Mestrado Andressa DEFESA

UNIVERSIDADE
FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA

MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE MATERNO-INFANTIL
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO:
ATENÇÃO INTEGRADA À SAUDE DA MULHER E DA CRIANÇA
Andressa Biscaro
DOSAGEM DE GONADOTROFINA CORIÔNICA

HUMANA ACIMA DE 20.000 UI/L NA QUARTA
SEMANA APÓS O ESVAZIAMENTO UTERINO
POR MOLA HIDATIFORME COMPLETA
CONSTITUI INDICAÇÃO PARA
QUIMIOTERAPIA PARA NEOPLASIA
TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL?
NITERÓI
Novembro / 2015

2
ANDRESSA BISCARO
DOSAGEM DE GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA ACIMA DE

20.000 UI/L NA QUARTA SEMANA APÓS O ESVAZIAMENTO
UTERINO POR MOLA HIDATIFORME COMPLETA CONSTITUI
INDICAÇÃO PARA QUIMIOTERAPIA PARA NEOPLASIA
TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL?
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado

Profissional em Saúde Materno-Infantil, da
Universidade Federal Fluminense, como requisito
parcial para obtenção do grau de Mestre em Saúde
Materno-Infantil. Área de concentração: Atenção
Integrada à Saúde da Mulher e da Criança.
Aprovada por:
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________________________________
Prof. Dr. Renato Augusto Moreira Sá
UFF – Universidade Federal Fluminense
___________________________________________________________________
Prof. Dr. Jorge Fonte de Rezende Filho
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro
___________________________________________________________________
Prof. Dr. Jurandyr Moreira de Andrade
USP – Universidade de São Paulo
3
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho ao meu marido

Péricles, que nem por um minuto sequer, encarou
minha dedicação em prol da minha formação
acadêmica como ausência, mas sim como crescimento
pessoal e profissional. Foi, sem dúvida, meu maior
incentivador. À ele devo o conforto frente a tantas
dificultades. Sei do orgulho que deve estar sentindo
hoje e dedico à ele cada palavra!
4
AGRADECIMENTOS
Devo uma imensidão de muitos obrigados…
Aos meus pais, Iára e Itamar, minha escola em casa. Obrigada por acreditarem
verdadeiramente que educação é a maior herança que os pais podem deixar para
seus filhos. É por isso que hoje sou Ginecologista, Obstetra, Ultrassonografista e
agora, MESTRE!
À Fernanda, minha irmã, por me ajudar a superar obstáculos e acreditar no meu

sucesso. É, e sempre será, eu por ela e ela por mim.
Aos meus amigos (as), Ana Anjos, Cecília, Eduardo Gerde, Eduardo Kano, Daniele,
Denise, Fernanda e Kívia por ouvirem incansavalmente minhas repetidas histórias
sobre o mestrado e ainda assim conseguir proferir alguma palavra de carinho e
incentivo.
Ao professor Jorge Rezende, meu primeiro contato, por acreditar no potencial da

desconhecida que a ele se apresentava com a intenção de fazer mestrado e
oferecer à ela as melhores oportunidades. Meu carinho, respeito, amizade e
gratidão!
Ao professor Antônio Braga, exemplo de academicismo e determinação. Por me

mostrar que sempre há mais para discutir, conhecer, estudar! Por acreditar que eu
seria uma aluna digna de sua orientação, pelas horas dedicadas a mim e a
confecção deste trabalho.
5
Ao Dr. Maurício Guilherme Campos Viggiano, por aceitar o convite para

participar deste trabalho contribuindo com os dados do centro de referência em
Doença Trofoblástica Gestacional de Goiânia.
À turma do mestrado, especialmente aos meus amigos Cris, Flávio, Geovana

e Regina por tornar nossas sextas-feiras mais leves e divertidas!

6
LISTA DE SIGLAS
Ac - anticorpos
ActD - Actinomicina-D
AF – Ácido folínico
CCA – coriocarcinoma
CHAMOCA – Ciclofosfamida, Hidroxiuréia, Actinomicina D, Metotrexato, Vincristina,

Leucovorin, Doxorrubicina
cm – centímetros
DTG – doença trofoblástica gestacional
EMA/CO – Etoposide, Metotrexato, Actinomicina D, Ciclofosfamida e Oncovin
EMA/EP - Etoposide, Metotrexato, Actinomicina D, Etoposide, Cisplatina
EV - endovenosa
FIGO - Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia
hCG – gonadotrofina coriônica humana
hCG-H - hCG hiperglicosilado
HTA – histerectomia total abdominal
IM – intramuscular
LH – hormônio luteinizante
MAC – Metotrexato, Actinomicina D, Ciclofosfamida
MTX - Metotrexato
MHI – mola hidatiforme invasora
NTG – neoplasia trofoblástica gestacional

7
OMS – Organização Mundial da Saúde
QT – quimioterapia
RNM – ressonância nuclear magnética
RX – radiografia
TC – tomografia computadorizada
TGI – trato gastrointestinal
TTE – tumor trofoblástico epitelióide
TTSP – tumor trofoblástico do sítio placentário
USTV – ultrassonografia transvaginal
VO – via oral
8
SUMÁRIO
Capítulo I. Diagnóstico, classificação e manejo da neoplasia 10

trofoblástica gestacional
1. Introdução 10
2. Apresentação clínica 11
3. Avaliação e Manejo 13
4. Classificação e Estadiamento 15
5. Tratamento 16
5.1 Doença de baixo risco 17
5.2 Doença de alto risco 22
5.3 Tumor do sítio placentário e tumor epitelióide 24
5.4 Doença resistente ou recidivante 25
6. Seguimento após o tratamento da NTG 27
Referências bibliográficas 30
ANEXOS 35
Artigo publicado na Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia – 39
Diagnosis, classification and treatment of gestacional trophoblastic neoplasia
Capítulo II. Dosagem de gonadotrofina coriônica humana acima de 49
20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino por mola
hidatiforme completa constitui indicação para quimioterapia para
neoplasia trofoblástica gestacional?
Resumo 49
Abstract 51
1. Introdução 53
2. Objetivo 55
2.1 Geral 55
2.2 Objetivos específicos 55
3. Metodologia 56
3.1 Desenho do estudo 56
9
3.2 Participantes 56
3.3 Seguimento pós-molar 57
3.4 Diagnóstico de NTG e estadiamento 57
3.5 Variável preditora 58

3.6 Variáveis moderadoras 58
3.7 Desfecho 59
3.8 Análise estatística 59
3.9 Aspectos éticos 60
4. Resultados 61
5. Discussão 63
6. Conclusão 66
Referências bibliográficas 67
ANEXOS 70
Versão paper do Capítulo II - Does a human chorionic gonadotropin level of 82
over 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation for complete hydatidiform
mole constitute an indication for chemotherapy for gestational trophoblastic
neoplasia?

10
Capítulo I. Diagnóstico, classificação e manejo da neoplasia trofoblástica
gestacional
1. Introdução
Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) é o termo utilizado para designar
lesões malignas que se originam das vilosidades coriais e do trofoblasto extraviloso.
Está sob esse epíteto, quarto formas clínicas distintas, com diferentes graus de
proliferação, invasão e disseminação, representadas pela mola invasora (MI),
coriocarcinoma (CCA), tumor trofoblástico do sítio placentário (TTSP) e tumor
trofoblástico epitelióide (TTE) (Lurain, 2010; RCOG, 2010; Lurain, 2011; Goldstein e
Berkowitz, 2012; Seckl et al., 2013).
Aproximadamente 50% dos casos de NTG originam-se de gestações molares,
25% de abortamentos ou gravidez ectópica e 25% de gestações de termo ou
pretermo (Goldstein e Berkowitz, 2012). Já o TTSP e o TTE seguem gestações a
termo ou abortamentos não molares em 95% das vezes (Osborne e Dodge; 2012).
O maior estudo epidemiológico realizado no Brasil, observou evolução para
NTG em 24,6% das pacientes com mola hidatiforme completa e em 7,6% após mola
hidatiforme parcial (Braga et al., 2014).
A maior parte dos casos de NTG é representada pela MI e CCA. São formas
da doença que cursam com elevados níveis de gonadotrofina coriônica humana
(hCG), altamente responsivas à quimioterapia (QT), com taxas de cura superiores à
90% (Goldstein e Berkowitz, 2012). Por outro lado, o TTSP e o TTE, mais raros, têm
produção escassa de hCG (Sung et al., 2013) e são relativamente resistentes à QT,
11
tornando a cirurgia sua primeira linha de tratamento, particularmente nos casos não
metastáticos (Goldstein e Berkowitz, 2012).
2. Apresentação clínica
A apresentação clínica da NTG é variável, dependente do evento gestacional
que a originou, da extensão da doença e de seu diagnóstico anatomopatológico
(Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012).
Útero aumentado de volume, sangramento transvaginal irregular e
persistência dos cistos tecaluteínicos nos ovários são sinais sugestivos de NTG
(Goldstein e Berkowitz, 2012). No entanto, mais de 50% das pacientes com NTG
pós-molar não apresentam nenhum achado clínico e o diagnóstico é feito somente
pelo platô ou aumento do hCG sérico dosado durante o seguimento após o
esvaziamento uterino (Khoo et al., 2010).
Quando o CCA está associado à antecedente gestacional não molar, não há
sinais e sintomas típicos, e estes são, em sua maioria, relacionados à invasão
tumoral no útero ou sítios de metástases, notadamente nos pulmões e na pelve
(Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012).
A disseminação da NTG ocorre via hematogênica, mais frequentemente para
pulmão (80%), vagina (30%), cérebro (10%) e fígado (10%) (Hui et al., 2005).
As mestástases pulmonares são, em geral, assintomáticas; porém, quando
extensas, podem provocar dispnéia, tosse, hemoptise e dor torácica (Lurain 2010;
Goldstein e Berkowitz, 2012).

12
Nódulos vaginais metastáticos ocorrem mais frequentemente nos fórnices e
região suburetral. Podem causar leucorréia purulenta e sangramento de difícil
controle uma vez que apresentam exuberante vascularização (Lurain 2010;
Berkowitz e Goldstein, 2009).
Sangramento resultante de perfuração uterina ou lesões metastáticas cursam
com dor abdominal, hemoptise, melena e sinais e sintomas de aumento da pressão
intracraniana como cefaléia, convulsões, alterações na fala, distúrbios visuais e
hemiplegia (Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012). É a NTG perfundida por
circulação anômala, aberrante, com vasos frágeis que apresentam tendência ao
sangramento. Pelo elevado risco de hemorragia, biópsias de sítios metastáticos não
são recomendadas (Berkowitz e Goldstein, 2009).
Em quase todas as pacientes com TTSP e TTE há sangramento uterino
anormal, após longo período do evento gestacional anterior (Sung et al., 2013). São
descritas também, ainda que em raras apresentações, virilização e síndrome
nefrótica (Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012; Hyman et al., 2013).
Uma vez que os sintomas podem ser mínimos ou até mesmo ausentes, e o
antecedente gestacional remoto, o diagnóstico de NTG deve ser suspeitado em toda
mulher em idade reprodutiva com sintomas pulmonares ou sistêmicos inexplicáveis,
notadamente na presença de metástases com sítio desconhecido de neoplasia
primária (Berkowitz e Goldstein, 2009).

13
3. Avaliação e manejo
Mediante suspeita ou diante do diagnóstico estabelecido de NTG, avaliação
da presença de metástases e fatores de risco é mandatória.
Além de anamnese e exame físico minuciosos, deve-se obter hemograma
completo, coagulograma, função hepática e renal, tipagem sanguínea, fator RH e
dosagem de hCG (RCOG, 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012; Soper et al, 2004).
A avaliação sérica quantitativa de hCG é o pilar diagnóstico da NTG pós-
molar, cujos critérios diagnósticos são apresentado abaixo (FIGO, 2002):
1) Quatro valores ou mais de hCG em platô em um período superior a 3
semanas, ou seja, nos dias 1,7,14 e 21;
2) Aumento nos níveis de hCG por 3 medidas consecutivas ou mais, ao menos
por 2 semanas, ou seja, nos dias 1,7 e 14;
3) Diagnóstico histológico de coriocarcinoma;
4) Níveis elevados de hCG por 6 meses ou mais.
Vale cita o estudo de Agarwal e colaboradores (2012) em que se avaliou o
rigoroso seguimento clínico-laboratorial de pacientes com níveis elevados de hCG
por 6 meses ou mais após esvaziamento uterino. O resultado dessa investigação
mostrou que o acompanhamento prolongado é aceitável, evitando-se a utilização
desnecessária de quimioterápicos.
Ademais, podem ser incluídos como critérios diagnósticos de NTG os
seguintes elementos clínicos considerados pelo Charing Cross Trophoblastic
Disease Center como indicativos de tratamento: hemorragia vaginal abundante,
evidência de hemorragia gastrointestinal ou intraperitoneal, evidência de metástase

14
no cérebro, fígado ou trato gastrointestinal e opacidades radiológicas maiores que
dois centímetros na radiografia (RX) de tórax (Seckl et al., 2013).
A ultrassonografía transvaginal (USTV) é ferramenta diagnóstica fundamental
para o diagnóstico de NTG e, os vários tipos da doença podem apresentar aparência
semelhante nos exames de imagem (Kani et al., 2012).
Massa miometrial focal é a imagem mais comum. Pode ser uniformemente
hipo ou hiperecogênica, complexa ou ainda, multicística. Espaços anecóicos
intramiometriaos resultam de hemorragia e necrose dos tecidos ou espaços
vasculares (Kani et al., 2012; Allen et al., 2006).
Na doença mais extensa, pode-se observar também útero volumoso,
heterogêneo e lobulado ou massa pélvica indiferenciada (Kani et al., 2012; Allen et
al., 2006).
O mapeamento com doppler colorido pode demonstrar vascularização intensa
e caótica, com perda da continuidade dos vasos. O fluxo sanguíneo apresenta alta
velocidade e baixa resistência, padrão inverso ao das artérias miometriais normais.
Exceção se faz ao TTSP que pode ser hipo ou hipervascular (Kani et al., 2012).
A RX de tórax é o método de imagem recomendado pela FIGO para avaliação
de metástases pulmonares (FIGO 2002). Contudo, até 41% das pacientes com
metástases pulmonares na tomografia computadorizada (TC) possuem RX tórax
normal. São as micrometástases, melhor avaliadas pela TC porém, com importância
questionável, uma vez que sua presença não parece afetar a sobrevida a longo
prazo (Allen et al., 2006).

15
Outros exames de imagem, como ressonância nuclear magnética (RNM) e TC
não fazem parte da avaliação rotineira da NTG, ficando reservados a casos
duvidosos ou suspeita de metástases (Kani et al., 2012).
A TC é o método mais adequado para avaliação dos sítios mais comuns de
metástases, exceto para lesões vaginais e cerebrais, melhor vistas à RNM, (Kani et
al., 2012).
Apesar de existirem poucos estudos a respeito, a TC com emissão de
pósitrons parece ser capaz de identificar sítios de doença metabolicamente ativa não
evidenciadas por outros exames. Outrossim, também pode ser útil na diferenciação
entre cicatrizes uterinas, fibrose e doença ativa (Kani et al., 2012).
4. Classificação e estadiamento
Ao longo do tempo, diversos estadiamentos, classificações e sistemas
prognósticos foram utilizados para NTG em todo o mundo, o que tornava difícil a
comparações entre os resultados de trabalhos realizados em diferentes centros de
referência.
Frente à necessidade de uma linguagem universal, critérios comuns de
tratamento e um sistema de estadiamento mundialmente aceito, em 2002, a
Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) publicou um novo
sistema de classificação para NTG (tabela 01), que combinou seu antigo sistema de
estadiamento anatômico com um sistema modificado de pontuação de fatores de
risco da Organização Mundial da Saúde (OMS) (FIGO 2002; Goldstein e Berkowitz,
2012).
16
Nesta nova classificação, excluiu-se grupo sanguíneo dos fatores de risco,
atribuiu-se à metástase hepática pontuação 4 ao invés de 3 e foi eliminado o grupo
doença de médio risco. Utilizando-se este sistema, a paciente poderá ter seu tumor
classificada em dois grupos: NTG de baixo risco, se pontuação igual ou inferior a 6 e
NTG de alto risco, se pontuação igual ou superior a 7 (FIGO 2002; Soper et al.,
2004). O estadiamento é designado por um número romano seguido por um número
arábico, que representam o estadiamento anatômico da FIGO e o escore modificado
da OMS, respectivamente. TTSP e TTE são classificados separadamente (Goldstein
e Berkowitz, 2012).
O tratamento baseia-se no escore total dos fatores de risco, o qual representa
a chance da pacientes desenvolver resistência aos medicamentos de primeira linha
com agente único (Goldstein e Berkowitz, 2012; Seckl et al, 2013).
5. Tratamento
Há 50 anos, antes da introdução da QT no manejo da NTG a taxa de
mortalidade por mola invasiva chegava a 15%, ocorrendo mais frequentemente por
hemorragia, sepse, fenômenos embólicos ou complicações cirúrgicas. Na presença
de metástases, o CCA apresentava taxa de mortalidade de quase 100% e de
aproximadamente 60% quando se realizava histerectomia por doença
aparentemente não metastática (Lurain, 2010).
Atualmente, mesmo com doença disseminada, a taxa de cura é superior a
90% (Lurain, 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012; Braga et al., 2014; Kohorn, 2014).
17
Estudo multicêntrico realizado no Brasil, observou que das 5.250 pacientes
com gestação molar estudadas, 21,8% evoluiu para NTG, sendo 81,3% classificada
como baixo risco, 17,5% alto risco e 1,2% TTSP. Foi relatada taxa de cura global de
96,4%, com 0,4% de óbitos em pacientes com doença de baixo risco, 9,5% nas de
alto risco e 21,4% naquelas com PSTT (Braga et al., 2014).
Metotrexato (MTX), Actinomicina-D (ActD), Ciclofosfamida, Vincristina,
Etoposide, Cisplatina e Paclitaxel são exemplos de drogas bastante efetivas no
tratamento da NTG (Cyriac et al., 2011).
Após a normalização do hCG, os ciclos de QT, ditos QT de consolidação são
repetidos por mais 3 a 4 vezes, principalmente na doença de alto risco, na tentativa
de evitar recidivas (Maestá e Braga, 2012).
Estudo recente realizado por Lybol e colaboradores (2012), observou maior
taxa de recidiva em pacientes com NTG de baixo risco tratadas com 2 ao invés de 3
cursos de QT de consolidação. Porém, trata-se de dados retrospectivos,
necessitando-se de mais estudos, prospectivos e randomizados, para confirmação
destes resultados.
5.1 Doença de baixo risco
A NTG de baixo risco inclui doença não metastática (estadio I) e doença
metastática com escore FIGO/OMS inferior a 7 (FIGO 2002; Berkowitz e Goldstein,
2009). Estas pacientes devem ser tratadas inicialmente com agente quimioterápico
único, MTX ou ActD (Allazam et al., 2012; Goldstein e Berkowitz, 2012; Maestá e
Braga; 2012).
18
Estudo retrospectivo relatou que 9,4% das mulheres submetidas à um
segundo esvaziamento uterino não necessitou QT para alcançar remissão (van
Trommel et al., 2005). O benefício parece ser maior quando o hCG encontra-se
inferior a 1.500UI/L no momento do esvaziamento (Pezeshki et al., 2004). No
entanto, esta recomendação permanece controversa e estudos prospectivos e
randomizados são necessários para confirmar os benefícios do esvaziamento
uterino repetido.
Para este grupo de pacientes, a escolha da primeira linha de tratamento
depende do desejo de preservar a fertilidade. Para pacientes com prole constituída,
pode-se oferecer HTA associada a um ciclo QT por agente único adjuvante, com
intuito de eliminar metástases ocultas (Berkowitz e Goldstein, 2009).
Apesar da extensa experiência no tratamento da NTG de baixo risco
acumulada ao longo dos anos e da descrição de mais de 14 tipos diferentes de
regimes quimioterápicos, não há consenso acerca da primeira linha de tratamento.
Na ausência de fortes evidências que confirmem a superioridade de um método,
diversos tratamentos são arbitrariamente utilizados por diferentes centros (Berkowitz
e Goldstein, 2013; Alazzam et al., 2012). No entanto, há consenso sobre o uso de
agente único, como MTX ou ActD, para estas pacientes (Lurain, 2011). São
relatadas taxas de indução de remissão entre 50 e 90%, para estas duas drogas
(Seckl et al., 2013).
Três regimes são mais frequentemente utilizados: (1) MTX semanal
intramuscular (IM) em baixas doses; (2) Pulsos de ActD endovenosa (EV) a cada 2
semanas; e (3) várias outras dosagens de MTX com ou sem Ácido Folínico (FC) de
resgate (Berkowitz e Goldstein, 2013).

19
A tabela 02 mostra as taxas de remissão primária de acordo com o regime de
QT utilizado.
A variabilidade na resposta primária reflete diferenças nas dosagens das
drogas, horários e vias de administração, bem como na seleção de pacientes. De
um modo geral, injeção IM semanal ou infusão EV intermitente de MTX e protocolos
com ActD a cada 2 semanas são menos efetivos que protocolos com MTX e ActD
por 5 dias e MTX/FC por 8 dias. Porém, apesar das diferentes taxas de remissão
inicial com a QT primária, quase todas as pacientes são curadas com preservação
da fertilidade (Lurain 2011; Goldstein e Berkowitz, 2012).
O regime com MTX 30-50mg/m2 semanal tem a vantagem da comodidade,
baixo custo e baixa toxicidade, porém apresenta a menor taxa de resposta completa
quando comparado a qualquer outro regime e não é terapia apropriada para doença
metastática ou CCA (Lurain, 2011).
A ActD tem sido utilizada como terapia primária quando há comprometimento
renal ou hepático ou contra-indicações para uso do MTX e terapia secundária
quando há resistência ao MTX. Possui mais efeitos adversos (náuses, alopécia) que
o MTX e há risco de dano tissular local caso haja extravasamento durante a
aplicação EV. Os regimes mais eficazes são ActD 10-12mcg/kg EV diariamente por
5 dias a cada duas semanas ou dose única de 1,25mg/m2 EV a cada 2 semanas
(Lurain, 2011; Chapman-Davis et al., 2012).
Diversos estudos tem comparado a eficácia de MTX versus ActD para o
tratamento da NTG de baixo risco, a maioria retrospectivos e não randomizados.
Um estudo randomizado prospectivo recente do grupo Gynecologic Oncology
Group mostrou que ActD 1,25mg/m2 EV a cada 2 semanas foi significativamente

20
superior ao regime com MTX 30mg/m2 IM semanal, com taxa de resposta completa
de 70% versus 53% (p=0,01), respectivamente. Contudo, ambos os regimes foram
menos efetivos quando o escore era 5 ou 6 ou havia diagnóstico histopatológico de
coriocarcinoma (Osborne et al., 2011).
Outros estudos também relataram taxas superiores de remissão primária com
ActD em pulsos quando comparada a regimes com MTX semanal (Gilani et al, 2005;
Yarandi et al., 2008), MTX por 5 dias (Mousavi et al., 2012) e MTX/FC por 8 dias
(Lertkhachonsuk et al., 2009).
Atualização dos dados sobre tratamento da NTG no John I. Brewer
Trophoblastic Disease Center, em Chicago, com 359 pacientes tratadas entre 1979
e 2006, encontrou taxas de remissão completa com agente único de 79% (78% com
MTX e 86% com ActD), com 92% de resposta completa com terapia de agente único
sequencial. Os 8% restantes alcançaram remissão com agentes múltiplos e/ou
cirurgia adjuvante (Hoekstra et al., 2008).
Estudo brasileiro, comparou três regimes de QT para NTG de baixo risco;
MTX por 5 dias, ActD por 5 dias e combinação de MTX e ActD (MACT) e encontrou
taxas de remissão primária de 69%, 71,4% e 79,1%, respectivamente, diferenças
não significativas. Efeitos adversos foram significativamente mais frequentes no
grupo MACT que naqueles tratados com agente único. Os autores afirmam que
regimes com agentes únicos são tão efetivos quanto a combinação de drogas
estudada e sugerem que ActD é a droga menos tóxica e com melhor custo
efetividade para o tratamento da NTG de baixo risco. No entanto, ressaltam que o
MTX, pela facilidade de administração, pode ser a primeira escolha em áreas com
baixos recursos (Abrão et al., 2008).

21
Embora o sistema de estadiamento da FIGO/OMS seja útil na determinação
do tipo de QT a ser utilizada, diversos autores sugerem que alguns pontos ainda
precisam ser refinados, por exemplo, a pontuação atribuída ao nível pré-tratamento
de hCG (McGrath et al., 2010).
Estudo recente observou o desenvolvimento de resistência à primeira linha de
QT quando a classificação da FIGO/OMS apresentava escore 6 ou quando o nível
de hCG era superior à 100.000UI/l. Baseados nestes achados, os autores sugerem
mudança no ponto de corte para doença de baixo risco de 6 para 5, ou atribuição de
pontuação 6 ao invés de 4 para pacientes com hCG pré-tratamento superior a
100.000 UI/L (Taylor et al., 2013).
Evidências sugerem que pacientes com hCG superior a 400.000UI/L devem
iniciar tratamento quimioterápico com agentes múltiplos, devido à resistência
significativamente mais alta à QT por agente único (McGrath et al., 2010).
Estudo realizado no Charing Cross Trophoblastic Disease Center também
demonstrou redução da eficácia do esquema MTX/FC com o aumento do escore
prognóstico. A taxa de resposta completa para pacientes com escore 0 e 1 foi 75%
com queda para menos de 50% quando o escore estava entre 3-5 e para 31%
quando o escore era 6 (Sita-Lumsden et al, 2012).
Independente do esquema de QT por agente único utilizado, a QT deve
continuar até que o hCG retorne aos valores normais e pelo menos mais três cursos
de QT tem sido administrado após o primeiro hCG normal. A droga em uso deve ser
substituída por outra caso seja observado platô de hCG ou instale-se toxicidade que
não permita dose ou frequência adequada de tratamento. Se houver elevação

22
significativa de hCG, aparecimento de metástases ou resistência sequencial aos
agentes únicos, deve-se instituir QT por múltiplos agentes (Lurain, 2011).
Ao que parece, qualquer regime de ActD promove taxas de remissão primária
superior aos esquemas com MTX, porém, a maioria dos estudos comparam ActD
pulsada à MTX semanal, regime que tem sido visto como menos efetivo que aqueles
com 5 e 8 dias de tratamento (Alazzam et al, 2012).
Quanto aos efeitos adversos, a comparação entre os estudos é difícil frente à
heterogenicidade das pacientes envolvidas. Os efeitos adversos mais comuns para
ambas as drogas são náuseas, anemia e fadiga (Alazzam et al., 2012), semelhantes
em ambos os regimes, pulsado de ActD e MTX em doses baixas. Porém,
Lertkhachonsuk e cols (2009) relataram efeitos adversos mais graves, como alopécia
e mucosite, no grupo que utilizou ActD.
Aguarda-se resultados de um estudo prospectivo e randomizado, com
resultados previstos para 2016, que está sendo realizado pelo Gynecology Oncology
Group comparando MTX/FC por 8 dias e MTX por 5 dias com ActD pulsada na
tentativa de definir qual a melhor droga para terapia de primeira linha (Alazzam et
al., 2012).
5.2 Doença de alto risco
Pacientes com NTG metastática de alto risco (FIGO estadio IV e estadios II e
III com escore >7) devem ser tratadas com agentes quimioterápicos múltiplos, com
ou sem radioterapia e cirurgia adjuvantes (Berkowitz e Goldstein, 2009; Lurain 2011;
Goldstein e Berkowitz, 2012).

23
Ao longo dos anos a terapia de escolha por agentes múltiplos tem sofrido
mudanças. Nas décadas de 70 e 80, MTX, ActD e Ciclofosfamida ou Clorambucil
(MAC) constituíam a primeira linha de tratamento, alcançando taxas de cura de 63-
71%. No início dos anos 80, sugeriu-se que o regime contendo Ciclofosfamida,
Hidroxiuréia, ActD, MTX/FC, Vincristina e Doxorrubicina (CHAMOCA) aumentava as
taxas de remissão primária para 82% porém, observou-se que tanto a cura final
quanto a taxa de remissão primária sustentada eram inferiores com CHAMOCA
quando comparado ao regime MAC e que aquele resultava em maior toxicidade
(Lurain 2011; Goldstein e Berkowitz; 2012).
Em 1980, descobriu-se que o Etoposide era um agente muito efetivo para
NTG e que esquemas contendo esta droga em associação com alta dose de MTX,
FC, ActD, Ciclofosfamida e Vincristina (EMA-CO) resultavam em aumento das taxas
de remissão e sobrevida (Lurain, 2011).
O regime EMA-CO (tabela 03) tornou-se então, a primeira escolha para o
tratamento da NTG de alto risco, por sua baixa toxicidade e altas taxas de resposta
completa e sobrevida (Lurain 2011; Goldstein e Berkowitz, 2012; Seckl et al., 2013).
HTA primária ou secundária não é efetiva na redução da necessidade de QT
ou taxas remissão em mulheres com NTG de alto risco metastática, provavelmente
pela maior carga de doença extra uterina presente nestas pacientes (Hanna e
Soper, 2010).
As taxas de remissão primária para o regime EMA-CO variam de 54-91% e
apesar de ser o esquema mais comumente empregado no tratamento de pacientes
com NTG de alto risco, as evidências atualmente disponíveis são incompletas, pois
não há na literatura, estudos de alta qualidade que suportem a superioridade deste

24
regime em comparação à outros esquemas de QT por múltiplos agentes (Deng et al,
2013).
Evidências sugerem que QT de indução com EP (Etoposide 100mg/m2 e
Cisplatina 20mg/m2) por um a dois ciclos antes do início do EMA-CO, em pacientes
seleccionadas, de alto risco (hCG superior à 100.000UI/L e escore FIGO/OMS > 12),
é capaz de aumentar a sobrevida global e diminuir óbitos precoces (Alifrangis et al.,
2013).
Para determinar qual o tratamento mais eficaz e menos tóxico para estes
casos, é necessária a realização de estudos bem conduzidos, multicêntricos e com
controle de variáveis que possam influenciar nas taxas de remissão e sobrevida,
como escore de risco, presença de metástases hepáticas e cerebrais e uso de
terapias adjuvantes (cirurgias, radioterapia, fator estimulador de colônia de
granulócitos) (Deng et al., 2013)
5.3 Tumor do sítio placentário e tumor epitelióide
Devido à raridade, o tratamento destes tumores tem sido baseado em
pequenas séries de casos descritas retrospectivamente (Hyman et al, 2013).
São tumores relativamente resistentes à QT, com propensão à disseminação
linfática. Por este motivo, HTA com ou sem linfadenectomia e salpingooforectomia
bilateral, ocupa papel principal no tratamento quando a doença está confinada ao
útero (Berkowitz e Goldstein 2009; Lurain 2011; Hyman et al., 2013) e é, por si só,
curativa em 2/3 dos casos (Hanna e Soper, 2010).

25
Pode haver resposta ao regime EP-EMA (tabela 03) ou paclitaxel/cisplatina-
paclitaxel/etoposide (TP/TE), esquemas indicados para pacientes com fatores
prognósticos adversos ou doença disseminada (Hui et al, 2005; Lurain, 2011).
5.4 Doença resistente ou recidivante
Quimiorresistência ocorre quando há platô ou aumento nos níveis de hCG,
com ou sem desenvolvimento de novas metástases, enquanto a paciente está
recebendo terapia. Por outro lado, o diagnóstico de recidiva exige pelo menos duas
elevações nos níveis de hCG, na ausência de gestação, após alcançado um período
de titulação normal (Ngu e Chan, 2014). Ambas as condições são um desafio no
tratamento da NTG.
Dados recentes relataram que número de cursos de QT consolidação
administrados, diagnóstico clinicopatológico de coriocarcinoma, nível inicial alto de
hCG, extensão da doença (metástases em cérebro, fígado e sistema
gastrointestinal) e alto escore de risco OMS são fatores de risco associados à
maiores taxas de doença resistente (Chapman-Davis et al., 2012; Lybol et al., 2012).
Aproximadamente 5% das pacientes com NTG de baixo risco sem
metástases e 10-15% daquelas com metástases desenvolverão resistência à QT
primária (Lurain e Nejad, 2005). Para doença de baixo risco, tratamento de resgate
com outro regime de agente único (ex.: ActD após QT com MTX) usualmente é tudo
que é preciso quando o hCG está em platô (Goldstein e Berkowitz; 2012; El-Helw e
Hancock; 2007). Quando há falha com a terapia sequencial com agente único, deve-
se instituir QT por múltiplos agentes, sendo EMA-CO o regime mais comumente
utilizado (Goldstein e Berkowitz, 2012).

26
Estudos recentes sugerem que o índice de pulsatilidade da artéria uterina
inferior ou igual a 1 prediz aumento no risco de resistência ao MTX/FC em mulheres
com NTG de baixo risco, podendo ser útil na estratificação das pacientes para
terapia de primeira linha (Agarwal et al., 2012; Sita-Lumsden et al., 2013). Estudos
prospectivos estão em andamento para avaliar este achado.
Quimiorresistência e doença recidivante ocorrem mais frequentemente em
pacientes com NTG de alto risco (Berkowitz e Goldstein, 2013).
Cerca de 20-30% das pacientes de alto risco terão resposta incompleta à QT
de primeira linha ou recidiva após remissão e necessitarão de QT de resgate.
Geralmente, esquemas com agentes alternativos, especialmente contendo cisplatina
são necessários após falha da QT inical combinada (El-Helw e Hancock, 2007).
Devido aos poucos casos de resistência à QT, a maioria dos estudos neste
grupo de pacientes são retrospectivos e baseados em séries de casos. Vários
esquemas de resgate (tabela 04) são utilizados em todo o mundo e não está claro
quais regimes são mais efetivos e menos tóxicos (Deng et al., 2013), porém o
regime EP-EMA é o preferido e recomendado pela FIGO. A taxa de resposta
completa com este esquema é superior na resistência (81,8%) quando comparada à
recidivas (42,9%) e os efeitos adversos mais comuns são mielossupressão,
náuseas, vômitos e hepatotoxicidade (Mao et al., 2007).
Para predição de resistência à QT com EMA-CO, estudos recentes sugerem a
utilização de normogramas de regressão de hCG e início de QT com agente
platínico ao invés de EMA-CO quando o hCG pré tratamento estiver acima do
percentil 90 (Lybol et al., 2012).

27
Além da QT de resgate, procedimentos auxiliares, como HTA, ressecção
cirúrgica de sítios de doença resistente, radioterapia e técnicas de
quimioembolização fazem parte do tratamento adjuvante destas pacientes (El-Helw
& Hancock, 2007; Lurain & Schink, 2012).
6. Seguimento após o tratamento da NTG
Após 3 dosagens consecutivas semanais de hCG indetectável e completada a
QT, faz-se seguimento com dosagem sérica mensal de hCG por 12 meses (Maestá
e Braga, 2012). Alguns centros recomendam acompanhamento adicional após este
período. No New England Trophoblastic Disease Center (Harvard Medical School)
especialistas recomendam dois anos de seguimento para doença de alto risco e no
Charing Cross Trophoblastic Disease Center (Reino Unido) o seguimento é realizado
por toda a vida, com dosagem urinária de hCG a cada 6 meses após 5 anos de
seguimento (Seckl et al, 2010; Goldstein e Berkowtiz, 2012).
O risco global de recidiva é de 3-9% no primeiro ano após a terapia e é
incomum após 12 meses de hCG normal (Goldstein e Berkowitz, 2012).
Contracepção é obrigatória durante o seguimento, preferencialmente com
anticoncepcionais orais combinados e dispositivos intrauterinos não devem ser
inseridos até que os níveis de hCG tornem-se indetectáveis (Goldstein e Berkowitz,
2012).
Mulheres que desenvolvem NTG podem apresentar alterações significativas
no humor, problemas sexuais e conjugais importantes, além de preocupações com
seu futuro reprodutivo, uma vez que enfrentam simultaneamente a perda da

28
gestação e à ameça de malignidade. Pacientes com doença metastática em
atividade estão sob maior risco de desenvolver alterações psicossociais graves e
devem receber aconselhamento, suporte psicológico e intervenções que possibilitem
amenizar estes distúrbios (Wenzel et al, 2004).
A maioria das pacientes apresenta função ovariana normal após a QT e
muitas gestações de sucesso tem sido relatadas, sem aumento de abortos,
natimortos, anomalias congênitas, prematuridade e outras complicações obstétricas
maiores (Lurain, 2011).
Estudo brasileiro sobre a primeira gestação subsequente à QT com agentes
únicos e múltiplos, encontrou 68,2% de gestações normais a termo com nascimento
de recém-nascido saudável. Efeitos adversos maternos e abortamento espontâneo
foram significativamente maiores quando a concepção ocorreu em até 6 meses após
o término da QT (Braga et al., 2009).
Como há risco de 1-2% de nova mola em gestações subsequentes, USTV
precoce é recomendada no início do primeiro trimestre para confirmar a normalidade
da gestação e, produtos da concepção e placentas de futuras gestações devem ser
encaminhadas para exame anatomopatológico. Com intuito de detectar neoplasia
gestacional oculta, deve-se também obter dosagem sérica quantitativa de hCG 6
semanas após o término de qualquer gestação (Lurain, 2011; Goldstein e Berkowitz;
2012).
A introdução de esquemas contendo etoposide no tratamento da NTG tem
sido associada ao aumento do risco de neoplasias secundárias, tais como leucemia
mieloide aguda (1%), câncer de colon e mama e melanoma. Este aumento da
susceptibilidade parece ser dose-dependente, afetando primeiramente pacientes nas

29
quais a dose excede 2g/m2, devendo-se fazer vigilância estrita nestas pacientes
(Goldstein e Berkowitz; 2012).

30
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35
ANEXOS

Tabela 01. Estadiamento e classificação da FIGO/OMS para neoplasia trofoblástica gestacional

(NTG).
NTG: estadiamento e classificação FIGO (Washington, 2000)
Estadiamento Anatômico da FIGO
Estadio I: Doença confinada ao útero
Estadio II: Doença que se estende além do útero porém limitada a estruturas genitais
Estadio III: Doença que se estende aos pulmões com ou sem envolvimento do trato genital
Estadio IV: Todos os outros sítios metastáticos
Sistema de escore prognóstico da OMS modificado pela FIGO
Fatores prognósticos Pontuação
0 1 2 4
Idade <40 ≥40 - -
Gestação anterior Mola Aborto Termo -
Intervalo (meses)* <4 4-6 7-12 > 12

3 3 4 4 5 5
HCG sérico pré- <10 10 a < 10 10 a < 10 > 10
tratamento (mUI/mL)
Maior tumor, incluindo <3 3a4 ≥5 -

útero (cm)
Local de metástases Pulmão Baço, Rim TGI Cérebro,

fígado
Número de metástases - 1-4 5-8 >8
Falha à primeira - - Monoterapia 2 drogas ou

quimioterapia mais
* Intervalo (em meses) entre o fim do antecedente gestacional (quando conhecido) e o início dos
sintomas
FIGO Oncology Committee Report. FIGO staging for gestacional trophoblastic neoplasia 2000.
International Journal of Gynaecology and Obstetrics 2002; 77:285-287.
36
Tabela 02. Taxas de remissão primária na neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco de
acordo com o regime utilizado.
Regime de QT Taxa de remissão

primária %
1) MTX 0,4mg/kg (máximo 25mg) /dia EV ou IM por 5d; repetir a 87-93%

cada 14 dias
2) MTX 30-50 mg/m2 IM semanalmente 49-74%
3) MTX 1mg/kg IM dias 1, 3, 5, 7; ácido folínico 0,1mg/kg IM dias 74-90%

2,4,6,8; repetidos a cada 15-18 dias, ou quando necessário
4) MTX 100mg/m2 push EV, após 200mg/m2 em 500ml SG5% a 69-90%

cada 12h; ácido polínico 15mg IM ou VO 12/12h por 4 doses
começando 24h após o início do MTX; repetir a cada 18 dias ou
quando necessário
5) ActD 10-13µg/kg EV diariamente por 5 dias; repetidos a cada 77-94%

14dias
6) ActD 1,25 mg/m2 EV cada 2 semanas 69-90%
7) Aternando regimes 1 e 5 (MTX/ActD) 100%
Lurain. Gestational trophoblastic disease II. Am J Obstet gynecol 2011.

37
Tabela 03. Protocolos dos regimes EMA-CO e EP-EMA.
Protocolos dos regimes EMA/CO e EMA/EP
Dia Droga Dose
EMA-CO
1 Etoposide 100mg/m2 diluídos em 200ml de solução salina e infundidos
EV em 30min
ActD 0,5mg em push EV
MTX 100mg/m2 em push EV
200mg/m2 por infusão EV em 12h
EV em 30min
Ácido folínico 15mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h após o

início do MTX
8 Cyclofosfamida 600mg/m2 diluída em solução salina e infundida em 30min
Vincristina 1mg/m2 em push EV
EP-EMA
EV em 30min
MTX 100mg/m2 em push EV
200mg/m2 por infusão EV em 12h
EV em 30min
Ácido folínico 15mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h após o

início do MTX
8 Cisplatina 60mg/m2 EV com hidratação prévia
Etoposide 100mg/m2 diluído em 200ml de solução salina e administrada

em 30min
Abreviações: ActD, actinomicina D; MTX, Metotrexato; EV, endovenoso; IM, intramuscular; VO, via oral.
Goldstein DP, Berkowitz RS. Current Management of Gestational Trophoblastic Neoplasia. Hematol Oncol Clin N Am, 2012.
38
Tabela 04. Quimioterapia de resgate para neoplasia trofoblástica gestacional resistente ou

recaídas.
REGIMES QUIMIOTERÁPICOS
EP-EMA: Etoposide, MTX, ActD, Etoposide, Cisplatina
BEP: Bleomicina, Etoposide, Cisplatina
TP/TE: Paclitaxel, Etoposide /Paclitaxel, Cisplatina
FA: 5-Fluoracil, ActD
FAEV: Floxurudina, ActD, Etoposide, Vincristina
MBE: MTX, Bleomicina, Etoposide
VIP/ICE: Ifosfamida, Cisplatina, Etoposide
Ngu, SF; Chan KKL. Management of Chemoresistant and Quiescent gestacional Trophoblastic
Disease. Curr Obstet Gynecol Rep, 2014.
39
40
41
42
43
44
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Capítulo II. Dosagem de gonadotrofina coriônica humana acima de 20.000 UI/L
na quarta semana após o esvaziamento uterino por mola hidatiforme completa
constitui indicação para quimioterapia para neoplasia trofoblástica
gestacional?
Resumo
Objetivo: Avaliar se a dosagem sérica de gonadotrofina coriônica humana (hCG)
superior ou igual à 20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino por
mola hidatiforme completa (MHC) é indicador apropriado para início de quimioterapia
para tratamento de mulheres com neoplasia trofoblástica gestacional (NTG).
Desenho: Estudo de coorte retrospectivo.
Participantes: Quatro Centros Brasileiros de Doença Trofoblástica Gestacional
(Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital
Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, Maternidade da
Santa Casa da misericórdia do Rio de Janeiro e Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Goiás.
População: 2.423 mulheres com MHC, seguidas entre janeiro de 2000 e junho de
2013.
Métodos: Foram analisados os fatores de risco relativo bruto e ajustado para a
ocorrência de NTG após MHC. Foi ainda avaliada a eficácia de hCG ≥ 20.000 UI/L
na quarta semana após o esvaziamento uterino em predizer a evolução das
pacientes para NTG, assim como o número de pacientes desnecessariamente
tratadas se essa variável fosse utilizada como critério para o início de quimioterapia.
50
Principais desfechos: Ocorrência de perfuração uterina, evolução da MHC para
NTG, seu estadiamento, fatores de risco e tratamento (uso de quimioterapia por
agente único ou múltiplos).
Resultados: Não se observou nenhum caso de perfuração uterina na casuística
estudada. O nível de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento
uterino foi o principal fator de risco para a ocorrência de NTG após MHC (OR: 5,83;
p<0,01; IC95%: 3,47-9,79), com elevada capacidade de predição (sensibilidade de
36,8%, especificidade de 98,6%, valor preditivo positivo de 80%, valor preditivo
negativo de 91,1%) e número necessário para causar dano de 1,4.
Conclusão: As pacientes que cursaram com níveis de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta
semana após o esvaziamento uterino poderiam se beneficiar do início imediato da
quimioterapia por seu elevado risco de cursar com NTG.
Palavras-chave: gonadotrofina coriônica humana, mola hidatiforme, gestação
molar, neoplasia trofoblástica gestacional.

51
Abstract
Objective: To evaluate whether a human chorionic gonadotropin (hCG) level of
20,000 UI/L or over four weeks after uterine evacuation for complete hydatidiform
mole (CHM) is an effective indicator for initiating chemotherapy for the treatment of
gestational trophoblastic neoplasia (GTN).
Design: Retrospective cohort study.
Setting: Four Brazilian trophoblastic disease centers (Maternity School of Rio de
Janeiro at the Federal University of Rio de Janeiro, Antonio Pedro University Hospital
at Fluminense Federal University, Maternity at Santa Casa da Misericórdia do Rio de
Janeiro, and Clinical Hospital of Goiás Federal University).
Population: 1,228 women with CHM who received treatment and follow-up between
January 2000 and June 2013.
Methods: The adjusted relative risks of the occurrence of GTN after CHM were
analyzed. The effectiveness of hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine
evacuation as a predictor of progression from CHM to GTN was evaluated, as was
the number of patients unnecessarily treated if this variable were to be used as a
criterion for initiating chemotherapy.
Main outcome measures: Uterine perforation, progression from CHM to GTN, its
staging, risk factors, and treatment (use of single- or multi-agent chemotherapy).
Results: No cases of uterine perforation were observed amongst the cohort studied.
A hCG concentration of 20,000 UI/L or over four weeks after uterine evacuation was
the main risk factor for the occurrence of GTN after CHM (adjusted relative risk: 5.83;
p<0.01; CI95%: 3.47-9.79). This factor had a high predictive capacity (sensitivity of
36.8%, specificity of 98.6%, positive predictive value of 80%, negative predictive
value of 91.1%) and a number needed to harm of 1.4.

52
Conclusions: Patients whose hCG levels were 20,000 UI/L or over four weeks after
uterine evacuation could benefit from immediately starting chemotherapy because of
their high risk of developing GTN.
Keywords: human chorionic gonadotropin; hydatidiform mole; molar pregnancy;
gestational trophoblastic neoplasia.

53
1. Introdução
A mola hidatiforme completa representa o espectro benigno da doença
trofoblástica gestacional, caracterizada por um crescimento anárquico das
vilosidades coriais, cuja etiopatogenia está relacionada à gametogênese e
fertilização anormal (Lurain, 2010; Seckl et al. 2013). Ainda que grande parte das
pacientes acometidas pela MHC cursem com remissão espontânea, sabe-se que 15
a 28% vão evoluir para neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) pós-molar
(Wolfberg et al., 2006; Braga et al., 2014), fazendo com que estas pacientes sejam
submetidas a um rigoroso seguimento, realizado através de dosagens séricas
periódicas da gonadotrofina coriônica humana (hCG), marcador biológico capaz de
detectar de forma precoce a evolução para NTG e determinar o tratamento dessas
pacientes (Lurain, 2011; Goldstein e Berkowitz, 2012).
Atualmente, existem dois conjuntos de critérios para o diagnóstico de NTG e
consequente início da quimioterapia, apresentados pela Fédération Internationale de
Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO) (FIGO 2002): quatro valores ou mais de hCG
em platô em um período superior a 3 semanas, ou seja, nos dias 1,7,14 e 21;
aumento nos níveis de hCG por 3 medidas consecutivas ou mais, ao menos por 2
semanas, ou seja, nos dias 1,7 e 14; diagnóstico histológico de coriocarcinoma e
níveis elevados de hCG por 6 meses ou mais mesmo que em declínio; e pelo
Charing Cross Trophoblastic Disease Center (Seckl et al., 2013): que utliliza, além
dos critérios da FIGO, dosagem sérica quantitative igual ou superior a 20.000 IU/L
quarto semanas após o esvaziamento uterino, sangramento vaginal importante,
evidência de hemorragia gastrointestinal ou intraperitoneal, evidência de metástase
no cérebro, fígado, trato gastrointestinal e opacidades maiores que 2cm no RX de
tórax (quadro 01).

54
De fato, os principais indicadores da evolução para NTG e realização de
quimioterapia são o platô ou o aumento das dosagens séricas de hCG quantitativo
(Matsui et al., 2003; Seckl, 2009). Contudo, o Charing Cross Trophoblastic Disease
Center considera a dosagem sérica quantitativa de hCG superior à 20.000UI/L
quatro semanas após o esvaziamento uterino importante critério para instituição de
quimioterapia (Seckl, 2009; Seckl et al., 2013). O referido centro de referência, que
concentra uma das maiores experiências no tratamento de pacientes com NTG no
mundo, justifica esta conduta pelo risco elevado de progressão para NTG e
perfuração uterina (Bagshawe et al., 1973; Bagshawe, 1976; Seckl, 2013). Ademais,
especula-se se com o passar do tempo e com o desenvolvimento do tumor, haveria
maior risco de desenvolvimento de mutações genéticas que conferissem resistência
à quimioterapia com agentes únicos, piorando o prognóstico das pacientes
(Bagshawe, 1976; Seckl, 2004; Ben-Arie et al., 2009). Pesquisadores tem tentado
identificar fatores preditores e diagnosticar precocemente a ocorrência de NTG pós-
molar a fim de antecipar o início da quimioterapia (Wolfberg et al., 2006). Há poucos
dados que suportem que o início precoce do tratamento é necessário ou que a
espera possa exigir mais ciclos de quimioterapia ou expor a paciente a maior risco
de metástases (Matsui et al., 2003; Agarwal et al, 2012).
A necessidade de conhecer quais pacientes com mola hidatiforme estão sob
maior risco de ter complicações clínico-cirúrgicas como a perfuração uterina, ou
mesmo de reconhecer precocemente aquelas que desenvolverão NTG motivou a
realização deste estudo, que tem como objetivo avaliar se a dosagem de hCG sérico
acima de 20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino por MHC é
indicador apropriado para início de quimioterapia para tratamento de mulheres com
NTG
55
2. Objetivos
2.1 Geral
Avaliar se a dosagem da hCG sérica quantitativa acima de 20.000 UI/L na
quarta semana após o esvaziamento uterino por MHC é indicador apropriado para
início de quimioterapia em mulheres com NTG.
2.2 Específicos
2.2.1 Determinar a chance de malignização da MHC quando a hCG sérica
encontra-se acima de 20.000 UI/L quatro semanas após o esvaziamento uterino.
2.2.2 Descrever a taxa de perfuração uterina quando a hCG sérica encontra-
se acima de 20.000 UI/L quatro semanas após o esvaziamento uterino por MHC.
2.2.3 Estimar a eficácia do nível de hCG na quarta semana após o
esvaziamento uterino por MHC como indicador precoce de NTG a fim de legitimar o
início da quimioterapia.
2.2.4 Estimar o número de pacientes a ser tratado de modo desnecessário
quando o hCG sérico for superior a 20.000 mUI/mL quatro semanas após o
esvaziamento uterino por MHC.

56
3. Metodologia
3.1 Desenho de estudo
Trata-se de um estudo observacional do tipo coorte retrospectivo, realizado
através da análise de prontuários médicos de pacientes com mola hidatiforme
completa acompanhadas em quatro Centros Brasileiros de Referência em DTG: Rio
de Janeiro (Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital
Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense, Maternidade da
Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro) e em Goiânia (Hospital das Clínicas
da Universidade Federal de Goiás). Os dados coletados abragem o período de
janeiro de 2000 a dezembro de 2012 e foram estruturados conforme o guideline
Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) (E.
von Elm et al., 2007).
3.2 Participantes
Foram incluídos todos os prontuários de pacientes arquivados nos locais e
período acima referidos com diagnóstico de mola hidatiforme completa, de acordo
com os critérios morfológicos exarados por Szulman e Surti (1978) e mais
recentemente por Sebire et al. (2003). A imuno-histoquímica utilizando o p57, tal
como descrito por Chilosi et al. (1998), foi utilizada em caso de dúvida sobre o tipo
de mola hidatiforme. Foram excluídas pacientes com seguimento pós-molar inferior
à 6 meses de dosagens normais de hCG ou que engravidaram nesse período,
aquelas cujo prontuário médico não continha todas as informações necessárias para
esta investigação e casos de NTG pós-molar com diagnóstico de tumor trofoblástico
do síto placentário (TTSP) e tumor trofoblástico epitelióide (TTE).

57
3.3 Seguimento pós-molar
Nos centros de referência incluídos neste estudo, o seguimento pós
esvaziamento uterino da MHC foi realizado com avaliação clínica e dosagem sérica
da hCG quantitativa. O exame foi realizado semanalmente até que fossem obtidas
três dosagens consecutivas normais e após, mensalmente durante seis meses.
O método de dosagem de hCG foi o mesmo em todos os centros. Utilizou-se
o quite de dosagem de hCG Diagnostic Products Corporation (DPC) Immulite ® da
Siemens, e foi considerado resultado normal a dosagem de hCG inferior a 5 mUI/mL
(Cole 1997).
Em casos de absentismo às consultas médicas do seguimento pós-molar,
profissionais de psicologia e assistência social realizaram busca ativa, via
telefonema ou telegrama, a fim de identificar e solucionar eventuais motivos das
faltas, maximizando a adesão das pacientes.
3.4 Diagnóstico de NTG e estadiamento
Utilizou-se, para diagnóstico de progressão para NTG, os critérios da FIGO
2000: elevação dos níveis de hCG em pelos menos quatro medidas por três
semanas ou mais (dias 1, 7, 14 e 21); estabilização dos níveis séricos de hCG em
três medidas consecutivas por duas semanas ou mais (dias 1, 7 e 14); diagnóstico
histológico de coricocarcinoma; presença de hCG mensurável após 6 meses do
esvaziamento uterino.
A NTG foi estadiada conforme os critérios propostos pela FIGO/OMS (2002),
órgãos que unificaram o estadiamento anatômico da FIGO ao sistema de pontuação
de fatores de risco da OMS. Utilizando-se este sistema a paciente foi classificada

58
como portadora de NTG de baixo risco caso a pontuação fosse inferior a 6 e NTG de
alto risco se pontuação igual ou superior a 7. Exceção se faz aos casos de PSTT e
ETT, classificados separadamente, mas que não foram incluídos nessa casuística.
3.5 Variável preditora
A variável preditora desse estudo foi a dosagem sérica de hCG quantitativa
quatro semanas após o esvaziamento uterino.
3.6 Variáveis moderadoras
As seguintes variáveis foram estudadas: idade (em anos completos),
paridade, idade gestacional do diagnóstico (determinada pela data da última
menstruação, sendo considerada precoce quando o diagnóstico foi feito com menos
de 10 semanas), apresentação clínica da gravidez molar (sangramento, útero
aumentado para idade gestacional, cistose ovariana, pré-eclâmpsia, síndrome da
angústia respiratória do adulto, hipertireoidismo), níveis de hCG sérico inicial (pré-
esvaziamento uterino) e na quarta semana após o esvaziamento uterino (em UI/L).
Útero aumentado para a idade gestacional foi caracterizado quando a medida
desse órgão excedia em quatro centímetros o esperado pela idade gestacional,
avaliado pela ultrassonografia, útil também na avaliação da cistose ovariana na
presença de cistos teca-luteínicos com maior diâmetro superior a 6 centímetros. A
pré-eclâmpsia foi diagnosticada quando a pressão arterial sistólica estava igual ou
superior a 140mmHg e/ou a pressão diastólica igual ou superior a 90 mmHg
associada à presença de proteinúria igual ou superior a 300mg/24h.
Considerou-se métodos diagnósticos de mola hidatiforme: diagnóstico clínico
(expulsão de vesículas), ultrassonográfico e histopatológico.

59
3.7 Desfecho
O desfecho estudado foi a ocorrência de perfuração uterina, evolução da mola
hidatiforme para NTG, seu estadiamento, fatores de risco e tratamento (uso de
quimioterapia por agente único ou múltiplos).
3.8 Análise Estatística
Foram realizadas análises da distribuição de normalidade das variáveis pelo
teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas foram expressas em mediana e
percentis pelo método Tukey’s Hinges ou intervalo interquartil. As variáveis
categóricas foram descritas em suas frequências relativas e absolutas.
O teste não paramétrico de Wilcoxon-Mann-Whitney foi utilizado para verificar
diferenças entre as medianas da hCG quatro semanas após o esvaziamento uterino
nas variáveis estadiamento, fatores de risco e tipo de quimioterapia.
O teste exato de Fisher foi utilizado para verificar diferenças nas proporções
entre as categorias da variável hCG na quarta semanas após o esvaziamento
uterino e as variáveis estadiamento, quimioterapia e fatores de risco. Foram
considerados intervalos de confiança de 95% e nível de significância de 5%.
Para estimativa dos riscos relativos, brutos e ajustados, foram utilizados
modelos de regressão de Poisson com variância robusta por meio da abordagem de
Equações de Estimativa Generalizada (generalized estimating equation) com a
estrutura da matriz de correlação permutável (exchangeable working correlation
matrix structure) e a função Log de ligação. O teste de Wald foi utilizado para avaliar
significância estatística da associação entre as variáveis preditoras e o desfecho.
A eficácia do nível de hCG na quarta semana após o esvaziamento uterino
como indicador precoce de NTG foi avaliada através do gráfico non-

60
parametric receiver operating characteristic (ROC). O desempenho geral foi avaliado
pela área sob a curva ROC com seus respectivos intervalos de 95% de confiança,
onde 0,5 é um teste sem poder discriminatório e 1,0 é um teste com poder de
discriminar perfeitamente as categorias avaliadas. Foram calculados os valores de
sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo.
O número necessário para causar dano, entendido como o número de
pacientes que serão expostas à quimioterapia de modo desnecessário, foi calculado
através do inverso do risco atribuível, sendo esse valor a subtração entre a
incidência de NTG entre pacientes com hCG abaixo de 20.000 UI/L e a incidência de
NTG entre pacientes com hCG acima de 20.000 UI/L na quarta semana após o
esvaziamento uterino.
Todas as análises foram realizadas através dos softwares Stata 11 e SPSS
18.
3.9 Aspectos Éticos
O projeto de pesquisa foi submetido ao Institutional Review Board (IRB)
através da Plataforma Brasil e a coleta dos dados iniciada após aprovação do
mesmo, que ocorreu em 28 de março de 2014, sob parecer 572.887 (CAAE
23129813.0.1001.5275) (anexos).
Por tratar-se de análise de prontuários, foi solicitado ao IRB dispensa do
Termo de Consentimento Informado Livre e Esclarecido e substituição do mesmo
por um Termo de Compromisso de Utilização e Divulgação dos Dados, proposta
aceita (anexos).
Foi garantido o sigilo da identidade das pacientes e o uso dos dados somente
para pesquisa científica.

61
4. Resultados
Foram estudadas 1667 pacientes das quais 439 foram excluídas, resultando
em uma amostra final de 1.228 pacientes, como mostra a figura 01.
A mediana de idade das pacientes foi 24 anos, sendo 52,1% (N=640)
nulíparas, 28,4% (N=349) primíparas e 19,5% (N=239) multíparas. A principal
sintomatologia apresentada foi sangramento transvaginal; sendo a ultrassonografia
transvaginal responsável pelo diagnóstico de 89% (N=1093) dos casos, feito em sua
grande maioria de forma precoce, com menos de 10 semanas de gestação (71,4%,
N=877). O nível inicial de hCG sérico foi ≥ 100.000 UI/L em 61,6% (N=756) das
pacientes, estando ≥ 20.000 UI/L na quarta semanas após o esvaziamento uterino
em 6,1% (N=75). Não se observou nenhum caso de perfuração uterina na casuística
estudada. A progressão para NTG pós-molar ocorreu em 13,3% (n=163) das
pacientes, como sumariza a tabela 01.
Após análise ajustada, observou-se risco significativo de evolução para NTG
de 1,19 (IC95%: 1,07-1,33) nas pacientes que apresentavam sangramento vaginal e
de 5,83 (IC95%: 3,47-9,79) quando o hCG era ≥ 20.000 UI/L na quarta semana após
o esvaziamento uterino, como mostra a tabela 02.
Quando analisadas todas as pacientes da amostra estudada que evoluíram
para NTG (N=163; 13,3%) não foram encontradas diferenças significativas no
estadiamento e tipo de quimioterapia utilizada entre os grupos com hCG ≥ 20.000
UI/L ou menor, na quarta semana após o esvaziamento uterino. Em ambos os
grupos, a maioria das pacientes apresentavam NTG não metastática, de baixo risco
e foram submetidas à tratamento com monoquimioterapia, como mostra a tabela 03.
Analisando apenas as pacientes com hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana
após o esvaziamento uterino, 80% (N=60) evoluíram para NTG. Nesta população,
62
observou-se que a maioria das pacientes apresentava neoplasia não metastática
(86,7%), escore de risco FIGO/OMS < 7 (90%), sendo tratadas com quimioterapia
por agente único (81,7%). Por outro lado, a mediana da hCG foi significativamente
maior nas pacientes com NTG de alto risco e naquelas submetidas à quimioterapia
por múltiplos agentes, como mostra a tabela 04.
Ao analisar a eficácia do nível de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semanas após
o esvaziamento uterino para predizer evolução para NTG, foi encontrada
sensibilidade de 36,8%, especificidade de 98,6%, valor preditivo positivo de 80% e
valor preditivo negativo de 91,1%, como mostra a tabela 05 e a figura 02.
Considerando-se o risco atribuível de uma paciente com hCG ≥ 20.000 UI/L
desenvolver NTG seja de 71%, e considerando-se esses níveis de hCG como
critério para iniciar quimioterapia, o número necessário para causar dano nessa
população é de 1,4; ou seja, a cada 14 pacientes tratadas com quimioterapia, 4 não
iriam cursar com NTG e seriam, portanto, tratadas inadequadamente.

63
5. Discussão
A dosagem sérica de hCG após o esvaziamento uterino por mola hidatiforme
é um dos parâmetros mais importantes na decisão de início da quimioterapia por
NTG. As pacientes que cursaram com níveis de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta
semana após o esvaziamento uterino poderiam se beneficiar do início da
quimioterapia por seu elevado risco de cursar com NTG. Isso pode ter grande
impacto em pacientes cuja adesão ao seguimento pós-molar é dificultada, como
ocorre no Brasil, em virtude das grandes distâncias territoriais, permitindo-se
antecipar o início da quimioterapia, antecipando a cura da paciente e sua liberação
para uma nova gravidez; importante para a população estudada, composta
predominantemente por nulíparas (Feltmate et al., 2003; Wolfberg et al., 2006).
Felizmente, a presença de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana após o
esvaziamento uterino é condição pouco frequente no seguimento pós-molar,
acometendo 6,1% das pacientes nessa casuística. Isso explica a baixa sensibilidade
deste cut-off na detecção precoce da NTG pós-molar, uma vez que a grande maioria
das pacientes que vão cursar com NTG terão níveis de hCG inferiores a este valor.
Todavia, hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino
apresenta grande capacidade de predição, com elevada especificidade, para a
ocorrência de NTG pós-molar, conferindo inclusive, e de modo significativo, o maior
risco relativo ajustado para NTG pós-molar, mesmo quando comparado com
variáveis clássicas para esta ocorrência, como idade, presença de sangramento ou
cistos tecaluteínicos ao diagnóstico, ou mesmo de hCG inicial ≥ 100.000 UI/L
(Wolfberg et al., 2005; Savage et al., 2013; Bakhtiyari, 2015).
Bagshawe et al. (1973 e 1986) foram os primeiros a aventar a necessidade de
quimioterapia para pacientes com hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana após o
64
esvaziamento uterino, salientando o elevado risco de ruptura uterina nessas
pacientes, que ocorreu em 0,6% (3/458) das pacientes. A despeito de não termos
encontrado em nossa casuística nenhum caso de perfuração uterina, esse risco é
real e deve ser observado.
Poucos estudos têm discutido a possibilidade de identificação precoce da
NTG com base nos níveis de hCG em um certo tempo após o esvaziamento uterino,
no entanto, nenhum resultado foi suficientemente preciso para orientar o manejo
(Wolfberg et al., 2005; Kang et al., 2012). Esse trabalho não apenas mostra o
elevado risco de NTG pós-molar em pacientes com hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta
semana após o esvaziamento uterino, como também sugere que, quanto maior esse
valor, maiores as chances de NTG de alto risco e necessidade de quimioterapia com
múltiplos agentes para promover a cura das pacientes. Todavia, nos últimos anos,
temos percebido que o risco de perfuração uterina tem sido menos referido pelos
especialistas, cuja percepção atenta para a elevada chance de progressão para
NTG como a principal razão para iniciar a quimioterapia em pacientes com hCG ≥
20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino (Seckl e Berkowitz,
2010; Froeling e Seck, 2014).
Chama atenção nesse estudo o número de pacientes que seriam
desnecessariamente tratadas caso o critério da presença de hCG ≥ 20.000 UI/L na
quarta semana após o esvaziamento uterino fosse universalmente adotado: 4 em
cada 14 pacientes. Isso também deveria ser ponderado quando consideramos que a
principal forma clínica de NTG, a mola invasora (Braga et al., 2014), diagnosticada
pela presença de níveis em platô ou ascendentes de hCG, associada à imagem
ultrassonográfica e dopplerfluxométrica de invasão miometrial, é sistematicamente
tratada com quimioterapia, pelo risco elevado de hemorragia, ou mesmo de

65
perfuração uterina, a despeito de poder cursar com remissão espontânea em alguns
casos (Ring, 1972; Ilancheran 1998).
Esse estudo apresenta algumas limitações que devem ser salientadas: sua
natureza retrospectiva e sua base de dados hospitalar. Tentou-se minorar essas
limitações com a inclusão apenas de pacientes que tivessem dados clínicos,
bioquímicos e terapêuticos completamente descritos no prontuário médico.
Sugerimos, por fim, que novos estudos, preferencialmente prospectivos e base
populacional, com casuística mais encorpada, possam avaliar, de fato, o risco de
perfuração uterina e a capacidade do nível de hCG ≥ 20.000 UI/L na quarta semana
após o esvaziamento uterino diagnosticar precocemente pacientes com GTN. Se
esses novos estudos mostrarem resultados tão favoráveis como esses ora
apresentados, seria interessante propor à FIGO que incorpore o valor de hCG ≥
20.000 UI/L na quarta semana após o esvaziamento uterino dentre seus critérios
para diagnóstico de NTG e início da quimioterapia.

66
6. Conclusão
1. A dosagem de hCG sérica acima de 20.000 UI/L na quarta semana após o
esvaziamento uterino por mola hidatiforme completa foi indicador apropriado para
início de quimioterapia para tratamento de mulheres com NTG na casuística
apresentada.
2. A chance de malignização da mola hidatiforme completa quando a hCG sérica
encontra-se acima de 20.000 UI/L quatro semanas após o esvaziamento uterino foi
de 80%.
3. Não ocorreu perfuração uterina em nenhuma paciente dessa casuística.
4. Foi elevada a eficácia do nível de hCG ≥ 20.000 mUI/mL na quarta semana após
o esvaziamento uterino como indicador precoce de NTG a fim de legitimar o início da
quimioterapia, indicador com sensibilidade de 36,8%, especificidade de 98,6%, valor
preditivo positivo de 80% e valor preditivo negativo de 91,1%.
5. Considerando-se o tratamento sistemático das pacientes com hCG sérico ≥
20.000 mUI/mL na quarta semana após o esvaziamento uterino por mola hidatiforme
completa, 4 em 14 pacientes seriam desnecessariamente tratadas.

67
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70
ANEXOS
Quadro 01 - Critérios para início de quimioterapia em pacientes com neoplasia trofoblástica

gestacional.
Indicações de quimioterapia do Hospital Charing Cross para Doença Trofoblásica Gestacional

no Hospital
- Evidência histológica de coriocarcinoma

- Evidêcia de metástases no cérebro, fígado ou trato gastrointestinal
- Opacidades radiológicas maiores que 2cm na radiografia de tórax
- Hemorragia vaginal ou evidência de hemorragia gastrointestinal ou intraperitoneal
- Elevação das concentrações de hCG em duas amostras consecutivas ou platô em três medidas
consecutivas após esvaziamento da gestação molar
- hCG sérico superior à 20.000 UI/L 4 semanas após o esvaziamento, pelo risco de perfuração uterina
- Níveis elevador de hCG por 6 meses ou mais mesmo que em declínio
Critérios da FIGO (2000) para o diagnóstico de Neoplasia Trofoblástica Gestacional
- Elevação dos níveis de hCG em pelo menos quatro medidas por três semanas ou mais (dias 1,7,14
e 21)
- Estabilização dos níveis séricos de hCG em três medidas consecutivas por duas semanas ou mais
(dias 1,7 e 14)
- Diagnóstico histológico de coriocarcinoma
- Presença de hCG mensurável após 6 meses do esvaziamento uterino
71
72
73
74
TERMO DE COMPROMISSO DE UTILIZAÇÃO E DIVULGAÇÃO DOS DADOS
Título da pesquisa: CORRELAÇÃO ENTRE A PROGRESSÃO DA DOENÇA

TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL E OS NÍVEIS DE GONADOTROFINA
CORIÔNICA HUMANA APÓS ESVAZIAMENTO UTERINO.
Pesquisadora responsável: Dra Andressa Biscaro
Eu, Andressa Biscaro, responsável pela pesquisa acima identificada, declaro

que conheço e cumprirei as normas vigentes expressas na Resolução 196/96 e suas
resoluções complementares.
Comprometo-me a assegurar a privacidade e confidencialidade dos dados e
coletar somente aqueles referentes às variáveis em estudo previstas no projeto de
pesquisa após a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa.
Estou ciente que no momento da divulgação dos dados e/ou publicação da
pesquisa (em qualquer uma de suas formas – teses, dissertações, artigos, livros,
resumos de trabalhos apresentados em reuniões e eventos) devo fazer referência à
Santa Casa da Misericórdia, Rio de Janeiro e ao Centro de Doenças Trofoblásticas
Gestacionais de Goiânia, Goiás.
Por fim, solicito para esta pesquisa a dispensa do termo de consentimento
informado uma vez que a coleta dos dados ocorrerá através da consulta de
prontuários.
Rio de Janeiro, outubro de 2013.
___________________________________________
Assinatura do pesquisador
75
Figura 01. Algoritmo de seleção das pacientes com mola hidatiforme completa.

76
Tabela 01. Características clínicas, propedêuticas e evolutiva das pacientes com mola hidatiforme
completa, acompanhadas entre 2000 e 2013 (N=1228).
Rio de Janeiro Goiânia
Variável N=1228(%)
n=693(%) n=535(%)
Idade
Mediana (minimo/intervalo interquartil*/máximo) 24 (12/10/55) 24 (12/11/54) 23 (12/8/51)
Sangramento
Sim 908 (73,9) 478 (69,0) 430 (80,4)
Nao 320 (26,1) 215 (31,0) 105 (19,6)
Hiperemese
Sim 331 (27,0) 64 (9,2) 267 (49,9)
Não 897 (73,0) 629 (90,8) 268 (50,1)
Útero aumentado de volume

Sim 344 (28,0) 98 (14,1) 246 (46,0)
Não 884 (72,0) 595 (85,9) 289 (54,0)
Cistose ovariana
Sim 151 (12,3) 59 (8,5) 92 (17,2)
Não 1077 (87,7) 634 (91,5) 443 (82,8)
Hipertensão
Sim 28 (2,3) 16 (2,3) 12 (2,2)
Não 1200 (97,7) 677 (97,7) 523 (97,8)
Síndrome de angústia respiratória do adulto

Sim 9 (0,7) 1 (0,1) 8 (1,5)
Não 1219 (99,3) 692 (99,9) 527 (98,5)
Hipertireoidismo
Sim 7 (0,6) 2 (0,3) 5 (0,9)
Não 1221 (99,4) 691 (99,7) 530 (99,1)
Método diagnóstico
Ultrassonografia 1093 (89,0) 623 (89,9) 470 (87,9)
Histopatológico 121 (9,9) 57 (8,2) 64 (12,0)
Clínico 14 (1,1) 13 (1,9) 1 (0,2)
Idade gestacional ao diagnóstico

< 10 semanas 877 (71,4) 473 (68,3) 404 (75,5)
≥ 10 semanas 351 (28,6) 220 (31,7) 131 (24,5)
hCG inicial
<100.000mUI/mL 472 (38,4) 300 (43,3) 172 (32,1)
≥100.000mUI/mL 756 (61,6) 393 (56,7) 363 (67,9)
hCG 4 semanas após o esvaziamento uterino

<20.000mUI/mL 1153 (93,9) 658 (94,9) 495 (92,5)
≥20.000mUI/mL 75 (6,1) 35 (5,1) 40 (7,5)
Progressão para neoplasia trofoblástica

gestacional
Não 1065 (86,7) 596 (86,0) 469 (87,7)
Sim 163 (13,3) 97 (14,0) 66 (12,3)
* Intervalo interquartil calculado pelo método Tukey’s Hinges. hCG – Gonadotrofina coriônica
humana.
77
Tabela 02. Risco relativo bruto e ajustado para neoplasia trofoblástica gestacional após mola
hidatiforme completa em pacientes acompanhadas entre 2000 e 2013 (N=1228).
Risco Relativo Risco Relativo

p# p#
Variável bruto* ajustado*
valor valor
de NTG (IC95%) de NTG (IC95%)
Idade 1,02 (1,01 - 1,02) <0,01 1,01 (0,99 - 1,02) 0,140
Sangramento
Não 1 1
<0,01 <0,01
Sim 1,54 (1,31 - 1,82) 1,19 (1,07 - 1,33)
Cistose ovariana
Não 1 1
<0,01 0,275
Sim 2,04 (1,39 - 2,99) 1,15 (0,89 - 1,48)
hCG inicial
< 100.000 mUI/mL 1 1
<0,01 0,351
≥ 100.000 mUI/mL 1,88 (1,19 - 2,97) 1,07 (0,93 - 1,22)
hCG 4 semanas após o esvaziamento

uterino
< 20.000 mUI/mL 1 1
9,21 (5,14 - <0,01 <0,01
≥ 20.000 mUI/mL 5,83 (3,47 - 9,79)
16,52)
# Teste de Wald. * Modelos de regressão de Poisson. hCG – Gonadotrofina coriônica humana.

78
Tabela 03. Análise das pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional após mola hidatiforme
completa, consoante o nível de gonadotrofina coriônica humana (UI/L) na quarta semana após o
esvaziamento uterino entre pacientes acompanhadas entre 2000 e 2013 (N=163).
hCG na quarta semana após o esvaziamento

Variável N (%) uterino p valor*
≥ 20.000 [%(IC95%)] <20.000 [%(IC95%)]
Estadiamento
I 139 (85,3) 84,5 (76,2 – 90,2) 86,7 (75,8 – 93,1) 0,820
II, III ou IV 24 (14,7) 15,5 (9,8 – 23,7) 13,3 (6,9 – 24,8)
Fatores de risco#
Baixo <7 150 (92,0) 93,2 (86,6 – 96,7) 90,0 (79,8 – 95,3) 0,556
Alto ≥7 13 (8,0) 6,8 (3,3 – 13,4) 10,0 (4,7 – 20,1)
Tipo de
Quimioterapia
Agente único 138 (85,2) 87,3 (79,4 – 92,4) 81,7 (70,1 – 89,4) 0,253
Múltiplos agentes 24 (14,7) 12,7 (7,6 – 20,6) 18,3 (10,6 – 29,9)
# Consoante a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia / Organização Mundial da Saúde

* Chi-quadrado (Fisher’s Exact Test) referente à diferença entre o nível de gonadotrofina coriônica
humana na quarta semana após o esvaziamento uterino
hCG – Gonadotrofina coriônica humana.

79
Tabela 04. Análise de pacientes com gonadotrofina coriônica humama ≥ 20.000 UI/L na quarta
semana após o esvaziamento uterino por mola hidatiforme completa, acompanhadas entre 2000 e
2013, que evoluíram para neoplasia trofoblástica gestacional (N = 60).
hCG na 4 semanas após o Rank p

Variável N (%)
esvaziamento uterino (UI/L)* sum valorβ
Estadiamento
I 52 (86,7) 29.739 (25.932 – 60.401) 1524
0,1776
II / III / IV 8 (13,3) 44.662 (28.691 – 232.301) 306
Fatores de risco#
Baixo <7 54 (90,0) 29.299 (25.865 – 58.061) 1552
0,0192
Alto ≥7 6 (10,0) 86.877 (42.190 – 248.760) 278
Tipo de Quimioterapia
Agente único 49 (81,7) 29.739 (26.000 – 54.863) 1392 0,0502
Múltiplos agentes 11 (18,3) 87.162 (26.580 – 215.842) 438
# Consoante a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia / Organização Mundial da Sáude

* mediana (P25 – P75) pelo método Tukey’s Hinges.
β. teste não paramétrico de Wilcoxon-Mann-Whitney
80
Tabela 05. Eficácia em predizer evolução para neoplasia trofoblástica gestacional do nível de
gonadotrofina coriônica humana ≥ 20.000 UI/L na quarta semanas após o esvaziamento uterino de
pacientes com mola hidatiforme completa acompanhadas entre 2000 e 2013 (N=1228).
Sensibilidade Especificidade VPN

Variável Área sob a curva (IC95%) VPP (%)
(%) (%) (%)
hCG* 0,873 (0,853 – 0,891) 36,8 98,6 80,0 91,1
* Gonadotrofina coriônica humana ≥ 20.000 UI/L na 4ª semanas após o esvaziamento uterino

81
Figura 02. Estudo da curva ROC na predição da evolução de pacientes com mola hidatiforme
completa para NTG que cursam com nível de gonadotrofina coriônica humana ≥ 20.000 UI/L na 4ª
semanas após o esvaziamento uterino, acompanhadas entre 2000 e 2013 (N=1228).
Sensibilidade. Probabilidade de um teste ser positivo, dado que existe a doença = 36,8%.
Especificidade. Probabilidade de um teste ser negativo, dado que não existe a doença = 98,6%.
Valor Preditivo Positivo. Probabilidade de existir a doença, dado que o teste foi positivo = 80%.
Valor Preditivo Negativo. Probabilidade de não existir a doença, dado que o teste foi negativo = 91,1%.
82
Does a human chorionic gonadotropin level of over 20,000 UI/L four weeks after
uterine evacuation for complete hydatidiform mole constitute an indication for
chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia?
Antonio Braga1,2, Andressa Biscaro1,2, Jessye Melgarejo do Amaral Giordani3
Joffre Amim Junior1, Jorge Rezende Filho1, Maurício Viggiano4, Michael J Seckl5
1. Rio de Janeiro Trophoblastic Disease Center, Maternity School, Federal University
of Rio de Janeiro and Antonio Pedro University Hospital at Fluminense Federal
University, Rio de Janeiro, Brazil.
2. Postgraduate Program in Maternal and Child Health, Fluminense Federal
University, Niterói, Brazil.
3. Postgraduate Program in Epidemiology, School of Medicine, Federal University of
Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.
4. Goiás Trophoblastic Disease Center, Goiás Federal University, Goiânia, Brazil.
5. Charing Cross Gestational Trophoblastic Disease Centre, Charing Cross Hospital,
Imperial College School of Medicine, London, UK.
Disclosure of interests
The authors declare no conflicts of interest.
Correspondence to: Prof Michael J Seckl, Department of Medical Oncology, Charing
Cross Hospital Campus, Imperial College NHS Healthcare Trust, London W6 8RF,
UK
email: m.seckl@imperial.ac.uk
83
Abstract
Objective: To evaluate whether a human chorionic gonadotropin (hCG) level of
20,000 UI/L or over four weeks after uterine evacuation for complete hydatidiform
mole (CHM) is an effective indicator for initiating chemotherapy for the treatment of
gestational trophoblastic neoplasia (GTN).
Design: Retrospective cohort study.
Setting: Four Brazilian trophoblastic disease centers (Maternity School of Rio de
Janeiro at the Federal University of Rio de Janeiro, Antonio Pedro University Hospital
at Fluminense Federal University, Maternity at Santa Casa da Misericórdia do Rio de
Janeiro, and Clinical Hospital of Goiás Federal University).
Population: 1,228 women with CHM who received treatment and follow-up between
January 2000 and June 2013.
Methods: The crude and adjusted relative risks of the occurrence of GTN after CHM
were analyzed. The effectiveness of hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine
evacuation as a predictor of progression from CHM to GTN was evaluated, as was
the number of patients unnecessarily treated if this variable were to be used as a
criterion for initiating chemotherapy.
Main outcome measures: Uterine perforation, progression from CHM to GTN, its
staging, risk factors, and treatment (use of single- or multi-agent chemotherapy).
Results: No cases of uterine perforation were observed amongst the cohort studied.
An hCG concentration of 20,000 UI/L or over four weeks after uterine evacuation was
the main risk factor for the occurrence of GTN after CHM (adjusted relative risk: 5.83;
p<0.01; CI95%: 3.47-9.79). This factor had a high predictive capacity (sensitivity of
36.8%, specificity of 98.6%, positive predictive value of 80%, negative predictive
value of 91.1%) and a number needed to harm of 1.4.

84
Conclusions: Patients whose hCG levels were 20,000 UI/L or over four weeks after
uterine evacuation could benefit from immediately starting chemotherapy because of
their high risk of developing GTN.
Keywords: Human chorionic gonadotropin; hydatidiform mole; molar pregnancy;
gestational trophoblastic neoplasia.

85
Introduction
Complete hydatidiform mole (CHM) constitutes the benign form of the
spectrum of gestational trophoblastic disease (GTD), and is marked by the abnormal
growth of the chorionic villi, whose ethiopathogenesis is related to gametogenesis
and abnormal fertilization (Lurain, 2010; Seckl et al. 2013). Although many patients
with CHM attain spontaneous remission, between 15-28% develop post-molar
gestational trophoblastic neoplasia (GTN) (Wolfberg et al., 2005; Braga et al., 2014).
As such, patients with CHM are required to adhere to a strict follow-up regimen
involving periodic serum human chorionic gonadotropin (hCG) measurement, as this
biological marker is capable of detecting progression to GTN at an early stage and is
used to determine the patients’ treatment (Lurain, 2011; Goldstein & Berkowitz, 2012,
Biscaro et al., 2015).
Presently, there are two sets of criteria for the diagnosis of GTN and the
consequent initiation of chemotherapy. One is given by the International Federation
of Gynecology and Obstetrics (FIGO, 2002): plateaued (four or more equivalent
values of hCG for at least three weeks, on days 1, 7, 14, and 21) or increasing (two
consecutive increases in hCG concentration of 10% or more for at least two weeks
on days 1, 7, and 14) hCG concentration after evacuation, histologic evidence of
choriocarcinoma and elevated hCG concentration six months after evacuation, even
when still decreasing; the other is by the Charing Cross Trophoblastic Disease
Centre (Seckl et al., 2013), which, as well as the FIGO criteria, also uses a serum
hCG concentration of 20,000 IU/L or more, four weeks or more after uterine
evacuation; heavy vaginal bleeding or evidence of gastrointestinal or intraperitoneal
hemorrhage; evidence of metastases in brain, liver, or gastrointestinal tract, or
radiologic opacities mora than centimeters on chest radiograph.

86
In fact, the main indicators of post-molar GTN and the need for chemotherapy
are plateaued or increased serum hCG concentrations (Matsui et al., 2003; Seckl,
2009). However, the Charing Cross Trophoblastic Disease Centre regards a serum
hCG concentration of ≥ 20,000UI/L four weeks after uterine evacuation to be an
important indicator of the need for chemotherapy (Seckl, 2009; Seckl et al., 2013).
The service provided at Charing Cross Hospital, one of the leading centers for GTN
treatment in the world, justifies this conduct because of the high risk of patients
developing GTN and suffering uterine perforation (Bagshawe et al., 1973; Bagshawe,
1976; Seckl, 2009; Seckl et al. 2010; Seckl et al., 2013). It has also been argued that
over time and as the tumor develops, there could be a higher risk of developing
genetic mutations that could result in resistance to single-agent chemotherapy and
thereby a worse prognosis for these patients (Bagshawe, 1976; Seckl et al., 2004;
Ben-Arie et al., 2009).
Researchers have tried to identify predictive factors or even ways of
diagnosing post-molar GTN at an early stage so chemotherapy can be initiated
earlier (Wolfberg et al., 2005). Meanwhile, there is scant data to demonstrate that it is
safe to embark on early treatment or that delaying such treatment would mean more
courses of chemotherapy were required or could even expose patients to a higher
risk of metastases (Matsui et al., 2003; Agarwal et al, 2012).
The motivation for this study was the need to find out which patients with CHM
are at the highest risk of clinical or surgical complications, such as uterine
perforation, or even to identify at an earlier stage which ones will develop GTN.
Specifically, this study evaluates whether a serum hCG concentration of ≥ 20,000
UI/L four weeks after uterine evacuation for CHM is a reliable indicator for initiating
chemotherapy for the treatment of GTN.

87
Methods
Study design
This observational, retrospective cohort study was based on the analysis of
the medical records of patients with CHM who received treatment and follow-up at
four GTD reference centers in Brazil between January 2000 and June 2013, namely:
the Maternity School at the Federal University of Rio de Janeiro, Antônio Pedro
Hospital University at the Federal Fluminense University, and the Maternity at Santa
Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro, all in Rio de Janeiro (data collected by Abi
and audited by ABr); and Hospital das Clínicas at the Federal University of Goiás, in
Goiânia (data collected by ABi and audited by MV). Reporting was structured
according to the Strengthening the Reporting of Observational Studies in
Epidemiology (STROBE) statement guidelines (von Elm et al., 2007).
Study participants
All the records of patients diagnosed with CHM, according to the
morphological criteria described by Szulman and Surt (1978) and more recently by
Sebire et al. (2003), filed at the abovementioned centers at the abovementioned time
period were included in the study. Immunohistochemical studies using p57kip2, as
described by Chilosi et al. (1998), were used whenever there was any doubt as to the
type of hydatidiform mole. Patients whose medical records did not contain all the
information needed for this investigation were excluded from the study, as were
those who recorded less than six months of normal hCG levels in their post-molar
follow-up, those who got pregnant in this period, and cases of post-molar GTN with
diagnosis of placental site trophoblastic tumor or epithelioid trophoblastic tumor.

88
Post-molar follow-up
Follow-up after uterine evacuation of the hydatidiform mole was conducted in
the same way at all the reference centers included in this study, and involved clinical
evaluations and quantitative serum hCG measurement. Weekly exams were done
until three consecutive normal levels were obtained, and then monthly exams were
done for six more months before discharge.
All the centers used the same hCG test: the Siemens DPC Immulite®
immunoassay system. A normal hCG level was taken to be anything below 5 UI/L
(Cole 1997).
Whenever patients missed their follow-up appointments, social workers and
psychologists would call them or send them telegrams in order to identify and resolve
any issues that were preventing them from observing the follow-up procedure,
helping to assure optimal attendance.
Diagnosis, staging, and risk factors for gestational trophoblastic neoplasia
The FIGO 2000 criteria (FIGO, 2002) were used to diagnose progression to
GTN.
GTN disease was staged according to the FIGO (2002) criteria: I – disease
confined to the uterus; II – disease extends to the outside of the uterus, but is limited
to the genital structures; III – disease extends to the lungs, with or without genital
tract involvement; and IV – all other metastatic sites. Prognostic scoring for
resistance to chemotherapy followed the FIGO/WHO Prognostic Scoring System
(FIGO 2000). Using this system, patients were classified as having low-risk GTN if
they scored 6 or less, in which case they received single-agent chemotherapy, or

89
high-risk GTN if they scored 7 or over, in which case they were treated with multi-
agent chemotherapy.
Variables
The following variables were studied: age (in years), parity, gestational age at
diagnosis (based on date of last menstruation, and considered early when diagnosis
was made at less than 10 weeks), clinical presentation of molar pregnancy (bleeding,
enlarged uterus for gestational age, ovarian theca-lutein cysts, pre-eclampsia, acute
respiratory distress syndrome, hyperthyroidism), initial serum hCG level (prior to
uterine evacuation), and hCG level four weeks after uterine evacuation (in UI/L).
The uterus was considered to be enlarged for gestational age when it
measured at least 4cm more than the expected size for gestational age. This was
evaluated by ultrasound, which was also useful for evaluating the presence of the
ovarian theca lutein cysts with a total diameter of over 6 centimeters. Pre-eclampsia
was diagnosed when systolic blood pressure was 140mmHg or higher and/or
diastolic blood pressure was 90 mmHg or higher, in association with proteinuria
levels of 300mg/24h or higher.
The methods used for diagnosing hydatidiform mole were clinical diagnosis
(expulsion of vesicles), ultrasound, and histopathology.
Outcomes
The outcomes studied were the occurrence of uterine perforation, progression
from CHM to GTN, its staging, risk factors, and treatment (single-agent or multi-agent
chemotherapy).
90
Statistical analysis
The Shapiro-Wilk test was used to analyze whether the variables were
distributed normally. The continuous variables were expressed as medians and
percentiles using Tukey’s hinges method. The categorical variables were described
at their relative and absolute frequencies.
The Wilcoxon Mann-Whitney non-parametric test was used to ascertain the
differences between the median hCG values four weeks after uterine evacuation for
the different stages of GTN, the risk factors, and the type of chemotherapy used.
Fisher’s exact test was used to ascertain differences in the proportions
between the two hCG categories four weeks after uterine evacuation and three other
variables: stage, type of chemotherapy, and risk factor. A 95% confidence interval
(CI) and 5% significance level were adopted.
In order to estimate the crude and adjusted relative risks (RR), Poisson
regression with robust variance using Generalized Estimating Equations with
exchangeable working correlation matrix and a log link function was used because
the data are correlated. Wald’s test was used to evaluate the statistical significance
of the association between the predictor variables and the outcome.
The effectiveness of using the hCG level four weeks after uterine evacuation
as an early indicator of GTN was evaluated using a non-parametric receiver
operating characteristic (ROC) curve. General performance was evaluated by the
area under the ROC curve with respective 95% confidence intervals, where 0.5
indicates no discriminatory power and 1.0 indicates perfect discrimination between
the categories evaluated. The sensitivity, specificity, positive predictive value, and
negative predictive value were calculated.

91
The number needed to harm (NNH), understood as the number of patients
who would be exposed to chemotherapy unnecessarily, was calculated from the
inverse of the attributable risk, which was the result of subtracting the incidence of
GTN amongst patients with hCG below 20,000 UI/L from the incidence of GTN
amongst patients with hCG above 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation.
All the analyses were conducted using Stata 11 and SPSS 18 software.
IRB approval
This study was approved by the Institutional Review Board of the Maternity
School of the Federal University of Rio de Janeiro, associated with the Brazilian
Research Ethics Committee, under protocol number 572887 (CAAE
23129813.0.1001.5275).
Results
Initially, 1,667 records of patients with complete hydatidiform mole were
retrieved, but 439 of these were excluded, resulting in a final sample of 1,228
medical records, as shown in Figure 1.
The patients’ median age was 24, and 52.1% (N=640) were nulliparous,
28.4% (N=349) were primiparous, and 19.5% (N=239) were multiparous. The main
symptom was vaginal bleeding (73.9%; N=908), and the disease was diagnosed by
transvaginal ultrasound in 89% (N=1093) of the cases, mostly (71.4%, N=877) at an
early stage of the pregnancy (less than ten weeks). The initial serum hCG
concentration was ≥ 100,000 UI/L for 61.6% (N=756) of the patients, and in 6.1% of
cases (N=75) it was still at ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation. No
cases of uterine perforation were observed in the cohort studied. Post-molar

92
progression to GNT occurred in 13.3% (N=163) of the patients, as summarized in
Table 1.
After the adjusted analysis, a significant adjusted relative risk of progression to
GTN was found amongst the patients with vaginal bleeding (RR: 1.19; p<0.01; CI
95%: 1.07-1.33) and amongst the patients with hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after
uterine evacuation (RR: 5.83. p<0.01; CI 95%: 3.47-9.79), as shown in Table 2.
When all the patients from the sample who developed GTN (N=163; 13.3%)
were analyzed, no significant differences were found in the stage of the disease or
the type of chemotherapy used between the patients with hCG ≥ 20,000 UI/L and
those with hCG < 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation. Most of the
patients from both groups (hCG ≥ 20,000 UI/L vs. hCG < 20,000 UI/L four weeks
after evacuation) had non-metastatic GTN (84.5%, CI95%: 76.2%-90.2% vs. 86.7%
CI95%: 75.8%-93.1%; p=0.82), a low FIGO/WHO risk score (93.2%, CI95%: 86.6%-
96.7% vs. 90%, CI95%: 79.8%-95.3%; p=0.55), and received single-agent
chemotherapy (87.3%, CI 95%: 79.4%-92.4% vs. 81.7%, CI 95%: 70.1%-89.4%;
p=0.25), respectively.
In the analysis of the patients with hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine
evacuation, it was found that 80% (60/75) progressed to NTG. Most of these patients
had non-metastatic neoplasia (86.7%), a FIGO/WHO risk score of < 7 (90%), and
were treated with single-agent chemotherapy (81.7%). However, the median hCG
level was significantly higher in the patients with high-risk GTN than in the patients
with low-risk GTN (29,299 UI/L vs. 86,877 UI/L; p=0.01) and in those treated with
multi-agent chemotherapy than those treated with single-agent chemotherapy
(29,739 UI/L vs. 87,162 UI/L; p=0.04), as shown in Table 3.

93
Our analysis of the effectiveness of hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after
uterine evacuation as a predictor of progression to GTN yielded a sensitivity value of
36.8%, a specificity value of 98.6%, positive predictive value of 80%, and negative
predictive value of 91.1%, and the area under the ROC curve was 0.873 (CI 95%:
0.85-0.89), as shown in Figure 2.
In view of the 71% attributable risk of patients with hCG ≥ 20,000 UI/L four
weeks after uterine evacuation developing GTN, and taking this hCG concentration
as a criterion for initiating chemotherapy, the number needed to harm this population
was 1.4, meaning that four out of every 14 patients treated with chemotherapy would
not go on to develop GTN – i.e. they would receive this treatment unnecessarily.
Discussion
Serum hCG concentration during post-molar follow-up is one of the most
important parameters for initiating chemotherapy for treatment of GTN. Patients
whose hCG levels are 20,000 UI/L or higher four weeks after uterine evacuation
could benefit from beginning chemotherapy immediately because of the high risk of
their developing GTN. This could have major impacts on patients who have difficulty
complying with the follow-up regimen, as can be the case in Brazil, where patients
often have to travel long distances to the trophoblastic reference center (Feltmate et
al., 2003; Wolfberg et al., 2005). Initiating chemotherapy early for this high-risk group
would bring forward their cure and also their discharge from follow-up and the
possibility of a new pregnancy. This is particularly important as most of the Brazilian
women with CHM are nulliparous (Braga et al., 2009), as also observed in this study.
Fortunately, it is not common for hCG to be 20,000 UI/L or higher four weeks
after uterine evacuation in post-molar follow-up; only 6.1% of the patients in our
94
cohort had such levels. This explains the low sensitivity of this cut-off in the early
detection of post-molar GTN, since the vast majority of patients who go on to develop
GTN will have hCG levels below 20,000 UI/L. Nonetheless, hCG ≥ 20,000 UI/L four
weeks after uterine evacuation has high predictive capacity and high specificity for
post-molar GTN, while also significantly conferring a high adjusted relative risk for
post-molar GTN, even when compared to classic variables for this disease, like age,
vaginal bleeding, theca lutein cysts, or even initial hCG ≥ 100,000 UI/L (Wolfberg et
al., 2005; Savage et al., 2013; Bakhtiyari, 2015).
Bagshawe et al. (1973 and 1986) were the first to envisage the need to treat
patients with hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation with
chemotherapy, stressing the high risk of uterine rupture in this group, which occurred
in 0.6% (3/458) of the patients. Although in our cohort we did not encounter a single
case of uterine perforation, this risk is real and should be observed.
A few studies have discussed the possibility of identifying GTN at an early
stage based on hCG levels a certain period of time after uterine evacuation.
However, none has produced precise enough results to enable this criterion originally
used by the Charing Cross Trophoblastic Disease Centre to be recommended by
FIGO and thus be adopted worldwide (Wolfberg et al., 2005; Kang et al., 2012). Our
investigation does not merely show the high risk of post-molar GTN in patients with
hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation, but also suggests that the
higher this value, the greater the chance of high-risk GTN and the need for multi-
agent chemotherapy to cure the patients. In cases like these, early treatment would
be beneficial.
As for the risk of uterine perforation, we have observed a reduced occurrence
of this severe complication both in clinical practice and in the literature. Rather, what
95
has drawn attention is the perception that patients with hCG of 20,000 UI/L or higher
four weeks after uterine evacuation are more likely to develop GTN, which has been
cited as the main justification for the early use of chemotherapy in such patients
(Seckl et al., 2010; Seckl et al., 2013; Froeling & Seck, 2014).
Something else that attracts attention in our study is the number of patients –
four out of every 14 – who would receive undue treatment if the criterion of having
hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation were adopted across the
board. However, this finding should be contextualized. The main clinical form of GTN
– invasive mole (Braga et al., 2014), which is diagnosed by plateaued or rising hCG
levels together with identification of myometrial invasion by ultrasound and
Dopplerfluxometry – is systematically treated with chemotherapy because of the high
risk of hemorrhaging or even uterine perforation, even though spontaneous remission
sometimes occurs (Ring, 1972; Ilancheran 1998). Just as using chemotherapy to
treat patients with invasive mole is not questioned, even though spontaneous
remission can occur, because there is a major risk of hemorrhaging, uterine
perforation or metastases, it could be considered reasonable for the very same
reasons to treat patients with hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation
with chemotherapy, even though some of them would not go on to develop GTN.
There are some limitations inherent to this study, namely its retrospective
nature and its hospital database. Attempts were made to overcome these limitations
by including only those patients whose clinical, biochemical, and therapeutic data
were all complete in their medical records. Finally, we would recommend that new
studies – ideally prospective and population-based – be done with larger cohorts in
order better to evaluate the risk of uterine perforation and the effectiveness of an
hCG concentration of 20,000 UI/L or more four weeks after uterine evacuation as an
96
early diagnostic indicator of GTN. If these new studies have results that are as
favorable as the ones we have found here, it would be worth recommending to FIGO
that it make hCG ≥ 20,000 UI/L four weeks after uterine evacuation one of the criteria
for the diagnosis of GTN and initiation of chemotherapy.
Contribution to authorship
ABr conceived and designed the study. ABr, ABi and MV participated in data
collection. ABr and MV treated the women. ABr, ABi, JG, JAJ, JRF, MV and MJS
contributed to data analysis and interpretation. ABr, ABi, JG and MJS wrote the
report. All authors have seen and approved the final version of the report.
Funding
Although no specific funding was required for this study, Professor Seckl wishes to
acknowledge his support from the Imperial Biomedical Research Centre funded by
the National Institute for Health Research and the Imperial Experimental Cancer
Medicine Centre funded by Cancer Research UK and the Department of Health.
Acknowledgements
MJS thanks the National Commissioning Group and Department of Health for
continuing support of the GTD service. MJS is supported by the Imperial College
Experimental Cancer Medicine Centre (ECMC) grant from Cancer Research UK, the
Department of Health, and the
Imperial College National Institute for Health Research Biomedical Research Centre
(NIHR BRC). AB thanks the Carlos Chagas Filho Foundation for Research Support in
the State of Rio de Janeiro.

97
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99
Table 1. Clinical features and symptoms of the patients with complete hydatidiform mole who received
treatment and follow-up between 2000 and 2013 (N=1,228)
Rio de Janeiro Goiânia
Variable N=1228(%)
n=693(%) n=535(%)
Age
median (minimum/interquartile
24 (12/10/55) 24 (12/11/54) 23 (12/8/51)
range*/maximum)
Transvaginal bleeding
yes 908 (73.9) 478 (69.0) 430 (80.4)
no 320 (26.1) 215 (31.0) 105 (19.6)
Hyperemesis
yes 331 (27.0) 64 (9.2) 267 (49.9)
no 897 (73.0) 629 (90.8) 268 (50.1)
Enlarged uterus
yes 344 (28.0) 98 (14.1) 246 (46.0)
no 884 (72.0) 595 (85.9) 289 (54.0)
Ovarian theca-lutein cysts

yes 151 (12.3) 59 (8.5) 92 (17.2)
no 1077 (87.7) 634 (91.5) 443 (82.8)
Pre-eclampsia
yes 28 (2.3) 16 (2.3) 12 (2.2)
no 1200 (97.7) 677 (97.7) 523 (97.8)
Acute respiratory distress syndrome

yes 9 (0.7) 1 (0.1) 8 (1.5)
no 1219 (99.3) 692 (99.9) 527 (98.5)
Hyperthyroidism
yes 7 (0.6) 2 (0.3) 5 (0.9)
no 1221 (99.4) 691 (99.7) 530 (99.1)
Diagnostic method
ultrasound 1093 (89.0) 623 (89.9) 470 (87.9)
histopathology 121 (9.9) 57 (8.2) 64 (12.0)
clinical 14 (1.1) 13 (1.9) 1 (0.2)
Gestational age at diagnosis

< 10 weeks 877 (71.4) 473 (68.3) 404 (75.5)
≥ 10 weeks 351 (28.6) 220 (31.7) 131 (24.5)
Initial hCG
< 100,000 UI/L 472 (38.4) 300 (43.3) 172 (32.1)
≥ 100,000 UI/L 756 (61.6) 393 (56.7) 363 (67.9)
hCG four weeks after uterine evacuation

< 20,000 UI/L 1153 (93.9) 658 (94.9) 495 (92.5)
≥ 20,000 UI/L 75 (6.1) 35 (5.1) 40 (7.5)
Development of gestational trophoblastic

neoplasia
yes 1065 (86.7) 596 (86.0) 469 (87.7)
no 163 (13.3) 97 (14.0) 66 (12.3)
* Interquartile range computed from Tukey’s hinges. hCG – human chorionic gonadotropin.
100
Table 2: Crude and adjusted relative risk of gestational trophoblastic neoplasia after complete
hydatidiform mole in patients who received treatment and follow-up between 2000 and 2013
(N=1,228).
Crude Relative Adjusted Relative

p- p-
Variable Risk* # Risk* #
value value
of GTN (CI95%) of GTN (CI95%)
Age 1.02 (1.01 - 1.02) <0.01 1.01 (0.99 - 1.02) 0.14
Vaginal bleeding
yes 1 1
<0.01 <0.01
no 1.54 (1.31 - 1.82) 1.19 (1.07 - 1.33)
Ovarian theca-lutein cysts

yes 1 1
<0.01 0.27
no 2.04 (1.39 - 2.99) 1.15 (0.89 - 1.48)
Initial hCG
< 100,000 UI/L 1 1
<0.01 0.35
≥ 100,000 UI/L 1.88 (1.19 - 2.97) 1.07 (0.93 - 1.22)
hCG four weeks after uterine

evacuation
< 20,000 UI/L 1 1
<0.01 <0.01
≥ 20,000 UI/L 9.21 (5.14 - 16.52) 5.83 (3.47 - 9.79)
# Wald test. * Poisson regression. hCG – human chorionic gonadotropin.

101
Table 3. Analysis of patients with human chorionic gonadotropin levels of 20,000 UI/L or over four
weeks after uterine evacuation for complete hydatidiform mole, who received treatment and follow-up
between 2000 and 2013 and who developed gestational trophoblastic neoplasia (N = 60)
hCG four weeks after uterine Rank β

Variable N (%) p-valor
evacuation (UI/L)* sum
Stage
I 52 (86.7) 29,739 (25,932 – 60,401) 1524
0.17
II / III / IV 8 (13.3) 44,662 (28,691 – 232,301) 306
#
Risk Factors
low <7 54 (90.0) 29,299 (25,865 – 58,061) 1552
0.01
high ≥7 6 (10.0) 86,877 (42,190 – 248,760) 278
Type of chemotherapy
single-agent 49 (81.7) 29,739 (26,000 – 54,863) 1392 0.05
multi-agent 11 (18.3) 87,162 (26,580 – 215,842) 438
# As set forth by the International Federation of Gynecology and Obstetrics / World Health
Organization
* Median (P25 – P75) using Tukey’s hinges method
β Wilcoxon Mann-Whitney non-parametric test
102
Initial Sample Excluded 439 patients
1,667 patients 373: incomplete follow-up

32: late referral to Trophoblastic
Reference Center
15: missing data
4: pregnancy during follow=up

Final Sample
15: placental site trophoblastic tumor /
1,228 patients epithelioid trophoblastic tumor
Figure 1. Selection of patients with complete hydatidiform mole

103
Figure 2. ROC curve used to predict the development of complete hydatidiform mole to GTN in
patients from 2000 to 2013 (N=1228) whose human chorionic gonadotropin was ≥ 20,000 UI/L four
weeks after uterine evacuation

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À turma do mestrado, especialmente aos meus amigos Cris, Flávio, Geovana

LISTA DE SIGLAS

CHAMOCA – Ciclofosfamida, Hidroxiuréia, Actinomicina D, Metotrexato, Vincristina,

DTG – doença trofoblástica gestacional

EMA/CO – Etoposide, Metotrexato, Actinomicina D, Ciclofosfamida e Oncovin

EMA/EP - Etoposide, Metotrexato, Actinomicina D, Etoposide, Cisplatina

FIGO - Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia

hCG – gonadotrofina coriônica humana

hCG-H - hCG hiperglicosilado

HTA – histerectomia total abdominal

MAC – Metotrexato, Actinomicina D, Ciclofosfamida

MHI – mola hidatiforme invasora

NTG – neoplasia trofoblástica gestacional

OMS – Organização Mundial da Saúde

RNM – ressonância nuclear magnética

TGI – trato gastrointestinal

TTE – tumor trofoblástico epitelióide

TTSP – tumor trofoblástico do sítio placentário

USTV – ultrassonografia transvaginal

Capítulo I. Diagnóstico, classificação e manejo da neoplasia 10

3.5 Variável preditora 58

Capítulo I. Diagnóstico, classificação e manejo da neoplasia trofoblástica

Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) é o termo utilizado para designar

lesões malignas que se originam das vilosidades coriais e do trofoblasto extraviloso.

proliferação, invasão e disseminação, representadas pela mola invasora (MI),

coriocarcinoma (CCA), tumor trofoblástico do sítio placentário (TTSP) e tumor

Berkowitz, 2012; Seckl et al., 2013).

Aproximadamente 50% dos casos de NTG originam-se de gestações molares,

25% de abortamentos ou gravidez ectópica e 25% de gestações de termo ou

pretermo (Goldstein e Berkowitz, 2012). Já o TTSP e o TTE seguem gestações a

O maior estudo epidemiológico realizado no Brasil, observou evolução para

hidatiforme parcial (Braga et al., 2014).

da doença que cursam com elevados níveis de gonadotrofina coriônica humana

(hCG), altamente responsivas à quimioterapia (QT), com taxas de cura superiores à

metastáticos (Goldstein e Berkowitz, 2012).

A apresentação clínica da NTG é variável, dependente do evento gestacional

que a originou, da extensão da doença e de seu diagnóstico anatomopatológico

(Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012).

Útero aumentado de volume, sangramento transvaginal irregular e

pós-molar não apresentam nenhum achado clínico e o diagnóstico é feito somente

pelo platô ou aumento do hCG sérico dosado durante o seguimento após o

esvaziamento uterino (Khoo et al., 2010).

Quando o CCA está associado à antecedente gestacional não molar, não há

sinais e sintomas típicos, e estes são, em sua maioria, relacionados à invasão

tumoral no útero ou sítios de metástases, notadamente nos pulmões e na pelve

(Lurain 2010; Goldstein e Berkowitz, 2012).

A disseminação da NTG ocorre via hematogênica, mais frequentemente para

As mestástases pulmonares são, em geral, assintomáticas; porém, quando

Goldstein e Berkowitz, 2012).

Nódulos vaginais metastáticos ocorrem mais frequentemente nos fórnices e

região suburetral. Podem causar leucorréia purulenta e sangramento de difícil

controle uma vez que apresentam exuberante vascularização (Lurain 2010;