos graxos)
• Ao reagir Acil-COA graxo com 2 molléculas de acetil-COA
temos a formação do acetil-COA.
2. Reação entre Acetoacetil-COA + Acetil-COA à HMG CoA +
COA
• Reação catalisada pela enzima HMG-COA sintase
• Essa reação é a etapa limitante da síntese de corpos
cetônicos
• Ocorre em quantidades significantes apenas no fígado.
• O HMG-COA também é precursor do colesterol!
(interseção entre duas vias à síntese de colesterol e
corpos cetônicos)
3. Clivagem do HMG COA em ACETOACETATO e Aceti-COA
• Processo catalisado pela enzima HMG-COA liase
4. Acetoacetato pode ou ser reduzido para formar 3-
hidroxibutirado ou sofrer descarboxilação espontânea no
sague formando acetona.
• Redução à Catalisada pela enzima 3-
hidroxibutiratodesidrogenase
o NADH+ doador de elétrons à NAD+
• Descarboxilação Espontânea à Ocorre espontaneamente
no sangue liberando CO2
o A acetona é um composto volátil não
metabolizado biologicamente e que pode ser
liberado na respiração.
• Equilíbrio acetoacetato/beta-hidroxibutirato
o Determinado pela razão NAD+/NADH.
o Tal razão é reduzida durante a oxidação de ácidos
graxos à síntese de beta-hidroxibutirato
favorecida.
Obs: A formação de COA livre durante a cetogênese garante
que a oxidação de ácido graxos continue ocorrendo.
CETÓLISE
A degradação dos corpos cetônicos é necessária para que a
energia provinda destes seja utilizada pelos tecidos
periféricos, mediante a formação de Acetil-COA.
Esses corpos cetônicos em excesso serão liberados no
sangue, e como estes são ácidos orgânicos, isto irá induzir um
quadro de Acidemia (redução do pH do sangue)
• Cada corpo cetônico libera H+ quando circula no sangue,
o que reduz o pH do organismo.
Excreção de glicose e corpos cetônicos na urina podem
resultar na desidratação e diminuição do volume plasmático.

O Processo assim se desenvolve: Juntos o aumento de íons H+ no sangue e a redução do volume

1. Beta-hidroxibutirado é oxidado a acetoacetado plasmático sanguíneo podem causar acidose grave
• Reação catalisada pela enzima beta-hidroxibutirato- (cetoacidose).
desdrogenase
• Formação de NADH+ Obs: A cetoacidose também pode correr em casos de jejum
• Pouco consumo de glicose à menor disponibilidade de
2. Acetoacetato recebe uma molécula de COA doada do glicose nas células à Ativação do glucagon que estimula
Succinil-COA formando Acetoacetil-COA. lipólise.
• REAÇÃO REVERSÍVEL
• Reação catalisada pela enzima succinil-COA actato coa-
transferase (tioforase)
• Fígado não apresenta enzima tioforase logo é incapaz de
metabolizar/quebrar corpos cetônicos para obtenção de
energia.
• Células sem mitocôndria também não realizam o
processo. (ex: hemácias)

3. Rápida conversão do Acetoacetil-Coa em duas moléculas

de Acetil-COA.

PRODUÇÃO EXCESSIVA DE CORPOS CETÔNCIOS

NA DIABETES MELLITUS

Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é

maior que a velocidade de seu consumo, seus níveis começam
a aumentar no sangue, bem como na uria à Cetonemia,
Cetonúria.
• Essas condições são observadas mais frequentemente
em casos não controlados de diabetes mellitus tipo I.
(embora possam ocorrer, mesmo que raramente, no tipo
II)

Diabetes Mellitus I à Ausência de Insulina à glicose não

entra nas células, o que força uma alta degradação de ácidos
graxos, que produzem grande quantidade de acetil-COA.
• Lipólise Excessiva à Depleção do conjunto de NAD+ à
aumento da concentração e NADH+
• Baixa disponibilidade de aceptores de elétrons livres à
inibição do Ciclo de Krebs
• Acetil-COA acaba sendo “forçado” a ser encaminhado
para a síntese de corpos cetônicos