Consenso Internacional (ICON)

em Alergia Medicamentosa

SUMÁRIO
Consenso Internacional (ICON)
em Alergia Medicamentosa)

Allergy 2014; 69: 420–437

Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells,

Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, Hae-
Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard
Yu-Hor Thong.

Translators: Natacha Santos, Ana Margarida Pereira, Mariana Couto.

Índice

4 PREFÁCIO
5 DEFINIÇÕES
5 CLASSIFICAÇÕES
8 PATOFISIOLOGIA
9 APRESENTAÇÕES CLÍNICAS
9 HISTÓRIA NATURAL
10 DIAGNÓSTICO
12 HISTÓRIA CLÍNICA
13 TESTES CUTÂNEOS
14 PROVAS DE PROVOCAÇÃO COM FÁRMACOS
15 TESTES BIOLÓGICOS
16 ABORDAGEM
19 LISTA DE ABREVIATURAS
PREFÁCIO

As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs, do inglês

Drug Hypersensitivity reactions) incluem todas as reações adversas a
fármacos que se assemelham a alergia. As DHRs constituem 15% de todas
as reações adversas a fármacos e afetam mais de 7% da população em geral.
As DHRs podem ser alérgicas ou não alérgicas, sendo as DHRs mediadas
imunologicamente denominadas de reações alérgicas a fármacos. São
tipicamente imprevisíveis, implicam alteração da terapêutica e podem ser
fatais. Um diagnóstico definitivo, de forma a permitir a instituição de opções
terapêuticas adequadas e medidas preventivas apropriadas, habitualmente
requer um estudo completo da alergia a fármacos. Estão disponíveis várias
recomendações e documentos de consenso relativos às DHRs, quer globais
quer relativos a classes de fármacos específicas; estes documentos dão
suporte às decisões médicas na área da alergia a fármacos, no entanto, uma
abordagem sistemática estandardizada para o diagnóstico e orientação das
DHRs é ainda um desafio.
A Colaboração International em Asma, Alergia e Imunologia (iCAALL,
do inglês International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology),
formada em 2012 pela EAACI, AAAAI, ACAAI, e WAO, responde a este
objetivo no documento do Consenso International (ICON) em Alergia
Medicamentosa. Os objetivos deste documento são:
• Salientar as mensagens-chave que são comuns a muitas das
recomendações existentes
• Rever e comentar de forma crítica as diferenças encontradas, fornecendo
uma referência concisa.

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DEFINIÇÕES

• As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs) são efeitos

adversos de fármacos que, clinicamente, se assemelham a reações
alérgicas.
• As alergias a fármacos são DHRs para as quais foi demonstrado
um mecanismo imunológico definitivo.
• Para a comunicação geral, na suspeita de uma alergia a fármacos,
deve ser utilizado preferencialmente o termo DHR.

CLASSIFICAÇÕES

Uma classificação das DHRs que seja globalmente aceite é útil para a
orientação, comparação de estudos e validação de técnicas diagnósticas.
Clinicamente: as DHRs são classificadas como imediatas ou não-imediatas/
tardias, dependendo do tempo em que se iniciam durante o tratamento
(Figura 1).
As DHRs imediatas ocorrem em 1-6 horas após a última administração
do fármaco (tipicamente na primeira hora após a primeira administração
de um novo curso de tratamento). Os sintomas típicos incluem a urticária,
angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo, sintomas gastrintestinais
(náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal), anafilaxia ou choque anafilático.
As DHRs imediatas são possivelmente induzidas por um mecanismo IgE-
mediado. O termo reações “anafilactóides”, previamente utilizado em casos
de DHRs não-IgE-mediadas que simulam a anafilaxia, foi abandonado em
algumas recomendações, devendo ser usado preferencialmente o termo
DHRs “não alérgicas”.
As DHRs não-imediatas ocorrem em qualquer período após 1 hora da
administração inicial do fármaco. Sintomas comuns incluem exantema
maculopapular e urticária retardada. Frequentemente está associado a um
mecanismo de alergia tardio dependente de células-T.

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Imediata (< 1h) Não imediata (> 1h)

Tardia Acelerada
Exantemas
(tardios)
Urticária
(imediata)

0 4 8 12 16 20 24 2 4
Horas Dias
Figure 1 - Cronologia das DHRs. Definir um cut-off de 1 hora (entre as reações imediatas e não-imediatas), pode não refletir
suficientemente a extensão das reacções do tipo imediato determinadas patofisiologicamente até 6 horas (tardias) e as
manifestações de tipo tardia que se iniciam ocasionalmente entre as 8 e as 12 horas (aceleradas). No entanto, esta abordagem
facilita a comparação de estudos e deve ajudar a melhorar e validar as técnicas diagnósticas.

A via de administração, metabolitos dos fármacos ou a presença de

co-fatores ou de fármacos concomitantes que alterem as DHRs devem
ser tidos em conta ao considerar esta classificação.

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Mecanisticamente: as DHRs podem ser definidas como alérgicas (Tabela)
e não alérgicas:

Tipo de resposta Cronologia típica da

Tipo Patofisiologia Sintomas clínicos
imunológica reação

I IgE Desgranulação de Choque anafilático, Dentro de 1-6 horas após a

mastócitos e basófilos angioedema, urticária, última toma do fármaco
broncospasmo

II IgG e complemento Citotoxicidade Citopenia 5-15 dias após o início

dependente de IgG e do fármaco
complemento

III IgM ou IgG e Deposição de Doença do soro, 7-8 dias para a doença do soro/
complemento complexos imunes urticária, vasculite urticária
ou FcR 7-21 dias após o início do
fármaco para a vasculite

IVa Th1 (IFNγ) Inflamação monocítica Eczema 1-21 dias após o início do
fármaco

IVb Th2 (IL-4 e IL-5) Inflamação Exantema 1 a vários dias após o início do
eosinofílica maculopapular (EMP), fármaco para o EMP
DRESS 2-6 semanas após o início do
fármaco para o DRESS

IVc Células T citotóxicas Morte dos Exantema 1-2 dias após o início do
(perforina, granzima queratinócitos maculopapular, SJS / fármaco para a erupção fixa
B, FasL) mediada por CD4 TEN, exantema pustular com fármacos
ou CD8 4-28 dias após o início do
fármaco para o SJS / TEN

IVd Células-T Inflamação neutrofílica Pustulose exantemática Tipicamente 1-2 dias após o
(IL-8/CXCL8) generalizada aguda início do fármaco (mas pode ser
mais longo)

DRESS: Reação medicamentosa com eosinophilia e sintomas sistémicos (da sigla inglesa, Drug reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms); SJS: Síndrome Stevens-Johnson; TEN : Necrólise Epidérmica Tóxica (da sigla inglesa, Toxic Epidermal
Necrolysis); MPE: Exantema maculo-papular (da sigla inglesa, maculo-papular exanthema)
(IL-8/
CXCL8)

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PATOFISIOLOGIA

As alergias a fármacos são reações adversas onde anticorpos e/ou

células T ativadas são dirigidos contra os fármacos ou um dos seus
metabolitos.

• As DHRs imediatas alérgicas ocorrem devido à produção de IgE por

linfócitos B específicos para o antigénio, após sensibilização. Depois de
uma exposição subsequente ao fármaco, o antigénio (provavelmente
um complexo hapteno-proteína) liga-se à IgE na superfície de
mastócitos e basófilos, estimulando a libertação de mediadores
preformados (p. ex.: histamina, triptase, algumas citocinas como
o TNFα) e a produção de novos mediadores (p. ex.: leucotrienos,
prostaglandinas, cininas, outras citocinas).
• As DHRs alérgicas não-imediatas são sobretudo mediadas através
da ação de linfócitos-T.
De acordo com a hipótese do hapteno, de forma a desencadear uma reação,
um fármaco deve agir como um hapteno e ligar-se irreversivelmente a
proteínas, gerando um antigénio. Uma hipótese alternativa, o conceito
de interação farmacológica com um recetor imune (p-i), sugere que os
fármacos podem interagir diretamente com receptores imunológicos
(recetores de células T ou moléculas HLA) e ativar as células T através
da alteração da fenda MHC-péptido (p. ex.: ligação do abacavir ao
HLA-B*5701).
Observações:
As infeções víricas podem simular DHRs, mas podem também interagir
com os fármacos levando a reações ligeiras (p. ex.: “rash com ampicilina”
na infeção por EBV) e graves (p. ex.: ligação entre o HHV-6 e DRESS).
O patomecanismo das DHRs não alérgicas (muitas vezes erradamente
consideradas como verdadeiras alergias a fármacos) pode incluir:
• Libertação inespecífica de histamina por mastócitos ou basófilos (p. ex.:
opiáceos, meios de contraste iodado e vancomicina).
• Acumulação de bradicinina (inibidores da enzima de conversão de
angiotensina).
• Ativação do complemento (p. ex.: protamina).
• Possivelmente uma alteração do metabolismo do ácido araquidónico
(p. ex.: aspirina e AINEs).
• Ação farmacológica de certas substâncias que induzem broncospasmo

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 (p. ex.: bloqueadores β, dióxido de enxofre libertado por formulações
contendo sulfitos).

APRESENTAÇÕES CLÍNICAS

DHRs imediatas: tipicamente incluem a urticária, angioedema, conjuntivite,

broncospasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia), ou
anafilaxia, que pode levar ao colapso cardiovascular (choque anafilático).
DHRs não imediatas: frequentemente resultam em sintomas cutâneos
variáveis como urticária de início tardio, erupções maculopapulares,
erupções fixas a fármacos, vasculite, doenças bolhosas (como a Necrólise
Epidérmica Tóxica (TEN, do inglês Toxic Epidermal Necrolysis), Síndrome
Stevens-Johnson (SJS) e erupções bolhosas generalizadas fixas a fármacos),
pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP, do inglês generalized
exanthematous pustulosis) e exantemas flexurais e intertriginosos
simétricos relacionados com fármacos (SDRIFE, do inglês symmetrical
drug-related intertriginous and flexural exanthemas). Os órgãos internos
podem ser afetados isoladamente ou com sintomas cutâneos (Síndrome
de hipersensibilidade/Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas
sistémicos/Síndrome de Hipersensibilidade induzido por fármacos (HSS/
DRESS/DiHS), vasculite, SJS/TEN) e incluem hepatite, insuficiência renal,
pneumonite, anemia, neutropenia e trombocitopenia.

HISTÓRIA NATURAL

Apesar de a resposta por anticorpos IgE não ser permanente, a

sensibilização IgE-mediada pode persistir durante anos. A memória
das células T parece ser ainda mais forte para as DHRs não imediatas.
Portanto, em situações de alergia medicamentosa, recomenda-se
a evicção permanente do fármaco implicado e dos fármacos com
reatividade cruzada.

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DIAGNÓSTICO

• O diagnóstico definitivo de uma DHR é, em muitos casos,

essencial para instituir medidas preventivas adequadas.
• Os erros de classificação baseados apenas na história de DHR podem
ter consequências nas escolhas de tratamento individualizado e
podem ser mais prejudiciais para o doente do que uma avaliação
completa de alergia a fármacos.
• As ferramentas clínicas que permitem um diagnóstico definitivo
incluem uma história clínica detalhada, testes cutâneos
estandardizados, testes in vitro fiáveis e provas de provocação
aos fármacos.
• O rastreio de indivíduos sem história prévia de reações alérgicas
a fármacos não é recomendado.

Quando avaliar?
• Quando existe história prévia de DHR e o fármaco é necessário, não
havendo um alternativo estruturalmente não relacionado e igualmente
eficaz, e se a razão entre risco/benefício é positiva.
• Quando existe história prévia de DHR grave para outros fármacos
(a melhor maneira de proteger o doente é encontrar os agentes
responsáveis).
Quando NÃO avaliar?
• Em casos sem nexo de causalidade para alergia ao fármaco
(sintomatologia ou cronologia não compatíveis, manutenção da toma do
fármaco sem novas reações ou ocorrência de reação sem a toma do
fármaco).
• Diagnóstico alternativo (p. ex.: erupção por herpes vírus, urticária crónica).
• Com realização de provocação ao fármaco em caso de reação grave:
reações não controláveis ou potencialmente fatais.
Timing
• A avaliação de alergia deve ser feita idealmente 4-6 semanas após a
resolução completa de todos os sintomas clínicos.

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 Possível
Não hipersensibilidade
a fármacos?

Sim

Sim Testes cutâneos

disponíveis*?

Resultados? Não
Positivos Negativos

Prova
Não de provocação Sim
ao fármaco
disponível*?

Resultado?
Negativa

Positiva

* Os testes biológicos atualmente disponíveis para diagnosticar alergia a fármacos têm baixa sensibilidade.
** Na ausência de contraindicações (caixa 6).
*** Se não houver alternativa disponível (p. ex.: relaxantes neuro-musculares, quimioterápicos), a readministração
do fármaco é permitida sob vigilância apertada, considerando o uso de premedicação e/ou dessensibilização.

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I. História clínica (p. ex.: registada no questionário EAACI-DAIG/
ENDA):
• Sintomatologia: se é compatível com DHR.
• Cronologia dos sintomas: exposição prévia, relação temporal entre a
última dose e o início de sintomas, efeitos da cessação do tratamento
• Toma de outros medicamentos: quer durante a reação, quer fármacos
da mesma classe tomados posteriormente.
• Antecedentes médicos: incluindo alergias prévias ou outras condições
médicas como urticária/rinossinusite crónicas que podem ser agravadas
pela toma de certos fármacos (p. ex.: aspirina e anti-inflamatórios não-
esteróides (AINEs) não seletivos da COX-2).

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II. Testes cutâneos
Para as DHRs imediatas, os testes cutâneos por picada são recomendados
para o estudo inicial, dada a sua simplicidade, rapidez, baixo custo e elevada
especificidade. Os testes intradérmicos são realizados quando os testes cutâneos
por picada são negativos, tendo uma maior sensibilidade. A sensibilidade e
valores preditivos variam e parecem ser “bons” para as DHRs imediatas para
antibióticos ß–lactâmicos, relaxantes neuromusculares (NMBA, do inglês
neuromuscular blocking agentes), sais de platina e heparinas, mas moderados a
baixos para maioria dos outros fármacos.
Para as DHRs não imediatas, devem ser realizados testes epicutâneos e/ou
intradérmicos com leitura tardia.

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Para muitos fármacos, não há estudos suficientes ou a literatura existente
é controversa no que diz respeito às condições estandardizadas e validadas
para a realização dos testes.

No caso de o fármaco não estar disponível numa forma reativa adequada,

geralmente pelo facto de a substância imunogénica ser o derivado metabólico
e não o fármaco em si, as provas de provocação são necessárias para
confirmar o diagnóstico.

III. Provas de provocação a fármacos

A prova de provocação a fármacos é o gold standard para a identificação
do fármaco responsável pela DHR. Ela pode confirmar ou excluir uma DHR
ou demonstrar tolerância a um fármaco em relação ao qual haja menor
suspeição.
• É especialmente necessária para os AINEs, anestésicos locais, antibióticos
que não os ß-lactâmicos e antibióticos ß-lactâmicos quando os testes
cutâneos são negativos.
• Quando a história clínica tem um valor preditivo positivo favorável, as
provas de provocação a fármacos podem ser realizadas diretamente
com um fármaco alternativo.
• A via oral é a preferencial, sempre que possível.
São recomendadas as seguintes precauções e contraindicações para a prova
de provocação a fármacos:

• As provas de provocação a fármacos estão contraindicadas

em DHRs não controláveis ou potencialmente fatais:
- reações cutâneas graves (ex.: SJS, TEN, DRESS, vasculite, AGEP).
- reações sistémicas (ex.: DRESS), envolvimento de órgãos internos,
reações hematológicas.
- na anafilaxia podem ser realizadas após avaliação do risco/benefício.
• As provas de provocação a fármacos não estão indicadas quando:
- a probabilidade de o fármaco suspeito ser necessário é baixa e
existem várias alternativas não estruturalmente relacionadas.
- doença grave concomitante ou gravidez (exceto se o fármaco for
essencial nessa doença ou necessário durante a gravidez ou parto).

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 • As provas de provocação a fármacos devem ser realizadas sob
as mais elevadas condições de segurança:
- pessoal treinado: conscientes dos testes, preparados para identificar
sinais precoces de uma reação positiva e preparados para tratar reações
potencialmente fatais.
- equipamento de ressuscitação de emergência disponível.

Observações:
• Uma prova de provocação a fármacos negativa não prova a tolerância
ao fármaco no futuro; no entanto, o valor preditivo negativo (VPN) das
provas de provocação a fármacos, por exemplo, com ß-lactâmicos
(94-98%) ou AINEs (acima de 96%) parece ser elevado.
• Dessensibilização através da prova, como causa de prova de provocação
a fármacos falsa-negativa, é mencionada, mas não parece haver
referência na literatura existente.
• No que respeita a alergia aos ß-lactâmicos, a ressensibilização após uma
prova de provocação a fármacos negativa (isto é, uma conversão para
um teste cutâneo positivo) é reportada (entre 0,9% e 27,9%). Um novo
teste (2-4 semanas depois) em doentes com reações imediatas graves e
resultados negativos na primeira avaliação é opcional (não consensual).

IV. Testes biológicos

• IgE específica para o fármaco: frequentemente não disponíveis ou
sem evidência de ensaios validados para a maioria dos fármacos.
Os ensaios validados frequentemente pecam em sensibilidade mas
são considerados razoavelmente específicos (>90%). Os testes de
inibição quantitativa podem explorar reatividades cruzadas in vitro
entre vários fármacos, embora o seu resultado clínico não esteja
completamente validado.
• Triptase e Histamina: em casos de anafilaxia, a quantificação sérica de
histamina e/ou triptase podem confirmar o envolvimento de basófilos e
mastócitos, independentemente da causa da desgranulação.
• Reações alérgicas tipo II e III induzidas por fármacos: podem ser
realizados o teste de Coombs, testes de hemólise in vitro, fatores
do complemento e de imunocomplexos circulantes. O doseamento

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 de IgM ou IgG específicos para o fármaco apenas têm interesse em
casos de citopenia induzida por fármacos, DHRs tipo III a vacinas
ou alergias a dextranos, embora a sensibilidade destes testes seja
desconhecida.
• Marcadores genéticos: O rastreio do HLA B*5701 reduz o risco de
DHRs ao abacavir e é mandatório antes de iniciar tratamento (valor
preditivo positivo 55% e valor preditivo negativo 100% se os testes
epicutâneos são negativos). As DHRs à carbamazepina em chineses
Han estão associadas ao HLA B*1502.
• Ensaios envolvendo células T: promissores, mas existem apenas em
laboratórios especializados.
• Testes de ativação de basófilos: promissores, mas estão atualmente
a ser validados para certos fármacos.

ABORDAGEM

Medidas gerais
• A anafilaxia deve ser tratada imediatamente e de forma apropriada e
todos os fármacos suspeitos devem ser suspensos.
• Em reações não anafiláticas o fármaco suspeito deve ser suspenso se
os riscos de manter o tratamento superarem os benefícios, e sempre
que estejam presentes sinais de perigo/gravidade (ver abaixo).
• As medidas de prevenção geral incluem a notificação à Unidade de
Farmacovigilância.

Medidas de prevenção individuais

• Uma lista de fármacos a evitar e possíveis alternativas, atualizada
regularmente, deve ser fornecida aos doentes com DHRs.
• A procura de alternativas pode requerer provas de provocação a
fármacos em meio hospitalar quando as alternativas pertencem à
mesma classe farmacológica.
• Os antecedentes de alergia medicamentosa devem ser perguntados a
todos os doentes por todos os clínicos antes de uma prescrição; este
aspeto é essencial do ponto de vista médico e médico-legal.
• Medidas preventivas através do uso de pré-medicação (p. ex.: injeção
lenta e pré-tratamento com glucocorticoides e antihistamínicos H1)
são úteis sobretudo para DHRs não alérgicas, mas os corticoides e

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 antihistamínicos H1 podem não ser fiáveis na prevenção de anafilaxia
IgE-dependente.

Dessensibilização a fármacos
A dessensibilização a fármacos é definida como a indução de um estado
temporário de ausência de resposta / tolerância a um composto responsável
por uma DHR. A dessensibilização deve ser considerada quando o fármaco
responsável é essencial e quando não existem alternativas ou quando estas
não são satisfatórias:
• Sulfonamidas em doentes infetados pelo VIH.
• Alergia a quinolonas em alguns doentes com fibrose quística.
• Infeções graves com alergia a antibióticos ß-lactâmicos ou anti-
tuberculosos.
• Alergia à vacina contra o tétano.
• Hemocromatose com alergia à desferoxamina.
• Agentes quimioterápicos baseados em taxanos e sais de platina.
• Anticorpos monoclonais utilizados em várias neoplasias hematológicas
e não hematológicas.
• Hipersensibilidade a aspirina e AINE em doentes com necessidade
destes fármacos para tratamento de patologia cardíaca ou reumatológica.

Observações:
• É recomendada a utilização de protocolos já existentes e previamente
aplicados com sucesso.
• A dessensibilização à aspirina como intervenção terapêutica na doença
respiratória exacerbada pela aspirina ou polipose nasal pode ser
considerada em doentes asmáticos selecionados.
• A literatura sobre dessensibilização em DHRs não imediatas é menos
extensa e mais controversa.

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 Sinais de alerta Rapidamente procurar por

SJS: Síndrome Stevens-Johnson; TEN : Necrólise Epidérmica Tóxica (da sigla inglesa, Toxic Epidermal Necrolysis); HSS:
Síndrome de Hipersensibilidade (da sigla inglesa Hypersensitivity Syndrome);
DRESS: Reação medicamentosa com eosinophilia e sintomas sistémicos (da sigla inglesa, Drug reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms); DIHS: Síndrome de Hipersensibilidade induzida por fármacos (da sigla inglesa, Drug-induced
Hypersensitivity Syndrome)

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Lista de abreviaturas

AAAAI: Academia Americana de Alergia Asma e Imunologia.

ACAAI: Colégio Americano de Alergia Asma e Imunologia.
AGEP: Pustulose exantemática generalizada aguda.
CD: Cluster de diferenciação.
DAIG: Grupo de Interesse de Alergia Medicamentosa.
DHR(s): Reacção(ões) de hipersensibilidade a fármacos.
DPT(s): Prova(s) de provocação a fármacos.
EAACI: Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica.
ENDA: Rede Europeia de Alergia a fármacos.
EBV: Vírus Epstein Barr.
HHV: Vírus Human Herpes.
HLA: Antigénio leucocitário humano
HSS/DRESS/DiHS: Síndrome de Hipersensibilidade / Reacção
medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos/ Síndrome de
Hipersensibilidade induzido por fármacos.
iCAALL: Colaboração Internacional em Asma, Alergia e Imunologia.
ICON: CONsenso Internacional.
IgE: Imunoglobulina E.
MCH: Complexo major de histocompatibilidade.
MPE: Exantema maculopapular.
NMBA: Relaxantes neuromusculares.
NPV: Valor preditivo negativo.
NSAID(s): Anti-inflamatório(s) não-esteróides.
SDRIFE: Exantemas flexurais e intertriginosos simétricos relacionados
com fármacos.
SJS: Síndrome Stevens-Johnson.
TEN: Necrólise Epidérmica Tóxica.
TNFα: Factor de necrose tumoral alfa.
WAO: Organização Mundial de Alergia.

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