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Artigos

Eficácia e segurança de probióticos formadores de

esporos no tratamento da dispepsia funcional: um estudo
piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Lucas Wauters, Helena Slaets, Kim De Paepe, Matthias Ceulemans, Suzan Wetzels, Karlien Geboers, Joran Toth, Wannes Thys, Raf Dybajlo,
Daan Walgraeve, Erik Biessen, Kristin Verbeke, Jan Tack, Tom Van de Wiele, Niels Hellings, Tim Vanuytsel

Resumo
Lancet Gastroenterol Hepatol Antecedentes Os tratamentos atuais para a dispepsia funcional têm eficácia limitada ou apresentam problemas de segurança. Nosso objetivo foi
2021; 6: 784-92 avaliar os probióticos formadores de esporos na dispepsia funcional como monoterapia ou terapia complementar ao tratamento de longo prazo
Publicado on- line com inibidores da bomba de prótons.
3 de agosto de 2021

https://doi.org/10.1016/
Métodos Neste estudo piloto de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado no University Hospitals Leuven (Leuven,
S2468-1253(21)00226-0
Bélgica), pacientes adultos (ÿ18 anos) com dispepsia funcional (conforme definido pelos critérios de Roma IV, em inibidores da bomba de prótons
Esta publicação online foi
corrigida. ou inibidores desligados da bomba de prótons) foram aleatoriamente designados (1:1) por meio de listas bloqueadas geradas por computador,
A versão corrigida primeiro estratificadas pelo status do inibidor da bomba de prótons, para receber 8 semanas de tratamento com probióticos (Bacillus coagulans MY01 e
apareceu em thelancet.com/
Bacillus subtilis MY02, 2·5×10ÿ unidades formadoras de colônias por cápsula) ou placebo consumido duas vezes por dia, seguido por uma fase de
gastrohep em 27 de agosto de 2021
extensão aberta de 8 semanas. Indivíduos com histórico de cirurgia abdominal, diabetes, doença celíaca ou inflamatória intestinal, condições
Consulte a página de comentários 772
psiquiátricas ativas e uso de drogas imunossupressoras, antibióticos ou probióticos nos últimos 3 meses foram excluídos. Todos os pacientes e o
Departamento de
pessoal do estudo no local foram mascarados para alocação de tratamento nas primeiras 8 semanas. Sintomas, ativação imune e microbiota fecal
Gastroenterologia e
Hepatologia, Universidade
foram avaliados e registrados. O desfecho primário foi uma diminuição de pelo menos 0,7 na pontuação da síndrome de angústia pós-prandial
Hospitais Leuven, Leuven, (PDS) da Leuven Postprandial Distress Scale em pacientes com uma pontuação PDS inicial de 1 ou maior (pelo menos sintomas leves), avaliada na
Bélgica (L Wauters MD, intenção- população a tratar. Este estudo está registrado no ClinicalTrials.gov, NCT04030780.
K Geboers MSc, Prof J Tack MD,

T Vanuytsel MD); Traducional

Pesquisa em Gastrointestinal
Distúrbios, KU Leuven, Leuven, Achados Entre 3 de junho de 2019 e 11 de março de 2020, de 93 indivíduos avaliados para elegibilidade, incluímos 68 pacientes com dispepsia
Bélgica (L Wauters, funcional (51 [75%] mulheres, idade média de 40,1 anos [DP 14,4], 34 [ 50%] em inibidores da bomba de prótons). Nós designamos aleatoriamente
M Ceulemans MSc, J Toth BSc,
32 participantes para probióticos e 36 para placebo. A proporção de respondedores clínicos foi maior com probióticos (12 [48%] de 25) do que
Prof K Verbeke PhD, Prof J Tack,

T Vanuytsel); Departamento de placebo (seis [20%] de 30; risco relativo 1,95 [IC 95% 1,07–4,11]; p=0 ·028). O número de pacientes com eventos adversos foi semelhante com
Imunologia e Infecção, probióticos (cinco [16%] de 32) e placebo (12 [33%] de 36).
Instituto de Pesquisas Biomédicas,
Dois eventos adversos graves ocorridos durante a fase de rótulo aberto (apendicite e síncope em dois pacientes separados) foram avaliados como
Universidade Hasselt, Diepenbeek,
improváveis de estarem relacionados ao produto do estudo.
Bélgica (H Slaets PhD,
Doutor N Hellings); Centro para
Ecologia Microbiana e Interpretação Neste estudo exploratório, B coagulans MY01 e B subtilis MY02 foram eficazes e seguros no tratamento da dispepsia funcional. Os
Tecnologia, Universidade de Gante,
participantes tiveram alterações imunológicas e microbianas potencialmente benéficas, que poderiam fornecer informações sobre possíveis
Gante, Bélgica
mecanismos subjacentes como futuros preditores ou alvos de tratamento.
(K De Paepe PhD,
Doutor T Van de Wiele);
Vascular Experimental Financiando a MINHA SAÚDE.
Grupo de Patologia, Maastricht
Centro Médico Universitário,
Maastricht, Holanda
Copyright © 2021 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
(PhD S Wetzels,
Prof. E Biessen PhD); MINHA Introdução gravidade dos sintomas foram relatados.6 Diferentes mecanismos subjacentes
PESQUISA, Diepenbeek,
A dispepsia funcional é um distúrbio gastrointestinal crônico comum definido foram estudados, incluindo disfunção gástrica, hipersensibilidade ao conteúdo
Bélgica (W Thys PhD); MINHA
por sintomas abdominais superiores originários da região gastroduodenal luminal duodenal e fatores centrais, como sinalização intestino-cérebro.2,3
SAÚDE, Hasselt, Bélgica
(R Dybajlo MA); Departamento de sem doença estrutural em investigações de rotina . e alterações sistêmicas Apesar do impacto socioeconômico para o serviço de saúde e o paciente
Gastroenterologia, Jessa na dispepsia funcional.2,3 Integridade da mucosa duodenal prejudicada e
Ziekenhuis, Hasselt, Bélgica
inflamação de baixo grau foram relatadas em pacientes com dispepsia e diminuição da qualidade de vida, a fisiopatologia da dispepsia funcional é
(D Walgraeve MD)
funcional, correlacionando-se com o esvaziamento gástrico e sintomas pós- incompletamente compreendida e as opções de tratamento são limitadas em
Correspondência para:
prandiais.4,5 Além disso, ativação imune sistêmica e aumento do intestino eficácia e número.3,7
Dr Tim Vanuytsel, Departamento de
Gastroenterologia e delgado homing de células T (CD4+ ÿ4ÿ7+ CCR9+ ) e a correlação com a A terapia de primeira linha para a dispepsia funcional é a supressão ácida
Hepatologia, University Hospitals taxa de esvaziamento gástrico e com inibidores da bomba de prótons e, embora as diretrizes desaconselhem
Leuven, 3000 Leuven, Bélgica
o aumento da dose, o uso inadequado de inibidores da bomba de prótons,
tim.vanuytsel@uzleuven.be
mesmo na ausência de benefício clínico, é frequentemente relatado.2 Ingestão
de prótons a longo prazo -inibidores de bomba podem aumentar o risco de

784 www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021

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Pesquisa no contexto
Evidência antes deste estudo
A dispepsia funcional é um distúrbio gastrointestinal comum e caro e
os tratamentos atuais têm eficácia limitada ou questões de segurança.
O tratamento a longo prazo com inibidores da bomba de prótons pode
causar disbiose intestinal, e os potenciais efeitos benéficos dos
probióticos têm sido sugeridos. Pesquisamos no PubMed artigos publicados
desde o início do banco de dados até 1º de junho de 2021, usando os
termos de pesquisa “dispepsia funcional” e “probiótico”. Estudos em animais
e crianças foram excluídos. Dos cinco estudos em adultos
pacientes identificados, apenas um estudo incluiu um iogurte placebo como
controle para eficácia probiótica na dispepsia não investigada. Além da
ausência de ensaios probióticos rigorosos e controlados por placebo, a
eficácia e segurança de probióticos formadores de esporos ou endósporos
resistentes ao ácido gástrico não foram avaliadas em pacientes com
dispepsia funcional.
Valor agregado deste estudo
A combinação das cepas Bacillus coagulans MY01 e Bacillus subtilis
MY02 foi eficaz e segura em pacientes com
infecções (incluindo Clostridioides difficile)8 e alterações na microbiota
fecal ou disbiose foram relatadas.9
Os probióticos são microrganismos vivos que exercem um benefício para
a saúde do hospedeiro.10 Estudos anteriores sugeriram a eficácia dos
probióticos para efeitos colaterais relacionados aos inibidores da bomba
de prótons e sintomas dispépticos não investigados, que podem ser
causados por um microbioma intestinal alterado . -like perfil bacteriano no
fluido gástrico sugeriu a presença de supercrescimento bacteriano do
intestino delgado em pelo menos um subconjunto de pacientes com
dispepsia funcional.12 No entanto, estudos controlados por placebo
investigando probióticos na dispepsia funcional são escassos . as cepas
probióticas podem ser mais eficazes do que os suplementos probióticos
tradicionais devido aos endósporos resistentes ao ácido gástrico com
melhores condições de armazenamento e sobrevivência no intestino.15,16
Apesar dos efeitos benéficos das cepas de Bacillus coagulans e Bacillus
subtilis na permeabilidade e inflamação do intestino em modelos in vitro ,17
ensaios clínicos sobre o efeito de probióticos formadores de esporos estão
ausentes em distúrbios humanos com alterações semelhantes, incluindo
dispepsia funcional.
Para preencher essa lacuna, nosso objetivo foi avaliar a eficácia e
segurança da combinação das cepas B coagulans MY01 e B subtilis MY02
em pacientes com dispepsia funcional. Nós hipotetizamos que os sintomas
de dispepsia funcional, medidos com um diário validado, seriam melhorados
por esses probióticos formadores de esporos em comparação com placebo
em pacientes com dispepsia funcional como adição a inibidores da bomba
de prótons ou como monoterapia. Além de uma avaliação clínica e de
segurança abrangente, os marcadores biológicos de ativação imune e a
composição da microbiota relativa e quantitativa foram estudados para
avaliar os possíveis mecanismos subjacentes.
www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021
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dispepsia funcional em comparação com placebo. A diminuição da
sinalização Th17 no sangue e o aumento do Faecalibacterium nas fezes
foram associados à eficácia clínica dos probióticos. Efeitos probióticos
benéficos em pacientes com dispepsia funcional em inibidores da bomba
de prótons incluíram uma redução no supercrescimento bacteriano do
intestino delgado.
Implicações de todas as evidências disponíveis
O tratamento com probióticos formadores de esporos pode ser considerado
como monoterapia ou como adjuvante dos inibidores da bomba de prótons
em pacientes com dispepsia funcional com sintomas refratários.
Alterações na ativação imunológica e na microbiota intestinal são
potenciais mecanismos subjacentes dos probióticos formadores de esporos.
Este estudo ressalta o papel potencial da microbiota na dispepsia
funcional e fornece tamanhos de efeito para projetar estudos futuros. É
necessária mais investigação.
Métodos
Projeto de estudo e participantes
Fizemos um estudo de centro único com um desenho randomizado, duplo-
cego, controlado por placebo e de grupos paralelos com extensão aberta
(apêndice p 5). Os pacientes foram recrutados no ambulatório do University Veja Online para o apêndice
Hospitals Leuven (Leuven, Bélgica), para o qual foram encaminhados.
Pacientes adultos (ÿ18 anos) com dispepsia funcional, diagnosticados de
acordo com os critérios de Roma IV com endoscopia normal, incluindo
teste de Helicobacter pylori ,1
foram incluídos e divididos em duas coortes predefinidas com base no
status atual do inibidor da bomba de prótons: com inibidores da bomba de
prótons (terapia diária com inibidor da bomba de prótons de qualquer tipo e
dose durante as últimas 4 semanas com eficácia insuficiente) ou sem
inibidores da bomba de prótons (sem inibidores da bomba de prótons
durante as últimas 8 semanas ou mais). Os pacientes elegíveis não tinham
histórico de cirurgia abdominal, diabetes, doença celíaca ou inflamatória
intestinal ou condições psiquiátricas ativas (dose estável de um único
neuromodulador foi permitida). O uso de drogas imunossupressoras,
antibióticos ou probióticos nos últimos 3 meses e uso de álcool acima de
dez unidades por semana foram excludentes.
O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de
Helsinque e os regulamentos de boas práticas clínicas após
aprovação pelo comitê de ética dos Hospitais Universitários
de Leuven (número S62043). O consentimento informado
por escrito foi obtido de cada participante antes da inclusão.
Todos os dados foram coletados no KU Leuven (Leuven,
Bélgica) e nos Hospitais Universitários de Leuven. O protocolo
é acessível online. Para protocolo consulte http://targid.eu
Randomização e mascaramento
Os participantes foram aleatoriamente designados usando uma ferramenta Para a ferramenta de randomização,
de randomização online por funcionários não envolvidos de outra forma no consulte http://www.randomization.com/
785
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estudar. Os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1) para
probióticos ou placebo, estratificados por status de inibidor da bomba
de prótons. A lista foi gerada com um tamanho de bloco de cinco. O
duplo-cego foi obtido pela embalagem de probióticos e placebo nos
mesmos frascos selados e numerados consecutivamente com
cápsulas semelhantes em embalagem, cheiro e sabor. Todos os
participantes do estudo e o pessoal do estudo no local permaneceram
mascarados para a alocação do tratamento (fase de estudo
controlado randomizado) até o bloqueio do banco de dados e
assinatura do plano de análise estatística.
Procedimentos
O tratamento probiótico consistiu em uma combinação 1:1 de
endósporos B coagulans MY01 e B subtilis MY02 secos por
pulverização (total de 2,5 × 10ÿ unidades formadoras de colônias por
cápsula) em uma mistura de 50 mg com 300 mg de maltodextrina
por cápsula, tomado duas vezes por dia com as refeições. O placebo
continha 350 mg de maltodextrina por cápsula, também tomada duas
vezes por dia. Ambos os produtos foram fabricados pela MY
RESEARCH (Diepenbeek, Bélgica). Pacientes com dispepsia
funcional em uso de inibidores da bomba de prótons receberam
placebo ou probióticos em combinação com a terapia diária com
inibidores da bomba de prótons (sem alteração na dose ou tipo)
durante todo o período do estudo. A adesão ao tratamento foi
estabelecida pela contagem de cápsulas e definida como boa se
80% ou mais foram utilizadas após cada fase do tratamento.
93 pacientes com dispepsia funcional rastreados
25 excluídos
18 inelegíveis
7 recusou
68 pacientes aleatoriamente designados
32 alocados para probióticos e recebidos alocados 36 alocados para placebo e recebidos alocados
intervenção intervenção
1 intervenção descontinuada 7 intervenção descontinuada
1 evento adverso 4 evento adverso
3 retirada do consentimento
31 fase de estudo controlado randomizado concluída 29 fase de estudo controlado randomizado concluída
7 excluídos da análise 6 excluídos da análise
7 pontuação PDS de linha de base <1 6 pontuação PDS de linha de base <1
25 incluídos na avaliação do primário 30 incluídos na avaliação do primário
resultado resultado
Figura 1: Perfil de teste
Pacientes com dispepsia funcional que descontinuaram a intervenção ou que não aderiram às diretrizes do estudo foram
considerados não respondedores para o desfecho primário (análise de intenção de tratar). LPDS=Escala de Sofrimento Pós-
prandial de Leuven. SDP = síndrome do desconforto pós-prandial.
786
Após triagem e avaliação por um único médico (LW), foi realizado
um período de run-in de 1 semana com preenchimento de um diário
durante o run-in e a partir de 1 semana.
Os procedimentos do estudo foram realizados na linha de base
(visita 1), após 8 semanas de tratamento com probióticos ou placebo
(visita 2) e após 8 semanas adicionais de tratamento de extensão
aberto com probióticos (visita 3; apêndice p 5). A Leuven Postprandial
Distress Scale (LPDS) foi usada como um diário validado, incluindo
oito itens (sintomas cardinais ou centrais da síndrome de angústia
pós-prandial [PDS] e sintomas EPS, náusea, arrotos e azia).18
Questionários mensais incluíram a avaliação do índice de gravidade
dos sintomas de distúrbios gastrointestinais superiores (PAGI-SYM)
e qualidade de vida (PAGI-QOL).18
Amostras de plasma em jejum foram coletadas para determinação
de proteína C reativa de alta sensibilidade (linha de base, semana 8)
e proteína de ligação a lipopolissacarídeos (linha de base, semana 8
e semana 16). Além disso, citocinas sistêmicas e células
mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram analisadas em
cada visita de estudo, com subtipagem de subconjuntos de células
T CD4+ e homing intestinal (CD4+ ÿ4ÿ7+ CCR9+ ) após estimulação ex-vivo.
Amostras de fezes foram coletadas e transportadas
24 h de cada visita sob condições refrigeradas (4–8°C) e anaeróbicas
(AnaeroGen, Thermo Fisher Scientific, Basingstoke, Reino Unido)
para sequenciamento de amplicon do gene de RNA ribossômico 16S
e quantificação baseada em citometria de fluxo da microbiota fecal.
Em pacientes com dispepsia funcional com inibidores da bomba de
prótons, testes respiratórios com ácido glicocólico foram feitos no
início e na semana 8 para detectar supercrescimento bacteriano do
intestino delgado, pois os inibidores da bomba de prótons
demonstraram afetar o microbioma intestinal.9 Nenhum teste
respiratório foi feito em pacientes com dispepsia funcional sem
inibidores da bomba de prótons.
Resultados
O desfecho primário foi a proporção de respondedores clínicos,
definida como uma diminuição de pelo menos 0,7 na pontuação PDS
na semana 8 em pacientes com dispepsia funcional com pontuações
PDS basais de 1 ou mais (pelo menos pontuações de sintomas
leves) no diário LPDS em toda a coorte (inibidores da bomba de
prótons ligados e desligados). Este diário foi escolhido devido ao
período recordatório de 24 h, com boa confiabilidade, validade e
responsividade para sintomas de PDS.18 A definição de resposta foi
maior do que a diferença mínima clinicamente importante relatada de
0,5 e calculada como a média semanal do pontuações cardinais PDS
ou três primeiras questões (saciedade precoce, plenitude pós-
prandial, distensão abdominal superior) da LPDS, que são pontuadas
de 0 (nenhuma) a 4 (muito grave).18
Os desfechos secundários foram a proporção de respondedores
clínicos mínimos nas primeiras 8 semanas para toda a coorte ou
uma diminuição de pelo menos 0,5 para pontuações PDS cardinais,
as proporções de respondedores mínimos (PDS) em três ou mais
semanas das últimas 4 semanas (fase de estudo controlado
randomizado) e a evolução das taxas semanais de resposta mínima
(PDS) ou escores de sintomas (PDS, síndrome da dor epigástrica
[EPS] e perguntas individuais; randomizado
www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021
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fase de ensaio controlado). Os sintomas cardinais de EPS foram
definidos como a média semanal dos escores de dor epigástrica
e queimação. As alterações no PAGI-SYM e PAGI-QOL também
foram avaliadas e os desfechos biológicos secundários incluíram
alterações na proteína C reativa de alta sensibilidade do plasma,
proteína de ligação a lipopolissacarídeos, citocinas, PBMCs e
microbiota fecal.
A segurança foi avaliada pela classificação de eventos adversos
em cada visita do estudo ou em caso de término prematuro
usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos
Adversos versão 4.0, com a relação para todos os participantes
aleatoriamente designados e expostos aos produtos do estudo
(conjunto de análise completo).
Análise estatística
Como não há estudo anterior investigando o efeito de probióticos
formadores de esporos na dispepsia funcional, nenhuma análise
de poder razoável foi possível. Com base em uma taxa de resposta
assumida de 50% com probióticos e 20% com placebo usando o
de acordo com as diretrizes do CONSORT de 2010, e detalhes
adicionais podem ser encontrados no apêndice (pp 1–2).
Nenhum dado ou comitê de monitoramento de segurança foi
usado, pois os probióticos são registrados como suplementos
alimentares e não como medicamentos. Este estudo foi registrado
no ClinicalTrials.gov, NCT04030780.
Papel da fonte de financiamento
O financiador do estudo forneceu feedback sobre o protocolo, que
foi elaborado por LW e TV. O financiador forneceu os probióticos
formadores de esporos e produtos de controle de placebo, bem
como informações que foram dadas aos participantes sobre os
probióticos. O financiador não teve nenhum papel na coleta de
dados, análise de dados ou interpretação de dados
Grupo probiótico Grupo placebo
(n=32) (n=36)
Anos de idade 39·63 (15·15) 40·51 (13·85)

Sexo
ponto de corte mais alto do endpoint primário (diminuição na
Fêmea
pontuação PDS ÿ0,7), seria necessário um tamanho de amostra 24 (75%) 27 (75%)

Macho
de 36 por grupo (poder de 80% e ÿ=0,05). Com base na viabilidade, 8 (25%) 9 (25%)

pretendemos incluir 30 pacientes que completaram a fase de Índice de massa corporal, kg/m² 23·26 (3·51) 22·58 (3·45)

estudo controlado randomizado por grupo neste estudo piloto. Corrida

Branco 31 (97%) 32 (89%)

Os dados do conjunto de análise completo foram analisados de africano 0 2 (6%)

acordo com o princípio da intenção de tratar. As análises de árabe 1 (3%) 0

respondentes foram feitas seguindo uma abordagem de caso asiático 0 2 (6%)

extremo (participantes com dados ausentes foram considerados Em inibidores da bomba de prótons na linha de base

não respondedores) em participantes com pontuações PDS de Sim 17 (53%) 17 (47%)

linha de base pelo menos leves (ÿ1), conforme predefinido no Não 15 (47%) 19 (53%)

plano de análise estatística, que foi finalizado e assinado antes de desmascarar.

Subtipos de dispepsia funcional ou síndrome do intestino irritável
Proporções foram comparadas com ÿ² ou testes exatos de Fisher PDS 20 (63%) 22 (61%)
e razões ou riscos relativos (RRs) foram calculados e apresentados Sobreposição 6 (19%) 8 (22%)
com IC de 95%. As alterações médias da linha de base em EPS 6 (19%) 6 (17%)
desfechos clínicos e biológicos contínuos foram analisadas Intestino irritável 14 (44%) 20 (56%)
usando modelos lineares mistos com grupo (probiótico, placebo) síndrome

como entre participantes e visita ou semana (LPDS) como fatores Pontuações clínicas*

de interesse entre participantes com sua interação. O efeito de Cardeal PDS 1,53 (1,00) 1,65 (0,83)
interação ou diferença entre os grupos nas alterações da linha de Cardeal EPS 0,95 (0,82) 0,91 (0,79)

base (ensaio controlado randomizado avaliado na semana 8) foi PAGI-SYM 2,08 (0,83) 2,15 (0,81)

o principal efeito de interesse e as alterações dentro do grupo PAGI-QOL 3,24 (0,96) 3,39 (0,97)
desde a linha de base também foram avaliadas para ambos os Resultados biológicos
grupos na semana 16 (fase de extensão aberta). Finalmente, as Alta sensibilidade 2·46 (5·22) 2,75 (5,77)
associações foram estudadas entre as mudanças nos desfechos Proteína C reativa, mg/

clínicos e biológicos. Nenhuma imputação foi feita para dados L

ausentes. Os testes de significância foram baseados em um ÿ Proteína de ligação a 14·10 (6·21) 12·27 (5·53)
lipopolissacarídeos, pg/mL
bilateral de 0,05 para o desfecho primário neste estudo exploratório.
Riqueza 142·6 (49·37) 163·45 (79·77)
Os resultados de probióticos formadores de esporos (por exemplo,
Shannon 37·37 (15·46) 39·02 (17·75)
alterações nos parâmetros metabólicos ou fecais, entre outros)
Simpson inverso 17·56 (8·90) 17·20 (8·78)
durante a fase de extensão aberta e os testes respiratórios de
ácido glicocólico (em inibidores da bomba de prótons) foram os Os dados são a média (SD) ou n (%) para o conjunto de análise completo. SDP = síndrome do
desconforto pós-prandial. EPS = síndrome da dor epigástrica. PAGI-SYM=avaliação do paciente
desfechos exploratórios pré-especificados. As análises foram
do índice de gravidade dos sintomas de distúrbios gastrointestinais superiores. PAGI-
implementadas usando o SAS, versão 9.4, e as estimativas de QOL=avaliação do paciente da qualidade de vida dos distúrbios gastrointestinais superiores. *As

médias por mínimos quadrados (ÿ) são fornecidas com ICs de pontuações clínicas podem variar de 0–4 para PDS e EPS e 0–5 para PAGI.

95%. Os gráficos foram criados com GraphPad, versão 8.0. Os Tabela 1: Características da linha de base
resultados são relatados

www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021 787

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Grupo probiótico Grupo placebo Uma diminuição na pontuação PDS de 0,7 ou superior

(n=32) (n=36) 100 Probióticos

Placebo
Pontuações clínicas*

Resposta clínica† 48% (30 a 67) 20% (10 a 37) 80

Resposta clínica 56% (37 a 73) 27% (14 a 44)
mínima‡
60
Cardeal PDS –0·53 (–0·74 a –0·32) –0·23 (–0·44 a –0·02)

Cardeal EPS –0,39 (–0,58 a –0,19) –0,11 (–0,31 a 0,08)

PAGI-SYM –0,42 (–0,66 a –0,17) –0,45 (–0,69 a –0,21) 40

*
PAGI-QOL 1,16 (0,35 a 1,96) 1,46 (0,67 a 2,24)

Resultados biológicos 20

Alta sensibilidade 0,32 (–1,46 a 2,09) –0,64 (–2,37 a 1,1)

Proteína C reativa, mg/L
Proteína de ligação a
lipopolissacarídeos, pg/mL
Riqueza
Shannon
0,01 (–0,12 a 0,14)
–0,01 (–0,06 a 0,05)
0,19 (–0,68 a 1,05)
0
0,07 (–0,07 a 0,20)
B Diminuição na pontuação PDS de 0,5 ou superior
0,05 (–0,01 a 0,10)
100
0,39 (–0,50 a 1,29)

Simpson inverso –0,05 (–0,78 a 0,68) 0,10 (–0,66 a 0,85)

80
Os dados são estimados (IC 95%) no conjunto de análise completo. SDP = síndrome do
desconforto pós-prandial. EPS = síndrome da dor epigástrica. PAGI-SYM=avaliação do paciente
do índice de gravidade dos sintomas de distúrbios gastrointestinais superiores. PAGI-
60
QOL=avaliação do paciente da qualidade de vida dos distúrbios gastrointestinais superiores. *As
pontuações clínicas podem variar de 0–4 para PDS e EPS e 0–5 para PAGI. †Diminuição na
pontuação PDS de 0,7 ou superior na semana 8 em pacientes com dispepsia funcional com *
40
pontuação inicial de 1 ou superior (n=25 grupo probiótico, n=30 grupo placebo). ‡Diminuição na
pontuação PDS de 0,5 ou superior na semana 8 em pacientes com dispepsia funcional com
pontuação inicial de 1 ou superior (n=25 grupo probiótico, n=30 grupo placebo). 20

Tabela 2: Mudanças dentro do grupo nos desfechos clínicos e biológicos da linha de

base após 8 semanas
0
1 2 3 4 5 6 7 8

e não tiveram acesso aos dados ou amostras de participantes Tempo desde a linha de base (semanas)

individuais de acordo com a política da universidade para estudos Figura 2: Evolução semanal dos respondedores clínicos (A) e clínicos mínimos (B) em
iniciados por investigadores. pacientes com dispepsia funcional
Proporções com IC de 95% para pacientes com dispepsia funcional com pontuação PDS

Resultados basal de 1 ou mais e uma diminuição (PDS) de 0,7 ou mais (resposta clínica) ou 0,5 ou mais
(resposta clínica mínima) a cada semana e por grupo (n=25 probióticos, n=30 placebo; análise
Entre 3 de junho de 2019 e 11 de março de 2020, de 93 pacientes de intenção de tratar). A significância é dada para a diferença na semana 8 (endpoint primário
avaliados para elegibilidade, 68 foram incluídos e designados e secundário; *p<0,05).

aleatoriamente (51 [75%] mulheres, idade média de 40,1 anos [DP SDP = síndrome do desconforto pós-prandial.

14,4], 34 em prótons inibidores de bomba; figura 1). 32 participantes

foram aleatoriamente designados para probióticos e 36 para placebo. incluindo indivíduos com pontuações PDS baixas (pontuação PDS
As características basais são mostradas na tabela 1. A duração
média da terapia com inibidores da bomba de prótons em pacientes
em uso de inibidores da bomba de prótons foi de 3,14 (DP 5,21)
anos. Durante as primeiras 8 semanas (fase de estudo controlado
randomizado), houve uma interrupção no grupo probiótico (devido
a um evento adverso) e sete interrupções no grupo placebo (quatro
pacientes tiveram eventos adversos, três retiraram o consentimento;
figura 1). As pontuações do LPDS estavam ausentes para mais
quatro pacientes em probióticos e um paciente em placebo devido
à não adesão às diretrizes do estudo.
O desfecho primário da proporção de respondedores clínicos
(diminuição na pontuação PDS ÿ0,7) foi maior para probióticos (12
[48%] de 25) do que placebo (seis [20%] de 30; RR 1,95 [IC 95%
1,07–4,11]; p=0,028) na análise de intenção de tratar (sete
pacientes aleatoriamente designados para probióticos e seis para
placebo com pontuação PDS inicial inferior a 1 não foram incluídos;
tabela 2, figura 2 ). Quando
inicial <1) como não respondedores, a eficácia dos probióticos (12
[38%] de 32) foi maior do que o placebo (seis [17%] de 36; RR
1·80 [1· 00–3·79]). As respostas com probióticos não foram
significativamente maiores em pacientes com dispepsia funcional
em inibidores da bomba de prótons (seis [46%] de 13 vs dois [13%]
de 15; RR 2,60 [IC 95% 0,98-9,36] ) ou inibidores da bomba de
prótons (seis [50%] de 12 vs quatro [27%] de 15; RR 1,62 [0,78–
4,05]). Os resultados para a análise por protocolo foram
semelhantes, indicando maior eficácia dos probióticos em todos os
participantes aleatoriamente designados e aqueles que completaram
o estudo (apêndice p 2).
A resposta clínica mínima (diminuição na pontuação PDS ÿ0·5)
foi maior com probióticos do que placebo (14 [56%] de 25 vs oito
[27%] de 30; RR 1·83 [IC 95% 1·07–3· 50]; tabela 2, figura 2). As
taxas de resposta semanais (diminuição na pontuação PDS ÿ0,7)
foram maiores com probióticos do que com placebo
na semana 7 (RR 1,88 [0,99–4,24]) e na semana 8, enquanto as
taxas mínimas de resposta (diminuição na pontuação PDS ÿ0,5)

788 www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021

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foram maiores com probióticos do que placebo na semana 3 (RR
1·56 [0·93–2·86]), semana 4 (RR 1·79 [0·99–3·77]) e semana 6
(RR 1· 70 [0·99–3·24]; figura 2).
Ao avaliar as alterações nas pontuações de PDS desde a linha
de base, a diminuição com probióticos foi significativamente maior
do que com placebo após 8 semanas (ÿ –0,30 [IC 95% –0,95 a
0,00]). A diminuição nos escores de EPS foi significativa com
probióticos, mas não placebo após 8 semanas (ÿ –0,28 [–0,55 a
0,00]; apêndice p 3).
A diminuição do PAGI-SYM e o aumento do PAGI-QOL da linha
de base após 8 semanas foi semelhante em ambos os grupos
(tabela 2). O tratamento probiótico aberto diminuiu os sintomas
no grupo placebo original, com efeitos clínicos mantidos após 16
semanas no grupo probiótico original (apêndice p 3). Assim, os
probióticos melhoraram os escores de PDS e EPS após 8
semanas, e esse efeito foi mantido durante a fase de extensão
aberta.
Não foram encontradas diferenças dentro do grupo ou entre
grupos para proteína C reativa de alta sensibilidade ou proteína
de ligação a lipopolissacarídeos nas primeiras 8 semanas (tabela 2). fase de estudo controlado randomizado, quatro eventos adversos
Com base na eficácia clínica dos probióticos durante a fase de
extensão aberta, as alterações nas citocinas sistêmicas e células
T CD4+ estimuladas também foram avaliadas após 16 semanas
de probióticos e houve uma diminuição significativa na IL-17A
(apêndice p 8). Embora as quantidades de células T reguladoras
circulantes (Tregs) tenham diminuído após 8 semanas com
probióticos e não placebo, os efeitos sobre CD4+
As células T foram mais aparentes após 16 semanas com
probióticos, incluindo quantidades significativamente diminuídas
de células T auxiliares (Th)17 (apêndice p 3). Assim, os efeitos
dos probióticos incluíram diminuição da sinalização Th17 com
uma diminuição adicional na sinalização Th2 e células T de
homing do intestino em pacientes com dispepsia funcional em
inibidores da bomba de prótons (apêndice p 3).
Não foram encontradas diferenças dentro do grupo ou entre
grupos para diversidade ÿ (ou seja, Richness, Shannon, Inverse
Simpson) após 8 semanas e 16 semanas (tabela 2). As análises
de redundância parcial mostraram que os probióticos formadores
de esporos não contribuíram significativamente para a variação
condicional (no participante) na composição da comunidade
microbiana relativa ou quantitativa ao combinar amostras após 8
semanas e 16 semanas de probióticos em ambos os grupos
durante todo o período de estudo (apêndice página 3).
No entanto, um aumento proporcional, mas não quantitativo, de
Faecalibacterium com abundância aumentada de Roseburia e da
família Leuconostocaceae foi encontrado com probióticos (após
8 semanas e 16 semanas de probióticos) versus amostras de
controle (no início e após 8 semanas de placebo; apêndice p 3) .
A proporção de testes respiratórios positivos em inibidores da
bomba de prótons com probióticos versus placebo foi semelhante
na linha de base (três [18%] de 17 vs quatro [25%] de 16; RR
0,80 [IC 95% 0,28–1· 66]), mas significativamente menor após 8
semanas (um [7%] de 15 vs cinco [38%] de 13; RR 0,26 [0,05–
0,96]), sugerindo uma redução do supercrescimento bacteriano
do intestino delgado com probióticos formadores de esporos.
www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021
Artigos
Com base na diminuição da sinalização de Tregs ou Th17 e
aumento proporcional de Faecalibacterium ou
Roseburia com probióticos, as alterações nesses parâmetros
biológicos foram inseridas nos modelos de sintomas de PDS
dentro do grupo de probióticos e placebo (fase de ensaio clínico
randomizado). Embora nenhuma associação tenha sido
encontrada para Tregs, a diminuição nos escores de PDS foi
significativa apenas no caso de reduções médias ou maiores em
células IL-17A ou Th17 com probióticos e não placebo (apêndice
p 8). Além disso, pontuações PDS diminuídas foram encontradas
apenas com aumentos médios ou maiores em Faecalibacterium ,
mas não Roseburia com probióticos e não com tratamento com
placebo (apêndice p 3). Assim, alterações na sinalização Th17 e
Faecalibacterium foram associadas à eficácia dos probióticos.
O tratamento com probióticos foi seguro em comparação com
placebo, com uma incidência semelhante de todos os eventos
adversos (cinco [16%] de 32 vs 12 [33%] de 36) e eventos
adversos gastrointestinais específicos (um [3%] de 32 vs cinco
[ 14%] de 36; tabela 3). Além do único evento adverso (infecção
da pele) que levou à descontinuação com probióticos durante a
levaram à descontinuação com placebo (diarréia em dois
pacientes, infecção de pele ou pulmão em dois pacientes; tabela
3). Dois eventos adversos graves ocorreram durante a fase de
extensão aberta (apendicite e síncope em dois pacientes
separados), que foram avaliados pelos investigadores como
improváveis de estarem relacionados ao produto do estudo. Não
houve mortes relacionadas ao tratamento.
Grupo probiótico Grupo placebo
(n=32) (n=36)
Número de pacientes com eventos 5 (16%) 12 (33%)
adversos
Distúrbios cardíacos
Palpitações 0 1 (3%)*
Problemas gastrointestinais
Diarréia 0 2 (6%)†‡
Gastrite 1 (3%)† 2 (6%)†
Vômito 0 1 (3%)†
Distúrbios gerais
Febre 0 1 (3%)*
Sintomas semelhantes aos da gripe 2 (6%)* 1 (3%)*
Infecções e infestações
Infecção de pele 1 (3%)*‡ 1 (3%)*‡
Infecção pulmonar 0 1 (3%)*‡
Distúrbios renais ou urinários
Cólica renal 0 1 (3%)*
Distúrbios respiratórios ou torácicos
0 1 (3%)*
Rinite alérgica
Pele ou tecido subcutâneo
0
Erupção maculopapular 1 (3%)*
Os dados são n (%) para o conjunto de análise completo. *Improvável de estar relacionado ao produto
do estudo. †Possivelmente relacionado ao produto do estudo. Todos os eventos adversos nas
primeiras 8 semanas foram leves (grau 1) ou moderados (grau 2). ‡Indica eventos adversos que
levam à descontinuação.
Tabela 3: Eventos adversos por classe de sistema de órgãos nas primeiras 8 semanas
789
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Artigos

Discussão e a ausência de um efeito significativo dos probióticos nos

Neste estudo exploratório, mostramos a eficácia e segurança escores PAGI-SYM e PAGI-QOL em 8 semanas pode ser
dos probióticos formadores de esporos B coagulans MY01 e B parcialmente explicada pelo período de recordação de 2
subtilis MY02 em pacientes com dispepsia funcional em semanas, que não capturaria a maior eficácia dos probióticos
comparação com placebo. Pontuações PDS reduzidas foram na semana final do estudo randomizado. fase de ensaio
observadas para pacientes com dispepsia funcional com controlado. Um efeito estatisticamente significativo dos
probióticos versus placebo (fase de ensaio clínico randomizado). probióticos foi evidente usando os escores PAGI-SYM e PAGI-QOL em 16
Os efeitos dos probióticos nos sintomas de PDS e EPS foram Vários estudos relataram ativação imune na dispepsia
corroborados para os principais sintomas individuais do diário funcional.2 Por um lado, o aumento da produção de IL-5 e IL-13
em comparação com o placebo. Os efeitos benéficos também após estimulação de PBMCs de pacientes com dispepsia
foram mantidos com probióticos durante a fase de extensão funcional sugeriu uma mudança de uma inflamação do tipo Th1
aberta. Apesar da ausência de diferenças entre os grupos na para o tipo Th2.20 Sobre o Por outro lado, o aumento da
ativação imune sistêmica em 8 semanas, as alterações nas produção de IL-1ÿ de PBMCs em cultura sugeriu que uma
células T foram evidentes após o tratamento probiótico de longo resposta Th17 e a produção de fator estimulador de colônias de
prazo com diminuição da sinalização Th17, que foi associada à granulócitos-macrófagos a partir de células Th17 poderiam
eficácia clínica. Apesar da ausência de grandes mudanças na conduzir o recrutamento de eosinófilos da mucosa na dispepsia
composição da comunidade da microbiota fecal relativa ou funcional,21 que foi significativamente aumentado no duodeno
quantitativa, o aumento proporcional de Faecalibacterium de pacientes com a condição.5,22 Em nosso estudo, houve
também foi associado à eficácia probiótica. Além disso, os diminuição da sinalização Th17 após 16 semanas de tratamento
probióticos formadores de esporos reduziram a proporção de com probióticos. Em pacientes com dispepsia funcional em uso
testes respiratórios de ácido glicocólico positivos em pacientes de inibidores da bomba de prótons, houve uma diminuição
com dispepsia funcional em inibidores da bomba de prótons, adicional nas células T Th2+ e células T do intestino após
sugerindo uma redução do supercrescimento bacteriano do estimulação ex-vivo de PBMCs. Células T CD4+ que
intestino delgado. Finalmente, o tratamento com probióticos coexpressam integrina ÿ4ÿ7 e CCR9, indicativas de migração
formadores de esporos foi bem tolerado. da mucosa do intestino delgado, foram previamente relatadas
Apesar da alta prevalência de dispepsia funcional como suprarreguladas na dispepsia funcional.6
(aproximadamente 10% da população adulta preenche os Semelhante à associação inversa entre células T intestinal e
critérios baseados em sintomas para dispepsia funcional Roma sistêmicas em doenças inflamatórias do intestino delgado,6 a
IV7 ), as opções de tratamento são limitadas em eficácia ou diminuição das Tregs após 8 semanas de probióticos pode estar
segurança devido a potenciais efeitos colaterais.2 Embora relacionada ao aumento do recrutamento intestinal de Tregs.
tenhamos demonstrado que rotina ou a terapia de curto prazo Tregs CD45RA+ aumentados foram detectados após 16
com inibidores da bomba de prótons reduz eosinófilos, semanas de probióticos. Embora o CD45RA não seja expresso
mastócitos e permeabilidade intestinal na dispepsia funcional, exclusivamente em células T virgens, esse achado pode apontar
os efeitos luminais dos inibidores da bomba de prótons também para propriedades imunorreguladoras desses probióticos, que
podem provocar alterações duodenais semelhantes em usuários podem ser mais pronunciadas em pacientes em uso de inibidores
de longo prazo dessas drogas.5 Como essas alterações não da bomba de prótons devido aos efeitos colaterais relacionados
são totalmente reversível durante a retirada do inibidor da ao microbioma dos inibidores da bomba de prótons.11 No
bomba de prótons, esse fator justificaria a busca por tratamentos entanto , , apenas a diminuição da IL-17A ou Th17, e não as
alternativos, refletida pela ausência de consenso para terapias eficazes
Tregs,deforam
dispepsia funcional.14
associadas à eficácia dos probióticos e não do
Embora um estudo controlado randomizado japonês tenha placebo durante a fase de ensaio clínico randomizado.
mostrado eficácia geral semelhante com alguma melhora da Embora um estudo anterior tenha relatado mudanças
plenitude pós-prandial com a ingestão diária de Lactobacillus benéficas em gêneros individuais com probióticos multiespécies
gasseri OLL2716 (LG21) em dispepsia não investigada,13 a (incluindo B coagulans e B subtilis) em usuários de longo prazo
combinação de cepas B coagulans MY01 e B subtilis MY02 no de inibidores da bomba de prótons, não foram encontradas
estudo atual foi eficaz para PDS , EPS e principais sintomas alterações na diversidade ÿ ou na composição geral da microbiota fecal.11
individuais. Análises em pacientes com dispepsia funcional com Da mesma forma, os probióticos formadores de esporos tiveram
e sem inibidores da bomba de prótons também requerem apenas efeitos menores e não significativos na composição
replicação em estudos maiores e multicêntricos. relativa e quantitativa da comunidade em nível de gênero, mas
Apesar de várias descontinuações devido a eventos adversos com um aumento relativo de Faecalibacterium e Roseburia
(a maioria dos quais provavelmente não estava relacionada ao comparado com amostras de controle. Embora seja conhecida
medicamento em estudo) e um pequeno número de retiradas a menor concordância entre as abundâncias relativa e absoluta
de consentimento, os resultados positivos das análises de de Faecalibacterium , o aumento da enumeração de F prausnitzii
intenção de tratar foram corroborados na análise por protocolo, também foi encontrado e possivelmente relacionado ao aumento
com o 20-30% de melhora em comparação com o placebo da produção de IL-10 estimulada por antígeno por PBMCs com
sendo maior do que os 10-15% sugeridos considerados como ingestão de B coagulans. 23 Embora ambas as bactérias
um resultado clinicamente significativo.19 As taxas de resposta comensais tenham atividade anti-inflamatória com diminuição
semanal foram mais altas no final do estudo controlado randomizado
da sinalização Th17,24,25 apenas o aumento

790 www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021

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O Faecalibacterium foi associado à eficácia probiótica no estudo
atual. Aumentos proporcionais na família Leuconostocaceae também
foram relatados após o tratamento com proteínas anti-inflamatórias
de Lactobacillus plantarum
ou Lactobacillus paracasei LC-37, com efeitos na barreira intestinal
e inflamação ou metabólitos.26,27 Na dispepsia funcional, a
abundância reduzida de bactérias semelhantes ao intestino no fluido
gástrico sugeriu uma redução do supercrescimento bacteriano com
LG21.12 Embora a ingestão concomitante de Lactobacillus reuteri
DSM 17938 reduziu o supercrescimento bacteriano após 3 meses
de tratamento com inibidor da bomba de prótons,28 a prevenção
sistemática de efeitos colaterais relacionados ao inibidor da bomba
de prótons não é recomendada. No presente estudo, a redução do
supercrescimento bacteriano avaliada pelo teste respiratório com
ácido glicocólico também foi encontrada em usuários de longo prazo
de inibidores da bomba de prótons após 8 semanas, apontando para
benefícios adicionais dos probióticos formadores de esporos.
As limitações deste estudo exploratório incluem a duração limitada
e a generalização de um único centro e estudo de atenção terciária,
embora as características basais e a distribuição dos subtipos de
dispepsia funcional fossem semelhantes à população geral.7 Como
não selecionamos os pacientes com base na gravidade da SDP , o
número de pacientes elegíveis para a análise de respondedores
clínicos mínimos foi menor, mas a eficácia probiótica também foi
corroborada ao avaliar as alterações nos escores de PDS e EPS
desde a linha de base. Embora o diário LPDS seja usado
principalmente para PDS (o desfecho primário), foi uma das medidas
de desfecho mais promissoras para avaliação de sintomas em
ensaios clínicos em dispepsia funcional.18 A confirmação de nossos
achados preliminares é necessária, especialmente para EPS como
coexistente ou predominante sintoma ou subgrupo. Estudamos a
ativação imune sistêmica e não local; assim, fornecendo apenas
evidências indiretas de alterações na inflamação duodenal na
dispepsia funcional.2 A ingestão dietética não foi contabilizada e,
embora as alterações na microbiota fecal não sejam representativas
do microbioma do intestino delgado, existem semelhanças entre
ambos e, em particular, para Faecalibacterium. 29
Por fim, além das limitações comuns inerentes a todos os testes
respiratórios não invasivos, a disponibilidade de substrato e baixas
quantidades de radiação limitam o uso de testes respiratórios com
ácido ¹ÿC-glicocólico.
Os pontos fortes deste estudo incluem o desenho rigoroso do
estudo com informações adicionais sobre a eficácia a longo prazo
e segurança da fase de extensão de rótulo aberto. Incluímos
pacientes clinicamente bem caracterizados com dispepsia funcional
(critérios de Roma IV) com critérios rígidos de inclusão e exclusão e
avaliação por um único médico do estudo, reduzindo outras fontes
potenciais de variabilidade. Os probióticos formadores de esporos
oferecem a vantagem de alta estabilidade e longa vida útil,
semelhante a cepas inativadas pelo calor, mas não viáveis.30 O uso
do diário validado foi mais abrangente para desfechos clínicos do
que os questionários e fizemos uma avaliação caracterização
microbiana fecal, incluindo co-expressão de marcadores para homing
do intestino delgado e relativa e
www.thelancet.com/gastrohep Vol 6 de outubro de 2021
Artigos
perfil quantitativo da microbiota. Como as mudanças no microbioma
foram mais proeminentes com inibidores da bomba de prótons do
que com antibióticos ou outras drogas comumente usadas em
estudos populacionais anteriores,9 o potencial para uma redução no
supercrescimento bacteriano com probióticos formadores de esporos
em pacientes com dispepsia funcional que não podem ser
desmamados fora dos inibidores da bomba de prótons justifica um
estudo mais aprofundado.
Em conclusão, a combinação atual de coagulanos B
Os probióticos formadores de esporos MY01 e B subtilis MY02
foram eficazes e seguros em pacientes com dispepsia funcional.
Tanto uma sinalização Th17 diminuída quanto uma abundância
relativa aumentada de Faecalibacterium foram associadas à eficácia
probiótica. Embora os probióticos formadores de esporos possam
ser considerados como monoterapia, as alterações na ativação
imunológica foram mais pronunciadas com probióticos em pacientes
com dispepsia funcional em uso de inibidores da bomba de prótons,
sugerindo efeitos benéficos adicionais nas alterações crônicas com
a terapia com inibidores da bomba de prótons.
Este estudo piloto ressalta o papel potencial da microbiota na
dispepsia funcional e fornece tamanhos de efeito, que são informativos
para projetar ensaios maiores e multicêntricos. Estudos futuros
devem fortalecer essa evidência preliminar de probióticos formadores
de esporos em diferentes populações e subtipos de dispepsia
funcional, incluindo a ativação imune e o microbioma como possíveis
mecanismos subjacentes, o que ajudará a estabelecer as posições
dos probióticos como um complemento aos inibidores da bomba de
prótons ou monoterapia na dispepsia funcional.
Contribuintes
LW foi responsável pela concepção e desenho do estudo, aquisição dos
dados, análise e interpretação dos dados, análise estatística e redação do
manuscrito. HS, KDP, MC e SW foram responsáveis pela aquisição dos dados,
análise e interpretação dos dados e revisão crítica do manuscrito quanto ao
conteúdo intelectual importante. KG e JTo foram responsáveis pela aquisição
dos dados e revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual
importante. WT e RD forneceram suporte técnico. DW, EB, KV, JTa, TVdW e
NH foram responsáveis pelo suporte técnico, análise e interpretação dos dados
e revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante. TV
foi responsável pela concepção e desenho do estudo, análise e interpretação
dos dados,
revisão do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante e supervisão
do estudo. EB, NH, TVdW e TV verificaram os dados. Todos os autores,
exceto WT e RD, tiveram acesso total a todos os dados do estudo. Todos os
autores revisaram e aprovaram o manuscrito final. O autor correspondente
supervisionou a coleta e análise dos dados e teve a responsabilidade final pela
decisão de enviar para publicação.
Declaração de interesses
LW e TV receberam honorários de palestrantes do MY HEALTH. RD e WT
são funcionários de MY HEALTH e MY RESEARCH, respectivamente, e
solicitaram uma patente internacional PCT, número PCT/
EP2020/058850 (data de publicação internacional 08/10/2020; número de
publicação internacional: WO 2020/201153 A1; título: Bacillus coagulans e
Bacillus subtilis para a prevenção e tratamento de distúrbios gastrointestinais
funcionais). Todos os outros autores declaram não haver interesses conflitantes.
Compartilhamento de dados
Todos os dados disponíveis são fornecidos no artigo e no apêndice.
Agradecimentos
Este estudo foi iniciado pelo investigador, financiado por uma bolsa de pesquisa
irrestrita da MY HEALTH (Kermt, Bélgica). A empresa forneceu feedback sobre
o protocolo, que foi elaborado pelo primeiro e último autor.
A empresa forneceu os probióticos formadores de esporos e controle placebo
791
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Artigos
produtos, bem como informações sobre os probióticos. Este estudo também foi financiado pela
bolsa do projeto Interreg Euregio Meuse-Rine Healthy Aging (EMR51), financiado pelo Fundo
Europeu para o Desenvolvimento Regional da UE, apoiando a inovação nesta região. LW e TV
são apoiados pela Flanders Research Foundation por meio de uma bolsa de doutorado
(1190619N) e mandato sênior de pesquisa clínica (1830517N).
O KDP recebeu uma doação da EOS Flanders Research Foundation (30770923).
JTa é apoiado por uma concessão de Methusalem de KU Leuven (EZX-C9725-METH/
14/05). Os autores agradecem a Tim Lacoere, Greet Vandermeulen, Laura Dusaer e
Christel Bocken pela assistência técnica. O material biológico humano para PBMCs foi
armazenado e fornecido pela Universidade Biobank Limburg (Hasselt, Bélgica).
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