Cópia em Português de Carta ao Editor da Positive Health Online publicado na

Edição 275, Janeiro de 2022 em http://www.positivehealth.com/article/letters-to-the-

editor/letters-to-the-editor-issue-275

Diabetes Mellitus como Fator de Risco para Glaucoma.

A Causa Subjacente
por Carlos ETB Monteiro
“A alta prevalência de disfunção autonômica em pacientes com câmaras anteriores rasas e
glaucoma pode explicar essa associação. Por causa disso, o glaucoma agudo deve ser visto
como um sintoma de diabetes. ” [1] por Mapstone R e Clark VC, 1985

Introdução
John R. Armstrong e colegas, em 1960, [2] acompanhando pacientes da clínica de
diabéticos do Jefferson Davis Hospital, notaram uma alta incidência de doenças
oculares concomitantes. Eles observaram que condições como catarata, retinopatia
diabética, rubeose da íris, trombose venosa e hemorragia ocorreram com muito mais
frequência em diabéticos do que em não diabéticos. No entanto, os diagnósticos de
glaucoma também apareceram com mais frequência entre os diabéticos de sua clínica
do que seria esperado em não diabéticos. Quando os textos padrão sobre oftalmologia
e diabetes foram examinados, houve menção de um aumento na incidência de
glaucoma no diabetes; portanto, um levantamento mais extenso da literatura
disponível foi feito. Para que uma comparação adequada fosse feita entre as
populações diabéticas e não diabéticas, foi determinada a incidência relatada de
glaucoma na população não diabética. A disparidade de estatísticas dos autores que
acabamos de mencionar e a impressão clínica mencionada estimularam o interesse
em uma investigação mais aprofundada, e um estudo projetado para iluminar qualquer
relação entre glaucoma e diabetes, foi realizado. Aqueles pacientes com tensões
suspeitas foram encaminhados para a clínica de glaucoma do Hospital Jefferson Davis
para estudos adicionais. Dos 393 diabéticos, 4,1 por cento tinham glaucoma primário
não congestivo e 1,8 por cento tinham glaucoma secundário. Na maioria dos casos, o
diabetes foi descoberto antes do glaucoma.
Após a descoberta de Armstrong e colegas [2}, outros estudos também confirmaram a
associação entre Diabetes e Glaucoma. Por exemplo:
1) Um estudo de 1994 [3] concluiu: “A presença do glaucoma de ângulo aberto é
aumentada em pessoas mais idosas com diabetes”.
2) Um estudo de 1997 [4] concluiu: “A associação significativa e consistente entre
diabetes e glaucoma foi encontrada em nosso estudo, a qual pareceu independente do
efeito do diabetes na pressão intraocular, sugerindo que existe uma associação real
entre essas duas doenças. ”
3) Um estudo de 2014 [5] concluiu: “Indivíduos com Diabetes Mellitus têm um risco
aumentado no desenvolvimento do glaucoma primário de ângulo aberto.”
4) Uma meta-análise, publicada em 2017, [6] envolveu sete estudos prospectivos que
foram publicados entre 2000 e 2014. Os autores disseram; “Os resultados desta
revisão revelaram que a incidência de glaucoma aumentou acentuadamente 36% (RR
= 1,36, IC 95%: 1,25-1,50) em pacientes com diabetes em comparação com indivíduos
sem diabetes.” Em conclusão, eles disseram: "O diabetes está associado a um risco
significativamente aumentado de glaucoma"

A Causa Subjacente
Segundo nosso conceito, nascido em 2006 [7], a disfunção autonômica pode acelerar
a glicólise, o que resulta em aumento do lactato para diversas doenças. Isso nos levou
a muitos estudos, incluindo sobre diabetes mellitus [8] e hipertensão. [9] A história
sobre o desenvolvimento desse nosso conceito foi publicada recentemente. [10]

Disfunção Autonômica e Glaucoma

No entanto, muitos estudos têm demonstrado que a disfunção autonômica é um fator
no desenvolvimento do Glaucoma, não dependendo exclusivamente de Diabetes,
hipertensão ou outras doenças associadas. Seguem alguns desses estudos:
1) Um estudo de 1981 [11] relatou que uma das funções do sistema nervoso
autonômico é a regulação da pressão intraocular. Isso é realizado em parte pelo
sistema simpático e em parte pelo sistema parassimpático. Uma compreensão desse
processo regulatório, portanto, requer uma compreensão da anatomia, fisiologia e
farmacologia da inervação simpática e parassimpática do olho.
2) Um estudo de 2019 [12] descobriu que pacientes com glaucoma e disfunção
autonômica ou hemorragia do disco óptico têm pupilas basais maiores no escuro e
diferentes respostas de constrição da pupila. No entanto, os autores informam que
deve-se ter em mente que a avaliação da responsividade da pupila não seria suficiente
para concluir pela presença de neuropatia autonômica.
3) Um estudo de 2019 [13] teve como objetivo investigar alterações no canal de
Schlemm, pressão intraocular (PIO) e circulação sanguínea ocular após a ativação do
sistema nervoso simpático. Vinte voluntários saudáveis foram incluídos neste estudo.
O teste pressórico ao frio (TPF) foi adotado. A expansão do canal de Schlemm
observada após o TPF pode ser causada pela estimulação do nervo simpático,
subsequentemente levando à diminuição da PIO.
4) Um estudo de 2020 [14] disse que, em meta-análises, foi relatado que a miopia é
um fator de risco para glaucoma e há evidências crescentes de que a disfunção
autonômica causando desregulação vascular ou disfunção de perfusão é considerada
um fator importante na progressão de glaucoma. Estudos experimentais foram feitos
para descobrir a associação entre sistema nervoso autonômico e crescimento ocular,
mas nenhum estudo clínico ainda avaliou a relação entre eles. Portanto, eles
inscreveram 208 pacientes com glaucoma de ângulo aberto e mediram a variabilidade
da frequência cardíaca (VFC). Os autores sugeriram a possibilidade de associação
entre deformação miópica e disfunção autonômica.
5) Outro estudo publicado em 2020 [15) descobriu que baixa VFC, alta pressão
sistólica sanguínea, alta pressão de pulso e hipertensão estavam associadas ao
glaucoma. Estudos longitudinais podem elucidar se a desregulação autonômica e a
pressão arterial elevada também predizem a incidência de glaucoma.

Glicólise e Glaucoma
1) Um estudo de 2019 [16] encontrou níveis elevados de expressão de MCT1, GLS2 e
MTFDH2, indicando aumento da glicólise e glutaminólise em células glaucomatosas
LC. Eles disseram que esta é uma nova evidência de que as células glaucomatosas
LC utilizam vias metabólicas alternativas. O bloqueio dessas vias patológicas seria um
potencial terapêutico no glaucoma.
2) Um estudo publicado em 2020 [17] demonstrou evidências de reprogramação
metabólica (o efeito Warburg) em células LC de glaucoma. A expressão de
marcadores de glicólise, glutamina e metabolismo de um carbono são elevados em
células de glaucoma em ambos os níveis de mRNA e proteína. Uma melhor
compreensão da bioenergética no glaucoma pode ajudar no desenvolvimento de
novas terapêuticas.

Digitalis e Glaucoma
Digitalis e outros glicosídeos cardíacos, em baixas doses diárias, são drogas
potenciais para combater o glaucoma. [18, 19, 20). Isso, dentro de nosso conceito, por
restaurar o equilíbrio do sistema nervoso autonômico e reduzindo a produção de ácido
lático no corpo [8,9]
Referências:
1) Mapstone R and Clark VC. Prevalence of diabetes in glaucoma. British Medical Journal V 291 13
July 1985 at https://www.bmj.com/content/291/6488/93

2) Armstrong JR, Daily RK, Dobson HL, Obson HL and Girard LJ. The incidence of Glaucoma in
Diabetes Mellitus. A comparison with the incidence of glaucoma in the general population. Am J
Ophthalmol. 1960 ;50:55-63 at https://www.ajo.com/article/0002-9394(60)90840-0/pdf

3) Klein BEK, klein R and Jensen SC. Open angle Glaucoma and Older onset Diabetes. The Beaver
Dam Eye Study. Ophthalmology 1994; 10 1: 1173-1177 at https://www.aaojournal.org/article/S0161-
6420(94)31191-2/pdf

4) Mitchell P, Smith W et al. Open--angle Glaucoma and Diabetes: The Blue Mountains Eye Study,
Australia. Ophthalmology 1997; 104:712-718 at
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0161642097302474

5) Minwen Zhou, Wei Wang, Wenbin Huang and Xiulan Zhang. Diabetes Mellitus as a Risk Factor
for Open-Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE Volume 9 , Issue 8;
e102972 2014 at https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0102972

6) Zhao YX, Chen XW. Diabetes and risk of glaucoma: systematic review and a Meta-analysis of
prospective cohort studies. Int J Ophthalmol 2017;10(9):1430-1435 at
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5596230/

7) Monteiro CETB. Acidic environment evoked by chronic stress: A novel mechanism to explain
atherogenesis. Available from Infarct Combat Project, January 28; 2008 at
http://www.infarctcombat.org/AcidityTheory.pdf

8) Monteiro CETB. The Causal Role of Autonomic Dysfunction and Lactic Acidosis in the
Development of Diabetes Mellitus, Positive Health Online issue 275 - January 2022 at
http://www.positivehealth.com/article/diabetes/the-causal-role-of-autonomic-dysfunction-and-lactic-
acidosis-in-the-development-of-diabetes-mellitus-1

9) Monteiro CETB. The Causal Role of Autonomic Dysfunction and Lactic Acidosis in the
Development of Hypertension. Positive Health Online issue 271 - June 2021 at
http://www.positivehealth.com/article/heart/the-causal-role-of-autonomic-dysfunction-and-lactic-acidosis-in-
the-development-of-hypertension

10) Monteiro CETB. “Looking for the Cause and Cure of Diseases -- Possible Mechanisms
Underlying the Relationship of Stress to Disease” Contentment Magazine: Spring 2021 at
https://www.stress.org/looking-for-the-cause-and-cure-of-diseases-possible-mechanisms-underlying-the-
relationship-of-stress-to-disease

11) Hoyng P.F.J. (1981) The Autonomic Nervous System and the Intraocular Pressure. In:
Pharmacological Denervation and Glaucoma. Monographs in Ophthalmology 2, vol 2. Springer, Dordrecht
at https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-94-009-8674-9_2

12) Hae-Young Lopilly Park,, Suk Hoon Jung, Sung-Hwan Park and Chan Kee Park. Detecting
autonomic dysfunction in patients with glaucoma using dynamic pupillometry. Medicine (2019) 98:11 at
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6426567/

13) Wei Chen, Zhiqi Chen, Yan Xiang, Chaohua Deng, Hong Zhang and Junming Wang.
Simultaneous influence of sympathetic autonomic stress on Schlemm’s canal, intraocular pressure and
ocular circulation. Scientific Reports | (2019) 9:20060 at https://www.nature.com/articles/s41598-019-
56562-0.pdf

14) DaYoung Shin, Soo Ji Jeon, HaeYoung Lopilly Park & Chan Kee Park. Posterior scleral
deformation and autonomic dysfunction in normal tension glaucoma. Scientific Reports (2020) 10:8203 at
https://www.nature.com/articles/s41598-020-65037-6.pdf

15) Nigus G. Asefa; Anna Neustaeter; Nomdo M. Jansonius; Harold Snieder. Autonomic Dysfunction
and Blood Pressure in Glaucoma Patients: The Lifelines Cohort Study. Investigative Ophthalmology &
Visual Science September 2020, Vol.61, 25 at https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2770802

16) Mustapha Irnaten, Diarmaid Hickey, Deirdre Brennan, et al. Evidence of Increased Glycolysis and
Glutaminolysis in Glaucoma Lamina Cribrosa Cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science. ARVO
Annual Meeting Abstract July 2019, Vol.60, 5650 at
https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2744867

17) Khalid Kamel, Colm J. O'Brien, Alexander V. Zhdanov et al. Reduced Oxidative Phosphorylation
and Increased Glycolysis in Human Glaucoma Lamina Cribrosa Cells. Investigative Ophthalmology &
Visual Science November 2020, Vol.61, 4 at https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2771917

18) Simon Kenneth A. and Bonting Sjoerd L. Possible Usefulness of Cardiac Glycosides in Treatment
of Glaucoma. Archives of Ophthalmology, Volume 68 (2) – Aug 1, 1962 at
https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/626951

19) B.W. Hardt, R. Johnen and M. Fahle. The Influence of Systemic Digitalis Application on
Intraocular Pressure. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol (1982) 219:76-79 at
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7141233/

20) Adriana Katza, Daniel M. Tala, Dan Hellerb et al. Digoxin derivatives with selectivity for the α2β3
isoform of Na,K-ATPase potently reduce intraocular pressure. PNAS, November 3, 2015; vol. 112: no. 44
at https://www.pnas.org/content/112/44/13723