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Rev. bras. alerg. imunopatol.


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GUIA PRÁTICO DE ALERGIA E IMUNOLOGIA


EDITOR DA SÉRIE: LUIZ ANTONIO GUERRA BERND

Reações de hipersensibilidade a medicamentos

Drug hypersensitivity reactions

Luis Felipe Ensina1, Fátima Rodrigues Fernandes2, Giovanni Di Gesu3


Maria Fernanda Malaman4, Maria Letícia Chavarria5, Luiz Antonio Guerra Bernd6

Resumo Abstract
Reações adversas a drogas são eventos comuns na pratica Adverse drug reactions are common conditions in clinical
clínica. As reações de hipersensibilidade representam aproxi- practice. Hypersensitivity reactions represents 25 to 30% of
madamente de 25 a 30% das reações a medicamentos. A pele total drug reactions. The skin is the most frequently affected
é o órgão mais frequetemente acometido sendo comuns erup- organ and are common morbiliform and urticarial eruptions.
ção morbiliformes e urticária. Dermatites graves como TEN, Severe dermatitis as NET, SJS and DRESS also are associated
SJT e DRESS também são associadas a medicamentos, porém to drug reactions but have lesser incidence. The risk which
tem menor incidência. O risco dessas reações e a crescente these reactions presents and current availability of new medi-
disponibilidade de novas drogas mantém o tema atual e deter- cations maintain the subject importance and determine needs
minam a necessidade de atualização constante. Na parte I des- of permanent update. In Part I of the Guide of Drug Hypersen-
te Guia sobre Hipersensibilidade a Medicamentos os autores sitivity the authors explain the major mechanisms and classify-
abordam os principais mecanismos e classificação das reações cation of drug reactions, diagnosis evaluation and therapeutic
a drogas, avaliação diagnóstica e manejo terapêutico. management.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(2):42-47 alergia a Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(2):42-47 drug aller-
drogas, hipersensibilidade a drogas, erupção por droga, diag- gy, drug hypersensitivity, drug eruption, diagnosis, drug tole-
nóstico, tolerância a drogas rance

1. Mestre em Imunologia USP, Prof. Adjunto da Faculdade de Me- As reações a medicamentos em sua maioria, não se en-
dicina de Santo Amaro (UNISA), Colaborador do Serviço de quadram nesta categoria, uma vez que não são provocadas
Alergia e Imunologia Clínica do HC-FMUSP por mecanismo imunológico. Desse modo, pela proposta da
2. Mestre em Alergia pela UNIFESP, Encarregada pelo ambulató- WAO, essas reações devem ser consideradas como reações
rio do Serviço de Alergia do HSPE-SP
de hipersensibilidade não alérgica3, 4.
3. Especialista em Alergia e Imunologia Clínica, Membro do Servi-
ço de Alergia e Imunologia da Santa Casa de Porto Alegre (RS) As reações de hipersensibilidade a drogas afetam mais
4. Doutora em Medicina pela USP que 7% da população em geral, se constituindo em grave
5. Mestre em Imunologia USP, Prof.Adjunto Instituto de Patologia problema de saúde pública. As reações de hipersensibilida-
Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás de alérgica e não alérgica representam 15% das RAM5. Em
6. Prof. Titular da Discplina de Imunologia e Imunopatologia da nosso meio, os medicamentos mais frequentemente envol-
UFCMPA, Membro do Serviço de Alergia e Imunologia da Santa vidos nas reações de hipersensibilidade são os antibióticos
Casa de Porto Alegre (RS)
e os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)6.
Artigo submetido em 16.05.2008, aceito em 21.10.2008.
II – Mecanismos
Hipersensibilidade a medicamentos Historicamente, as reações imunológicas a drogas foram
descritas no contexto da classificação de Gell e Coombs.
I– Definições, classificação e epidemiologia Este modelo continua sendo clinicamente útil, embora a
As reações adversas a medicamentos (RAM) são causa maior parte das RAM não envolva mecanismos imunológi-
importante de morbidade e mortalidade tendo impacto sig- cos específicos.
nificativo na prática médica diária. A presença de anticorpos IgE específicos a um fármaco
As RAM podem ser classificadas como previsíveis (co- no contexto de uma história clínica compatível, possui um
muns e relacionadas às ações farmacológicas da droga) e importante valor preditivo. Esta abordagem, porém tem
imprevisíveis (incomuns e não relacionadas à atividade far- valor limitado quando aplicado à maioria das drogas. Re-
macológica da droga). As reações previsíveis incluem os ações a medicamentos podem se apresentar como urticá-
efeitos colaterais e secundários, toxicidade e interações ria, angioedema, broncoespasmo, etc., porém sem ter a
medicamentosas. As reações imprevisíveis estão associa- participação de IgE.
das à suscetibilidade individual como na intolerância, idios- Os principais modelos de estudo do mecanismo das rea-
sincrasia e hipersensibilidade1-3. As reações de hipersensi- ções de hipersensibilidade por fármacos envolve os antibió-
bilidade, segundo a World Allergy Organization (WAO), po- ticos β-lactâmicos. Nesta revisão muitas vezes utilizaremos
dem ser alérgicas ou não-alérgicas, conforme apresentem o exemplo destas drogas para analisar os principais meca-
ou não mecanismo imunológico como desencadeante. nismos das reações a medicamentos.

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Hipersensibilidade a Medicamentos Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009 43

Tipo I: Hipersensibilidade Imediata gado, pleura, pulmões, articulações e outros órgãos e teci-
Reações do tipo I resultam da síntese de IgE específica, dos caracterizando quadros de intensa gravidade (tabela
por exemplo contra antígenos β-lactâmicos (determinantes 2).
principais, secundários ou cadeias laterais). A interação
destes antígenos com a IgE específica ligada aos mastóci- Tabela 1 - Manifestações cutâneas comuns nas reações de hiper-
tos ou basófilos via FcεRI (receptor de alta afinidade para sensibilidade aos fármacos de acordo com o fármaco envolvido1
IgE) leva à liberação de mediadores pré-formados (hista-
mina, triptase, etc) e neo-formados (prostaglandinas, leu- Lesões Fármacos Relacionados
cotrienos, PAF, etc). Estas reações geralmente ocorrem
imediatamente, em 20 a 30 minutos após a administração AAS, AINEs, β-lactâmicos, Anti-
da droga e podem manifestar-se por urticária, edema larín- convulsivantes, Barbitúricos,
ERUPÇÕES
geo, broncoespasmo, hipotensão e colapso cardiovascular7. MÁCULO-PAPULARES
Isoniazida, Fenotiazinas,
Quinolonas, Sulfonamidas,
Tipo II: Anticorpos Citotóxicos Tiazídicos
As reações citotóxicas ocorrem quando determinados
antígenos, por exemplo antígenos β-lactâmicos ligam-se à AAS, AINEs, Barbitúricos,
ERUPÇÕES Furosemida, Griseofulvina,
superfície das células sanguíneas ou do interstício renal, al- VÉSICO-BOLHOSAS Penicilina, Sulfonamidas,
terando-a e sendo identificados por anticorpos específicos Tiazídicos
IgG ou IgM. Esses anticorpos específicos ao interagirem
com estes antígenos, determinam a ativação do sistema
Amiodarona, Clorpromazina,
complemento e, consequentemente, lise celular. Este fenô- Furosemida, Quinolonas,
meno ocorre mais frequentemente em pacientes com uso FOTOSSENSIBILIDADE
Sulfonamidas, Tetraciclina,
prolongado de penicilinas e antibióticos relacionados7. As Tiazídicos, Piroxican
manifestações clínicas incluem anemia hemolítica, trombo-
citopenia, granulocitopenia ou nefrite induzida por droga. Acetaminofen, Anti-
convulsivantes, Barbitúricos,
Tipo III: Reações por Imunocomplexos ERITEMA Anti-concepcionais orais,
Anticorpos β-lactâmico-específicos das classes IgG e IgM FIXO Dipirona, Metronidazol,
Fenoftaleína, Penicilina, Gingko
podem formar complexos circulantes com os antígenos β-
biloba
-lactâmicos. Estes imunocomplexos, uma vez depositados
no interior dos vasos, podem levar a fixação de comple- Alopurinol, Cimetidina, Sais de
mento e se depositar em diversos tecidos, causando rea- VASCULITE ouro, Fenitoína, Quinolonas,
ções similares a doença do soro e, possivelmente, seja um Propiltiuracil, Tiazídicos, AINEs
dos mecanismos envolvidos na febre induzida por drogas7.
Clinicamente, manifesta-se por febre, erupções cutâneas, Sulfonamidas, Tetraciclinas,
STEVENS-JOHNSON OU
urticária, linfoadenopatia e artralgia que tipicamente sur- Barbitúricos, Fenitoína,
Necrólise Epidérmica Tóxica
Carbamazepina, Fenilbutazona
gem de uma a três semanas após a última administração
da droga. DERMATITE DE CONTATO
Neomicina, Benzocaína,
etilenodiamina
Tipo IV: Hipersensibilidade Mediada por Células Sulfas, Penicilinas, anti-
São reações mediadas por linfócitos T, os quais reco- DERMATITE ESFOLIATIVA convulsivantes, dipirona,
nhecem antígenos β-lactâmicos e/ou porções da molécula alopurino
carreadora através do receptor de células T (TCR), desen- AAS =ácido acetilsalicílico
AINEs = antiinflamatórios não-esteroidais
cadeando a liberação de citocinas, recrutamento de outros
tipos celulares e inflamação tecidual. Uma das apresenta-
ções clínicas mais clássicas é a dermatite de contato alér- A seguir, são descritas as principais reações de hiper-
gica7. sensibilidade relacionadas a drogas.
Evidências dos últimos cinco anos sugerem que nem to- ERUPÇÃO MÁCULO-PAPULAR: constitui o tipo mais fre-
das as drogas passam pelo clássico processamento e apre- quente de reação a droga. Pode surgir subitamente, uma a
sentação antigênicos para induzir uma resposta imunológi- duas semanas após a introdução do tratamento. Algumas
ca. Alguns fármacos podem se ligar de forma não covalen- vezes ocorre após a interrupção do medicamento (reação
te, diretamente ao receptor de linfócitos T e desencadear tardia), e em outros casos, a erupção desaparece mesmo
uma reação imunológica; este fenômeno foi denominado mantendo a exposição, dificultando o diagnóstico9. A erup-
de conceito “p - i” (pharmacological interaction) ou intera- ção caracteriza-se por pequenas máculo-pápulas eritema-
ção farmacológica com o receptor imune6. Este conceito tosas que acometem o tronco e membros, geralmente pou-
pode explicar a frequência de reações não mediadas por pando a face3.
IgE, que ocorrem horas após a primeira exposição à droga. Amoxicilina e ampicilina estão associadas com o desen-
Ainda não se sabe se este mecanismo também está envol- volvimento de erupção máculo-papular em cerca de 5 a
vido em reações IgE-dependentes (Tipo I)5. 10% dos pacientes. Estas reações não são IgE mediadas e,
em muitos casos, estão associadas infecções virais, parti-
III – Manifestações clínicas cularmente mononucleose infecciosa.
As reações alérgicas a medicamentos podem envolver O principal diagnóstico diferencial das erupções máculo-
qualquer órgão ou sistema. A pele é o órgão mais frequen- -papulares por drogas são os exantemas de etiologia viral,
temente acometido e sabe-se que um mesmo fármaco po- o que pode levar a uma interpretação equivocada de aler-
de estar envolvido em mais de um tipo de reação cutânea8. gia ao medicamento. Todavia, em algumas circunstâncias
As reações incluem urticária, erupção máculo-papular, se verifica maior probabilidade de surgimento dessas le-
erupção bolhosa, e dermatite esfoliativa (tabela 1). Nas re- sões. Por exemplo, pacientes com síndrome da Imunodefi-
ações anafiláticas, além das manifestações cutâneas, ocor- ciência Adquirida (AIDS) são mais propensos a reações
re comprometimento cardiorrespiratório e/ou gastrointesti- exantemáticas com sulfa e crianças com mononucleose
nal. Outras formas de reações sistêmicas podem levar ao medicadas com antibióticos ß-lactâmicos poderão evoluir
acometimento de membranas mucosas, linfonodos, rins, fí- com exantemas em mais de 90% dos casos10.
44 Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009 Hipersensibilidade a Medicamentos

Tabela 2 - Manifestações clínicas extra-cutâneas das reações a drogas

ÓRGÃOS ENVOLVIDOS REAÇÃO DROGAS


Penicilina, hormônios, relaxantes musculares,
Anafilaxia
quimioterápicos
Doença do soro Penicilina, soro heterólogo

Febre Alopurinol, penicilina

Reações sistêmicas Vasculite Penicilina, sulfonamidas

Síndrome Lupus-like Hidralazina, procainamida

Poliarterite Hidralazina
Síndrome de hipersensibilidade Hidantoína, fenobarbital, carbamazepina,
(SHD – DRESS) sulfametoxazol, penicilinas
Anemia hemolítica Metildopa, cefalosporinas

Trombocitopenia Tiazídicos
Manifestações hematológicas
Agranulocitose Dipirona, fenilbutazona

Eosinofilia Hidantoína

Asma - rinite Aspirina

Infiltrados Eosinofílicos Ácido para-amino-salicilico


Manifestações pulmonares
Vasculite Sulfonamidas
Amiodarona, sulfasalazina, minociclina,
Fibrose intersticial
β bloqueadores, methotrexate
Colestase Fenotiazídas, AIHN
Manifestações hepáticas
Lesão hepato-celular Isoniazida

Glomerulonefrite Penicilina, sulfonamidas

Manifestações renais Síndrome nefrótica Penicilamida, sais de ouro, alopurinol

Nefrite intersticial Meticilina, rifampicina, sulfonamidas, anfotericina


SHD: Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica a Droga
DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Simptoms

URTICÁRIA E ANGIOEDEMA: podem ocorrer de forma xia não alérgica). O quadro clínico de ambas é semelhante
isolada ou como parte de reação imediata generalizada, e aparece poucos minutos após o contato com o agente
como a anafilaxia e a doença do soro. Manifesta-se clini- causal. Urticária e angioedema podem ocorrer em 90% dos
camente por urticas grandes, geralmente permanecendo pacientes. Alguns pacientes apresentam cólicas abdomi-
por poucas horas no mesmo local. Entre as causas mais nais, náuseas e vômitos, podendo chegar à liberação de
frequentes destacam-se os antibióticos com radical ß-lac- esfíncteres e perda da consciência. Estas reações podem
tâmico, especialmente as penicilinas. Os AINE podem cau- ser provocadas por grande variedade de drogas e produtos
sar urticária por mecanismo não imuno-mediado. Acredita- biológicos.
-se que 20 a 40% dos pacientes com urticária crônica idio- No Brasil, a causa mais frequente de reações anafiláti-
pática apresentam intolerância aos AINEs e o uso destes cas são os analgésicos, AINEs e os antibióticos. Outras
fármacos provoca exacerbações da urticária/angioedema causas são: insulina, enzimas (estreptoquinase), soro he-
Por outro lado, os AINEs também podem causar reações do terólogo, protamina e heparina. Além destas, outras subs-
tipo 1, incluindo urticária, angioedema e anafilaxia por me- tâncias usadas como excipientes têm sido envolvidas em
canismo imunológico e, neste caso, as reações são droga- reações tipo I, como parabenos, metabissulfito, formaldeí-
-específica e não se verifica reatividade cruzada com ou- do e eugenol3,10,12.
tros AINEs11. DERMATITE DE CONTATO: apresentam-se como lesões
Angioedema isolado (sem urticária) pode ser induzido pápulo-vesiculares, produzidas por drogas de uso tópico ou
por anti-hipertensivos do grupo de inibidores da enzima por excipientes de formulações tópicas. Constituem o tipo
conversora de angiotensina (iECA). O mecanismo provável mais comum de reação de hipersensibilidade mediada por
envolve acúmulo de bradicinina. O quadro pode persistir células. Uma variação deste tipo de lesão são as dermati-
por meses após suspensão da droga. tes de contato fotoalérgicas que dependem da luz solar pa-
ANAFILAXIA: são reações agudas, potencialmente fa- ra ativar as lesões. As drogas mais comumente implicadas
tais, que podem envolver o trato respiratório superior e in- são: penicilina, anestésicos locais e anti-histamínicos tópi-
ferior e também o sistema cardiovascular, além das mani- cos. Potentes excipientes sensibilizantes incluem os para-
festações cutâneas. A reação anafilática pode representar benos, formaldeído, etilenodiamina, lanolina e thimerosal11.
sensibilização alérgica verdadeira (reações IgE mediadas) FOTODERMATITE: é morfologicamente semelhante à
ou ocorrer por mecanismo não dependente de IgE (anafila- dermatite de contato. Acomete áreas expostas à luz solar.
Hipersensibilidade a Medicamentos Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009 45

Após a sensibilização, a indução do quadro requer mínima toms - DRESS syndrome) e Pustulose Exantemática Aguda
exposição à luz. As reações fototóxicas não alérgicas (ex: Generalizada (PEGA). Estas condições serão abordadas iso-
eritrosina) são histologicamente similares às fotoalérgicas. ladamente no número 3 desta Série.
ERUPÇÃO FIXA POR DROGAS: são lesões pápulo-erite-
matosas, violáceas que se tornam acastanhadas. A carac- IV – Avaliação e Diagnóstico
terística desta farmacodermia é a reativação das lesões, O ponto de partida para a investigação de uma reação
com ou sem surgimento de novas lesões, a cada nova ex- medicamentosa é estabelecido pela suspeita clínica. A rela-
posição ao medicamento ou outros com reatividade cruza- ção temporal entre consumo do medicamento e o surgi-
da. É um evento frequentemente associado aos AINE e às mento de sinais e sintomas sugestivos pode favorecer o
sulfas3, 11. diagnóstico precoce.
VASCULITES: manifestam-se por lesões purpúricas e A história e o exame do paciente constituem a base para
petequiais, podendo acometer pele e órgãos internos, co- o diagnóstico em reações a medicamentos. Na história clí-
mo consequência da inflamação e necrose de vasos sanguí- nica devem ser observados dados relacionados ao início
neos. Podem evoluir com bolhas hemorrágicas, ulcerações, dos sintomas, tipo das manifestações e cronologia dos
nódulos e necrose dos órgãos acometidos. São induzidas acontecimentos (tabela 3)3.
por diferentes categorias de medicamentos, incluindo fato-
res de crescimento, citocinas e interferons. Algumas drogas
como a procainamida e hidralazina são implicadas como Tabela 3 - Aspectos importantes na história clínica3
causa da síndrome lupus-like, induzida por drogas. Outras,
como medicações anti-tireoideanas, minociclina e penicila- Analisar a reação: As manifestações são compatíveis?
mida são associadas às vasculites com c-ANCA ou p-ANCA – Identificar todos os medicamentos em uso
positivos. A púrpura de Henoch-Schonlein com vasculite
– histórico de administração da droga suspeita
cutânea e glomerulonefrite pode ser induzida por carbidopa
ou levodopa11. – início da administração e reação, exposição prévia
Esta afecção desenvolve-se em torno de 7 a 21 dias – história de outras reações a medicamentos
após o início da medicação, mas qualquer droga utilizada – uso intermitente, datas de administração e suspensão, modifica-
nos dois meses anteriores deve ser considerada suspeita, o
que pode dificultar o diagnóstico do agente causal. ção de doses de todos os medicamentos em uso
REAÇÕES CITOTÓXICAS: se enquadram no tipo II de
Gell-Coombs e são graves e potencialmente fatais. Ane- Dados complementares:
mias imuno-hemolíticas podem ocorrer após tratamento
– doença hepática ou renal concomitante
com quinidina, metildopa e penicilina. A trombocitopenia
pode ocorrer após uso de quinidina, propiltiuracil, sais de – histórico familiar, atopia
ouro, sulfonamidas e outras drogas. A granulocitopenia é – efeito da suspensão do medicamento
incomum, mas pode ser induzida por anticorpos citotóxicos
sintetizados em resposta a grande variedade de drogas,
como pirazolonas, fenotiazinas, tiouracil, sulfonamidas e De modo geral a reação não ocorre no primeiro contato
anticonvulsivantes11. com a droga. Dependendo do mecanismo envolvido, as
DOENÇA DO SORO: as reações por imunocomplexos fo- manifestações podem surgir já nas primeiras doses do me-
ram originalmente descritas com o uso de soro heterólogo, dicamento. São comuns as reações cruzadas entre fárma-
porém podem ser causadas por drogas de baixo peso mo- cos com estruturas similares.
lecular como penicilina, sulfonamidas, tiouracil e fenitoína. Um dado de grande valor diagnóstico é a observação de
As manifestações incluem febre, erupção máculo-papular melhora da reação após a suspensão do medicamento sus-
ou urticariforme, linfoadenopatia ou artralgias, que apare- peito. Em pacientes que estão usando vários medicamen-
cem de uma a três semanas após o início do uso da droga. tos a avaliação pode ser feita com a retirada escalonada
Embora a urticária seja a manifestação cutânea mais co- dos mesmos, seguida pela avaliação clínica (desapareci-
mum na doença do soro, a presença de lesões máculo-pa- mento dos sintomas).
pulares na parte lateral das mãos e pés, com aspecto ser- Apesar da ocorrência de manifestações predominante-
piginoso, pode ser mais específica da doença do soro. O mente cutâneas, o exame físico deve incluir avaliação clíni-
prognóstico é excelente, entretanto os sintomas podem du- ca cuidadosa, devido à possibilidade de envolvimento de
rar várias semanas11. outros órgãos e sistemas. As lesões devem ser descritas de
DERMATITE ESFOLIATIVA: consiste na confluência de acordo com sua aparência e distribuição, incluindo a dife-
extensas áreas de descamação e xerose, acompanhadas de renciação entre lesões máculo-papulares e urticariformes,
eritrodermia cutânea. Pode haver manifestações sistêmicas aspectos que podem auxiliar na indicação do mecanismo
como tremores e febre. envolvido.
MANIFESTAÇÕES EXTRA-CUTÂNEAS: além das manifes- A avaliação laboratorial de paciente com possível reação
tações cutâneas podemos encontrar outros órgãos ou sis- medicamentosa, sobretudo naquelas de maior intensidade,
temas acometidos por reações de hipersensibilidade a me- poderá incluir hemograma, apontando a possível presença
dicamentos. Manifestações pulmonares de reações alérgi- de eosinofilia (ex.: pneumonias eosinofílicas, reações por
cas à drogas ocorrem na anafilaxia, reações lupus-like, imunocomplexos, síndrome de Churg-Strauss, febre por
pneumonite intersticial ou alveolar, fibrose e granulomato- drogas). A realização da análise de taxas de sedimentação,
se. Hepatite de causa imunológica pode ocorrer após sensi- proteína C reativa, fator anti-nuclear (FAN), dosagens de
bilização ao ácido para-aminosalicílico, sulfonamidas e fe- complemento ou a identificação de auto-anticorpos pode
notiazidas. Acometimento renal pode ocorrer na forma de indicar a presença de reações inflamatórias compatíveis
nefrite intersticial (meticilina) ou como glomerulonefrite com as vasculites por medicamentos. A avaliação das fun-
membranosa (sais de ouro, penicilamida e alopurinol). A ções hepática e renal e a análise de urina podem ser reali-
febre é outra manifestação sistêmica causada por drogas zadas, auxiliando a confirmar suspeita de possível hepatite
(alopurinol)13. ou nefrite medicamentosa. Na fase aguda de uma reação
FARMACODERMIAS GRAVES: incluem a síndrome de anafilática (urticária, angioedema, hipotensão, choque) é
Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), possível coletar soro nas primeiras quatro a seis horas
DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symp- após o episódio para determinar a presença de triptase14.
46 Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009 Hipersensibilidade a Medicamentos

Testes diagnósticos (tabela 4) c) Caracterização de ativação celular pela identificação de


moléculas CD63 e CD203c na membrana de basófilos.
Este teste in vitro detecta ativação celular (basófilos).
Tabela 4 - Testes Diagnósticos para Reações a Medicamentos16 É considerado promissor para ocupar posição destaca-
da no diagnóstico etiológico da hipersensibilidade a
medicamentos
Reação Prova
V – Tratamento e prevenção
A primeira medida a ser tomada no tratamento de qual-
IgE Específica quer RAM é a retirada de todas as drogas suspeitas. Em
in vitro
Ativação de basófilos
pacientes com AIDS foi observado que, nas reações gra-
Imediata
ves, o índice de mortalidade é menor quando a droga sus-
Testes cutâneos
in vivo peita é suspensa antes do aparecimento das bolhas, por-
Testes de provocação
tanto, parece lógico que medida semelhante seja tomada
em qualquer tipo de RAM18.
Testes de transformação de Se o paciente estiver em uso de vários medicamentos,
in vitro
linfócitos
retirar os menos necessários e os causadores mais prová-
Tardia veis, avaliando os riscos (necessidade da droga) versus
in vivo
Testes de contato benefícios (gravidade da reação).
Testes de provocação O tratamento farmacológico deve ser orientado confor-
me o quadro clínico. Reações imediatas mais brandas, co-
mo urticária não extensa ou angioedema palpebral, geral-
mente respondem bem apenas com anti-histamínicos-H1
Os testes cutâneos de leitura imediata podem ter indica-
orais. Já reações mais graves como a anafilaxia, requerem
ção na identificação da presença de anticorpos IgE específi-
tratamento de urgência, sendo necessárias medidas como:
cos, uma vez que são mais sensíveis que a determinação
manutenção das vias aéreas, adrenalina intramuscular, an-
de anticorpos in vitro (métodos RAST®, ELISA, CAP®). São
ti-histamínicos anti-H1 e anti-H2, drogas beta-adrenérgicas
disponíveis apenas para alguns fármacos (penicilinas, amo-
e corticosteróides19.
xicilina, ampicilina, insulinas). Estes métodos não estão a-
Para o tratamento das reações tardias, como os exante-
dequadamente padronizados e não são empregados de ro-
mas máculo-papulares, dermatites de contato e eritema fi-
tina. Alguns autores recomendam que em casos de reações
xo, por exemplo, a droga de escolha é sempre o corticoste-
graves, por cautela, a dosagem de IgE específica seja rea-
róide, podendo ser de uso tópico ou sistêmico, de acordo
lizada previamente aos testes in vivo15.
com a extensão das lesões. Anti-histamínicos são indicados
Testes de provocação ou reintrodução
apenas para o alívio do prurido, não interferindo na fisiopa-
Os testes de provocação ou reintrodução de medicamentos
tologia da reação. O tratamento das reações graves, como
podem estar indicados na investigação das reações de hi-
a SSJ e NET é controverso, e envolve o uso de corticoste-
persensibilidade a medicamentos. Este método é frequen-
róides sistêmicos, imunossupressores e imunoglobulina
temente empregado na avaliação de reações aos anesté-
intra-venosa, entre outros20.
sicos locais (veja sugestão de procedimento no capítulo es-
As reações por imunocomplexos geralmente resolvem
pecífico). Estes procedimentos devem ser rigorosamente
após o clearance dos antígenos, embora corticosteróides e
controlados, com avaliação do surgimento de quaisquer
anti-histamínicos sistêmicos sejam necessários algumas
manifestações clínicas de hipersensibilidade e dos sinais
vezes para o controle das manifestações, como urticária,
vitais do paciente durante o procedimento e por um perío-
sintomas articulares ou vasculite. Os corticosteróides tam-
do mínimo de uma hora após a administração do fármaco.
bém são necessários nas reações de citotoxicidade (ex.
Testes de Contato
anemia hemolítica), especialmente em situações em que a
O teste de contato pode ser empregado para avaliação
droga causadora da reação não pode ser suspensa. Nestes
de certas reações por medicamentos que possivelmente
casos, a manutenção da droga suspeita só é justificada se
envolvam mecanismo mediado por células T (erupções má-
o risco em se continuar o tratamento for menor do que a
culo-papulares, fotossensibilidade), embora este procedi-
não utilização da medicação em questão11.
mento ainda não esteja padronizado. Reação positiva fren-
A dessensibilização é o método destinado a induzir tole-
te a controles negativos pode ser útil na identificação de
rância clínica a determinado fármaco. Este procedimento
quadro clínico de hipersensibilidade, especialmente para
pode ter indicação em situações específicas, como na au-
pacientes usuários de múltiplas drogas16.
sência de alternativas terapêuticas à droga que provocou a
Perspectivas futuras
reação, protegendo o paciente de reações anafiláticas alér-
Alguns testes laboratoriais ainda experimentais poderão
gicas ou não-alérgicas. Um exemplo clássico é o da gestan-
permitir em breve, o esclarecimento de certos tipos de rea-
te com sífilis, onde o único tratamento efetivo para mãe e
ções medicamentosas diminuindo os riscos para os pacien-
feto é a penicilina. Existem indicações precisas para a des-
tes16, 17:
sensibilização a medicamentos (tabela 5). Os protocolos
a) Teste de ativação de basófilos (BAT). Para pacientes
para a realização do procedimento variam de acordo com o
com reações imediatas, para detectar marcadores de
fármaco envolvido na reação21.
superfície, com anticorpos monoclonais. Podem contri-
PROFILAXIA
buir para o diagnóstico de reações anafiláticas por re-
Todo fármaco tem uma indicação precisa. O médico pre-
laxantes musculares, β-lactâmicos e AINEs.
cisa conhecer a farmacologia da droga que está receitando,
b) Testes de proliferação de linfócitos (LTT) e testes de
dose, efeitos colaterais, interações com outras drogas, etc.
ativação de linfócitos (LAT): podem ser úteis na análi-
O médico deve verificar junto ao paciente sobre a ocorrên-
se retrospectiva de reações que se supõem sejam me-
cia de reação prévia a medicamentos. A reação anterior
diadas por células, como por exemplo: em exantemas
deve ser bem caracterizada para que o paciente não seja
máculo-papulares ou erupções bolhosas. A detecção
indevidamente tachado como “alérgico” a determinado
simultânea de IL-5 secretada por células mononuclea-
grupo farmacológico. Considerar sempre a possibilidade de
res do sangue periférico pode aumentar a sensibilidade
reações cruzadas entre fármacos quimicamente relaciona-
do LTT para 92%.
dos22.
Hipersensibilidade a Medicamentos Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009 47

Tabela 5 - Indicações para a dessensibilização a medicamentos

Indicações Fármacos utilizados Doenças

Antibióticos
β-lactâmicos Sepsis
Penicilinas, cefalosporinas, amino- Meningite
Anafilaxia alérgica penicilinas Pneumonias
(mediada por IgE) Fluoroquinolonas Pielonefrite
Flushing, urticária, prurido, angioedema, Ciprofloxacina, levofloxacina
edema de laronge, rinorréia, conjuntivite, Quimioterápicos
sibilos, falta de ar, broncoespasmo, Platinas Câncer primário e metastático
náusea, vômitos, diarréia, hipotensão Cisplatina, carboplatina, recorrente (mama, ovário, cólon)
oxaliplatina
Anticorpos monoclonais Doenças inflamatórias crônicas e câncer
Rituximabe, trastuzumabe (leucemia, mama, ovário)

Aspirina / Antiinflamatórios Não- Proteção cardíaca, asma com polipose


Esteroidais nasal, doenças inflamatórias crônicas
Anafilaxia não alérgica (Degranulação
direta de mastócitos e basófilos, reações
com liberação de leucotrienos e ativação Vancomicina S. aureus resistente a meticilina
do complemento)
Flushing, urticária, prurido, angioedema,
aperto na garganta, sibilos, falta de ar,
broncoespasmo, náusea, vômitos, Quimioterápicos
diarréia, hipertensão, hipotensão, dor Câncer primário e metastático
Taxenos
abdominal ou nas costas recorrente (mama, ovário, cólon)
Paclitaxel, docetaxel

De modo geral, deve ser dada preferência à medicação 10. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. To-
oral em relação ao uso tópico ou parenteral, já que a chan- xicology 2005; 209:123-9
11. Bloomberg G, Castells MC, Mendeson LM, Weiss ME. Drug Al-
ce de reação é menor. Após o uso de uma droga parente-
lergy and Intolerance. An Updated Practice Parameter. Joint
ral, o paciente deve ser observado por pelo menos uma Council of Allergy, Asthma and Immunology, 2009; in press.
hora, devido à possibilidade de ocorrência de reações ana- 12. Weiner M, Bernstein IL. Adverse reactions to drug formulation
filáticas neste intervalo de tempo. Esquemas profiláticos agents. A handbook of excipients. New York: Marcel Dekker;
com corticosteróides e anti-histamínicos são indicados ape- 1989.
nas em situações específicas, como nos pacientes que tive- 13. Ditto AM. Drug Allergy: Part A. In: Patterson´s Allergic Dise-
ram reações adversas aos contrastes radiológicos. ases. 6th ed.,; Lippincot Williams & Wilkins; Philadelphia, PA,
EUA; 2002; 295-334
Extremo cuidado deve ser adotado no emprego de dro-
14. Samel AD. Drug Eruptions. Official topic review from UpToDa-
gas de síntese recente. Reações adversas e interações me- te. http//www.utdol.com/utd/store/index.do (2007).
dicamentosas podem não ter sido detectadas nos estudos 15. Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P.
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