Lísia Gomes Martins de Moura Tomich

1
Avaliação da presença de doença hepática em pacientes infectados
pelo HIV internados em uma enfermaria de moléstias infecciosas.
Análise de uma série de casos
Lisia GMM Tomich1§, Maria Cassia J Mendes-Correa 1

1
Divisão de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
§
Autora correspondente
Email:
LGMMT: lisiamoura@hotmail.com
MCJMC: cassiamc@uol.com.br
2
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas
Lista de tabelas
1
INTRODUÇÃO..........................................................................................................10
1.1 Epidemiologia da Infecção pelo HIV...................................................................10
1.2 Hepatites Virais e Infecção pelo HIV...................................................................11
1.3 Lesão Hepática Induzida por Drogas....................................................................13
1.3.1 Epidemiologia...................................................................................................13
1.3.2 Definição...........................................................................................................14
1.3.3 Fatores de risco para hepatotoxicidade relacionada à TARV...........................17
1.3.4 Impacto negativo do aumento de transaminases no tratamento dos pacientes
com aids.............................................................................................................18
1.3.5 Drogas envolvidas.............................................................................................19
1.3.6 Prevenção e manejo da LHID............................................................................21
1.3.6.1 Prevenção e manejo da lesão hepática induzida pela TARV..........................22
1.3.6.2 Prevenção e manejo da lesão hepática relacionada ao tratamento da TB.......25
2 JUSTIFICATIVA...................................................................................................28
3 OBJETIVOS..........................................................................................................30
3.1 Objetivo Geral.......................................................................................................30
3.2 Objetivos Específicos............................................................................................30
4 MÉTODOS............................................................................................................31
4.1 Desenho do Estudo e Casuística...........................................................................31
4.2 Coleta de Informações..........................................................................................31
4.2.1 Definição de complicação hepática...................................................................32
4.2.1.1 Alterações laboratoriais...................................................................................32
4.2.1.2 Alterações clínicas..........................................................................................35
4.2.1.3 Alterações de exames de imagem...................................................................35
4.2.1.4 EDA...............................................................................................................35
4.2.2 Infecção crônica por VHB e VHC.....................................................................36
4.2.3 Definição de droga hepatotóxica.......................................................................36
4.2.4 Avaliação de associação entre a presença de complicações hepáticas e algumas
variáveis.............................................................................................................36
4.4 Análise Estatística.................................................................................................38
4.4.1 Análise descritiva..............................................................................................38
4.4.2 Análise univariada.............................................................................................38
4.4.3 Análise multivariada..........................................................................................38
4.4.4 Organização do banco de dados e softwares utilizados.....................................40
4.5 Aspectos Éticos.....................................................................................................40
5 RESULTADOS......................................................................................................42
5.1 Análise Descritiva.................................................................................................42
5.1.1 Variáveis sociodemográficas e comportamentais..............................................42
5.1.2 Comorbidades....................................................................................................44
5.1.3 Exames de imagem e EDA................................................................................46
5.1.4 Uso de droga hepatotóxica.................................................................................47
5.1.5 Variáveis relacionadas ao HIV..........................................................................48
5.1.6 Alteração clínica associada à hepatopatia durante a internação........................51
3
5.1.7 Alteração laboratorial.........................................................................................51

5.1.7.1 Exames iniciais...............................................................................................51
5.1.7.2 Evolução durante a internação........................................................................53
5.1.7.2.1 Alteração laboratorial grave.........................................................................54
5.2 Diagnóstico Final, Tempo de Internação e Desfecho...........................................55
5.3 Análise Univariada..............................................................................................56
5.3.1 Variáveis sociodemográficas, comportamentais e comorbidades.....................57
5.3.2 Uso de droga hepatotóxica.................................................................................61
5.3.3 Variáveis relacionadas ao HIV..........................................................................62
5.3.4 Alteração laboratorial.........................................................................................65
5.3.5 Diagnóstico final................................................................................................66
5.4 Análise Múltivariada............................................................................................67
6 DISCUSSÃO..........................................................................................................70
7 CONCLUSÃO.......................................................................................................75
8 REFERÊNCIAS.....................................................................................................76
4
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Critérios usados pelo FDA para classificação da LHID ............................16
Figura 2 - Avaliação da toxicidade da TARV em paciente sem doença hepática

prévia ......................................................................................................24
Figura 3 - Fluxograma do manejo da hepatotoxicidade relacionada à TARV ..........25
Figura 4 - Manejo da hepatotoxicidade relacionada ao tratamento da tuberculose ...27

5
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Lista parcial de medicamentos potencialmente hepatotóxicos não-

antirretrovirais prescritos para pacientes com infecção pelo
HIV..........................................................................................................21
Tabela 2 - Distribuição dos 149 pacientes com diagnóstico de HIV internados em
uma enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto de
2011 quanto ao gênero, idade, raça e procedência
..................................................................................................................43
Tabela 3 - Avaliação da história de etilismo e da categoria de exposição ao HIV dos
149 pacientes com diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de
moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto de 2011
..................................................................................................................43
Tabela 4 - Avaliação das comorbidades dos pacientes com diagnóstico de HIV
internados em uma enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de
2010 a agosto de 2011 .............................................................................44
Tabela 5 - Avaliação dos resultados de investigação de hepatite viral dos pacientes
com diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de moléstias
infecciosas de agosto de 2010 a agosto de 2011
..................................................................................................................45
Tabela 6 – Avaliação do perfil lipídico de 103 pacientes com diagnóstico de HIV
2010 a agosto de 2011 .............................................................................46
Tabela 7 – Avaliação das alterações nos exames de imagem realizados por 73
pacientes com diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de
..................................................................................................................47
Tabela 8 – Análise dos antecedentes de doença oportunista dos pacientes com
diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de moléstias
..................................................................................................................49
Tabela 9 – Avaliação do uso da terapia antirretroviral dos pacientes com diagnóstico
de HIV internados em uma enfermaria de moléstias infecciosas de agosto
de 2010 a agosto de 2011 ........................................................................50
Tabela 10 – Avaliação da carga viral de HIV e dos linfócitos T CD4 + dos pacientes
com diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de moléstias
..................................................................................................................50
Tabela 11 – Avaliação laboratorial inicial dos pacientes com diagnóstico de HIV
2010 a agosto de 2011 .............................................................................51
Tabela 12 - Avaliação das alterações laboratoriais no pico de elevação durante a
internação dos pacientes com diagnóstico de HIV em uma enfermaria de
..................................................................................................................53
6
Tabela 13 – Diagnósticos ao final da internação de 140 pacientes portadores de HIV

em uma enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto
de 2011 ....................................................................................................56
Tabela 14 - Distribuição dos pacientes segundo características sociodemográficas,
categoria de exposição ao HIV e etilismo em relação à lesão hepática
grave.........................................................................................................58
Tabela 15 - Distribuição dos pacientes segundo a existência de comorbidades em
relação à ocorrência de lesão hepática grave ..........................................59
Tabela 16 - Distribuição dos pacientes conforme resultados da investigação de
hepatite viral e ocorrência de lesão hepática grave
..................................................................................................................60
Tabela 17 - Distribuição dos pacientes segundo avaliação do perfil lipídico e
ocorrência de lesão hepática grave ..........................................................61
Tabela 18 - Distribuição dos pacientes de acordo com uso de droga hepatotóxica e
Tabela 19 - Distribuição dos pacientes conforme histórico de infecção oportunista em
relação à ocorrência de lesão hepática grave ..........................................63
Tabela 20 - Distribuição dos pacientes de acordo com variáveis relacionadas ao HIV
de ocorrência de lesão hepática grave......................................................64
Tabela 21 - Distribuição dos pacientes conforme enzimas no baseline e ocorrência de
lesão hepática grave ................................................................................65
Tabela 22 - Distribuição dos pacientes conforme diagnóstico ao final da internação e
Tabela 23 - Variáveis com nível descritivo inferior a 0,25 à análise univariada .......67
Tabela 24 - Estimativas da razão de prevalência lesão hepática grave na evolução dos
pacientes pelo modelo de regressão múltipla de Cox .............................68
7
LISTA DE SIGLAS
ACTG AIDS Clinial Trials Group

ALT Alanina aminotransferase
AST Aspartato aminotransferase
CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences
DST Doença sexualmente transmissível
FA Fosfatase alcalina
FDA Food and Drug Administration
Gama-GT Gama glutamil transferase
HAART Antirretrovirais de alta potência
HBsAg Antígeno de superfície do VHB
HDL High density lipoprotein
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HSH Homens que fazem sexo com homens
IC Intervalos de confiança
INR International Normalized Ratio of prothrombin time
IP Inibidores de protease
LDL Low density lipoprotein
LHID Lesão hepática induzida por drogas
LSN Limite superior da normalidade
NASH Esteatohepatite não-alcoólica
OR Odds ratio
PCR Reação em cadeia da polimerase
RIPE Rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol
RM Ressonância magnética
RP Razão de prevalência
TARV Terapia antirretroviral
8
TB Tuberculose
TC Tomografia computadorizada
TG Triglicérides
UDIV Usuários de drogas injetáveis
UNAIDS Joint United Nations Programme on HIV/AIDS
USG Ultrassonografia
VHB Vírus da hepatite B
VHC Vírus da hepatite C
9
RESUMO
A avaliação da doença hepática em pacientes com infecção pelo HIV,
especialmente a interpretação e manejo das elevações das transaminases
hepáticas, é complexa e pluricausal. Objetivo: Estimar a prevalência de lesão
hepática grave durante a internação de pacientes com diagnóstico de infecção pelo
HIV, avaliando sua possível associação com determinadas variáveis
sociodemográficas, clínicas e laboratoriais. Metodologia: Análise retrospectiva de
dados de pacientes infectados pelo HIV e internados de agosto/2010 a agosto/2011
em uma enfermaria de doenças infecciosas de hospital terciário. Definiu-se lesão
hepática pela presença de elevação de ALT e/ou AST acima do limite superior da
normalidade (LSN): grau 1 (1,25-2,5xLSN), grau 2 (2,6-5xLSN), grau 3 (5,1-
10xLSN) e grau 4 (>10xLSN). Definiu-se hepatotoxicidade grave na presença de
aumentos de ALT ou AST nos graus 3 ou 4. Calculou-se a prevalência de lesão
hepática grave (IC95%) e sua associação com variáveis sociodemográficas,
associadas à infecção pelo HIV, associadas às hepatites virais, antecedente de uso de
álcool, antecedente de uso de drogas hepatotóxicas e emprego delas na internação.
Na análise multivariada, empregou-se o modelo de regressão de Cox com variância
robusta (p<0,05). Resultados: Dos 149 pacientes internados no período, 33
desenvolveram alteração hepática grave (prevalência de 22,1% com IC95%:15,8-
29,7). Em análise univariada, estiveram associados à presença de lesão hepática
grave, CD4 <100 céls/mm3 (p=0,046), níveis de ALT (p=0,008) e AST (p=0,011)
alterados no baseline e diagnóstico de micobacteriose durante a internação
(p<0,001). Em análise multivariada, permaneceram associados à presença de lesão
hepática grave, diagnóstico final de micobacteriose (p=0,004) e níveis alterados de
ALT no baseline (p=0,028). Conclusão: 1- Houve alta prevalência (22,1%) de lesão
hepática grave entre os pacientes avaliados; 2- Constatou-se risco 93% maior de
desenvolver lesão hepática grave nos indivíduos com ALT alterada no baseline. 4-
Diagnóstico de micobacteriose esteve independentemente associada ao risco de
ocorrência de lesão grave.
10
1 INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia da Infecção pelo HIV
Em 2011, estima-se que 2,2 milhões de adultos no mundo tenham se infectado
pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana), 500.000 a menos do que em 2011
(UNAIDS, 2012). E ainda, o número de mortes relacionadas à aids reduziu de 2,3
milhões em 2005 para estimados 1,7 milhões em 2011, dado o acesso aos
antirretrovirais e ao cuidado médico (UNAIDS, 2012).
Segundo ainda a UNAIDS, cerca de um terço das pessoas que vivem com HIV
nas Américas Central e do Sul moram no Brasil, sendo sua maior parte formada por
grupos urbanos de homens que fazem sexo com homens (HSH); nessas Américas,
estima-se que pelo menos dois milhões de pessoas sejam usuárias de drogas
injetáveis (UDIV), sendo que pouco mais de um quarto deve viver com HIV;
entretanto, tem-se observado aumento da transmissão heterossexual do vírus, por
meio de sexo pago e outras formas de sexo de alto risco.
Boletim epidemiológico revelou recentemente que a taxa de incidência nacional
de aids em 2011 foi de 17,9/100.000 habitantes, sendo constatada estabilização do
número de casos novos ao longo dos últimos 12 anos (Ministério da Saúde, 2011).
Com o aumento da expectativa de vida dos pacientes com HIV, a partir da
introdução de drogas antirretrovirais de alta potência (HAART), observou-se que as
causas de morbimortalidade entre esses pacientes modificaram-se ao longo dos anos,
tornando-se importantes as hepatopatias, as doenças cardiovasculares, os distúrbios
metabólicos, toxicidade medicamentosa, câncer e doenças renais, dentre outras

11
(Crum et al., 2006; Ministério da Saúde, 2007; Pacheco et al., 2009; Rezende et al.,
2010).
Coorte americana multicêntrica conduzida por Palella et al. (2006) observou
óbitos de pacientes com aids tratados de 1996 a 2004, sendo que as doenças
hepáticas foram as únicas causas de morte reportadas que só aumentaram ao longo
do tempo. Dentre esses óbitos, a proporção de coinfectados pelo vírus da hepatite B
(VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) aumentou de 50% em 1996 para 80% em 2004.
Trabalho brasileiro realizado no hospital de referência em Recife/Pernambuco
avaliou pacientes, cuja notificação de aids foi realizada entre 1997 e 2004 e com
progressão para óbito após dezembro de 2005, encontrando 97,4% de pacientes com
doenças relacionadas à aids, sendo as mais comuns pneumocistose (24,4%),
neurotoxoplasmose (24,4%) e tuberculose (TB) pulmonar (21%). Ainda nesse
trabalho, observou-se 61,3% de doenças não relacionadas ao HIV (Melo et al., 2008).
1.2 Hepatites Virais e Infecção pelo HIV
A infecção por VHC é mais prevalente entre os portadores de HIV do que na
população geral. No Brasil, estima-se que essa coinfecção esteja entre 9,2% e 54,7%,
conforme a região geográfica, sendo a maior prevalência entre os UDIV (Ministério
da Saúde, 2008). A coinfecção HIV/VHB também tem prevalência variável,
situando-se entre 5,3 a 24,3% (Ministério da Saúde, 2008).
A transmissão sexual do VHC permanece controversa (van de Laar et al.,
2010). Entretanto, na última década, o VHC tem emergido como doença sexualmente
transmissível (DST) entre HSHs infectados por HIV (Lambers et al., 2011; Montoya-
12
Ferrer et al., 2011; Taylor et al., 2011), sendo que alguns casos de hepatite C aguda
com associação temporal e filogenética sugerem que esses pacientes subnotifiquem
seus riscos sexuais para a aquisição do vírus (Montoya-Ferrer et al., 2011). Essa
transmissão sexual é provavelmente mediada por vários fatores, dentre eles, técnicas
sexuais traumáticas e úlcera secundária à DST, as quais podem causar danos à
mucosa retal (van de Laar et al., 2010; Taylor et al., 2011).
A presença do HIV acelera a evolução natural das infecções por VHB e VHC,
levando à cirrose hepática e hepatocarcinoma, mais frequentes nessa população (Pol
e Soriano, 2008).
A infecção por VHB em portadores de HIV aumenta a mortalidade, mesmo
após a introdução de TARV (terapia antirretroviral), conforme demonstrado pelo
estudo EuroSIDA, que revelou aumento do risco de morte relacionada a hepatopatia
em 3,6 vezes em pacientes HBsAg (antígeno de superfície do VHB) positivos,
quando comparados a indivíduos HBsAg negativos (Konopnicki et al., 2005). E
ainda, uma coorte multicêntrica observou aumento do risco da mortalidade em oito
vezes em pacientes coinfectados VHB/HIV, quando comparados com
monoinfectados pelo HIV, especialmente aqueles com baixo CD4 no nadir (Thio et
al., 2002).
Soto et al. (1997) mostraram que, dentro dos 10 - 15 anos iniciais da infecção
por VHC, desenvolvem cirrose 12 - 15% dos indivíduos coinfectados com HIV e 2 -
6% dos pacientes HIV negativos.
Além disso, aids pode ser determinante para os altos níveis de viremia de VHC
(Soto et al., 1997). Isso porque esse baixo controle do VHC pelo hospedeiro deve ser
13
o resultado do impacto do HIV na resposta imune celular mediada (van de Laar et al.,
2010).
Vários estudos tem demonstrado que a presença de VHC está
independentemente associada a um maior risco de aumento de transaminases em
pacientes que recebem TARV (Mauss et al., 2009).
1.3 Lesão Hepática Induzida por Drogas
1.3.1 Epidemiologia
A epidemiologia da lesão hepática induzida por drogas (LHID) é
predominantemente baseada em estudos retrospectivos e mesmo esses estudos são de
número limitado, tornando a prevalência possivelmente subestimada pelos números
de casos não notificados (Larrey, 2000; Larrey, 2002). Estima-se que apenas 10%
dos casos sejam registrados (Larrey, 2002), considerando também a falta de
padronização dos critérios diagnósticos de LHID (Bell e Chalasani, 2009).
Na população geral dos Estados Unidos, quando dose terapêutica de drogas é
usada, reação hepática idiossincrática ocorre de 1 por 1.000 a 1 por 100.000 pessoas,
sendo o dano hepático consistente para cada droga e para cada classe de droga
(Larrey, 2000; Dieterich et al., 2004).
Em estudo realizado durante 10 anos na unidade de fígado do Hôpital Beaujon
em Paris, constatou-se que 10% dos pacientes internados com hepatite aguda tiveram
14
o diagnóstico de LHID; o estudo também revelou prevalência de hepatotoxicidade
relacionada à droga de 40% em pacientes com mais de 50 anos (Larrey, 1995).
1.3.2 Definição
Não há, na literatura corrente, uma definição internacionalmente aceita e
uniforme de LHID (Pol et al., 2004; Bell e Chalasani, 2009; Núñez, 2010). Para os
clínicos, é um diagnóstico de exclusão e a inexperiência no seu reconhecimento
atrasa o diagnóstico, aumentando o risco de doença hepática grave ou crônica
(Hayashi, 2009).
Apesar de elevações de fosfatase alcalina (FA) também serem marcadoras de
hepatotoxicidade, os aumentos de aminotransferases são mais comumente
considerados na definição de dano hepático (Verma e Kaplowitz, 2009).
Conforme os critérios do AIDS Clinial Trials Group (ACTG) de 1996,
pacientes com transaminases basais dentro dos limites de normalidade tem
diagnóstico de lesão hepática quando os níveis de alanina aminotransferase (ALT)
e/ou aspartato aminotransferase (AST) se elevam acima do limite superior da
normalidade (LSN), conforme o sistema de graduação subsequente: grau 1 (1,25 a
2,5 x LSN), grau 2 (2,6 a 5 x LSN), grau 3 (5,1 a 10 x LSN) e grau 4 (>10 x LSN).
Todavia, alguns autores propõem que o escore de hepatotoxicidade relacionada
à TARV em pacientes já com enzimas elevadas no baseline seja graduado da
seguinte forma: grau 1 (1,25 a 2,5 x baseline), grau 2 (2,6 a 3,5 x baseline), grau 3
(3,6 a 5 x baseline ) e grau 4 (>5 x baseline) (Sulkowski et al., 2000; Pol et al., 2004;
Sulkowski et al., 2004).

15
Hepatotoxicidade grave é definida por aumento dos níveis de ALT ou AST até
os graus 3 ou 4 durante o tratamento medicamentoso (Sulkowski et al., 2004).
Tal qual já avaliado por Núñez et al. em 2001, elevações isoladas de gama
glutamil transferase (Gama-GT) podem ser consideradas reflexo de indução
enzimática, ao invés de representarem dano hepático.
Com base nas alterações nos níveis de ALT e FA, o Council for International
Organizations of Medical Sciences (CIOMS) estabeleceu em 1990 que a LHID seria
classificada em lesão hepatocelular aguda, colestase ou lesão mista - citólise e
colestase (Benichou, 1990). Esses critérios foram revisados em 2005 pelo grupo
Drug Hepatotoxicity Steering Committee, que faz parte do Food and Drug
Administration (FDA) dos Estados Unidos e estão apresentados na Figura 1
(Navarro, 2005).
O curso clínico após a suspensão da droga culpada é variável, podendo haver
resolução rápida das enzimas hepáticas ou a lesão pode agravar-se por semanas até
que haja melhora do painel hepático (Verma e Kaplowitz, 2009).
Usualmente, não há uma correlação satisfatória entre os níveis de aumento de
ALT e a gravidade da doença hepática (Verma e Kaplowitz, 2009). Entretanto, a
presença de icterícia (bilirrubina ≥ 3 x LSN) está associada a pior prognóstico, com
mortalidade em torno de 10%, fenômeno esse conhecido como “regra de Hy”,
confirmada por estudos recentes (Björnsson e Olson, 2005; Núñez, 2010).
O padrão colestático se deve à colestase canalicular ou à lesão dos dúctulos
hepáticos e sua apresentação pode mimetizar obstrução biliar, bem como evoluir de
forma indolente com icterícia e prurido (Verma e Kaplowitz, 2009). A colestase pura
é caracterizada por prurido, icterícia, não há manifestações de hipersensibilidade, as

16
transminases são comumente normais ou apresentam pequeno aumento; todavia,
aumentos significativos e transitórios das transaminases podem ocorrer
precocemente, devido à lesão hepatocitária induzida pelos sais biliares (Larrey,
2002).
Lesão hepatocelular aguda: ALT ≥ 3 x LSN e (ALT/LSN) ≥ 5

(FA/LSN)
Colestase: FA ≥ 2 x LSN e (ALT/LSN) ≤ 2

(FA/LSN)
Lesão mista: ALT > 3 x LSN e FA > 2 x LSN e (ALT/LSN) > 2 e < 5
(FA/LSN)
Figura 1. Critérios usados pelo FDA para classificação da LHID

(Navarro, 2005).
ALT: alanina aminotransferase
LSN: limite superior da normalidade
FA: fosfatase alcalina
A lesão hepatocelular aguda é a forma mais comum de dano hepático causado
por drogas, geralmente não cursa com manifestações clínicas específicas e pode
mimetizar quadro de hepatite viral aguda (Larrey, 2002). Essa lesão pode estar
relacionada à superdosagem, reações idiossincráticas, hipersensibilidade à droga ou
às manifestações autoimunes (Larrey, 2002).
O padrão misto de lesão hepática corresponde a uma combinação de colestase e
lesão hepatocelular aguda e possivelmente é a forma em que resulta em menor
mortalidade (Verma e Kaplowitz, 2009). Drogas que causam dano colestático podem
causar lesão hepática mista e vice-versa (Verma e Kaplowitz, 2009).
O diagnóstico de hepatotoxicidade é principalmente baseado em critérios
semiológicos e cronológicos (Pol et al., 2004; Bourlière et al., 2007). O critério

17
cronológico inclui a introdução de uma droga potencialmente hepatotóxica pelo
menos três meses antes da alteração das transaminases, melhora bioquímica após
descontinuação do medicamento e novo aumento das enzimas hepáticas com
reexposição à droga, a qual deve ser evitada, excluindo as outras causas de lesão
hepática (Pol et al., 2004).
Sinais de hipersensibilidade, achados histopatológicos como necrose
centrolobular e infiltrado eosinofílico ou a presença de autoanticorpos específicos
são encontrados de forma infrequente para diagnóstico fidedigno de que uma LHID
está em curso (Larrey, 2000; Pol et al., 2004). Costumeiramente, a histologia apenas
indica o tipo e o grau de lesão hepática, ao invés da etiologia (Verma e Kaplowitz,
2009).
Ainda assim, a maioria dos pacientes HIV positivos não segue os perfis
semiológico e cronológico descritos, tendo em vista que usualmente são tratados com
múltiplas drogas de forma concomitante (Pol et al., 2004).
1.3.3 Fatores de risco para hepatotoxicidade relacionada à TARV
As hepatites crônicas virais tem sido relacionadas, de forma consistente, ao
aumento do risco de hepatotoxicidade grave à TARV, com risco relativo de 2,1 vezes
(Sulkowski et al., 2002).
Na coinfecção VHC/HIV, estima-se que o risco de aumento grave de ALT
durante a TARV varie de 2,5 a 5 vezes (Núñez et al., 2001; Wit et al., 2002;
Sulkowski et al., 2004; Servoss et al., 2006). Enquanto que, na coinfecção

18
VHB/HIV, o risco parece ser mais elevado, com 9,2 vezes mais chance de ocorrer
aumento de enzimas hepáticas até grau 4 (Wit et al., 2002).
Wit et al. (2002) também observaram que, em pacientes coinfectados
VHB/HIV, o risco de ocorrer hepatotoxicidade grau 4 é de 6,8 vezes quando a
lamivudina é suspensa, droga que trata ambos os vírus.
Outro fator de risco relevante é a presença de níveis de ALT já aumentados no
baseline (Wit et al., 2002; Servoss et al., 2006), assim como AST >35U/L e carga
viral de HIV >10.000 cópias/mL também no baseline (Sulkowski et al., 2004).
Outrossim, alguns estudos tem identificado, isoladamente, fatores ligados ao
hospedeiro, como sexo feminino, etnia não-negra, elevado índice de massa corpórea,
idade avançada, insuficiência renal, trombocitopenia, elevados níveis da carga viral
de HIV (Núñez et al., 2001; Wit et al., 2002; Servoss et al., 2006; Kovari et al.,
2010).
1.3.4 Impacto negativo do aumento de transaminases no tratamento dos
pacientes com aids
De acordo com Núñez (2010), o impacto negativo na prática clínica do
aumento das transaminases se revela em visitas adicionais e novas coletas para
acompanhamento, internações hospitalares, aumento dos custos, indicações em bulas
de medicamentos que aumentam a ansiedade dos pacientes, modificações na
prescrição do regime de TARV e na influência em guidelines.

19
Também conforme Núñez (2010), o desfecho clínico da hepatopatia induzida
por drogas pode ser devastador e incluir eventos agudos de hepatite sintomática e
insuficiência hepática aguda com ou sem óbito, além de síndromes crônicas.
Alguns estudos tem mostrado associação de aumento de transaminases e
mortalidade (Lewden et al., 2002; Rancinana et al., 2002).
E ainda, drogas potencialmente hepatotóxicas podem levar à descontinuação de
uma terapia antirretroviral (Melvin et al., 2000; Bell e Chalasani, 2009).
1.3.5 Drogas envolvidas
Existem inúmeras causas de lesão hepática em pacientes com HIV, tais como
doenças oportunistas com envolvimento hepático, hepatites virais, dislipidemias, uso
de álcool e/ou drogas endovenosas, doenças metabólicas e auto-imune, obstrução
biliar, sepse, nutrição parenteral total, uso de diferentes medicamentos, tais como as
estatinas, anticonvulsivantes, cotrimoxazol, bem como os antirretrovirais (Sulkowski,
2004; Bourlière et al., 2007; Verma e Kaplowitz, 2009).
especialmente a interpretação e manejo das elevações das transaminases hepáticas, é
complexa e pluricausal (Dieterich et al., 2004; Pol et al., 2004; Powderly, 2004).
A infecção por HIV é comumente considerada como um fator predispontente à
LHID (Bell e Chalasani, 2009). Nesses pacientes, é provável que coexistam vários
fatores relacionados à hepatotoxicidade; a resposta inflamatória diante da presença
desse vírus é um deles, pois pode sensibilizar os pacientes à LHID (Ganey et al.,
2004).
20
Há uma grande variabilidade de prevalência de toxicidade hepática entre uma
droga e outra (Larrey, 2000).
Em levantamento dos casos de hepatite fulminante nos Estados Unidos,
reações idiossincráticas secundárias às drogas ocorreram em 13% dos 308 pacientes,
sendo isoniazida, cotrimoxazol e fenitoína algumas das drogas envolvidas (Lee,
2003).
Uma lista parcial de medicamentos potencialmente hepatotóxicos, exceto
antirretrovirais, prescritos para indivíduos com infecção por HIV está apresentada na
tabela 1(Price e Thio, 2010).
A LHID é um problema de importância crescente, especialmente durante o
tratamento da infecção por TB. O fígado tem um papel central no metabolismo e
desintoxicação, tornando-se, pois, vulnerável (Russmann et al., 2009).
Entre os antirretrovirais, nevirapina, ritonavir em dose alta, inibidores de
protease (IP) e exposição prolongada à zidovudina ou estavudina são os mais
importantes (Sulkowski et al., 2002; Wit et al., 2002; Kovari et al., 2010). Entretanto,
todos os antirretrovirais tem sido associados a algum grau de hepatotoxicidade
(Dieterich et al., 2004; Pol et al., 2004; Powderly, 2004; Sulkowski, 2004).
E ainda, a incidência de efeitos adversos hepáticos relacionados à TARV em
pacientes com HIV é relativamente alta (Ganey et al., 2004; Núñez, 2010). Somado a
isso, os novos antirretrovirais que tem sido licenciados possuem dados limitados em
relação à segurança hepática (Núñez, 2010).
Contudo, em um regime de tratamento de um paciente com HIV, várias drogas
são costumeiramente associadas à TARV, dificultando a atribuição da
hepatotoxicidade a uma droga em particular (Núñez, 2010).

21
Tabela 1 - Lista parcial de medicamentos potencialmente hepatotóxicos não-

antirretrovirais prescritos para pacientes com infecção pelo HIV (Price
e Thio, 2010).
Medicamento Mecanismo de lesão
Antifúngicos
Cetoconazol, fluconazol, anfotericina B Lesão hepatocelular
Antibióticos
Ciprofloxacino Lesão hepatocelular
Azitromicina, dapsona Lesão colestática
Cotrimoxazol Lesão mista (hepatocelular e
colestática)
Tratamento de tuberculose
Rifampicina, isoniazida, pirazinamida Lesão hepatocelular
Etambutol Lesão colestática
Antivirais
Ganciclovir, aciclovir Lesão hepatocelular
Estesteróides androgênicos/anabolizantes
Testosterona, nandrolone, oxandrolone Lesão colestática, tumores hepáticos,
peliose hepática
1.3.6 Prevenção e manejo da LHID
O manejo, uma vez que o paciente desenvolve LHID, deve implicar em
suspensão imediata da droga envolvida, em terapia de suporte e sintomática, mas
também em vigilância para o desenvolvimento de hepatite fulminante (Verma e
Kaplowitz, 2009).
Em casos de doença grave, deve-se prontamente transferir o paciente para uma
unidade transplante hepático, caso sinais precoces de falência hepática surjam, como
INR (International Normalized Ratio of prothrombin time) >1,5, desenvolvimento de
ascite ou algum grau de encefalopatia hepática (Verma e Kaplowitz, 2009).

22
No que diz respeito à prevenção, independente da estratégia adotada, o mais
útil é a educação dos pacientes para o reconhecimento de sinais de alerta, os quais
incluem dor abdominal, náusea, vômito e icterícia (Verma e Kaplowitz, 2009).
1.3.6.1 Prevenção e manejo da lesão hepática induzida pela TARV
Um acompanhamento pormenorizado de pacientes virgens de tratamento
antirretroviral e com baixos níveis de linfócitos T CD4 + pode minimizar o risco de
reação idiossincrática com envolvimento hepático relacionada à nevirapina (Núñez,
2010).
Para as demais classes de drogas capazes de desencadear reações de
hipersensibilidade, um seguimento próximo nas primeiras semanas do tratamento
também deve ser realizado, bem como a dosagem de enzimas hepáticas, caso ocorra
desenvolvimento de rash cutâneo (Núñez, 2010). Havendo o rash, a droga suspeita e
as demais que compõem a TARV devem ser descontinuadas, sendo um novo regime
reinstituído quando os sintomas estiverem resolvidos (Núñez, 2010).
Casos de acidose lática associada à lesão hepatocelular aguda e esteatose
hepática tem sido menos relatados, tendo em vista o atual emprego de ITRN com
menor toxicidade para a mitocôndria (Núñez, 2010).
Quando há indícios de dano hepático direto, outras causas devem ser
excluídas, como outras drogas hepatotóxicas, hepatite aguda viral e, na coinfecção
VHB/HIV, o desenvolvimento de resistência ou a suspensão de droga anti-VHB, isto
é, tenofovir, lamivudina e emtricitabina (Núñez, 2010).

23
Em pacientes com elevação assintomática de aminotransferases e que fazem
uso de medicamentos com potencial hepatotoxicidade, a suspensão da TARV e troca
por outro regime não é consensual; todavia, o aumento assintomático de
aminotransferases >10 x LSN deve motivar a suspensão do agente causal (Núñez,
2010).
Um fluxograma para acompanhamento das enzimas hepáticas de pacientes
sem doença hepática prévia, adaptado de Dieterich (2003), está reproduzido na
Figura 2. Já na Figura 3, adaptado de Núñez (2010), está detalhado o manejo de
pacientes com lesão hepática grave induzida pela TARV.
Em pacientes coinfectados com VHC, ITRNNs não devem ser usados
naqueles classificados nos estágios B ou C de Child-Pugh e administrados com
precaução nos demais (Núñez, 2010).
Com relação à prevenção de esteatohepatite, os pacientes com síndrome
metabólica ou que já desenvolveram NASH (esteatohepatite não-alcoólica) devem
ser controlados no que diz respeito à hiperglicemia, hiperinsulinemia e
hiperlipidemia (Núñez, 2010). Regimes de TARV que utilizam raltegravir,
atazanavir ou darunavir, esses últmos com booster de ritonavir, tem uma boa
segurança quanto ao perfil lipídico (Núñez, 2010).

24
Pacientes Sem Doença

Hepática
Iniciando Nova TARV
ALT/AST em 4 semanas
>5 x LSN 5 -10 x LSN > 10 x LSN
Repetir ALT/AST a
cada 4 semanas até
resolução
Sintomas?
NÃO SIM
Repetir ALT/AST a Parar todos os medicamentos

cada 1-2 semanas até a potencialmente hepatotóxicos e
resolução TARV
* Outras causas: Excluir outras causas*

-Hepatites A ou B agudas: parar TARV até ALT<2,5xLSN Repetir ALT/AST em 1 semana
-Hepatite C aguda: considerar terapia
-Etanol: ALT frequentemente < AST
-Ultrassom de abdome: avaliação de doenças hepatobiliares,
como colecistite aguda
Figura 2. Avaliação da toxicidade da TARV em paciente sem doença hepática prévia

(adaptado de Dieterich, 2003).
AST: aspartato aminotransferase
TARV: terapia antirretroviral
25
HAART
SINTOMÁTICA HEPATOTOXICIDADE ASSINTOMÁTICA

GRAVE
REAÇÃO DE EXCLUSÃO DE OUTRAS CAUSAS DE

HIPERSENSIBILIDADE AUMENTO DE ALT: ÁLCOOL, HEPATITE MANEJO
AGUDA, DROGAS HEPATOTÓXICAS SIM CONFORME
NÃO RELACIONADAS AO HIV A CAUSA
SUSPENDER HAART E
ACIDOSE LÁTICA TODAS AS DROGAS
RELACIONADA A ITRN POTENCIALMENTE NÃO
HEPATOTÓXICAS
ICTERÍCIA/HEPATITE ELEVAÇÃO TRANSITÓRIA EM MANTER HAART E

AGUDA SINTOMÁTICA PACIENTE COM HEPATITE SIM ACOMPANHAR
CRÕNICA VIRAL ANTENTAMENTE
NÃO
GRAU 3 GRAU 4
SUSPENDER E REINICIAR NOVA

CONSIDERAR HAART SEM A DROGA CULPADA,
OPÇÕES PREFERENCIALMENTE APÓS
NORMALIZAÇÃO DA ALT
MANTER HAART E MONITORIZAR SE

TROCAR HAART POR
NÃO HOUVER BENEFÍCIOS COM
OUTRA COMBINAÇÃO
OUTRO REGIME E SE OS BENEFÍCIOS
EFETIVA DISPONÍVEL
SUPERAM OS RISCOS
Figura 3. Fluxograma do manejo da hepatotoxicidade relacionada à TARV (figura

adaptada de Núñez, 2010).
HAART: terapia antirretroviral de alta potência
ITRN: inibidor da transcriptase reversa nucleosídico
1.3.6.2 Prevenção e manejo da lesão hepática relacionada ao tratamento da TB
Usualmente, a LHID nos pacientes submetidos ao tratamento da TB ocorre nas
primeiras semanas do tratamento, em paralelo com a necrose de hepatócitos, a qual
pode desencadear encefalopatia e morte (Coca et al., 2010).
Medidas sistemáticas de prevenção e manejo da lesão hepática induzida pelo
pelas drogas de tratamento da TB, esquema RIPE (rifampicina, isoniazida,
pirazinamida e etambutol), incluem educação do paciente, pronto acesso ao cuidado

26
desses, comunicação adequada entre os prestadores de serviços e o uso criterioso de
critérios clínicos e bioquímicos no monitoramento, especialmente quando há história
de etilismo, droga hepatotóxica concomitante, hepatite viral, doença hepática
preexistente, ALT alterada, gestação ou puerpério precoce (Saukkonen et al., 2006).
A orientação para manejo da hepatotoxicidade do esquema RIPE, baseada no
Guia para o diagnóstico, tratamento e prevenção da tuberculose (2009), está
esboçada na Figura 4.
Para os pacientes que serão submetidos à reintrodução do esquema RIPE droga
a droga, quando a toxicidade se delimita à presença de icterícia sem aumento de
enzimas, deve-se seguir a sequência pirazinamida, isonizida e rifampicina; em
contrapartida, quando há aumento das enzimas hepáticas, concomitante ou não à
icterícia, as drogas devem ser, sucessivamente, isoniazida, rifampicina e
pirazinamida (Guia para o diagnóstico, tratamento e prevenção da tuberculose,
2009). Salienta-se que as drogas devam ser iniciadas com intervalos de três dias entre
elas (Guia para o diagnóstico, tratamento e prevenção da tuberculose, 2009).
Indivíduos com infecção pelo HIV também devem ter suas enzimas hepáticas
acompanhadas. Em geral, o tratamento deve ser interrompido quando há um aumento
superior a três vezes de ALT do LSN na presença de icterícia e/ou 5 x LSN, na
ausência de sinais (Saukkonen et al., 2006; Schutz et al., 2010).

27
Indicação
de RIPE
AST/ALT antes de
ALT/AST normais ou até 3 x LSN iniciar o ALT/AST > 5 x LSN
tratamento*
Iniciar RIPE ALT/AST 3 - 5 x LSN

Suspender RIPE
Perfil hepático semanal
até normalização ou
Náuseas, vômitos, Avaliação individual ou retorno ao basal
ictéricia, dor esquema alternativo Reintrodução droga a
abdominal, sinais de droga ou esquema
encefalopatia hepática alternativo
ALT/AST e bilirrubinas Exames normais:

Suspender RIPE buscar outras causas
ALT/AST ou
bilirrubinas > * Pacientes de alto risco: etilismo,
3 x LSN uso de drogas hepatotóxicas ou
ilícitas, hepatopatia prévia,
imunodepressão, nefropatia,
Perfil hepático semanal até gestação, infecção por HIV,
normalização mulheres não-brancas
Reintrodução droga a droga . ALT/AST 4 a 12 semanas após
ou esquema alternativo início do tratamento
Figura 4. Manejo da hepatotoxicidade relacionada ao tratamento da TB (figura

modificada do Guia para o diagnóstico, tratamento e prevenção da tuberculose,
2009).
RIPE: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol
Os esquemas alternativos para hepatotoxicidade incluem: 1. três meses de
estreptomicina, etambutol e ofloxacino, seguidos de nove meses de estreptomicina e
ofloxacino; 2. dois meses de estreptomicina, isoniazida e etambutol, seguidos de
quatro meses de isoniazida e etambutol e, após, 6 meses de isoniazida; 3. dois meses
de estreptomicina, rifampicina e etambutol, seguidos de quatro meses de rifampicina
e etambutol (Guia para o diagnóstico, tratamento e prevenção da tuberculose, 2009).

28
2 JUSTIFICATIVA
O surgimento de alterações hepáticas significativas em pacientes com
diagnóstico de infecção pelo HIV/aids pode determinar importante impacto no
atendimento clínico desses pacientes. Nesse contexto, destaca-se a elevação súbita do
nível das enzimas hepáticas acima do LSN, particularmente as transaminases, em
pacientes em uso de TARV ou de outros medicamentos comumente prescritos para
esse grupo de pacientes. O surgimento dessas alterações pode determinar visitas
adicionais ao serviço médico, além de necessidade de novas coletas de exames
laboratoriais para acompanhamento, gerar internações hospitalares, aumento dos
custos, modificações na prescrição do regime de TARV e, por conseguinte, poderá
levar à descontinuação da TARV e à redução das taxas de adesão a essa terapia.
especialmente a interpretação e manejo das elevações das transaminases hepáticas, é
complexa e pluricausal.
Assim sendo, a identificação de fatores preditivos de possíveis complicações
durante o tratamento dos pacientes com aids é subsídio fundamental para a
construção de estratégias que otimizem o acompanhamento, melhorando a
performance evolutiva dos indivíduos internados ou em seguimento ambulatorial.
Do ponto de vista de planejamento em saúde pública, é também relevante
conhecer as causas clínico-epidemiológicas de internação de pacientes com
diagnóstico de HIV. O melhor entendimento desse perfil pode auxiliar na
implantação de estratégias de intervenção mais efetivas para o controle da doença.

29
A escassez de dados na literatura nacional sobre a prevalência de LHID em
pacientes infectados pelo HIV motivou a execução do presente trabalho, tendo em
vista o potencial impacto negativo dessa complicação no manejo terapêutico e na
morbidade desses pacientes.

30
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Estimar a prevalência de lesão hepática grave durante a internação por causas
diversas de um grupo de pacientes infectados pelo HIV em uma enfermaria de
moléstias infecciosas.
3.2 Objetivos Específicos
o Avaliar a associação da presença de lesão hepática grave com algumas variáveis:
a. idade, raça, categoria de exposição ao HIV e histórico de etilismo;
b. diagnóstico de hepatite viral B e/ou C;
c. níveis de ezimas hepáticas à admissão hospitalar;
d. diagnóstico que motivou a internação hospitalar.
o Avaliar as principais causas de internação desse grupo de pacientes;

31
4 MÉTODOS
4.1 Desenho do Estudo e Casuística
Realizou-se uma análise retrospectiva dos prontuários físicos e eletrônicos de
pacientes com diagnóstico de infecção pelo HIV internados na enfermaria de
moléstias infecciosas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo no período de 1° de agosto de 2010 a 1° de agosto de
2011.
O presente estudo faz parte de projeto “Avaliação clínico-epidemiológica de
pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana em uma enfermaria de
hospital terciário em dois períodos, pré e pós-terapêutica antirretroviral de alta
potência”, aprovado pelo Comitê de Ética local sob o número 0108/10.
Pacientes com mais de uma internação durante o período elencado no estudo,
tiveram apenas a primeira internação avaliada, a fim de evitar duplicata na
interpretação dos dados coletados.
4.2 Coleta de Informações
A coleta das informações foi realizada por meio da análise dos prontuários
médicos dos pacientes.

32
Dados demográficos e relativos às sorologias para VHB e VHC, bem como
exames laboratoriais são solicitados de forma rotineira aos pacientes internados na
enfermaria, sendo que a solicitação da bioquímica hepática tem frequência avaliada
conforme o julgamento da equipe médica assistente. Foram, pois, esses os exames
utilizados na execução do presente trabalho.
Os exames de bioquímica hepática solicitados durante toda a internação foram
reunidos neste trabalho, sendo distribuídos em exames de entrada e pico de elevação,
quando ocorreram.
4.2.1 Definição de complicação hepática
Definiu-se complicação hepática por meio dos seguintes critérios: alterações
laboratoriais, alterações clínicas, alterações de exames de imagem e de endoscopia
digestiva alta (EDA). Essas alterações estão dispostas a seguir.
4.2.1.1 Alterações laboratoriais
1. AST e ALT
Para a avaliação de alterações de ALT e AST, foram utilizados os critérios
subsequentes:
a. pacientes com transaminases basais dentro dos limites de normalidade tem
diagnóstico de lesão hepática, quando os níveis de ALT e/ou AST se elevam acima
33
do LSN. O sistema de graduação foi: grau 1 (1,25 a 2,5 x LSN), grau 2 (2,6 a 5 x
LSN), grau 3 (5,1 a 10 x LSN) e grau 4 (>10 x LSN) (ACTG de 1996);
b. indivíduos já com enzimas elevadas no baseline também tiveram suas enzimas
graduadas da seguinte forma: grau 1 (1,25 a 2,5 x baseline), grau 2 (2,6 a 3,5 x
baseline), grau 3 (3,6 a 5 x baseline ) e grau 4 (>5 x baseline) (Sulkowski et al.,
2000; Pol et al., 2004; Sulkowski et al., 2004).
No nosso serviço, os limites de AST são 37 U/L para homens e 31 U/L para
mulheres e os de ALT são 41 g/dL para homens e 31 U/L para mulheres.
2. Gama-GT
Neste estudo, os aumentos de Gama-GT (normal, no nosso serviço, até 61 U/L
para homens e 36 U/L mulheres) seguiram a graduação que se segue: grau 1 (1,25 a
2,5 x LSN), grau 2 (2,6 a 5 x LSN), grau 3 (5,1 a 10 x LSN) e grau 4 (>10 x LSN).
3. FA
O sistema de graduação dos aumentos de FA foi: grau 1 (1,25 a 2,5 x LSN),
grau 2 (2,6 a 5 x LSN), grau 3 (5,1 a 10 x LSN) e grau 4 (>10 x LSN) (ACTG,
1996). FA é normal, no nosso serviço, até 129 U/L para homens e 104 U/L para
mulheres.
34
4. Bilirrubinas
As alterações de bilirrubina total foram assim delineadas: grau 1 (1,1 a 1,5 x
LSN), grau 2 (1,6 a 2,5 x LSN), grau 3 (2,6 a 5,0 x LSN), grau 4 (>5,0 x LSN),
sendo os valores de referência para LSN de bilirrubina total 1 mg/dL, bilirrubina
direta 0,3 mg/dL e bilirrubina indireta 0,6 mg/dL (ACTG, 1996).
5. Plaquetas
As alterações nos níveis de plaquetas dos pacientes não foram analisadas, pelo
fato de coexistirem vários fatores de confusão, como alteração plaquetária por sepse
ou toxicidade medular por drogas, por exemplo.
6. INR
Ainda conforme os critérios do ACTG (1996), as alterações de INR foram
expostas em grau 1 (1,1 a 1,5 x LSN), grau 2 (1,6 a 2,0 x LSN), grau 3 (2,1 a 3,0 x
LSN) e grau 4 (>3,0 x LSN).
7. Classificação da lesão hepática
Com base nas alterações nos níveis de ALT e FA, foram utilizados os critérios
revisados pelo Drug Hepatotoxicity Steering Committee do FDA americano para a
classificação da LHID, conforme já apresentado na Figura 1 (Navarro, 2005).

35
8. Definição de lesão hepática grave
Lesão hepática grave foi definida pelo aumento dos níveis de ALT e/ou AST
até os graus 3 ou 4 durante o tratamento medicamentoso (Sulkowski et al., 2004),
bem como aumento de bilirrubina total nesses graus (Núñez, 2010).
4.2.1.2 Alterações clínicas
Neste estudo, observaram-se as alterações clínicas relacionadas à hepatopatia:
icterícia, ascite, encefalopatia, hematêmese, melena e hepatoesplenomegalia.
4.2.1.3 Alterações de exames de imagem
Nos exames de ultrassonografia (USG), tomografia computadorizada (TC) e
ressonância magnética (RM) de abdome, quando realizados, avaliaram-se a presença
de hepatoesplenomegalia, fígado heterogêneo, nódulo hepático e dilatação de veia
porta.
4.2.1.4 EDA
Por meio da EDA, quando realizada, catalogaram-se a existência de gastropatia
hipertensiva e varizes esofágicas.

36
4.2.2 Infecção crônica por VHB e VHC
Infecção crônica por VHB foi definida pela presença do antígeno de superfície
HBsAg e infecção crônica por VHC, por anticorpos anti-VHC e/ou detecção
qualitativa do RNA de VHC por reação em cadeia da polimerase (PCR).
4.2.3 Definição de droga hepatotóxica
Foram consideradas as drogas mais implicadas em lesão hepática na literatura
como rifampicina, isoniazida, pirazinamida, sulfa, estatina, imidazólico,
anticonvulsivante, anti-inflamatórios não-esteroidais e macrolídeos (Sulkowski,
2004; Bourlière et al., 2007). Todas as drogas antirretrovirais também foram
consideradas como potencialmente hepatotóxicas. Contudo, a TARV foi avaliada
como uma variável distinta de droga hepatotóxica, com a finalidade de não
superestimar essa última.
4.2.4 Avaliação de associação entre a presença de complicações hepáticas e
algumas variáveis
Foram utilizadas as seguintes variáveis na avaliação, quando as informações
estavam disponíveis nos prontuários:
1. Variáveis demográficas
Sexo, idade, procedência e naturalidade.

37
2. Variáveis associadas à infecção pelo HIV
Categoria de exposição ao HIV, carga viral de HIV alta (maior do que 100.000
cópias/mm3) ou baixa (menor do que 100.000 cópias/mm3) conforme o Consenso de
HIV do Ministério da Saúde (2008), níveis de linfócitos T CD4+, uso de TARV,
adesão ao tratamento relatado no prontuário, tempo de infecção pelo HIV conhecido
pelo paciente. Também foi avaliada a associação da presença de lesão hepática grave
com o diagnóstico clínico estabelecido, como causa da internação hospitalar.
3. Variáveis associadas às hepatites virais
Infecção por VHB, infecção por VHC, antecedente de tratamento dessas
infecções.
4. Dislipidemia
De acordo com a IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da
Aterosclerose (Sposito et al., 2007), os pacientes com doseamento do colesterol
solicitado pela equipe médica tiveram seus níveis de colesterol classificados em
hipercolesterolemia isolada [elevação isolada de LDL (low density lipoprotein) ≥ 160
mg/dL], hipertrigliceridemia isolada [elevação isolada dos triglicérides (TG) ≥ 150
mg/dL], hiperlipidemia mista (valores aumentados de LDL e TG) e HDL (high
density lipoprotein) baixo, ou seja, redução do HDL em homens <40 mg/dL e, em
mulheres, <50 mg/dL.

38
5. Outras variáveis
Antecedente de uso de álcool descrito no prontuário, antecedente de uso de
drogas hepatotóxicas e emprego delas na internação.
4.3 Análise Estatística
4.3.1 Análise descritiva
Inicialmente, efetuou-se a análise descritiva das variáveis do estudo. Os
resultados foram apresentados em tabelas de frequência para as variáveis
qualitativas. No que tange às variáveis quantitativas, foram feitas estimativas das
medidas de tendência central e de dispersão.
Calculou-se a prevalência de lesão hepática grave em pacientes com
diagnóstico de HIV internados em uma enfermaria de hospital terciário e seu
respectivo intervalo com 95% de confiança.
4.3.2 Análise univariada
Em estudos de corte transversal com desfechos binários, a associação entre
exposição e desfecho é estimada pela razão de prevalência (RP). Quando é
necessário ajuste para potenciais variáveis de confusão, geralmente são utilizados
modelos de regressão logística que produzem estimativas de odds ratio (OR).
Todavia, quando o risco é alto, o OR não é uma aproximação adequada da RP,

39
sendo, nesses casos, inapropriado o seu uso (Davies et al., 1998; Barros e Hirakata,
2003; Coutinho et al., 2008).
Neste estudo, considerando a elevada prevalência de lesão hepática grave
(22%), estimaram-se a RP e seus respectivos intervalos de confiança (IC 95%) para a
análise univariada sobre a relação entre diversas variáveis e o desfecho ocorrência de
lesão hepática grave.
4.3.3 Análise multivariada
As variáveis que apresentaram valor de p<0,25 foram selecionadas para a
análise múltipla.
Empregou-se, nessa etapa, o modelo de regressão de Cox com variância
robusta. Esse modelo tem sido sugerido como boa alternativa na obtenção de
estimativas das RPs ajustadas para variáveis de confusão. Porém a regressão de Cox
é comumente utilizada para analisar o tempo até um evento, isto é, para desenhos
longitudinais.
Em estudos de corte transversal é possível atribuir o valor unitário ao tempo de
seguimento de cada participante como estratégia para obtenção da estimativa por
ponto da razão de prevalência, pois não há seguimento real dos participantes nesse
tipo de estudo (Lin e Wei, 1989).
Além disso, o uso da regressão de Cox sem qualquer ajuste para análise de
estudos com desenho transversal pode levar a erros na estimativa do intervalo de
confiança, o qual pode ser maior do que deveria. Nessas situações, o método de
variância robusta também pode ser utilizado (Lin e Wei, 1989).

40
O processo de modelagem foi iniciado com a variável que apresentava o menor
valor de p pelo teste de Wald e, em seguida, foram acrescentadas sucessivamente as
demais com valor de p<0,25.
As variáveis que apresentaram valor de p<0,05 à análise múltipla
permaneceram no modelo final. Além disso, acrescentou-se no modelo final,
independentemente da significância estatística, a variável “uso de droga hepatotóxica
durante a internação”, devido à sua relevância clínica em conjunto com as demais
variáveis. Finalmente, estimaram-se as RPs para cada uma dessas variáveis e seus
respectivos intervalos de confiança (IC 95%).
Os testes foram realizados com nível de significância de 5%.
4.3.4 Organização do banco de dados e softwares utilizados
Os dados foram analisados no Stata 11.0 (StataCorp LP, College Station,
Texas, Estados Unidos). Posteriormente, realizaram-se as checagens de consistência,
com as correções pertinentes.
4.4 Aspectos Éticos
Por se tratar de estudo que previu apenas a análise retrospectiva de dados de
prontuários dos pacientes, anexamos Termo de Confidencialidade do Pesquisador e
solicitamos ao Comitê de Ética a dispensa do termo de consentimento, conforme já
prenunciado no projeto original.

41
Portanto, todos os dados obtidos por meio da análise de prontuários (físico e
eletrônico) foram utilizados exclusivamente para a realização do presente trabalho,
respeitando-se o sigilo e confidencialidade dos dados.

42
5 RESULTADOS
5.1 Análise Descritiva
Durante o período examinado, foram compilados dados de 149 pacientes com
diagnóstico de infecção por HIV internados em uma enfermaria de moléstias
infecciosas de um hospital terciário.
5.1.1 Variáveis sociodemográficas e comportamentais
A Tabela 2 distribui a população estudada em gênero, idade, raça e localidade
de procedência.
Fatores comportamentais como história prévia ou atual de etilismo, bem como
categoria de exposição ao HIV estão delineados na Tabela 3. Dos 100 pacientes com
categoria de exposição sexual conhecida, 77 eram heterossexuais, 20 eram HSH, dois
eram bissexuais e um paciente descreveu histórico de violência sexual. Os pacientes
cuja exposição foi parenteral, 13 relataram ser UDIV e dois mencionaram transfusão
sanguínea.
43
Tabela 2 – Distribuição dos 149 pacientes com diagnóstico de HIV internados

em uma enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a
agosto de 2011 quanto ao gênero, idade, raça e procedência
Variáveis no %
Sexo Masculino 93 62,4

Feminino 56 37,6
Idade < 42 70 47
≥ 42 79 53
Média (desvio padrão) 42,1 (12,3)
Mediana (mínimo-máximo) 42 (16 - 71)
Raça Não 46 30,9

branca Sim 103 69,1
Procedência São Paulo capital 101 67,8

São Paulo interior/litoral 35 23,5
Outras 13 8,7
Tabela 3 - Avaliação da história de etilismo e da categoria de exposição ao

HIV dos 149 pacientes com diagnóstico de HIV internados
enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto de
2011
Fatores comportamentais no %
História prévia ou Não 71 47,6

atual de etilismo
Sim 54 36,3
Ignorado 24 16,1
Categoria de Sexual 100 67,1

exposição ao HIV
Parenteral 15 10,0
Transmissão vertical 5 3,3
Ignorado 31 20,8
44
5.1.2 Comorbidades
Dentre os 143 pacientes com informação sobre comorbidades, observou-se que
64 (43,8%) apresentavam alguma doença metabólica e 27 (18,5%) tinham
diagnóstico de hepatite B e/ou C. A Tabela 4 elenca as comorbidades dos pacientes
no momento da internação, as quais foram representadas por grupos de doenças.
Tabela 4 - Avaliação das comorbidades dos pacientes com diagnóstico de
HIV internados na enfermaria de moléstias infecciosas de agosto
de 2010 a agosto de 2011
Comorbidades no %
Doenças auto-imunes 4 2,7

Doenças metabólicas 64 43,8
Hepatite viral B e/ou C 27 18,5
Neoplasia 5 3,4
Patologias de saúde mental 7 4,8
Outras 16 10,9
Os resultados dos exames utilizados na investigação de hepatite viral estão
delineados na Tabela 5. Observou-se que, dos 16 pacientes com sorologia negativa
para VHC em que foi investigada a presença do vírus por PCR, três (18,7%) tiveram
PCR qualitativo para VHC detectado.

45
Tabela 5 - Avaliação dos resultados de investigação de hepatite viral dos pacientes

com diagnóstico de HIV internados na enfermaria de moléstias
Investigação de hepatite viral no %
Anti-HBc total (n=137) Negativo 97 70,8

Positivo 40 29,2
Anti-HBc IgG (n=40) Negativo 18 45,0

Positivo 22 55,0
Anti-HBc IgM (n=43) Negativo 43 100

Positivo - -
AgHBs (n=42) Negativo 39 92,9

Positivo 3 7,1
AgHBe (n=5) Negativo 3 60,0

Positivo 2 40,0
Anti-HBe (n=5) Negativo 4 80,0

Positivo 1 20,0
Anti-HBs (n=53) Negativo 26 49,1

Positivo 27 50,9
Anti-VHC (n=139) Negativo 113 81,3

Positivo 26 18,7
PCR para VHC (n=38) Negativo 16 42,1

Positivo 22 57,9
AgHBe: antígeno “e” do vírus da hepatite B (VHB)
HBc: antígeno do core do VHB
HBs: antígeno de superfície do VHB
VHC: vírus da hepatite C
PCR: reação em cadeia da polimerase

46
Foram obtidos os perfis lipídicos de 103 pacientes, sendo os níveis alterados de
colesterol e triglicérides classificados conforme Sposito e colaboradores (2007) e
expostos na Tabela 6. HDL baixo foi constatado em 73,8% dos pacientes e
hipertrigliceridemia isolada em 27,2% deles.
Tabela 6 – Avaliação do perfil lipídico de 103 pacientes com diagnóstico de

HIV internados na enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de
2010 a agosto de 2011
Classificação da dislipidemia no %
Hipercolesterolemia isolada Não 94 91,2

Sim 9 8,8
Hipertrigliceridemia isolada Não 75 72,8

Sim 28 27,2
Hiperlipidemia mista Não 91 88,4

Sim 12 11,6
HDL baixo Não 27 26,2

Sim 76 73,8
HDL: high density lipoprotein
5.1.3 Exames de imagem e EDA
No que concerne aos exames de imagem, alguma alteração foi observada em
38,3% (57) dos 73 pacientes que realizaram TC e/ou RM. A Tabela 7 representa as
alterações mais relevantes relacionadas às hepatopatias encontradas nos exames
realizados.
47
EDA foi realizada em 67 pacientes, constatando-se gastropatia hipertensiva e
varizes esofágicas em seis (0,1%) indivíduos.
Tabela 7 – Avaliação das alterações nos exames de imagem realizados por 73

pacientes com diagnóstico de HIV internados na enfermaria de
Alteração em exames de imagem no %
Hepatomegalia Não 26 35,6

Sim 47 64,4
Esplenomegalia Não 44 60,3

Sim 29 39,7
Fígado heterogêneo Não 53 72,6

Sim 20 27,4
Nódulo hepático Não 62 84,9

Sim 11 15,0
Dilatação veia porta Não 66 90,4

Sim 7 9,6
5.1.4 Uso de droga hepatotóxica
Foi possível avaliar a informação de 143 pacientes sobre o uso de drogas
classicamente hepatotóxicas anterior à internação. Desses, 28 (19,6%) faziam uso de
drogas potencialmente hepatotóxicas ambulatorialmente.
Puderam-se observar as prescrições médicas de internação de 145 pacientes,

sendo encontrado emprego de drogas potencialmente hepatotóxicas em 108 (74,5%).
48
5.1.5 Variáveis relacionadas ao HIV
Os dados sobre a época do diagnóstico da infecção por HIV foram obtidos de
146 pacientes, constatando-se que esse diagnóstico foi realizado durante a internação
de 34 (23,3%) deles.
A média de tempo de infecção por HIV conhecida foi de 77,1 meses (desvio
padrão 83,9 meses) e a mediana foi 48 meses (mínimo de 0 mês e máximo de 288
meses).
A informação sobre os antecedentes de doenças oportunistas foi encontrada nos
prontuários de 141 pacientes. Notou-se que 46,1% (65) apresentaram alguma
infecção oportunista antes da internação. Dentre essas, as infecções de maior
prevalência foram micobacteriose (38,5%), doenças causadas por vírus da família
Herpesviridae (24,6%) e pneumonia de repetição (21,5%). A Tabela 8 representa a
avaliação dos antecedentes de doenças oportunistas, relativizando-os entre os
pacientes com histórico de doença oportunista (n=65) e entre todos os pacientes com
informação sobre seus antecedentes (n=141).
Antes da internação, 82 dos 147 pacientes (55,8%) já faziam uso de TARV e a
maioria desses (43; 52,4%) utilizava regularmente as medicações. Constatou-se que,
dos 142 pacientes, cuja informação sobre TARV na internação era disponível, 26,8%
(38) passaram a receber TARV durante a internação e 15,5% (22) continuaram sem a
terapêutica (Tabela 9).
Dos 82 pacientes em uso de TARV anterior à internação, obteve-se a
informação sobre o tempo de uso de 75 (91,5%) deles. A média do tempo de uso foi
49
de 86,8 meses (desvio padrão de 69,3 meses) e a mediana, 84 meses (mínimo de 0,1
e máximo de 228 meses).
Tabela 8 – Análise dos antecedentes de doença oportunista dos pacientes com

diagnóstico de HIV internados na enfermaria de moléstias infecciosas
de agosto de 2010 a agosto de 2011
Antecedente de doença oportunista nº % (n=65) % (n=141)
Candidíase do trato digestivo 12 18,5 8,5

Diarréia crônica 5 7,7 3,5
Doença causada por vírus da família
16 24,6 11,3
Herpesviridae1
Micobacteriose 25 38,5 17,7
Neoplasia 6 9,2 4,2
Pneumocistose 8 12,3 5,7
Pneumonia de repetição 14 21,5 9,9
Toxoplasmose 10 15,4 7,1
1
14 pacientes tiveram Herpes Zoster e dois tiveram doença causada por vírus Herpes simples.
A Tabela 10 destaca as aferições de linfócitos T CD4 + divididas entre os
principais grupos, bem como a carga viral de HIV dos pacientes no momento da
internação.
Dentre os 145 pacientes com valor de carga viral de HIV conhecido durante a
internação, 34 (23,5%) tinham carga viral indetectável e sete (4,8%) possuíam mais
do que 500.000 cópias/mL.

50
Tabela 9 – Avaliação do uso da terapia antirretroviral dos pacientes com

diagnóstico de HIV internados na enfermaria de moléstias
Variáveis no %
Uso de TARV antes da Não 65 44,2

internação (n=147)
Sim com uso irregular 39 47,6
Sim com uso regular 43 52,4
Início da TARV Não 104 73,2

durante a internação
(n=142) Sim 38 26,8
Tabela 10 – Avaliação da carga viral de HIV e dos linfócitos T CD4 + dos pacientes
internados na enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a
agosto de 2011
Variáveis no %
Carga viral de HIV (cópias/mL) < 100.000 110 75,9

(n=145)
≥ 100.000 35 24,1
Linfócitos T CD4+ (células/mm3) < 50 63 42,5

(n=148)
50 a 99 21 14,2
100 a199 21 14,2
200 a 349 25 16,9
≥ 350 18 12,2
Média (desvio padrão) 164,0 (214,4)
Mediana (mínimo - 74,5 (1 - 1327)
máximo)
51
5.1.6 Alteração clínica associada à hepatopatia durante a internação
Evoluíram com sinais/sintomas de complicação hepática 12 (8,0%) pacientes
durante a internação, sendo que dois apresentaram ascite, um encefalopatia, um
hematêmese e oito desenvolveram icterícia.
5.1.7 Alteração laboratorial
5.1.7.1 Exames iniciais
A Tabela 11 agrupa os resultados dos primeiros exames colhidos na internação
dessa população em estudo, classificados conforme critérios do ACTG de 1996.
Tabela 11 – Avaliação laboratorial inicial dos pacientes com

diagnóstico de HIV internados na enfermaria de
moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto de
2011
Variáveis no %
INR (n=147) Normal 110 74,8

1,1 a 1,5 x 34 23,1
1,6 a 2,0 x 3 2,1
ALT (n=148) Normal 121 81,8

1,25 a 2,5 x 15 10,1
2,6 a 5,0 x 11 7,4
5,1 a 10,0 x 1 0,7
continua
52
Conclusão
Variáveis no %
ALT > 10,0 x - -
AST (n=148) Normal 110 74,3

1,25 a 2,5 x 20 13,5
2,6 a 5,0 x 14 9,4
5,1 a 10,0 x 3 2,1
> 10,0 x 1 0,7
Bilirrubina Normal 139 93,9

Total (n=148)
1,1 a 1,5 x 4 2,7
1,6 a 2,5 x 3 2,1
2,6 a 5,0 x - -
> 5,0 x 2 1,3
FA (n=147) Normal 117 79,6

1,25 a 2,5 x 23 15,6
2,6 a 5,0 x 5 3,4
5,1 a 10,0 x 2 1,4
> 10,0 x - -
Gama-GT Normal 84 57,5

(n=146)
1,25 a 2,5 x 31 21,2
2,6 a 5,0 x 18 12,3
5,1 a 10,0 x 10 6,9
> 10,0 x 3 2,1
Gama-GT: gama glutamil transferase
INR: International Normalized Ratio of prothrombin time
53
5.1.7.2 Evolução durante a internação
A Tabela 12 agrupa as alterações laboratoriais nos picos de elevação durante a
internação dos pacientes, quando ocorreram.
Tabela 12 - Avaliação das alterações laboratoriais no pico de elevação

durante a internação dos pacientes com diagnóstico de HIV na
enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto
de 2011
Variáveis no %
INR (n=141) Normal 100 70,9

1,1 a 1,5 x 28 19,9
1,6 a 2,0 x 7 5,0
2,1 a 3,0 x 4 2,8
> 3,0 x 2 1,4
ALT (n=143) Normal 78 54,5

1,25 a 2,5 x 22 15,4
2,6 a 5,0 x 29 20,3
5,1 a 10,0 x 8 5,6
> 10,0 x 6 4,2
AST (n=142) Normal 76 53,5

1,25 a 2,5 x 22 15,5
2,6 a 5,0 x 26 18,3
5,1 a 10,0 x 8 5,6
> 10,0 x 10 7,0
continua
54
conclusão
Variáveis no %
Bilirrubina total Normal 112 78,3

(n=143)
1,1 a 1,5 x 10 7,0
1,6 a 2,5 x 4 2,8
2,6 a 5,0 x 7 4,9
> 5,0 x 10 7,0
FA (n=143) Normal 96 67,1

1,25 a 2,5 x 28 19,6
2,6 a 5 x 11 7,7
FA 5,1 a 10 x 3 2,1
> 10 x 5 3,5
Gama-GT Normal 63 44,0

(n=143)
1,25 a 2,5 x 22 15,5
2,6 a 5,0 x 19 13,3
5,1 a 10,0 x 23 16,1
> 10,0 x 16 11,1
Gama-GT: gama glutamil transferase
INR: International Normalized Ratio of prothrombin time
5.1.7.2.1 Alteração laboratorial grave
Apenas dois (1,3%) pacientes apresentaram aumento isolado de Gama-GT
durante a internação.
Dentre os 149 indivíduos analisados, 33 desenvolveram alteração hepática
grave durante a evolução, ou seja, aumentos de ALT, AST e/ou bilirrubinas

55
classificados em graus 3 e 4, resultando em uma prevalência igual a 22,1% (IC 95%:
15,8 – 29,7).
Dos 28 pacientes, cuja informação sobre troca ou manutenção da terapêutica
pode ser obtida, foi realizada a substituição da terapia implicada em hepatotoxicidade
em 12 (42,8%) pacientes.
5.2 Diagnóstico Final, Tempo de Internação e Desfecho
Em média, os pacientes permaneceram internados por 26,7 dias (desvio padrão
de 24,1 dias), sendo a mediana 19 dias (mínimo de 2 e máximo de 147 dias).
Foi possível obter informações sobre o diagnóstico final de 140 pacientes,
observando-se as infecções bacterianas (30%), a candidíase do trato digestivo
(22,8%), a micobacteriose (17,1%) e a toxoplasmose (15%) como as doenças mais
prevalentes nessa população (Tabela 13).
Com relação ao desfecho, 133 (89,2%) pacientes receberam alta, 11 (7,4%)
pacientes evoluíram a óbito, três (2%) foram transferidos para outro instituto, um
(0,7%) paciente evadiu e outro (0,7%) recebeu alta a pedido.

56
Tabela 13 – Diagnósticos ao final da internação de 140 pacientes portadores de HIV

na enfermaria de moléstias infecciosas de agosto de 2010 a agosto de
2011
Diagnóstico ao final da internação no %
Candidíase do trato digestivo 32 22,8

Citomegalovirose 2 1,4
Criptococose 5 3,6
Diarréia crônica 8 5,7
Doença causada por vírus da família
3 2,1
Herpesviridae
Histoplasmose 2 1,4
Infecção bacteriana 42 30,0
Micobacteriose 24 17,1
Neoplasia 5 3,6
Pneumocistose 6 4,2
Sífilis 3 2,1
Toxoplasmose 21 15,0
Outros 56 40,0
5.3 Análise Univariada
Com a finalidade de identificar os possíveis fatores associados à ocorrência de
lesão hepática grave, testou-se a relação entre essa resposta e todas as variáveis
obtidas no estudo.
57
5.3.1 Variáveis sociodemográficas, comportamentais e comorbidades
Não foi observada diferença com significância estatística nas prevalências de
lesão hepática grave consoante a idade (p=0,327), a raça branca (p=0,936), a
categoria de exposição ao HIV (p=0,958) e o consumo de bebidas alcoólicas
(p=0,434; Tabela 14). Da mesma forma, em relação aos pacientes com e sem doença
metabólica (p=0,832; Tabela 15).
Ainda que sem significância estatística, os dados sugerem que haja maior
prevalência de lesão hepática grave em homens (p=0,088) e em pacientes com
hepatite viral B ou C (p=0,070; Tabelas 14 e 15).

58
Tabela 14 - Distribuição dos pacientes segundo características sociodemográficas,

categoria de exposição ao HIV e etilismo em relação à lesão hepática
grave
Lesão hepática grave

Valor
Variáveis RP (IC 95%)
Não Sim de p
no (Prevalência) no (Prevalência)
Sexo 0,088
Feminino 48 (85,7) 8 (14,3) 1
Masculino 68 (73,1) 25 (26,9) 1,88 (0,91 - 3,89)
Idade (anos) 0,327

< 42 52 (74,3) 18 (25,7) 1
≥ 42 64 (81,0) 15 (19,0) 0,74 (0,40 - 1,35)
Raça 0,936
Branca 80 (77,7) 23 (22,3) 1
Não branca 36 (78,3) 10 (21,7) 0,97 (0,50 - 1,88)
Categoria de exposição ao HIV (n=118) 0,958

Parenteral 83 (80,6) 20 (19,4) 1
Não 12 (80,0) 3 (20,0) 1,03 (0,35 – 3,07)
parenteral
História prévia ou atual de etilismo (n=125) 0,434

Não 58 (81,7) 13 (18,3) 1
Sim 41 (75,9) 13 (24,1) 1,31 (0,66 - 2,61)
RP: razão de prevalência
IC: intervalo de confiança
59
Tabela 15 - Distribuição dos pacientes segundo a existência de comorbidades em

relação à ocorrência de lesão hepática grave

Valor
Comorbidades Não Sim RP (IC 95%)
de p
Doença metabólica (n=146) 0,832

Não 64 (78,1) 18 (21,9) 1
Sim 49 (76,6) 15 (23,4) 1,07 (0,58 - 1,95)
Hepatite viral B ou C (n=143) 0,070

Não 95 (81,9) 21 (18,1) 1
Sim 18 (66,7) 9 (33,3) 1,84 (0,95 - 3,57)
No que diz respeito às hepatites virais, não houve associação entre ocorrência
de lesão hepática grave e infecção crônica por VHC (p=0,193; Tabela 16).
É relevante ressaltar que dois (66,7%) dos três pacientes com AgHBs reagente
apresentaram lesão hepática grave durante a internação. Entretanto, devido ao
pequeno número de eventos positivos dessa variável, optou-se por não analisar o seu
efeito no modelo de análise múltipla.
Com relação à dislipidemia, os pacientes com e sem lesão hepática grave não
diferiram com significância estatística quanto à ocorrência de hipercolesterolemia
isolada (p=0,542), de hiperlipidemia mista (p=0,984) e de hipertrigliceridemia
isolada (p=0,973; Tabela 17).

60
Tabela 16 - Distribuição dos pacientes conforme resultados da investigação de

hepatite viral e ocorrência de lesão hepática grave

Investigação de Valor
RP (IC 95%)
hepatite viral Não Sim de p
Anti-VHC/PCR 0,193
VHC (n=139)
Negativo 88 (80,0) 22 (20,0) 1
Positivo 20 (69,0) 9 (31,0) 1,55 (0,80 -
3,01)
AgHBs (n=134) 0,008

Negativo 104 (79,4) 27 (20,6) 1
Positivo 1 (33,3) 2 (66,7) 3,23 (1,35 -
7,73)
AgHBs: antígeno de superfície do vírus da hepatite B
61
Tabela 17 - Distribuição dos pacientes segundo avaliação do perfil lipídico e

ocorrência de lesão hepática grave

Valor
Comorbidades RP (IC 95%)
Não Sim de p
Hipercolesterolemia isolada (n=102) 0,542

Não 71 (75,5) 23 (24,5) 1
Sim 6 (66,7) 3 (33,3) 1,36 (0,50 - 3,68)
Hiperlipidemia mista (n=103) 0,984

Não 68 (74,7) 23 (23,3) 1
Sim 9 (75,0) 3 (25,0) 0,99 (0,35 - 2,82)
Hipertrigliceridemia isolada (n=103) 0,973

Não 56 (74,7) 19 (25,3) 1
Sim 21 (75,0) 7 (25,0) 0,99 (0,46 - 2,10)
5.3.2 Uso de droga hepatotóxica
Ainda que sem significância estatística, os dados indicam maior prevalência de
ocorrência de lesão hepática grave em pacientes que receberam medicamentos
potencialmente hepatotóxicos durante a internação (p=0,146; Tabela 18).

62
Tabela 18 - Distribuição dos pacientes de acordo com uso de droga hepatotóxica e


Droga Valor
RP (IC 95%)
hepatotóxica Não Sim de p
Já em uso de droga hepatotóxica à entrada (n=143) 0,708

Não 90 (78,3) 25 (21,7) 1
Sim 21 (75,0) 7 (25,0) 1,15 (0,55 - 2,39)
Droga hepatotóxica na internação (n=145) 0,146
Não 32 (86,5) 5 (13,5) 1
Sim 80 (74,1) 28 (25,9) 1,92 (0,80 - 4,62)

5.3.3 Variáveis relacionadas ao HIV
A ocorrência de lesão hepática grave também não alcançou significância
estatística quando correlacionada com histórico de infecções oportunistas (Tabela
19).
Verificou-se que 28,6% dos pacientes com CD4 inferior 100 células/mm 3
tiveram lesão hepática grave, enquanto 14,1% dos indivíduos com CD4 superior a
100 células/mm3 apresentaram esse desfecho (p=0,046; Tabela 20).
No que concerne à carga viral de HIV, embora sem significância estatística, os
dados sugerem que indivíduos com carga viral alta tenham maior prevalência de
ocorrência de lesão hepática grave (p=0,056; Tabela 20).

63
Tabela 19 - Distribuição dos pacientes conforme histórico de infecção oportunista em

relação à ocorrência de lesão hepática grave
Diagnóstico Lesão hepática grave

de Valor
Não Sim RP (IC 95%)
infecção de p
oportunista no (Prevalência) no (Prevalência)
Antecedente de infecção oportunista (n=141) 0,455

Não 58 (76,3) 18 (23,7) 1
Sim 53 (81,5) 12 (18,5) 0,78 (0,41 - 1,50)
Micobacteriose (n=140) 0,482

Não 89 (77,4) 26 (22,6) 1
Sim 21 (84,0) 4 (16,0) 0,71 (0,27 - 1,85)
Doença causada por vírus da família Herpesviridae (n=141) 0,183

Não 96 (76,8) 29 (23,2) 1
Sim 15 (93,8) 1 (6,2) 0,27 (0,04 - 1,86)
Pneumonia de Repetição (n=141) 0,468

Não 101 (79,5) 26 (20,5) 1
Sim 10 (71,4) 4 (28,6) 1,40 (0,57 - 3,43)
64
Tabela 20 - Distribuição dos pacientes de acordo com variáveis relacionadas ao HIV

e ocorrência de lesão hepática grave

Variáveis
Valor
relacionadas ao RP (IC 95%)
Não Sim de p
HIV
Diagnóstico HIV realizado na internação (n=146) 0,270

Não 89 (79,5) 23 (20,5) 1
Sim 24 (70,6) 10 (29,4) 1,43 (0,76 - 2,71)
Carga viral de HIV à internação (cópias/mL) (n=145) 0,056

< 100.000 89 (80,9) 21 (19,1) 1
≥ 100.000 23 (65,7) 12 (34,3) 1,80 (0,98 - 3,27)
CD4 à internação (células/mm3) (n=148) 0,046

< 100 60 (71,4) 24 (28,6) 1
≥ 100 55 (85,9) 9 (14,1) 0,49 (0,25 - 0,99)
Já em uso de TARV (n=147) 0,871

Não 50 (76,9) 15 (23,1) 1
Sim 64 (78,1) 18 (21,9) 0,95 (0,52 - 1,74)
TARV introduzida na internação (n=142) 0,511

Não 82 (78,8) 22 (21,2) 1
Sim 28 (73,7) 10 (26,3) 1,24 (0,65 - 2,39)
Tempo conhecido de infecção pelo HIV (meses) 0,187

< 48 53 (72,6) 20 (27,4) 1
≥ 48 59 (81,9) 13 (18,1) 0,66 (0,35 - 1,22)
65
5.3.4 Alteração laboratorial
Outrossim, maior ocorrência de lesão hepática grave foi observada em
pacientes com níveis de ALT e AST alterados no baseline (p=0,008 e p=0,011,
respectivamente; Tabela 21).
Tabela 21 - Distribuição dos pacientes conforme enzimas no baseline e ocorrência de

lesão hepática grave

Enzimas Valor
RP (IC 95%)
baseline Não Sim de p
ALT (n=148) 0,008

Normal 99 (81,8) 22 (18,2) 1
Alterado 16 (59,3) 11 (40,7) 2,24 (1,24 - 4,06)
AST (n=148) 0,011

Normal 91 (82,7) 19 (17,3) 1
Alterado 24 (63,2) 14 (36,8) 2,13 (1,19 - 3,83)
Bilirrubina 0,064
total (n=148)
Normal 110 (79,1) 20 (20,9) 1
Alterado 5 (55,6) 4 (44,4) 2,13 (0,96 - 4,75)
66
5.3.5 Diagnóstico final
Constatou-se que pacientes que tiveram diagnóstico de micobacteriose durante
a internação apresentaram maior prevalência de lesão hepática grave, quando
comparados àqueles sem o mesmo diagnóstico (p<0,001; Tabela 22).
Tabela 22 - Distribuição dos pacientes conforme diagnóstico ao final da internação e


Diagnóstico ao
Valor
final da RP (IC 95%)
Não Sim de p
internação
Micobacteriose (n=140) <0,001

Não 96 (82,8) 20 (17,2) 1
Sim 12 (50,0) 12 (50,0) 2,90 (1,65 - 5,11)
Candidíase do trato digestivo (n=140) 0,741

Não 84 (77,8) 24 (22,2) 1
Sim 24 (75,0) 8 (25,0) 1,13 (0,56 - 2,26)
Infecção bacteriana (n=140) 0,536
Não 77 (78,6) 21 (21,4) 1
Sim 31 (73,8) 11 (26,2) 1,22 (0,65 - 2,31)
Toxoplasmose (n=140) 0,910

Não 92 (77,3) 27 (22,7) 1
Sim 16 (76,2) 5 (23,8) 1,05 (0,45 - 2,42)
67
5.4 Análise Multivariada
No intuito de identificar as variáveis independentemente associadas à evolução
para lesão hepática grave, procedeu-se à análise com a regressão múltipla de Cox
(com variância robusta), utilizando-se as variáveis que apresentaram valores de
p<0,25 à análise univariada. Na tabela 23 encontram-se as variáveis que
apresentaram esse resultado.
Tabela 23 - Variáveis com nível descritivo inferior a 0,25 à análise

univariada
Variável Valor de p
Diagnóstico final de micobacteriose <0,001

ALT alterada no baseline 0,008
AST alterada no baseline 0,011
CD4 <100 células/mm3 0,046
Carga viral ≥100 mil cópias/mL 0,056
Bilirrubina total alterada no baseline 0,064
Hepatite viral B ou C 0,070
Sexo 0,088
Tempo conhecido de infecção pelo HIV (meses) 0,118
Uso de droga hepatotóxica na internação 0,146
Doença causada por vírus da família Herpesviridae 0,183
Anti-VHC 0,193
68
Identificou-se que a evolução para lesão hepática grave na amostra estudada,
ajustada pelo uso de droga hepatotóxica durante a internação, esteve
independentemente associada ao diagnóstico final de micobacteriose e a níveis
alterados de ALT no baseline (Tabela 24).
Tabela 24 - Estimativas da razão de prevalência de lesão hepática grave na
evolução dos pacientes pelo modelo de regressão múltipla de Cox
Variáveis RPbr RPaj (IC 95%) Valor de p
ALT no baseline 0,028

Normal 1 1
Alterado 2,24 1,93 (1,07 – 3,46)
Diagnóstico de micobacteriose 0,004

Não 1 1
Sim 2,90 2,30 (1,30 – 4,08)
Uso de droga hepatotóxica na internação 0,183

Não 1 1
Sim 2,15 1,76 (0,77 – 4,03)
RPaj : razão de prevalência ajustada
RPbr : razão de prevalência bruta
Verificou-se que o risco de ocorrência de lesão hepática grave para um
indivíduo com diagnóstico de HIV com níveis alterados de ALT no baseline foi 93%
maior, quando comparado a um indivíduo com níveis normais de ALT no baseline
(p=0,028). Enquanto que, para aqueles que tiveram diagnóstico final de

69
micobacteriose, o risco de ocorrência de lesão hepática grave foi 130% maior do que
para os demais (p=0,004).

70
6 DISCUSSÃO
Diferentes estudos tem avaliado a presença de lesão hepática grave em
pacientes infectados pelo HIV. Contudo, que seja de nosso conhecimento, nosso
estudo é o primeiro a incluir exclusivamente pacientes infectados pelo HIV,
internados por causas clínicas diversas e, portanto, sujeitos a complicações clínicas
mais frequentes. De acordo com nossos resultados, observamos alta prevalência de
lesão hepática grave nessa população, tendo em vista que quase um quarto da
população analisada (22,1%) apresentou esse desfecho. Essa taxa é claramente
superior à estimada em estudos de população geral (Larrey, 1995; Larrey, 2002).
As principais causas de internação dos pacientes analisados foram infecção
bacteriana, candidíase do trato digestivo, micobacteriose e toxoplasmose.
Publicações recentes também apontam tuberculose e infecções bacterianas graves
como as doenças infecciosas mais prevalentes como causa de internação nessa
população (de Cherif et al., 2009; Núñez et al., 2006).
Em conformidade com o já evidenciado por outros trabalhos (Servoss et al.,
2006; Wit et al., 2002), observamos, após análise multivariada, que pacientes com
enzimas alteradas no baseline tiveram maior risco de desenvolver lesão hepática
grave durante a internação.
Observamos, também após análise multivariada, que o diagnóstico de
micobacteriose esteve independentemente associado ao risco de ocorrência de lesão
hepática grave.
Indivíduos com micobacteriose frequentemente tem manifestação hepática da
doença (Price e Thio, 2010), ao mesmo tempo em que são tratados com rifampicina,
71
isoniazida e pirazinamida, drogas cuja hepatotoxicidade é bem definida. No entanto,
em nossa casuística, o uso de drogas hepatotóxicas (entre elas os antituberculosos)
não esteve isoladamente associado à presença de lesão hepática grave, como seria de
se supor. Estudo brasileiro demonstrou hepatotoxicidade pelo emprego de
antituberculosos em pacientes infectados pelo HIV variando de 20 a 77%,
dependendo da definição de lesão hepática (Coca et al., 2010).
Outro aspecto significativo foi a elevada prevalência de pacientes internados
que desconheciam o diagnóstico de HIV, bem como a alta prevalência de pacientes
com imunodepressão grave entre os pacientes analisados. Vale lembrar que o
diagnóstico de infecção pelo HIV foi realizado durante a internação em 23,3% (34)
dos pacientes incluídos, sendo que a carga viral do HIV era superior a 100.000
cópias/mL em 24,1% dos pacientes e 42,5% (63) deles apresentavam contagem de
linfócitos T CD4 <50 células/mm3, refletindo claramente a grave imunossupressão
apresentada por esses pacientes à internação.
Após análise univariada, observamos associação entre lesão hepática grave e
linfócitos T CD4 ≤ 100 células/mm3 e carga viral alta para HIV. Esses achados
sugerem que pacientes com infecção pelo HIV em sua fase mais avançada possam
apresentar risco aumentado para surgimento de lesão hepática grave. Dado
semelhante foi observado por Sterling et al. (2008), que destacou risco 57% maior de
aumento de ALT em indivíduos com CD4 < 200 células/mL, quando comparados
com pacientes com CD4 > 200 células/mL e por Nagu et al. (2012), que observou
prevalência 71% maior de elevação de ALT em pacientes com CD4 < 50 células/mL
em relação aos indivíduos com CD4 > 200 células/mL.

72
Nesse contexto é plausível imaginar que a doença avançada pelo HIV, através
da própria presença do HIV no fígado (Bell e Chalasani, 2009), possa levar à
ativação imune hepática e a fenômenos apoptóticos desse vírus no fígado (Blackard e
Sherman, 2008; Mata-Marín et al., 2009) contribuindo com isso, para elevação das
enzimas hepáticas, como observado em nosso estudo.
Além disso, outros trabalhos também tem associado elevação de enzimas
hepáticas ao uso de TARV (hepatoxicidade), o que poderia contribuir para a
ocorrência da lesão hepática grave nesses pacientes, visto que a introdução dessa
terapia é concomitante, em alguns acasos à elevação das enzimas (Ofotokun et al.,
2007). Além disso, poderíamos imaginar a possibilidade de algum grau de lesão
hepática induzida por mecanismos de reconstituição imune após uso de TARV.
Nesse contexto, é plausível se supor que vários mecanismos possam
concomitantemente estar envolvidos na etiologia da elevação das enzimas
observadas, em nossa casuística (Ofotokun et al., 2007; Ungo et al., 1998).
Diferente do observado em outras casuísticas (Pol e Soriano, 2008), em nosso
trabalho, doença hepática descompensada, carcinoma hepatocelular ou as hepatites
virais não se destacaram como causa significativa de internação entre esses
pacientes. Em nosso trabalho destacaram-se: micobacteriose e toxoplasmose,
clássicas infecções oportunistas, comumente diagnosticadas em fase avançada de
imunossupressão.
Esse dado pode sugerir que, em nosso meio, apesar da disponibilização
universal de medicamentos e atendimento às pessoas que vivem com HIV, o cenário
relativo ao controle dessa infecção ainda é inadequado, influenciando a menor
predominância dessas outras causas hepáticas.

73
No entanto, é possível que haja um viés no perfil de pacientes atendidos em
nosso serviço, já que nosso serviço é um hospital terciário e referência no
atendimento a esses pacientes. É possível que, por esse aspecto, estejamos atendendo
aos pacientes mais graves, o que seria responsável pelas características da população
internada.
Algumas limitações deste trabalho incluem a utilização retrospectiva de ALT
como marcador de lesão hepática em detrimento da análise histológica do fígado.
Todavia, a elevação de ALT é considerada um marcador altamente específico como
indicador de dano hepático, sendo o mais comumente usado como marcador de
doença hepática crônica (Kovari et al., 2010), além de ser associado à mortalidade
em populações não-HIV (Ruhl e Everhart, 2009).
Considerando também que ALT é o único marcador usado para monitoramento
de doença hepática em pacientes que vivem com HIV em localidades em que a
biopsia hepática não é sempre possível, a compreensão da prevalência e dos fatores
de risco associados à elevação de ALT é extremamente relevante (Nagu et al., 2012).
Dessa forma, supomos que o desfecho observado em nosso estudo, com alta
frequência de lesão hepática grave seja, na verdade, de causa multifatorial. Estariam
envolvidos na etiologia desse evento, a presença frequente de pacientes com
micobacteriose em nosso meio, em fase avançada da doença pelo HIV e que já à
internação apresentavam-se com níveis alterados de ALT e AST por causas diversas.
Imaginamos que a ocorrência desse desfecho poderia de alguma forma ser
evitada em nosso meio, através do diagnóstico precoce da infecção pelo HIV e da
tuberculose , assim como pelo reconhecimento dos fatores de risco associados a esse
desfecho. Com isso, poderíamos contribuir para uma sobrevida maior dos indivíduos
74
infectados pelo HIV (Pol et al., 2004), bem como minorar o impacto dessas
complicações clínicas no custo de nosso sistema público de saúde.

75
7 CONCLUSÃO
Constatou-se alta prevalência (22,1%) de lesão hepática grave nos pacientes
avaliados. Não houve significância estatística entre as variáveis idade, raça, categoria
de exposição ao HIV e histórico de etilismo em relação ao desfecho lesão hepática
grave. Houve uma tendência de maior prevalência de lesão hepática grave em
pacientes com diagnóstico de hepatite viral B e/ou C.
Constatou-se risco 93% maior de desenvolver lesão hepática grave nos
indivíduos com níveis de ALT alterados no baseline e observou-se a variável
diagnóstico de micobacteriose como independentemente associada ao risco de
ocorrência de lesão grave.

76
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Lísia Gomes Martins de Moura Tomich

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1

Avaliação da presença de doença hepática em pacientes infectados

pelo HIV internados em uma enfermaria de moléstias infecciosas.

Análise de uma série de casos

Lisia GMM Tomich1§, Maria Cassia J Mendes-Correa 1

5.1.7 Alteração laboratorial.........................................................................................51

Figura 1- Critérios usados pelo FDA para classificação da LHID ............................16

Figura 2 - Avaliação da toxicidade da TARV em paciente sem doença hepática

Figura 3 - Fluxograma do manejo da hepatotoxicidade relacionada à TARV ..........25

Figura 4 - Manejo da hepatotoxicidade relacionada ao tratamento da tuberculose ...27

Tabela 1 - Lista parcial de medicamentos potencialmente hepatotóxicos não-

Tabela 13 – Diagnósticos ao final da internação de 140 pacientes portadores de HIV

ACTG AIDS Clinial Trials Group

1.1 Epidemiologia da Infecção pelo HIV

Em 2011, estima-se que 2,2 milhões de adultos no mundo tenham se infectado

pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana), 500.000 a menos do que em 2011

(UNAIDS, 2012). E ainda, o número de mortes relacionadas à aids reduziu de 2,3

antirretrovirais e ao cuidado médico (UNAIDS, 2012).

entretanto, tem-se observado aumento da transmissão heterossexual do vírus, por

meio de sexo pago e outras formas de sexo de alto risco.

Boletim epidemiológico revelou recentemente que a taxa de incidência nacional

de aids em 2011 foi de 17,9/100.000 habitantes, sendo constatada estabilização do

Com o aumento da expectativa de vida dos pacientes com HIV, a partir da

introdução de drogas antirretrovirais de alta potência (HAART), observou-se que as

causas de morbimortalidade entre esses pacientes modificaram-se ao longo dos anos,

tornando-se importantes as hepatopatias, as doenças cardiovasculares, os distúrbios

metabólicos, toxicidade medicamentosa, câncer e doenças renais, dentre outras

Coorte americana multicêntrica conduzida por Palella et al. (2006) observou

hepáticas foram as únicas causas de morte reportadas que só aumentaram ao longo

do tempo. Dentre esses óbitos, a proporção de coinfectados pelo vírus da hepatite B

Trabalho brasileiro realizado no hospital de referência em Recife/Pernambuco

doenças relacionadas à aids, sendo as mais comuns pneumocistose (24,4%),

neurotoxoplasmose (24,4%) e tuberculose (TB) pulmonar (21%). Ainda nesse

1.2 Hepatites Virais e Infecção pelo HIV

A infecção por VHC é mais prevalente entre os portadores de HIV do que na

conforme a região geográfica, sendo a maior prevalência entre os UDIV (Ministério

da Saúde, 2008). A coinfecção HIV/VHB também tem prevalência variável,

situando-se entre 5,3 a 24,3% (Ministério da Saúde, 2008).

A transmissão sexual do VHC permanece controversa (van de Laar et al.,

com associação temporal e filogenética sugerem que esses pacientes subnotifiquem

sexuais traumáticas e úlcera secundária à DST, as quais podem causar danos à

mucosa retal (van de Laar et al., 2010; Taylor et al., 2011).

levando à cirrose hepática e hepatocarcinoma, mais frequentes nessa população (Pol

A infecção por VHB em portadores de HIV aumenta a mortalidade, mesmo

após a introdução de TARV (terapia antirretroviral), conforme demonstrado pelo

estudo EuroSIDA, que revelou aumento do risco de morte relacionada a hepatopatia

em 3,6 vezes em pacientes HBsAg (antígeno de superfície do VHB) positivos,

quando comparados a indivíduos HBsAg negativos (Konopnicki et al., 2005). E

ainda, uma coorte multicêntrica observou aumento do risco da mortalidade em oito

vezes em pacientes coinfectados VHB/HIV, quando comparados com

6% dos pacientes HIV negativos.

Vários estudos tem demonstrado que a presença de VHC está

independentemente associada a um maior risco de aumento de transaminases em

pacientes que recebem TARV (Mauss et al., 2009).

1.3 Lesão Hepática Induzida por Drogas

A epidemiologia da lesão hepática induzida por drogas (LHID) é

predominantemente baseada em estudos retrospectivos e mesmo esses estudos são de

número limitado, tornando a prevalência possivelmente subestimada pelos números

dos casos sejam registrados (Larrey, 2002), considerando também a falta de

padronização dos critérios diagnósticos de LHID (Bell e Chalasani, 2009).

Na população geral dos Estados Unidos, quando dose terapêutica de drogas é

(Larrey, 2000; Dieterich et al., 2004).

Em estudo realizado durante 10 anos na unidade de fígado do Hôpital Beaujon

o diagnóstico de LHID; o estudo também revelou prevalência de hepatotoxicidade