Farmacologia III

Prof.º Evandro dos Santos Ricardi

Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
ANTI-INFLAMATÓRIOS
INTRODUÇÃO
 Enquadra-se na farmacologia da supressão da dor
 É uma classe de medicamentos muito utilizada, as vezes
de forma indiscriminada, pois em sua maioria eles não
possuem controle de receituário (‘venda livre’)
o Se forem utilizados de forma errônea,
indiscriminada, em dosagem excessiva e em
concomitância com algumas comorbidades
podem ter reações adversas prejudiciais
 São substâncias químicas que utilizamos no combate da
DOR, FEBRE e da INFLAMAÇÃO propriamente dita
o Um medicamento anti-inflamatório (tumefação,
inchaço, edema), analgésico (dor) e anti-
térmico/antipirético (febre)
o O processo inflamatório que, na maioria dos
casos, causam a dor e a febre
 Possuem como finalidade o controle do processo
inflamatório exacerbado, visto que é um processo
fisiológico de defesa do organismo
o Combatendo o processo inflamatório referente
ao edema, a ação analgésica e ação anti-térmica
 São divididos em 2 classes de acordo com o mecanismo
de ação e a natureza química dos fármacos:
o Anti-Inflamatórios Não Esteroidais ou Não
Hormonais (AINE’s) – possui uma estrutura
química parecida com o AAS, por serem
derivados da salicilina
o Anti-Inflamatórios Esteroidais/Glicocorticóides
ou Hormonais (AIE’s)
 São análogos ao Cortisol
 O ‘esteroidal’ é referente ao núcleo de esterol, estrutura
química utilizada para a fabricação do COLESTEROL – que
é utilizado para a fabricação, em determinados tecidos, do
CORTISOL (anti-inflamatório natural)
SINAIS DA INFLAMAÇÃO: SINAIS FLOGÍSTICOS
 CALOR – aumento da temperatura local
 RUBOR – vermelhidão, pelo aumento do fluxo sanguíneo
com o objetivo de levar células de defesa (leucócitos) ao
local da agressão
 EDEMA – saída de plasma para o interstício, devido à
vasodilatação e aumento da permeabilidade da
membrana plasmática e do fluxo sanguíneo
 DOR – devido à compressão de terminações nervosas e à
prostaglandina, que irá irritar essas terminações
 PERDA DE FUNÇÃO – último sinal flogístico, pode ocorrer
pelo estímulo excessivo do processo inflamatório que em
determinado momento leva à perda da função fisiológica
no local lesionado
Essas características acontecem porque as células imunes são
acionadas e agem no sentido de inativar ou destruir
microrganismos invasores, remover substâncias irritantes e
proteínas antígenas, além de iniciar a reparação tecidual. Quando
o processo reparatório se completa, naturalmente o processo
inflamatório e seus sinais desaparecem.
MECANISMO DA INFLAMAÇÃO
 As células de defesa no local da injúria desencadeiam a
liberação dos mediadores químicos originados nos
tecidos lesados e nas células migratórias
 Isso ocorre por meio da provocação de distúrbios na
membrana plasmática celular, ocasionando a ATIVAÇÃO
da Fosfolipase A2 e liberação de Ácido Araquidônico e seus
metabólitos

INFLAMAÇÃO
 A reação inflamatória está presente em quase todas as
lesões produzidas no organismo humano – é o mecanismo
de defesa do nosso organismo contra uma injúria
o É uma reação local do tecido a uma agressão em
que o tecido perde o seu conjunto funcional
(homeostase) e morfostase (forma do tecido)
 Essa injúria pode ser física, química ou biológica – trauma,
lesões térmicas, infecções, reações imunitárias a agentes
externos e processos auto-imunes

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020

 No processo inflamatório ocorre a agressão dos lipídeos de

membrana (fosfolipídeos) como o Ácido Linoléico
 Quando ocorre a exposição desses fosfolipídeos, há uma
ligação com uma enzima chamada Fosfolipase A2, que
tem a função de converter esses lipídeos de membrana
em Ácido Araquidônico – é um tipo de lipídeo
 Esse Ácido Araquidônico, no citoplasma, consegue
interagir com várias enzimas citoplasmática como as COX-
1, COX-2 e COX-3 (Cicloxigenases) que originam
substâncias importantes no processo inflamatório
(Prostaglandinas)
 O metabolismo do Ácido Araquidônico irá originar
substâncias biologicamente ativas como: Prostaglandinas
(PGs), Tromboxanos , Leucotrienos e Prostaciclinas (pró-
inflamatório)
o A interação dele com as Tromboxanos Sintetase
formam os Tromboxanos, que são importantes
para a agregação plaquetária e formação de
trombos
o A principal função dos Leucotrienos é servir de
quimiotaxia – atrair as células de defesa no local
da injúria

COMO ELES AGEM NA INFLAMAÇÃO

OS ANTI-INFLAMAÓRIOS NA INFLAMAÇÃO

 Os anti-inflamatórios, independente da classe, irão INIBIR

a ativação da Fosfolipase A2 ou COX ou Tromboxano
sintetase
o Corticoide (AIE) inibe a Fosfolipase A2, por
inibição INDIRETA, sendo um dos medicamentos
mais fortes (por atuar no primeiro estágio da
reação inflamatória) mas também com maiores
efeitos colaterais
o Os AINE’s inibem as COX por inibição DIRETA –
por isso não é tão potente quanto o corticoide
 A maioria dos anti-inflamatórios tem como efeito colateral  A COX-1 é uma enzima que está relacionada com o
a possibilidade de HEMORRAGIAS, devido a interação processo fisiológico no organismo, necessário para manter
deles com a Tromboxano sintetase a hemostasia. Ela possui ação:
 Os mediadores possuem diferentes naturezas químicas, o Plaquetas – tromboxano; agregação plaquetária
sendo os principais: o Endotélio – prostaglandina; reconstrução do
o Prostaglandinas – responsáveis pela endotélio
vasodilatação, febre e dor o Estômago – prostaglandina; muco protetor
o Bradicinina – relacionado com a dor o Rim – prostaglandina; autorregulação do fluxo
o Interleucina – possui relação com a febre sanguíneo renal, causa a vasodilatação e
o Leucotrienos – quimiotaxia e ativação dos aumenta a filtração glomerular
leucócitos
OBS – Ao inibir a COX-1 todo o processo fisiológico normal do
organismo é perdido, causando alterações prejudiciais; são
ocasionados EFEITOS COLATERAIS

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
o Principalmente o AAS, por ser mais potente a sua
ação como inibidor específico da Tromboxano
 A COX-2 é uma enzima que está relacionada com o Sintetase
processo inflamatório, sendo ativada quando o organismo
sofre alguma injúria
o Logo, os anti-inflamatórios precisam agir
INIBINDO A COX-2 ou IMPEDINDO a sua
FORMAÇÃO
o Com o uso do anti-inflamatório, terá efeito
TERAPÊUTICO – o grande objetivo é inibir a COX-
2
 A COX-2 age em substâncias essenciais para ocasionar a
inflamação:
o Macrófagos – prostaglandina
o Endotélio – prostaglandina
o Mastócitos – prostaglandina

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE’S)

 Os AINE’s agem por meio da inibição da síntese de
prostaglandinas, efetuada mediante a INATIVAÇÃO das
COX-1 (constitutiva) e COX-2 (induzida)
 Possuem 3 ações principais:
o Anti-inflamatória – inibem as COX e provocam a
redução das prostaglandinas vasodilatadoras
(PGE2 e PGI2), logo se tem menor vasodilatação,
tem menos edema
o Antipirética – pela diminuição da prostaglandina
(PGE2) responsável pelo ajuste hipotalâmico para
o controle e temperatura na febre
 Indicado apenas com temperatura de
39ºC
o Analgésica – a diminuição das prostaglandinas
significa menor sensibilização nervosa
nociceptivas; o alívio da cefaleia provavelmente
ocorre pela menor vasodilatação cerebral
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
(AINES’S)
 Podem ser classificados em duas classes em função do
mecanismo de ação:
o Inibidores enzimáticos não seletivos – inibem
COX-1 e COX-2
o Inibidores enzimáticos seletivos – inibem
somente a COX-2
 Ao inibir a COX-1, os inibidores enzimáticos não seletivos
(AINES’s ou AIE’s), de forma indireta, também agem na
inibição da produção dos Tromboxanos – por isso possui
como reação adversa a HEMORRAGIA
SALICILATOS
 Tem a formação do Ácido Acetilsalicílico (AAS) – Aspirina
o Maioria dos AINE’s
 É um inibidor irreversível NÃO seletivo – age na inibição
da COX-1 e da COX-2
o Ao fazer essa inibição, ele não para, pois não se
‘desliga’ mais das enzimas
o Inibidor suicida – fica ligado até o fim da vida útil
das enzimas
 Ação: anti-inflamatória, analgésica e antipirética
o Pode ser usado como um antiagregante
plaquetário, devido à sua inibição irreversível na
COX-1 e também por inibir a Tromboxano
Sintetase
 Evita a formação de trombos, sendo
indicado para pacientes pré-dispostos
ou que já tiveram AVC e IAM
 Contra-indicação: hemorragias, hemofilia, Síndrome de
Reye e DENGUE
o Síndrome de Reye – pode estar ligado ao uso do
AAS em crianças, por isso não é recomendado
que faça o uso de aspirinas e seus derivados em
menores de 12 anos

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS – DIPIRONA/NOVALGINA

 Inibidor reversível não seletivo – inibe a COX-1 e COX-2

o Logo, o seu efeito hemorrágico é menor do que o
AAS – então alguns protocolos usam paracetamol
e dipirona na dengue
 Ação: anti-inflamatória, analgésica e anti-térmica
o Possuindo melhor ação anti-términa e analgésica,
e não sendo tão eficaz nos edemas (ação anti-
inflamatória)
 Contra-indicação: pacientes com aplasia medular
(diminuição da produção das células do sangue)
o Identificou o desenvolvimento de anemia em
crianças pelo uso descontrolado de dipirona

DERIVADOS PARAMINOFE NOL

 Acetaminofeno ou Parecetamol (Tylenol)

 Inibição reversível da variante COX-3 (?) – inibidor de uma
variante da COX, que tem ação no SNC e não está
relacionado com o processo inflamatório como a COX-2
o Inibe a síntese de PGs no SNC
 Fraca ação anti-inflamatória
 Ação: antipirética e analgésica
 Contra indicação: hepatopatias e dengue – por isso em
alguns países existe a necessidade de retenção de
receituário

OBS – O paracetamol em doses tóxicas (2-3x a dose terapêutica –
2,5 a 4g/dia) provoca hepatotoxicidade grave e é potencialmente
fatal
A ação analgésica e antitérmica é de 750mg, então por dia se utiliza
cerca de 1,0 a 1,5g. Por isso, às vezes já fica próximo da dosagem
tóxica.
O paracetamol causa lesões hepáticas/renais devido à sua
METABOLIZAÇÃO – em altas doses leva ao estresse das enzimas que
metabolizam o remédio, e começa a ter ajuda de outro grupo de
enzimas para ajudar na metabolização no fígado; esse conjunto
auxiliar são as enzimas oxidases, e quando o paracetamol é
metabolizado por elas ele forma um metabólito intermediário que
é altamente tóxico (NAPQI) e esse produto leva à lesão celular por
reagir quimicamente com proteínas celulares, principalmente os
lipídeos de membrana, gerando necrose.
O organismo tenta combater o NAPQI com o sistema de glutationa,
usado para neutralizar o metabólico, mas se as doses forem muito
altas ele não consegue e então ocorrerá a injúria do fígado –
hepatite medicamentosa
DERIVADOS DOS ÁCIDOS PROPIÔNICOS
 Inibidores reversíveis não seletivos
o Ex: ibuprofeno, naproxeno (possui menos efeito
colateral), fenoprofeno e cetoprofeno
 Possuem ação MEDIANA anti-inflamatória, analgésica e
antitérmica – sendo considerado FRACO na sua ação
antitérmica
 Utilizado principalmente em crianças – porque não possui
relatos de alergia como o AAS e o dipirona
 Contra-indicado nos casos de dengue
DERIVADOS DO OXICAN
 Inibidores reversíveis não seletivos
o Ex: piroxicam, tenoxicam e meloxicam
 Possui uma potencial de TEMPO maior do que em relação
aos anteriores – 12h em 12h ou 1 vez ao dia
 Muito utilizado em doenças reumáticas – possui maior
potência anti-inflamatória, sendo de moderado/fraco
como antitérmico

OBS 2 – Não há relatos de alergia ao Paracetamol

Marina Cavalcante Chini
Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
DERIVADOS FENAMATOS

 Inibidor reversível não seletivo

 Pouca ação antitérmica, moderada anti-inflamatória e
bastante usado para analgesia – bastante indicados para a
DOR
 Ácido mefenâmico e Clonixinato de lisina
 Também possui indicação no tratamento de enxaqueca e
cólicas menstruais

DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA

 Efeito em inflamações leves e dores musculoesqueléticas

– muito usado em doenças reumáticas
 Inibe ambas as COXs, mas mais seletivo para a COX-2 –
possui menos efeito colateral na parte digestiva O AAS é bastante utilizado na dose < 325 (80-325) que é o INFANTIL
o Ex: Nimesulina – usado como anti-agregante plaquetário nessa dosagem
 Porém, pode estar relacionado com falência renal
O Ibuprofeno também é bastante utilizado na sua ação anti-térmica

DERIVADOS DO ÁCIDO FANILACÉTICO

EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS AINES
 Inibidor reversível não seletivo
 Hemorragia gastrointestinal
o Ex: diclofenaco; voltarem-sódico; cataflam-
 Úlcera péptica
potássico
 Disfunção e falências renal – diminuição do fluxo
o Pode ser usado em várias vias de administração,
sanguíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da
de injetáveis à tópicos
retenção de água e sal
 Possui mais ação anti-inflamatória e analgésica
 Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
 Grande indicação do Diclofenaco sódico e potássico – sem
sangramento – alterações nos exames de coagulação
comprovação na literatura
sanguínea
o Sódico – dores articulares em tecidos rígidos
 Alteração dos testes de função renal
o Potássico – tratar pacientes com processos
inflamatórios em tecidos moles
DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS
(faringite/amigdalite)
 Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de
DERIVADOS DOS COXIBS prostaglandinas gástricas – especialmente PGI2 PGE2 que
servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica,
 São inibidores seletivos da COX-2
promovendo a secreção do muco citoprotetor e a
o Ex: celecoxibe; etoricoxibe; parecoxibe
diminuição da liberação do HCl
 NÃO possui como efeito colateral a gastrite, por NÃO inibir
a COX-1 e assim não diminuir a produção do muco
protetor gástrico
o Porém, em pacientes de uso contínuo foi relatado
óbitos por distúrbios cardiovasculares –
descobrindo o seu efeito colateral
 Não recomendado para pacientes com pré-disposição na
parte cardiovascular
 Necessário acompanhamento médico – MEDICAMENTO
CONTROLADO

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES

 Por não inibir a COX-1 e, apenas inibir a COX-2, eu vou

promover um desequilíbrio da homeostasia que está
relacionada com a agregação plaquetária pela formação
dos tromboxanos e dos fatores anti-trombóticos
(prostaciclinas)
 Ao não inibir a COX-1, aumenta a capacidade da COX-1
produzir os tromboxanos (agregação plaquetária) e a COX-
2 deveria equilibrar essa produção por meio da produção
da prostaciclina (inibição plaquetária)
 Ao inibir a COX-2 diminui a produção da prostaciclina e
ocorre um desequilíbrio com o aumento da produção de
tromboxanos, e acaba na formação de TROMBOS
São chamados de hormônios esterioidais por possuírem um anel
DISTÚRBIOS RENAIS de esterol na sua estrutura química - o colesterol é o substrato
para esses hormônios
 Ao inibir a COX-1 acaba diminuindo a vasodilatação renal,
e então diminui o fluxo renal sanguíneo Possuem lipossolubilidadde, que influencia no seu mecanismo de
 As PGs produzidas pela COX-1 tem um efeito ação
vasoconstritor da angiotensina II e da norepinefrina
 Os AINEs podem induzir a Insuficiência Renal Aguda (IRA) Possui ação como sinalizador nuclear – eles atravessam a
por causa da redução da produção das prostaglandinas membrana plasmática e terá seu receptor no núcleo da célula
(DNA) para ter seu efeito hormonal, fisiológico ou farmacológico
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – AIES
MECANISMO DA SECREÇÃO DOS ADRENOCORTICO IDES
(CORTICOESTERÓIDES)
 Para que a glândula adrenal será influenciada a produzir os
 Os corticoesteróides/glicocorticóides são substâncias
hormônios, é necessário que o ACTH (liberado pela
endógenas que estão quimicamente classificadas como
Hipófise) estimule a região cortical a liberar o CORTISOL
esteroides, e são originais do córtex da glândula adrenal
o O CRH (fator de liberação de corticotropina) do
 A glândula adrenal (suprarrena) consiste em duas
hipotálamo regula a liberação do ACTH que é
pequenas glândulas dispostas acima dos rins – cada
regulado por fatores neurais e mecanismos de
glândula é composta por duas regiões:
retroalimentação negativa dos glicocorticoides
o Córtex (parte externa)
plasmáticos
o Medula (parte interna)
 Nas regiões corticais eles produzem os hormônios
ESTEROIDES provenientes do COLESTEROL –
mineralocorticoide (aldosterona); glicocorticoides
(cortisol); esteroides sexuais (andrógenos e estrogênios)
 Na região medular produz os hormônios chamados de
CATECOLAMINAS – noradrenalina/norepinefrina e
adrenalina/epinefrina

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
PRINCIPAIS AÇÕES DO CORTISOL FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
(CORTICOESTERÓIDES)
 Sobre os carboidratos – diminui a captação e utilização da
glicose e aumenta a glicogneoênese  levando à
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
hiperglicemia – principalmente para levar para o SNC
 Sobre as proteínas – aumenta o catabolismo, diminui o  São classificados de acordo com o TEMPO DE AÇÃO e a sua
anabolismo, aumenta a síntese de enzimas específicas POTÊNCIA como anti-inflamatório (glicocorticoide) e como
(AST e ALT – perda de massa muscular mimetizador da aldosterona (mineralocorticoide –
 Sobre os lipídeos – mobilização dos ácidos graxos do retenção de água)
tecido adiposo e aumenta a concentração dos ácidos
graxos livres no plasma
 Inflamação – diminuição do influxo e da atividade dos
leucóticos

AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA DOS GLICOCORTICÓIDES

 Eles possuem dois mecanismos de ação:

o Induzir a síntese de proteína (lipocortina ou
anexina) que inibe a fosfolipase A2 – que possui
função de transformar os lipídeos de membrana
em ácido araquidônico, por isso sua potência
anti-inflamatória é maior
 Inibe toda a cascata do processo
inflamatório e então diminui a formação
de PGs, leucotrienos e outros
o Inibição da transcrição dos genes COX-2 –
diminui a produção da COX-2 Fludocortisona é mais utilizada na reposição de hormônios com
pacientes deficientes de glicocorticoide e mineralocorticoide – não
é muito usado como anti-inflamatório devido à sua alta ação para
retenão de líquido

Marina Cavalcante Chini

Farmacologia III
Prof.º Evandro dos Santos Ricardi
Aula 01 – 06.08.2020 + Aula 02 – 13.08.2020
PRINCIPAIS INDICAÇÕE S TERAPÊUTICAS EFEITOS INDESEJADOS

 Terapia de Reposição – insuficiência suprarrenal (doença
de Addison) primária ou secundária
 Terapia Anti-Inflamatória e Imunossupressora –
o Asma – por inalação, ou nos casos graves por via
sistêmica
o Topicamente pode ser usada em inflamação da
pele, olhos, ouvidos e nariz
o Hipersensibilidade – reações alérgicas graves a
drogas ou insetos
o Doenças auto-imunes – lúpus eritematoso
sistêmico, artrite reumatoide
o Após transplante de órgãos para diminuir a
produção de anticorpos
 Os efeitos indesejados são observados principalmente
com o uso sistêmico prolongado como agente anti-
inflamatórios ou imunossupressores
o Supressão da resposta à infecção
o Supressão da síntese de glicocorticoides
endógenos
o Ações metabólicas
o Síndrome de Cushing (Iatrogênica) – causada
pelo uso do medicamento

DOENÇA DE ADDISON (HPOCORTISOLISMO)

 Insuficiência supra-renal primária em que ocorre a
destruição seletiva do córtex da supra-renal, mais
comumente por uma reação auto-imune mediada pelas
células T
 Baixa concentração dos glicocorticoides (cortisol)
 Alta concentração de ACTH

SINDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)

 Causada pela hipersecreção de glicocorticoide resultante
do excesso de liberação da corticotropina (ACTH) pela
hipófise
 Alta concentração dos glicocorticoides (cortisol)
 Alta concentração de ACTH
RETIRADA DO FÁRMACO
 A retirada do medicamento tem que ser GRADUAL e não
abrupta para ter a reativação do eixo Hipotálamo-
Hipófise-Adrenal
o Doses > 40mg/dia por mais de 1 semana começa
a ter a supressão do eixo HHA, então na hora de
retirar deve ser gradual
o Doses < 20 mg/dia somente ocorre supressão
após 30 dias de uso, se usou menos do que isso
pode ser retirado de um dia para o outro
 A maneira mais segura é fazer as dosagens do cortisol no
organismo e do ACTH

Marina Cavalcante Chini