Alergias medicamentosas:

Em 1972, a OMS define reação adversa a medicamento como uma “resposta nociva e
indesejada a um fármaco que ocorre com doses normalmente utilizadas para profilaxia,
diagnóstico ou terapêutica de doenças, ou para alteração de uma função fisiológica”

As reações adversas a medicamentos são problemas frequentes. Eles ocorrem em 10% a 20%
dos pacientes hospitalizados e em cerca de 7% da população em geral, frequentemente
associadas a anti-inflamatórios não esteroides e antibióticos.

Podem ser de dois tipos A e B:

 As RAM do tipo A são comuns (aproximadamente 80%) e podem ocorrer em qualquer

indivíduo. Essas reações são devidas à propriedade farmacológica ou tóxica do
medicamento e, portanto, tecnicamente previsíveis. Às vezes, estas reações são
difíceis de reconhecer, por exemplo, se houver interações medicamentosas complexas.

 As RAM do tipo B são incomuns (cerca de 10% a 15%), não são previsíveis, ocorrem
apenas em indivíduos suscetíveis e são independentes da dose.

Neste grupo temos reações idiossincráticas, devido a diferentes predisposições individuais,

intolerâncias e as reações de hipersensibilidade (1/6 de todas as reações adversas): Alérgicas e
pseudo-alérgicas (sem especificade imunológica).

No caso das alergias aos fármacos, dados recentes sugerem que um contacto prévio com o
fármaco (alergénio) não é um pré-requisito obrigatório para a hipersensibilidade ao fármaco.

Diversas formas de sistematização das reações de hipersensibilidade a fármacos foram

propostas, mas a utilizada atualmente é a classificação de Gell e Coombs.
São classificadas em Tipo I, II, III, IV de acordo com os seus mecanismos imunopatológicos:
 Tipo I-III - Predominantemente mediadas por anticorpos
 Tipo IV - Funções dependentes de células T/citocinas
 As reações de hipersensibilidade a fármacos tipo I e IV são mais frequentes do que tipo
as do tipo II e III, que ocorrem apenas em tratamentos prolongados com doses altas de
medicamentos.

Tipo I é mediada por anticorpos de tipo IgE

Tipo II é mediada por anticorpos de tipo IgG ou IgM
Tipo III é mediada por imunocomplexos formados em circulação ou no local afetado
Tipo IV é mediada por células, mas este pode ser subdividido em quatro tipos consoante o
principal tipo de células envolvidas

No entanto, a World Allergy Organization recomenda a classificação das reações de

hipersensibilidade a fármacos em duas categorias: imediatas e não imediatas, sendo esta a
classificação que o artigo disponibilizado no moodle recomenda e a que eu vou seguir na
apresentação.

Reações de hipersensibilidade imediatas:

Ocorrem em menos de 1 hora após administração do fármaco. Podem ser imunológicas ou
não.

Manifestações clínicas:

A libertação de mediadores vasoativos promove manifestações clínicas típicas da doença

alérgica como urticária, angioedema e anafilaxia.
A anafilaxia é uma reação alérgica grave que envolve vários órgãos e a sua apresentação clínica
pode ser variável. Pode começar com manifestações cutâneas, os sintomas iniciais frequentes
costumam ser coceira palmar/plantar, urticária e angioedema. Além disso, podem ocorrer
náuseas, dor abdominal, vómitos, diarreia, rinoconjuntivite, sintomas respiratórios obstrutivos,
eventos cardiovasculares, estado mental alterado e até mesmo síncope.

Reações Pseudo-alérgicas:

Estas reações tendem a surgir mais tarde após a administração do medicamento (1-3 horas) e
requerem uma dose mais alta do que alergias mediadas por IgE. Em pessoas suscetíveis,
muitas substâncias podem provocar tais reações.
Nesta tabela temos alguns indutores típicos de cada reação.

Reações de hipersensibilidade do tipo não imediato:

Ocorrem após a 1ª hora da administração do fármaco, mais frequentemente após mais de 6
horas.
Frequentemente mediadas por células T, enquanto as respostas mediadas por IgG são raras.
As alergias não imediatas a fármacos apresentam-se clinicamente como um amplo espectro de
doenças, as manifestações clínicas são muito variáveis: rash maculopapular, eritema fixo,
vasculite, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, hipersensibilidade
induzida por fármacos (HSS/DRESS/DiHS), entre outras

As manifestações das reações do tipo B mais frequentes são o exantema

maculopapular/morbiliforme, responsável por 90% de todas as erupções cutâneas induzidas
por fármacos. As lesões aparecem inicialmente no tronco e progridem para as extremidades
de forma simétrica. Prurido e febre podem estar presentes. A erupção geralmente dura 1 a 2
semanas e desaparece quando se suspende a administração do fármaco causador.

Existem outros tipos de reações de hipersensibilidade não imediatas nas quais o envolvimento
da pele não é predominante ou está ausente e esta tabela menciona vários exemplos: Anemia
hemolítica, Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos, citopenia, síndrome da
doença do soro, lúpus eritematoso induzido por fármacos, nefrite intersticial, vasculite, eu vou
agora tentar explicar duma forma simples cada uma destas manifestações de
hipersensibilidade não imediatas

Síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DHS):

É uma doença sistémica grave, mais de 70% dos pacientes com esta síndrome apresentam
eosinofilia acentuada e as células T ativadas são frequentemente encontradas na circulação.
É de realçar que as manifestações podem começar até 12 semanas após o início do
tratamento, podem persistir e reaparecer por muitas semanas, mesmo após o término do
tratamento. A letalidade é de 10% e deve-se principalmente à insuficiência hepática.
Manifestações típicas são exantema, edema eritematoso facial, febre, mal-estar geral,
linfadenopatia e envolvimento de outros órgãos como fígado, rim e, mais raramente,
pulmões, pâncreas e cólon.

Nefrite intersticial:
É a reação alérgica renal mais comum. As manifestações desta patologia induzida por fármacos
estão associadas a exantema, mas geralmente os sintomas começas duma forma insidiosa. Dor
lombar e mal-estar podem ser os únicos sintomas, até que a insuficiência renal seja
diagnosticada.

Citopenia:
A Citopenia induzida por fármacos pode ser mediada por IgG e pode-se manifestar como
anemia hemolítica ou redução drástica na contagem de linfócitos periféricos. São reações de
hipersensibilidade tipo II.

Anemia hemolítica induzida por fármacos pode ocorrer quando existe interação entre
anticorpos, fármacos e eritrócitos ou quando um fármaco altera a membrana do eritrócito de
tal forma que induz a produção de auto anticorpos.

Síndrome da doença do soro:

É uma reação de hipersensibilidade tipo III com formação de complexos fármacos-anticorpo e
ativação do complemento.
A reação ocorrer 7-10 dias após a exposição ao fármaco e causa febre, artralgia, exantema
macular, urticária, linfadenopatia e edema.
Atualmente, os fármacos não proteicos, como penicilinas e cefalosporinas, são as causas mais
comuns de doença do soro. A doença do soro induzida por fármacos é geralmente
autolimitada, com sintomas que duram 1 a 2 semanas antes de remitirem.

Lúpus eritematoso induzido por fármacos:

Os sintomas clínicos típicos são o início súbito de febre, mal-estar, mialgia, artralgia e artrite
após várias semanas do início da terapêutica. A pele é afetada em 25% dos casos.
As manifestações clínicas do Lúpus eritematoso induzido por fármacos são semelhantes às
manifestações lúpus eritematoso sistémico idiopático, exceto envolvimento do sistema
nervoso central e rins.

Vasculite:
É uma reação raramente provocada por medicamentos. As manifestações clínicas típicas são
pápulas purpúricas palpáveis, predominantemente nas pernas. No entanto, algumas vezes a
vasculite induzida por fármacos manifesta-se de forma indistinguível das formas sistémicas de
vasculite. A suspensão da administração do fármaco costuma ser suficiente para induzir a
resolução imediata das manifestações clínicas.

Diagnóstico:
Sempre que um paciente, após administração de um fármaco, apresenta um agravamento de
um sintoma ou apresenta um novo sintoma, uma reação adversa ao fármaco deve ser uma
incluída no diagnóstico diferencial.
Em caso de hipersensibilidade é fulcral identificar o fármaco que potenciou essa reação e o
mecanismo subjacente. Não existe um único teste específico de diagnóstico que permita
confirmar uma alergia a um certo fármaco.
Para abordagem diagnóstica de reações tipo B induzidas por fármacos, a investigação deve
incluir avaliação de febre, linfadenopatia e manifestações cutâneas. Assim como investigação
laboratorial.

Perguntas iniciais sobre avaliação clínica:

 Quais são os fármacos ativos e xenobióticos envolvidos?
 Qual é a relação temporal entre a exposição a dado fármaco e o inicio da reação?
 Desde quando é que o fármaco é usado? (A maioria das alergias ocorre nas primeiras 2
semanas, outros podem causar sintomas nos primeiros 2/3 meses de tratamento.
Fármacos utilizados há anos são muito improváveis, no entanto algumas reações
podem aparecer após intervalo ou aumento da dose)
 Qual é a natureza da reação? Corresponde a reações adversas conhecidas a um dos
fármacos envolvidos?
 Existem outros fármacos administrados concomitantemente que possam ter causado a
reação?
 Há alguma condição subjacente do paciente que poderia explicar a reação? (infeções,
comida...)
 Se a reação ocorreu no passado, a reação foi resolvida após interrupção do fármaco
(se sim, quanto tempo demorou a recuperação?)
 Uma reação semelhante ocorreu ao mesmo medicamento na família? Qual a herança
genética do paciente?
o Estudos recentes mostram uma forte associação genética entre alelos HLA e a
suscetibilidade a reações de hipersensibilidade a fármacos específicos

Métodos de diagnóstico:

O diagnóstico definitivo de hipersensibilidade a fármacos não deve basear-se apenas numa

história clínica sugestiva. Esta investigação deve incluir testes cutâneos, biópsia cutânea e a
prova de provocação.

Testes cutâneos (prick e intradérmicos) são muito fáceis de realizar, podem ajudar na
identificação do alergénio em reações imediatas e tardias. No entanto, as concentrações a
serem utilizadas para testes cutâneos só foram avaliadas para alguns fármacos.
Os testes cutâneos negativos não têm sensibilidade suficiente para excluir hipersensibilidade
mediada pelo sistema imune no caso de história clínica sugestiva de alergia ao fármaco.

Existem outros testes que podem auxiliar no diagnóstico a reações de hipersensibilidade a

fármacos:
 Doseamento de IgE especifica
 Teste de ativação de basófilos
 Teste de transformação de linfócitos
 Provas de provocação

Provas de provocação: É considerado o gold standard para estabelecer o diagnóstico de

hipersensibilidade a fármacos, consiste na administração controlada do fármaco suspeito.
Trata-se de um procedimento de risco, pelo que deve ser realizado em meio hospitalar.

Aqui nesta tabela podemos ver o que são considerados os sinais de risco em cada reação,
imediata ou não imediata, o que é útil para diferenciar o tratamento.
Tratamento para reações de hipersensibilidade do tipo imediato:
Os fármacos causadores devem ser retirados imediatamente.
Em reações leves apenas com urticária, a administração intravenosa lenta de anti-histamínicos
é o tratamento recomendado.
Mas em reações imediatas com sinais de perigo como angioedema, sintomas respiratórios e
cardiovasculares, que indicam uma anafilaxia, adrenalina deve ser administrada
imediatamente por via intramuscular na região anterolateral da coxa.
Os glicocorticoides podem ter efeito anti-inflamatório e podem reduzir o risco de recidiva
tardia, mas estes só começam a fazer efeito após 45 minutos.

Tratamento para reações de hipersensibilidade do tipo não imediato:

Nas alergias a fármacos mediados por células T (tipo IV), os pacientes podem reagir de forma
inespecífica a diferentes fármacos.
Portanto, é recomendado retirar o fármaco causador e não necessário com urgência.
As reações adversas a fármacos não imediatas leves são auto-limitadas e o tratamento é
sintomático. Na prática clínica são utlizados corticosteroides e/ou os anti-histaminicos para
bloquear ou reduzir as reações de fase prolongada ou tardia.

Após a reação de hipersensibilidade:

A reexposição ao fármaco que potenciou a reação deve ser evitada para prevenir a recorrência
de reações de hipersensibilidade, assim é importante a identificação do medicamento
causador e do mecanismo subjacente. Após o diagnóstico o paciente deve ser informado sobre
a alergia ao fármaco especifico, sintomas que essa alergia provoca e alternativas terapêuticas
que devem ser incluídas nesta folha, como um “passaporte”.

Dessensibilização:

Esta é a uma opção para pacientes com alergia a um fármaco específico, mas não existe
fármaco alternativo para tratamento. O estado de dessensibilização não é permanente e é
sustentado apenas com uma dose de manutenção diária do medicamento. Classicamente, o
procedimento é aplicado em reações mediadas por IgE, mas seu uso foi estendido a outras
reações medicamentosas.

Alergias a venenos:
O que é a anafilaxia? Anafilaxia pode ser definida como uma reação de
hipersensibilidade sistémica de início rápido e potencialmente fatal. Como nós sabemos ocorre
tipicamente através de um mecanismo imunológico dependente da IgE mais conhecido como
hipersensibilidade tipo I.
Tal como podemos observar na imagem, a primeira exposição a um alergénio ativa
uma célula Th2 que liberta IL-4 que, por sua vez, ativa uma célula B, transformando-a num
plasmócito secretor de IgE específicas que se vão ligar aos mastócitos, tornando-os
sensibilizados.
Numa segunda exposição ao mesmo alergénio, este liga-se às IgE da membrana dos
mastócitos, promovendo a sua desgranulação e a libertação de aminas vasoativas, como a
histamina, que vão causar vasodilatação, broncoconstrição, hipersecreção mucosa, entre
outros efeitos, responsáveis pelos principais sintomas da anafilaxia que nós já conhecemos e
que estão representados nesta tabela.
Mas agora que já sabemos o que é e qual o mecanismo da anafilaxia, importa saber o que
pode causar o seu aparecimento. Nas crianças, adolescentes e jovens adultos a principal causa
de anafilaxia são as alergias alimentares. No entanto, por sua vez, em adultos de meia-idade e
nos idosos as principais causas são as alergias a medicamentos e a picadas de inseto.

Os himenópteros são insetos com dois pares de asas membranosas, responsáveis por mais de
95% das reações alérgicas a insetos na Europa. Os mais comuns são as vespas, as abelhas e as
formigas, cujos venenos são constituídos por proteínas com ações tóxicas e enzimáticas.

o Vespas
 Podem picar múltiplas vezes
 Injetam 3µg de veneno em cada picada
 São agressivas e picam para atacar
o Abelhas
 Não podem picar mais do que uma vez
 Injetam entre 50 e 140µg de veneno em cada picada, pelos que as
reações são mais agressivas
 Picam como manobra defensiva
 Muitas vezes, o ferrão pode continuar a injetar veneno até 1 minuto
após a picada
o Formigas
 O veneno da formiga jack jumper é o mais alergénico e é o que causa
maior taxa de reações de anafilaxia

A maioria das reações manifestam-se como um inchaço doloroso e eritematoso no local da

picada e são facilmente tratadas.

No entanto, algumas pessoas reagem de formas mais graves que requerem tratamento.
Podemos observar 3 tipos de reações:
 Large local reaction (LLR): inchaço no local da picada, com diâmetro superior a 10cm
que geralmente persiste mais do que 24 horas. Nos casos mais graves esta reação
pode ser acompanhada por fadiga, náuseas ou febre; a ocorrência de uma LLR
representa 5% a 10% do risco de desenvolver uma reação sistémica perante uma
picada no futuro
 Reações sistémicas (SR): reação generalizada que surge alguns minutos após a picada
 Reações de anafilaxia venenosa: são reações sistémicas graves que ocorrem com
comprometimento cardíaco, respiratório e gastrointestinal, e podem rapidamente
levar à morte, com paragem cardiorrespiratória a surgir 5 a 10 minutos depois da
 picada; o risco de anafilaxia aumenta com a idade e com a existência de episódios
anteriores. É raro ocorrer em crianças; é mais provável em homens, em pacientes com
níveis elevados de triptase sérica, em pacientes medicados com inibidores da enzima
conversora da angiotensina, betabloqueadores ou anti-inflamatórios não-esteróides,
em pacientes com eosinofilia e em pacientes que praticavam exercício físico na altura
da picada.

A possibilidade de ter reações deste género causa ansiedade e restrições significativas nas
pessoas em risco, levando a uma diminuição da sua qualidade de vida.

Nas crianças europeias, é responsável por 20% dos casos de anafilaxia, enquanto que nos
adultos, esta percentagem aumenta para 48.2%, sendo que 70.6% são causados por picadas de
vespa Yellow Jacket, 23,4% por picadas de abelha e 4,1% por picadas de vespa Hornet.
No geral, representa 20% das mortes por anafilaxia e 2% dos casos de anafilaxia que envolvem
paragem cardiorrespiratória.
É importante salientar que os internamentos por anafilaxia têm vindo a aumentar, mas as
reações fatais não; isto acontece devido à crescente consciencialização e preocupação da
população com a saúde, bem como à melhoria da codificação e classificação dos casos de
anafilaxia.

Diagnóstico:

O diagnóstico de qualquer reação alérgica requer uma história clínica clara e completa,
isto é, que caracteriza o tipo de reação e especifica os fatores de risco individuais. Nos casos de
alergia a venenos surge uma grande dificuldade em identificar o tipo de inseto.
Para além disso, temos os testes Prick e os testes intradérmicos. Estes devem ser
realizados pelo menos 2 semanas após uma reação e idealmente 1-2 meses depois no caso de
falsos negativos que podem ocorrer devido a um período refratário após uma picada. Nestes
tipos de testes, utilizam-se doses crescentes de veneno até que ocorra uma reação positiva.
Temos também os testes da IgE específica, realizados in vitro, que podem
complementar a história clínica e os testes cutâneos realizados. Têm menor sensibilidade do
que os testes intradérmicos. Estes podem ser realizados utilizando todo o extrato do veneno
ou apenas alguns componentes, sendo que estes podem ser naturais ou alergénios
recombinantes.
O uso de extratos naturais pode conduzir a falsos positivos.
O teste de ativação basofílica não é um teste de primeira linha; pode ser útil quando os
resultados dos testes intradérmicos são negativos mas os testes de IgE específica são positivos
e para auxiliar na decisão de terminar a imunoterapia.
Cerca de 15% dos adultos têm uma sensibilização assintomática, isto é, têm testes com
resultados positivos mas sem história de reação com a picada. Por este motivo, só há indicação
para realizar os testes depois da ocorrência de uma reação.

Podemos dividir o tratamento numa fase aguda e numa fase mais a longo prazo.

O tratamento agudo de reações alérgicas ao veneno envolve cuidados locais para LLR,
incluindo compressas frias, anti-histamínicos, géis NSAID, analgésicos ou corticosteroides
sistémicos, conforme apropriado.
No entanto, o rápido aparecimento das reações sistémicas e o comprometimento
cardiovascular associado, nomeadamente a hipotensão, implicam o início precoce do
tratamento com oxigénio, fluídos intravenosos e adrenalina. Uma postura adequada também
pode ser importante para prevenir resultados cardíacos adversos. No caso de se iniciar um
episódio de anafilaxia, a solução passa pela administração periférica de adrenalina; pode ser
necessária administração continuada durante horas. Para picadas de abelha, a remoção do
ferrão é essencial para reduzir a dose total de veneno injetada.
O tratamento a longo prazo implica o fornecimento de um auto-injetor de adrenalina,
evitar atividades e locais de alto risco, ensinar métodos de remoção do ferrão, o fornecimento
de anti-histamínicos, medicação broncodilatadora e corticosteroides e pode passar pela
imunoterapia que consiste na administração por injeção subcutânea de doses gradualmente
crescentes de veneno de insetos para induzir tolerância imunológica; as doses variam entre
0.0001µg e 100µg (manutenção; administrados de 4 em 4 semanas, até um período máximo
de 3 a 5 anos), o equivalente a duas picadas de abelha ou 30 picadas de vespa. Em crianças,
dados de um pequeno estudo sugerem uma dose de manutenção de 50µg.
Existem vários protocolos que estão indicados na tabela; atualmente, preferem-se os
protocolos rápidos (rush) ou ultra-rápidos (ultra-rush), realizados sempre em ambiente
hospitalar, uma vez que estão associados a risco aumentado de reação sistêmica.
Ocorre dessensibilização de mastócitos e basófilos e formação de células T reguladoras
específicas para o alergénio, o que leva a um aumento na produção de IgA e IgG,
nomeadamente IgG4; há, também, uma alteração nas respostas de células B, com um
aumento inicial da IgE, seguido de uma redução ao longo de vários meses, e células como os
mastócitos, os basófilos e os eosinófilos.
Parece-me importante salientar que não foram demonstradas evidências acerca da diferença
nos resultados entre uma terapia sublingual ou subcutânea.

Efeitos
 Reduz significativamente o risco de reação sistémica a uma picada futura em 91 a
100% dos casos de alergia ao veneno de vespa e 77 a 80% ao veneno de abelha; nos
casos em que ainda ocorrem reações após a picada, estas habitualmente são de
gravidade mais reduzida
 Reduz significativamente o risco de LLR
 Melhora a qualidade de vida

As reações sistémicas durantes a VIT estão mais associadas ao veneno de abelha, a situações
em que há um curto período entre a picada e a VIT, à fase de up-dosing (inicial), aos idosos,
aos pacientes medicados com betabloqueadores, à síndrome de ativação de mastócitos, às
crianças asmáticas e aos pacientes com triptase sérica aumentada. Nestes casos, a
recomendação é reduzir a dose para a última dose tolerada com escalonamento cuidadoso da
dose.

Conclusão:
A alergia à picada de vespa e abelha pode causar anafilaxia fatal de início rápido. Felizmente,
esses eventos são extremamente raros; no entanto, o medo de tal evento é o principal fator
de comprometimento da qualidade de vida em pessoas com alergia a picadas de inseto.
VIT é um tratamento clinicamente eficaz que deve ser oferecido àqueles em risco de uma RS
por uma picada de inseto que têm ansiedade significativa ou prejuízo na qualidade de vida
relacionado ao medo de futuras picadas.