CURSO DE BACHAREL EM ENFERMAGEM

DISCIPLINA BIOQUÍMICA BÁSICA

TRABALHO INTERDISCIPLINAR DE IMUNOLOGIA

MANAUS – AM, 26 de Março de 2019

 Alunos: Elyenay Andreia, Emily Vitoria, Gabriela Nunes, Larissa
Antonaccio, Luan Cameta, Luiz Henrique Leite, Nicolas Lima, Rebeca
Arce, Robson Valadão, Victor Gonçalves.
2º Período
Turno: Matutino

Destruição das células T CD4 pelo vírus HIV

Trabalho apresentado a disciplina de

Imunologia, como requisito para
interdisciplinar, ministrada pela
professora Erica Oliveira.

MANAUS – AM, 26 de Março de 2019

 Resumo

A marca registrada da patogênese da síndrome da imunodeficiência

adquirida (AIDS) é uma depleção progressiva das populações de células
CD4 + em estreita associação com o comprometimento progressivo da
imunidade celular e o aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas. A
progressão da doença na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV) não tratada pode levar muitos anos, e foi originalmente hipotetizado como
sendo uma consequência da destruição lenta e mediada por células T
CD4 + viral. No entanto, sabe-se que a destruição maciça de células T de
memória CD4 + ocorre precocemente na infecção, quase sempre sem
imunodeficiência manifesta. Na maioria dos indivíduos, essa destruição inicial é
combatida pela regeneração de células T de memória CD4 + que preserva o
número de células T CD4 + e funciona acima do limiar associado à
imunodeficiência manifesta. Essa regeneração, que ocorre no cenário de
ativação imunológica crônica e desregulação imunológica, não restaura, no
entanto, todas as populações de células T CD4 + funcionalmente importantes e
não é estável a longo prazo. Ou seja, a homeostase das células T de memória
CD4 + falha e as populações efetivas críticas declinam abaixo do nível
necessário para prevenir as infecções oportunistas. Assim, o aparecimento da
deficiência imunológica manifesta parece estar intimamente ligado à dinâmica
das células T de memória CD4 + e reflete a interação complexa da
citopatogenicidade viral direta e os efeitos indiretos da ativação imune
persistente na proliferação, diferenciação e diferenciação de células T de
memória CD4 +. sobreviventes.
 Introdução

Já se passaram mais de 30 anos desde a descoberta e identificação de

uma família de retrovírus linfotrópicos humanos mortais, hoje conhecidos como
vírus da imunodeficiência humana (HIV). Este novo tipo de vírus foi isolado de
pacientes que apresentavam a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
então descrita recentemente, uma síndrome caracterizada pelo
desenvolvimento de infecções oportunistas (IOs) e / ou neoplasias em homens
homossexuais previamente saudáveis e / ou usuários de drogas
intravenosas. Os primeiros casos de AIDS relatados incluíram indivíduos
com pneumonia por Pneumocystis carinii e / ou sarcoma de Kaposi, mas
posteriormente foram identificados outras doenças oportunistas associados a
AIDS, incluindo Mycobacterium tuberculosis, M. avium intracellulare,
Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii , citomegalovírus, adenovírus,
vírus herpes simplex e Candida albicans. Um fio comum de imunidade celular
prejudicada ligou essas doenças oportunisyas. De acordo com esta
observação, estudos laboratoriais iniciais documentaram que indivíduos com
AIDS manifestavam linfopenia acentuada, respostas proliferativas baixas de
linfócitos in vitro após estimulação com antígenos ou mitógenos, anergia a
testes cutâneos e uma inversão na razão de células T auxiliares para células T
citotóxicas. Estudos subseqüentes confirmaram que o HIV infectou e matou
seletivamente células T CD4 + in vitro e que o número de células T
CD4 + circulantes em indivíduos HIV + predisse o início da imunodeficiência
manifesta. Mais tarde ainda, verificou-se que a supressão da replicação do HIV
com terapia anti-retroviral (TARV) aumentava rapidamente as contagens de
células T CD4 +  no sangue e inverteu a imunodeficiência.
No geral, essas observações fornecem fortes evidências de que uma
resposta imune celular profundamente prejudicada devido à depleção de
células T CD4 + e perda da função das células T CD4 + foi a causa subjacente
da imunodeficiência presente nesses pacientes. Em conjunto, essas
observações sugeriram um modelo de patogênese do HIV em que a destruição
mediada pelo vírus das células T CD4 + auxilia na imunidade prejudicada a
agentes patogênicos tipicamente restritos pela imunidade mediada por células
T e, por fim, o surgimento de uma ou mais OIs.
A perda de células T CD4 + foi inicialmente considerada como um
processo gradual, já que o momento para a imunodeficiência e a AIDS em
pacientes não tratados era tipicamente de 10 a 12 anos após a infecção
primária. No entanto, o conceito de que a progressão da doença do HIV resulta
da destruição lenta e mediada por vírus foi questionada por várias
observações. Primeiro, a replicação do HIV mostrou-se contínua e alta durante
todo o curso da infecção, apesar da lenta progressão para a doença em
estágio terminal. Segundo, devido ao uso do CCR5 como co-receptor viral, as
cepas infectantes preferencialmente infectam células T CD4 + de memória
(particularmente o subconjunto de memória efetoras mais diferenciado) e essas
células preferencialmente direcionadas, o que compromete a maioria dos
CD4 +. As células T em locais efetores extra-linfóides, como a mucosa
intestinal, são rapidamente e profundamente esgotadas durante a infecção
aguda pelo HIV, muito antes do início da AIDS. Terceiro, o nível de ativação
imunológica em indivíduos infectados pelo HIV prediz a progressão da doença
tão bem ou melhor do que os níveis de replicação do vírus. Em conjunto, essas
observações sugerem que a patogênese da AIDS não foi bem explicada pela
hipótese de morte viral direta e deve envolver uma interação mais complexa
entre o sistema imune do hospedeiro e os efeitos diretos e indiretos da
replicação viral ativa. Durante a última década, surgiu um modelo mais
dinâmico da patogênese da AIDS. Neste modelo, a replicação viral impulsiona
a patogênese, mas não causa diretamente a imunodeficiência. Em vez disso, a
imunodeficiência resulta da desregulação e, em última instância, da falha dos
mecanismos homeostáticos do hospedeiro e das redes imunes celulares. 

Dinâmica celular da infecção por HIV

Uma das descobertas mais críticas na investigação da patogênese da

AIDS foi a demonstração de que a entrada do HIV (e, portanto, o
direcionamento da infecção) é dependente não apenas da expressão de um
receptor primário, CD4, mas também da expressão de co-receptores. Esses
co-receptores, que mostraram ser receptores de quimiocinas, tipicamente
CCR5 ou CXCR4, são diferencialmente expressos em células T CD4 +. O
CXCR4 é altamente expresso na grande maioria das células T periféricas e
pode de fato mediar uma infecção generalizada e destruição de todas as
células T CD4 + em infecções por vírus usando CXCR4 como co-receptor. No
entanto, este co-receptor não é usado pelas cepas transmitidas do HIV, e o
tropismo CXCR4 tipicamente se desenvolve apenas em uma proporção de
indivíduos infectados muito tarde na infecção, uma mudança no uso de co-
receptores que, de acordo com a distribuição do CXCR4, é frequentemente
observada em associação com depleção profunda de células T CD4 + e doença
terminal. Como está implícito nesta mudança tardia, as cepas transmitidas pelo
HIV usam o CCR5 como co-receptor, o que confere o tropismo CCR5. O CCR5
não é expresso por todas as células T CD4 + , mas sim, de acordo com o seu
papel na direção da migração de células T diferenciadas por efetores para
locais extra-linfóides de inflamação ou defesa do hospedeiro, sua expressão é
regulada como parte de diferenciação tardia das células T efetoras e efetoras
da memória. Portanto, é predominantemente expresso por células T CD4 + em
sítios efetores, como a lâmina própria da mucosa intestinal. O tropismo do
CCR5 não é acidental. Representa uma adaptação fundamental do vírus que
permite a infecção de um subconjunto de células T CD4 + (células efetoras
diferenciadas em locais efetores extra-linfóides e seus precursores imediatos
em tecidos linfoides secundários) que podem ser rapidamente regeneradas a
partir de células CCR5 menos diferenciadas. Esta adaptação fornece ao vírus
uma grande população alvo inicial (células T CD4 + em locais efetores), e uma
vez que estes são esgotados, o hospedeiro oferece cortesmente um fluxo
contínuo de novos alvos que mantêm a infecção a longo prazo e aumentam a
probabilidade de transmissão viral.
Células T CD4 + expressando CCR5 no sangue e nos tecidos linfóides
secundários também são infectadas e destruídas na infecção aguda, mas
essas células compreendem apenas um subgrupo de células T CD4 + nesses
locais, e tanto a CD4 + virgem quanto a de memória. Os compartimentos de
células T nestes tecidos são relativamente poupados da destruição na infecção
aguda. 
 Estas observações conjuntas indicam que a utilização de CCR5 como o
principal co-receptor de HIV / SIV resulta na capacidade do virus visar a
população de CD4 + diferenciada terminalmente, deixando uma população de
CD4+ precursora relativamente intacta capazes de contução. , produção de alto
nível da nova célula T. Como resultado, o vírus tem a garantia de um
fornecimento contínuo de novos alvos, a maioria dos quais é descartável para o
hospedeiro, desde que a produção de novas células T seja suficiente para
manter a imunidade efetiva. Isto sugeriria que a depleção profunda de células T
de memória CCR5 + CD4 + (alvos virais) durante a infecção aguda não levaria à
progressão da SIDA se o potencial regenerativo dos compartimentos de células
T CDR + - CD4 + pudesse ser efetivamente mantida a longo prazo. 

Conectando depleção de células T CD4 + com progressão

crônica da doença

Essas observações sugerem que a depleção de células T CD4 + na

infecção por HIV pode ser considerada um processo de três estágios: (1)
destruição profunda inicial de alvos virais CCR5 + ideais (células T de memória
CD4 + diferenciadas pelo efetor), (2) uma regeneração do compartimento
CD4 + T dos precursores CD4 + T, e (3) falha homeostática de células T de
memória CD4 + progressiva, na qual o declínio das populações de CD4 + T leva
à insuficiência de células CD4 + T efetoras e à AIDS. Níveis
extraordinariamente elevados de proliferação são necessários para manter
compartimentos de memória efetoras mesmo em níveis subnormais, e nem
todos os subconjuntos CD4 + funcionalmente importantes são regenerados no
mesmo grau
O equilíbrio quase estável entre a destruição de células T
CD4 + mediada por ativação viral e imune e os esforços do hospedeiro para
regenerar essas populações parece degradar com o tempo, à medida que a
população de substratos, células CD4 + T, diminui, resultando em capacidade
regenerativa progressivamente reduzida. De fato, a falha progressiva da
homeostase do CD4 + e a consequente incapacidade de manter a produção de
células T CD4 + parece desempenhar um papel importante no estabelecimento
do tempo de progressão da doença e do tempo de progressão para a
imunodeficiência manifesta na infecção patogênica. Os mecanismos
responsáveis pela instabilidade do compartimento CD4 + T na infecção por HIV
com tropismo progressivo para o CCR5 ainda não estão completamente
definidos. 
O estado de alta rotatividade induzido pela ativação imunológica não
explica, por si só, a falha homeostática de CD4 + T, já que das células
CD8 + T aumenta de maneira semelhante, mas a homeostase de células T de
memória CD8 + permanece estável durante o curso da infecção
progressiva. Embora as populações de CD8 + e CD4 + obviamente diferem no
fato de que as células na última população, mesmo com baixa expressão de
CCR5, podem ser mortas por infecção viral direta, este mecanismo, por si só,
seria capaz de explicar apenas a CD4 progressiva +. O decaimento de células
T se a taxa de infecção e destruição direta das células CD4 + T aumentasse ao
longo do tempo (caso contrário, a regeneração homeostática manteria um
equilíbrio estável).
 Se a destruição do microambiente e / ou senescência proliferativa
fossem os únicos responsáveis pela falha homeostática das células CD4 , a
expectativa seria que, à medida que as infecções por HIV progredissem para a
AIDS, houvesse uma limitação absoluta na regeneração de células T de
memória CD4, mesmo se a replicação viral fosse suprimida. Isso não parece
ser o caso, já que a terapia anti-retroviral de infecções em estágio terminal
pode resultar em um rápido surto de regeneração. Assim, a desregulação dos
mecanismos homeostáticos quase certamente desempenha um papel
importante na progressão da doença. Os reguladores negativos, como o
receptor de morte 1 programado (PD-1), são altamente expressos nas células
T de memória CD4 + e CD8 + na infecção crônica por HIV como conseqüência
de replicação viral persistente e ativação hiperimune. Embora seja geralmente
apreciado que o envolvimento de PD-1 e outros reguladores negativos com os
seus ligantes amortece a sinalização e a ativação mediada pelo receptor de
células T, modulando negativamente as respostas das células T específicas do
patógeno, é possível que estes reguladores negativos tenham um efeito mais
genérico sobre a homeostase do compartimento de memória. 
Até este ponto, discutimos os mecanismos que levam à depleção do
compartimento de memória total de células T CD4 +. Naturalmente, a população
de células T de memória CD4 + não é funcionalmente homogênea, mas é
composta de um número de subgrupos distintos, Th1, Th2, Th17, auxiliar T-
folicular (Tfh) e T-regulatório (Treg), entre outros, com funções imunológicas
altamente especializadas e requisitos diferentes para a homeostase e
regeneração. Esses subconjuntos diferentemente contribuem para a defesa do
hospedeiro contra uma ampla variedade de patógenos invasores, bem como
para a prevenção da autoimunidade, regulando a tolerância aos autoantígenos,
e uma deficiência funcional em qualquer um deles poderia potencialmente levar
à imunopatologia ou imunopatologia. Assim, para entender os mecanismos
responsáveis pela progressão para a AIDS, é necessário compreender o
impacto da replicação viral e da ativação imune não apenas no compartimento
geral de células T de memória CD4 +, mas também na dinâmica e na
homeostase de cada um desses CD4 funcionais.
As células CD4 + Th17 são importantes mediadores na defesa dos
hospedeiros contra patógenos extracelulares, como bactérias e fungos, e na
mucosa intestinal, essas células estão associadas à manutenção da
integridade das barreiras epiteliais do intestino. Eles são caracterizados pela
expressão do fator-transcrição órfão-receptor γt relacionado ao ácido retinóico
(RORγt) e secreção da família IL-17 de citocinas. As células Th17 promovem o
recrutamento de neutrófilos e induzem a produção de defensinas
antibacterianas. Eles também promovem a reparação tecidual induzindo a
proliferação e sobrevivência de células epiteliais. As células Th17 parecem
desempenhar um papel central na patogênese do HIV. Eles são suscetíveis à
infecção viral direta in vitro e in vivo e a perda maciça de células T de memória
CD4 + do intestino logo após a infecção resulta em alterações significativas na
homeostase de CD4 + Th17. São depletadas em pacientes infectados pelo HIV,
resultando em uma inclinação na fração de subgrupos de células T de memória
CD4 + no intestino de Th17 para mais de um fenótipo Th1.
Outro subconjunto de linhagens CD4 + auxiliar T de importância primária
para a patogênese do HIV são as células Tfh. As células Tfh interagem com
células B específicas de antígeno dentro de estruturas especializadas
conhecidas como centros germinativos (GCs) de tecidos linfóides
secundários. Essa interação aumenta a maturação por afinidade de anticorpos
e a diferenciação de células B foliculares em células B de memória de longa
duração e / ou plasmócitos. Crucial para o desenvolvimento de células Tfh é a
expressão do fator de transcrição Bcl-6. Eles são ainda caracterizados pela
expressão da secreção do receptor de quimiocina CXCR5, PD-1, ICOS e IL-
21. As células Tfh estão predominantemente localizadas dentro dos tecidos
linfoides secundários (por exemplo, linfonodos, baço, amígdalas, placas de
Peyer). Vários grupos recentemente mostraram alterações significativas na
dinâmica das células Tfh na infecção por HIV. Como as células Th17, as Tfh
são suscetíveis à infecção in vivo e podem apoiar a replicação viral ativa e a
produção in vitro. A localização dentro de tecidos linfóides secundários expõe-
os a altas concentrações de partículas de HIV que ficam presas dentro de
células dendríticas foliculares (CDF) residentes em GC na forma de complexos
imunes (com anticorpo e / ou complemento). As CDFs também desempenham
um papel no recrutamento e retenção de células Tfh específicas para o
antígeno no GC. 
A infecção por HIV também afeta a dinâmica das Tregs CD4 +. Tregs
representam um subconjunto regulador dentro da linhagem CD4 + helper
envolvida na supressão da ativação, proliferação e produção de citocinas de
células T efetoras. Eles são importantes na manutenção da tolerância
imunológica e no controle da ativação imunológica. Sua diferenciação é
regulada pelo fator de transcrição proteína boxhead forkhead 3 (Foxp3) e é
caracterizada pela expressão da cadeia α do receptor de IL-2 CD25, Foxp3, e
baixa expressão do receptor de IL-7 CD127. Os Tregs são suscetíveis à
infecção pelo HIV in vitro e são rapidamente depletados do intestino durante a
infecção aguda, resultando em uma redução na atividade supressora de Treg. 

Desregulação da homeostase de células T de memória CD4 + e

reconstituição imune após terapia anti-retroviral

O advento do TARV melhorou drasticamente o tempo de vida dos

indivíduos infectados pelo HIV. Essas drogas são capazes de suprimir a
replicação viral a níveis indetectáveis e restaurar significativamente as células
T de memória CD4 + no sangue, tecidos linfóides secundários e locais efetores
extra-linfóides. Como a replicação viral é suprimida e a ativação imunológica
crônica é resolvida, pelo menos em parte, ainda não está claro se os
mecanismos homeostáticos associados à regulação da homeostase de células
T de memória CD4 + são totalmente normalizados em pacientes em
TAR. Como discutido anteriormente, a doença em estágio terminal é
freqüentemente caracterizada pela depleção grave de células-alvo ótimas
(células T de memória CCR5 + CD4 +) e um declínio na resposta proliferativa
CD4+ abaixo de um limiar crucial necessário para manter CD4 em locais
efetores linfóides extras. No entanto, mesmo nesta fase da doença, o ART
induz uma explosão na regeneração de células T de memória CD4 + com a
produção de novas células CCR5 + CD4 +. Esta resposta regenerativa não se
deve apenas à supressão da citopaticidade direta mediada por vírus, pois as
células T de memória CD8 + , que são resistentes à infecção e depleção,
também podem responder à ART. Em uma grande fração de indivíduos
infectados pelo HIV, no entanto, a TAR não consegue reconstituir efetivamente
as células T CD4 + aos níveis pré-infecção, apesar da replicação viral
totalmente suprimida.Embora os mecanismos para isso não sejam claros,
evidências recentes sugerem que o início da terapia durante a infecção
primária, e não mais tarde na infecção crônica, melhora significativamente as
perspectivas de melhora da recuperação imunológica. Os pacientes tratados
nos primeiros 4 meses de infecção correlacionaram-se significativamente com
maior restabelecimento da contagem de células T CD4 + (> 900 células / ml) no
sangue. Curiosamente, o início do TARV neste período inicial (<4 meses)
coincidiu com a restauração espontânea das contagens de células T
CD4+ observadas em pacientes infectados pelo HIV-1 que não estavam
recebendo terapia. No entanto, em pacientes que não estavam em TARV, as
contagens de células CD4 + inicialmente se recuperaram, mas depois
declinaram progressivamente. Os pacientes que iniciaram a TAR em infecções
crônicas tiveram menor probabilidade de ter recuperação de células T
CD4+. Em um estudo diferente, os pacientes tratados por 48 semanas com
TAR na infecção primária tiveram menor probabilidade de progredir para
doença (ou ter contagem de células T CD4 + abaixo de 350 células / ml) do que
os pacientes tratados por apenas 12 semanas ou nenhum tratamento. No
geral, essas observações sugerem que o potencial regenerativo de células T
CD4 + diminui ao longo do tempo na infecção não tratada, provavelmente
devido aos efeitos destrutivos da replicação viral e ativação imunológica
crônica em substratos celulares, microambientes homeostáticos e o equilíbrio
dos mecanismos reguladores que regulam a memória CD4 + para regeneração
de células T. Este conceito argumentaria que a intervenção precoce visando
preservar a capacidade regenerativa das células T CD4 + deveria levar a uma
melhor recuperação das células T CD4 + e melhor função imunológica a longo
prazo nos indivíduos tratados com TAR. Esta ideia é corroborada por dados
que mostram que o baixo nadir de células CD4 + T (contagem basal de
células T CD4 + antes da ART) foi implicado com recuperação imunitária
incompleta após ART. É importante notar que outros fatores como idade,
replicação viral em curso (possivelmente devido a santuários virais) e duração
da terapia também foram associados à reconstituição imune em pacientes
infectados pelo HIV. A desregulação na homeostase das células
T CD4 + parece ser um fator chave para este processo.
A persistência viral durante a ART otimamente supressiva também foi
relacionada à homeostase das células T CD4 +. Acredita-se que a principal
barreira à erradicação do HIV seja o conjunto de células T de memória CD4 +
em repouso, infectadas, de longa duração, que constituem os principais
reservatórios celulares para a persistência do HIV em pacientes em ART.
Assim, a manutenção do reservatório viral está intimamente ligada à regulação
de CD4 +. A proliferação homeostática dessas células infectadas de forma
latente pode levar à regeneração e manutenção do reservatório viral sem a
morte celular. Curiosamente, foi demonstrado que pacientes com baixo nadir
de células T CD4 + manifestam os níveis mais altos de DNA de HIV-1
associado a células. Esta observação sugere que o nível de depleção de
células T CD4 + antes de iniciar a terapia desempenha um papel na
determinação do tamanho do reservatório viral. Além disso, os pacientes
suprimidos por vírus em TARV de longo prazo com baixas contagens de
células T CD4 + (<350 células / ml) apresentaram níveis significativamente mais
elevados de RNA viral e DNA pró-viral associados a células do que pacientes
com CD4 + elevado em contagens de células T após a terapia. Essas
observações sugerem que os mecanismos homeostáticos associados
à regeneração de células T CD4 + têm um efeito significativo não apenas na
capacidade de reconstituir a imunidade após a TAR, mas também no
reservatório de HIV que mantém a infecção e dificulta as terapias voltadas para
a cura do HIV.

Conclusão

O desenvolvimento da AIDS na infecção pelo HIV patogênica não

tratada tem a qualidade paradoxal de ser um processo patogenético
lentamente progressivo envolvendo mecanismos rápidos, altamente dinâmicos,
um equilíbrio continuamente negociado entre os efeitos diretos e indiretos na
replicação do HIV que comprometem a memória CD4 + Sobrevivência ou
função de células T e a capacidade do hospedeiro de substituir essas células
perdidas e manter CD4 + com populações de células T de memória por
proliferação e diferenciação celular. Este processo deixa sua marca em todos
os aspectos clínicos da infecção por HIV, incluindo o grau em que a imunidade
normaliza ou não após supressão viral com ART e a dinâmica do reservatório
de HIV em indivíduos tratados com ART. Uma melhor compreensão desses
mecanismos e o desenvolvimento de abordagens para sua manipulação
terapêutica serão críticos para o manejo de indivíduos para os quais a
replicação viral não pode ser controlada, bem como o desenvolvimento de
estratégias de cura para indivíduos cujas infecções são controladas pela TARV.
Referencias

ABBAS Abul K. Imunidade Celular e Molecular. Saunders Elsevir. 7ª edição.

2012. Rio de Janeiro
PMC – Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA – Disponivel em
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185763/> - Acesso em
19/03/2019.
Scielo – Disponivel em <http://www.scielo.br/pdf/ag/v44n2/a05v44n2> - Acesso
em 25/03/2019
UEVORA – Universidade de Evora – Disponivel em
http://home.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2002/imuno02_HIV.pdf> - Acesso
em 26/03/2019