Captura de Tela 2022-10-11 À(s) 14.56.35

Antônio Rodrigues
Braga Neto
Letalidade da Neoplasia
Trofoblástica Gestacional
no Estado do Rio de Janeiro
,
Tese apresentada à
Escola Paulista de Medicina da
Universidade Federal de São Paulo
para o Concurso de Títulos e
Provas visando a obtenção do
título de Livre Docente em
Obstetrícia, consoante Edital
676/2021, publicado no Diário
Oficial da União, em 17 de janeiro
de 2022.
RIO DE JANEIRO
2022
ii
Antônio Rodrigues
Braga Neto
Letalidade da Neoplasia
Trofoblástica Gestacional
no Estado do Rio de Janeiro
Tese apresentada à
Escola Paulista de Medicina da
Universidade Federal de São Paulo
para o Concurso de Títulos e
Provas visando a obtenção do
título de Livre Docente em
Obstetrícia, consoante Edital
676/2021, publicado no Diário
Oficial da União, em 17 de janeiro
de 2022.
RIO DE JANEIRO
2022
iii
Ficha Catalográfica
Marcia M. de Lima CRB-7/6815
B7302 Braga Neto, Antonio Rodrigues

Letalidade da neoplasia trofoblástica gestacional no Estado do Rio
de Janeiro / Antonio Rodrigues Braga Neto. São Paulo: UNIFESP,
2022.
135 f.; 31 cm.
Tese (Livre Docência em Obstetrícia) – Escola Paulista de Medicina,
Universidade Federal de São Paulo.
Referências bibliográficas: f. 99.
1. Neoplasia trofoblástica gestacional. 2. Coriocarcinoma. 3.

Quimioterapia. 4. Letalidade. 5. Prognóstico. I. Universidade Federal
de São Paulo, Escola Paulista, Livre Docência. IV. Título.
Capes: 40101150 (Gravidez-Placenta-Doenças)
CDD - 618.3
iv
“Você viajará para longe...

Porém, nunca o abandonaremos.
Tudo o que eu tenho, tudo o que eu aprendi, tudo o que eu sinto
Tudo isso e mais, eu lhe concedo meu filho.
Você me levará dentro de você
Todos os dias de sua vida.
Tornará minha força a sua.
Verá minha vida pelos seus olhos...
Como a sua será vista pelos meus.
O filho se torna o pai...
E o pai o filho.
Isso é tudo o que posso enviar com você.”
Richard Donald Schawartzberg, 1978

Jor-El (Marlon Brando) em Superman
(Nova Iorque, 24 de abril de 1930 – Califórnia, 05 de julho de 2021)
v
Dedicatória
Aos meus Mestres
Aos meus Mentores
À família trofoblástica
vi
Agradecimento
“A gratidão é a memória do coração”

Antístenes (366 a.C.-446 a.C.)
A confecção de uma tese que aspira ser uma opus magna, como convém à livre
docência, pináculo da vida acadêmica, elaborada de forma célere, porém cuidadosa, não
dispensa ajuda prestimosa e diligente, ao revés – exige-a! Como olvidar daqueles que se
solidarizaram para que essa propositura pudesse aspirar a ser algo meritória? Ei-los,
nomeadamente.
Agradeço a Fernanda Freitas pela coleta dos dados e ao Professor Guillermo
Velarde por sua análise. Fundamental a atuação do estelar time trofoblástico, que atua
tanto na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, quanto no
Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, a saber:
Vanessa Campos, Gabriela Paiva, Márcio Barcellos, Juliana Poli, Lílian Padrón, Márcia
Lima e tantos outros que enxeriam uma página... Isso não seria possível sem a direção
diligente dos Professores Jorge Rezende Filho, Joffre Amim, Renato Sá e Luciano
Marcolino.
Jamais será suficiente engalanar os nomes daqueles que me precederam nos
estudos trofoblásticos em nosso Estado, e que capitanearam para o Centro de Referência
em Doença Trofoblástica Gestacional do Rio de Janeiro, todo o brilho e fulgor, cuja
chama tento não deixar bruxulear: Professores Jorge de Rezende, Paulo Belfort, José
Maria Barcellos e Heloisa Passarelli. Aos patriarcas fluminenses da Doença
Trofoblástica Gestacional, e mentores do patrimônio trofoblástico que herdei faz uma
década, reitero meu respeito e gratidão.
Em havendo essa Tese qualquer brilho, será o reflexo do ilustre grupo que
represento. Ao revés, onde não for relevante, minhas imperfeições que imperaram.
Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese
Livre Docência em Obstetrícia
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – 2022
RESUMO

Livre Docência em Obstetrícia.
viii
Resumo
Resumo
Objetivo. Avaliar a letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG)

entre mulheres do Estado do Rio de Janeiro, idetificando fatores de risco para óbito.
Pacientes e Métodos. Estudo retrospectivo que avaliou prontuários médicos de pacientes
tratadas com NTG no Centro de Referência do Estado do Rio de Janeiro, entre janeiro
de 1960 e dezembro de 2017. Foram avaliados os fatores prognósticos associados com
letalidade por NTG e identificados variáveis independentes com significativa influência
no risco de morte mediante modelos de regressão de risco proporcional de Cox.
Resultados. Das 1.663 pacientes com NTG incluídas nesse estudo, 1.592 (95,4%)
sobreviveram e 71 (4,3%) morreram devido a essa doença. Ao analisar o risco relativo
(RR), ajustado pelo escore da Organização Mundial da Saúde / Federação Internacional
de Ginecologia e Obstetrícia, as pacientes com NTG de baixo risco apresentaram risco
significativamente maior de morte em casos de coriocarcinoma (RR: 12,40), doença
metastática (RR: 12,57), quimiorresistência (RR: 3,18) ou tratamento inicial feito fora
do Centro de Referência (RR: 12,22). Em relação às pacientes com NTG de alto risco,
os seguintes fatores foram, significativamente, associados à morte: o intervalo entre o
término da gravidez antecedente e o início da quimioterapia (RR: 4,10), ocorrência de
doença metastática (RR: 14,66), especialmente em cérebro (RR: 8,73) e fígado (RR:
5,76); ausência de quimioterapia ou tratamento inicial feito com quimioterapia de
agente único (RR: 10,58 e RR: 1,81, respectivamente), quimiorresistência (RR: 3,20) e
tratamento inicial feito fora do Centro de Referência (RR: 28,30). Conclusão. O risco de
mortalidade por NTG de baixo e alto risco pode ser reduzido pelo encaminhamento
dessas pacientes a um Centro de Referência ou, se não for possível, envolver médicos
de Centros de Referência no manejo conjunto desses casos.
Palavras-chave: Neoplasia trofoblástica gestacional. Coriocarcinoma. Quimioterapia.

Letalidade. Prognóstico.

ABSTRACT

x
Abstract
Abstract
Objective. To evaluate the lethality due to Gestational Trophoblastic Neoplasia

(GTN) among women from Rio de Janeiro State, identifying risk factors for death.
Patients and Methods: We retrospectively reviewed medical records of women with
GTN treated in the State of Rio de Janeiro Reference Center, from January 1960 to
December 2017. We evaluated prognostic factors associated with death from GTN and
used Cox proportional hazards regression models to identify independent variables with
significant influence on the risk of death. Results. From 1,663 patients with GTN
included in this study, in the State of Rio de Janeiro 1,592 (95.4%) survived and 71
(4.3%) died due to GTN. When analyzing the relative risk (RR), adjusted for World
Health Organization / Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique score,
patients with low risk GTN had a significantly higher risk of death if they had
choriocarcinoma (RR: 12.40), metastatic disease (RR: 12,57), chemoresistance (RR:
3.18) or initial treatment outside the Reference Center (RR: 12,22). In relation to
patients with high-risk GTN, these factors were significantly associated with death due
to GTN: the time between the end of antecedent pregnancy and the initiation of
chemotherapy (RR: 4.10), occurrence of metastatic disease (RR: 14.66), especially in
brain (RR: 8.73) and liver (RR: 5.76); absence of chemotherapy or initial treatment with
single agent chemotherapy (RR: 10.58 and RR: 1.81, respectively), chemoresistance
(RR: 3.20) and the initial treatment outside the Reference Center (RR: 28.30).
Conclusion. The risk of mortality from low and high-risk GTN can be reduced by
referral of these patients to a Reference Center or, if not possible, to involve clinicians
in a Reference Center with consultation regarding management.
Keywords: Gestational trophoblastic neoplasia. Choriocarcinoma. Chemotherapy.

Lethality. Prognosis.

xi
Lista de abreviaturas
Lista de Abreviaturas
ACAMERJ Academia de Medicina do Estado do Rio de Janeiro, ACAMERJ

ActD Actinomicina-D
AF Ácido Folínico
BEP Bleomicina, Etoposide, Cisplatina
CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
CCA Coriocarcinoma
CHAMOCA Ciclofosfamida, Hidroxiuréia, Actinomicina-D, Metotrexate com resgate
do ácido folínico, Vincristina e Doxorrubicina
CHAMOMA Ciclofosfamida, Hidroxiuréia, Actinomicina-D, Metotrexate com resgate
do ácido folínico, Vincristina e Doxorrubicina (difere do CHAMOCA
pela forma de administração dos medicamentos)
CR Centro de Referência
DNA Ácido desoxirribonucléico
DPC Diagnostic Products Corporation (produto diagnóstico corporativo, da
Siemens®)
DTG Doença Trofoblástica Gestacional
EMA Antígeno epitelial de membrana
EMA/CO Etoposide, Metotrexate, Actinomicina-D, Ciclofosfamida e Oncovin
EP Etoposide e Cisplatina
EP/EMA Etoposide, Metotrexate, Actinomicina-D, Etoposide, Cisplatina
FA 5-Fluoracil, Actinomicina-D
FAEV Floxurudina, Actinomicina-D, Etoposide, Vincristina
FIGO Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia
hCG Gonadotrofina coriônica humana
hCG-H Molécula hiperglicosilada de gonadotrofina coriônica humana
hPL lactogênio placentário humano
HTA Histerectomia total abdominal
IC 95%. Intervalo de confiança de 95%
IM Intramuscular
xii
Lista de abreviaturas
IV Intravenoso
Ki-67 Taxa de proliferação celular
MAC Metotrexate, Actinomicina-D, Ciclofosfamida
MAC III Metotrexate, Actinomicina-D, Ciclofosfamida (difere do MAC pela
forma de administração dos medicamentos)
MACT Associação dos quimioterápicos Metotrexate e Actinomicina-D
MBE Metotrexate, Bleomicina, Etoposide
MEL-CAM (CD146) Anticorpo específico do trofoblasto intermediário
MI Mola invasora
MTX Metotrexate
NTG Neoplasia Trofoblástica Gestacional
OMS Organização Mundial da Saúde
OR Odds ratio (razão de chance)
PDL-1 Programmed cell death ligand 1 (ligante 1 para a programação de morte
celular)
PET-TC Tomografia associada a emissão de pósitrons
PLAP Fosfatase alcalina placentária
QT Quimioterapia
RNM Ressonância nuclear magnética
RR Risco relativo
RX Radiografia
TC Tomografia computadorizada
TP/TE Paclitaxel, Cisplatina, Paclitaxel, Etoposide
TTE Tumor trofoblástico epitelióide
TTSP Tumor trofoblástico do sítio placentário
UI/L Unidade internacional / litro
VIP/ICE Ifosfamida, Cisplatina, Etoposide

xiii
Legenda das Tabelas
Legenda das Tabelas
Tabela 1. Estadiamento de Neoplasia Trofoblástica Gestacional e escore de risco

prognóstico estabelecido pela Federação Internacional de Ginecologia e
Obstetrícia, em conjunto com a Organização Mundial da Saúde ......................... 35.
Tabela 2. Taxas de remissão primária na Neoplasia Trofoblástica Gestacional de baixo

risco de acordo com o regime utilizado ................................................................ 36.
Tabela 3. Protocolos dos regimes EMA/CO e EP/EMA. Página ............................................ 43.
Tabela 4. Quimioterapia de resgate para Neoplasia Trofoblástica Gestacional

quimiorresistentes ou recidivadas ........................................................................... 46.
Tabela 5. Apresentação e classificação das variáveis do estudo ............................................. 75
Tabela 6. Características clínicas e terapêuticas de pacientes com Neoplasia

Trofoblástica Gestacional que sobreviveram ou morreram pela doença entre
mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Estado do Rio de Janeiro .... 79.
Tabela 7. Fatores de risco para letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional entre
mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro ..................... 82.
Tabela 8. Fatores de risco para letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional de

baixo risco entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio
de Janeiro .............................................................................................................. 83.

alto risco entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de
Janeiro ..................................................................................................................... 85.
Tabela 10. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro ......... 86.
Tabela 11. Revisão sistemática e análise dos principais estudos que avaliaram a
letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional ............................................. 89.

xiv
Legenda das Figuras
Legenda das Figuras
Figuras 1 e 2. Mola invasora. Notar a presença de vesículas hidatiforme ocupando a

intimidade miometrial das duas imagens. Histerectomia feita por rotura
uterina e hemoperitônio ................................................................................. 22.
Figuras 3 e 4. Ultrassonografias mostrando intensa vascularização miometrial em

pacientes com história da gravidez molar, que cursa com hemorragia
genital e níveis ascendentes de gonadotrofina coriônica humana,
sugestivas de mola invasora ........................................................................... 22.
Figuras 5 e 6. Coriocarcinoma. Observam-se grandes áreas necro-hemorrágicas

ocupando parte do útero. Histerectomia feita por quimiorresistência ........... 23.
Figuras 7 e 8. Tumor trofoblástico do sítio placentário. Presença de volumosa metástase

vaginal, sangrante, à esquerda. Tentou-se exérese da área tumoral, sem
sucesso, evolvendo a paciente a óbito por choque hemorrágico. À
direita, observam-se áreas múltiplas, arredondadas, intramiometrial,
com vascularização aberrante ........................................................................ 24.
Figuras 9, 10 e 11. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no pulmão ................. 27.
Figuras 12 e 13. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional na vagina ...................... 28.
Figuras 14 e 15. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no cérebro ..................... 28.
Figuras 16 e 17. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no fígado ...................... 28.
Figura 18. Regimes de quimioterapia utilizados no tratamento de neoplasia trofoblástica

gestacional nos últimos 57 anos ....................................................................... 73.
Figura 19. Fluxograma apresentando a derivação da população do estudo ............................. 78.
Figura 20. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro,
considerando todos os casos de neoplasia de baixo e alto risco ........................... 86.

xv
Sumário
Sumário
Dedicatória ....................................................................................................................................... v
Agradecimentos ............................................................................................................................... vi
Resumo ............................................................................................................................................ viii
Abstract ............................................................................................................................................ x
Lista de Abreviaturas ....................................................................................................................... xi
Legenda das Tabelas ........................................................................................................................ xiii
Legenda das Figuras ........................................................................................................................ xiv
Biografia do Antecessor da Cadeira Número 8 ACAMERJ ............................................................
Justificativa ...................................................................................................................................... 16
Revisão da Literatura ....................................................................................................................... 20
Introdução ................................................................................................................................... 20
Epidemiologia e prevalência da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ....................................... 21
Patogênsese e histopatologia da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ....................................... 21
Repercussões da Neoplasia Trofoblástica Gestacional sobre a mulher ...................................... 27
Diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ........... 29
Classificação e estadiamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional....................................... 32
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional .................................................................. 34
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional de baixo risco ................................... 35
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional de alto risco ...................................... 41
Tratamento do Tumor Trofoblástico do Sítio Placentário e do
Tumor Trofoblástico Epitelióide ......................................................................................... 44
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional resistente ou Recidivante ................. 44
Imunoterapia na Neoplasia Trofoblástica Gestacional........................................................ 47
Quimioterapia profilática na Neoplasia Trofoblástica Gestacional .................................... 48
Acompanhamento pós-tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional .............................. 49
Recidiva da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ...................................................................... 50
Impacto da Neoplasia Trofoblástica Gestacional no futuro reprodutivo .................................... 50
Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional .................................................................... 59
Objetivos .......................................................................................................................................... 65
Geral ........................................................................................................................................... 66
Específicos .................................................................................................................................. 66
Pacientes e Métodos......................................................................................................................... 68
Delineamento do Estudo ............................................................................................................. 68
Local do Estudo .......................................................................................................................... 68
Participantes do Estudo............................................................................................................... 70
Diagnóstico da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ................................................................. 71
Estadiamento e tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional .......................................... 71
Desfechos .................................................................................................................................... 74
Variáveis ............................................................................................................................. 74
Papel da fonte de financiamento ......................................................................................... 74
Conflitos de interesse .......................................................................................................... 74
Análise estatística ................................................................................................................ 75
Resultados ........................................................................................................................................ 77
Discussão ......................................................................................................................................... 87
Conclusões ....................................................................................................................................... 98
Referências bibliográficas ................................................................................................................ 99
Anexo ............................................................................................................................................... 119

JUSTIFICATIVA

17
Justificativa
É a Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) conjunto de lesões malignas que
se originam das vilosidades coriais e do trofoblasto extraviloso [1-3]. Está sob essa
chancela quarto formas histopatológicas distintas, com diferentes graus de proliferação
e prognóstico, representadas pela mola invasora (MI), coriocarcinoma (CCA), tumor
trofoblástico do sítio placentário (TTSP) e tumor trofoblástico epitelióide (TTE) [4-5].
Não obstante conhecida desde os idos hipocráticos, até 1956 cerca de 75% das
pacientes com essa afecção morriam. Mudança invulgar ocorreu quando pesquisadores
do National Cancer Institute, capitaneados por Roy Hertz, introduziram, de forma
primaz, o Metotrexate (MTX) como tratamento quimioterápico para esse tumor [6].
Meia centúria após o advento dos antiblásticos, o prognóstico da NTG
modificou-se consideravelmente [7-11]. Atualmente, os casos iniciais têm índice de
cura próximos a 100%. Já nos casos multimetastáticos, e não obstante ampla
disseminação de quimioterapia com múltiplos agentes, as taxas de cura estacionaram em
90% [7-11], não ultrapassando 60% nos casos de ultra alto risco [12-14].
São bissextas as investigações que estudam as mortes de mulheres devido a
NTG [7,11]. Três são os cenários que dificultam o estudo da letalidade dessas pacientes.
O primeiro óbice está na raridade da doença. Estima-se que a prevalência da NTG varie
entre 1:14.000 a 1:660.000 gestações, dependendo do país onde é estudada [15-17]. O
segundo empecimento é que a maioria dos estudos sobre esse tema representam apenas
relatos de casos [18-20]. Por fim, ao estudar apenas os casos de óbito por NTG, torna-se
impossível avaliar os fatores de risco envolvidos no desfecho ominoso, vez que não se
analisam as variáveis clínicas das mulheres que sobreviveram à essa neoplasia.

18
Justificativa
Não há ainda nenhum estudo que avalie a letalidade de mulheres por NTG - o
câncer da placenta no Estado do Rio de Janeiro! Embora não seja doença de notificação
compulsória, as mulheres brasileiras com NTG são tratadas, mormente, em Centros de
Referência (CR). O primeiro CR no Brasil foi fundado no Rio de Janeiro, em 1960, na
33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro, pelos
Professores Jorge de Rezende e Paulo Belfort [21]. Em meia centúria, e atualmente
aninhado no Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense
e na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, o CR do Rio de
Janeiro granjeou experiência do saber feito, perpassando as mudanças ocorridas no
tratamento dessa doença e seu impacto na letalidade. Com dados encorpados, o CR do
Rio de Janeiro possui a terceira maior casuística do mundo, dentre os serviços
vinculados à International Society for the Study of Trophoblastic Disease [22].
É fundamental que estudos sobre letalidade sejam capazes de agrupar
contingente robusto de casos de NTG, vez que, para essa doença rara, estudar a
letalidade significa analisar desfecho incomum. Além disso, para conseguir-se
identificar fatores de risco associados à letalidade, seria fundamental estudar os casos de
pacientes com NTG que sobreviveram. Isso só é amplamente exequível em CR
longevos, onde as pacientes são tratadas de modo rigoroso e sistemático.
É, por fim, a identificação de fatores de risco para morte por NTG de inconteste
importância médico-social, pelo identificar casos com maior letalidade, demais de
fomentar políticas públicas a fim de reduzir a letalidade dessas mulheres que,
usualmente, são jovens, em idade reprodutiva e cujo óbito é, sem dúvida, caso de morte
materna.

REVISÃO DA LITERATURA

20
Revisão da Lietratura
Introdução
É a NTG o espectro maligno da Doença Trofoblástica Gestacional (DTG)
compreendendo um grupo heterogêneo de doenças invulgares que se originam da
proliferação atípica do epitélio trofoblástico placentário [23,24].
A patogênese da DTG é peculiar, uma vez que as lesões maternas são originárias
dos tecidos resultantes da fertilização, e não de tecidos maternos [25,26]. Não obstante
circa de 80% das lesões trofoblásticas da DTG sejam benignas, representadas pela mola
hidatiforme completa e parcial, as formas malignas e por vezes metastáticas que
caracterizam a NTG são responsáveis por 20% delas.
Aproximadamente 50% dos casos de NTG originam-se de gestações molares,
25% de abortamentos ou gravidez ectópica e 25% de gestações de termo ou pretermo.
Já o TTSP e o TTE seguem gestações a termo ou abortamentos não molares em 95%
das vezes [27-29].
O maior estudo epidemiológico realizado no Brasil, observou evolução para
NTG em 24,6% das pacientes com mola hidatiforme completa e em 7,6% após mola
hidatiforme parcial [11].
A maior parte dos casos de NTG é representada pela MI e CCA. São formas da
doença que cursam com elevados níveis de gonadotrofina coriônica humana (hCG),
altamente responsivas à quimioterapia (QT), com taxas de cura superiores a 90%. Por
outro lado, o TTSP e o TTE, mais raros, têm produção escassa de hCG e são
relativamente resistentes à QT, tornando a cirurgia sua primeira linha de tratamento
[30].

21
Epidemiologia e prevalência da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
É ampla a variação da incidência dos casos de NTG, acometendo desde
1:14.000 gestações até 1:660.000 nascimentos[15]. Essa importante diferença deve-se
aos diferentes critérios utilizados para o diagnóstico de NTG, controversas avaliações
epidemiológicas sobre o cálculo da incidência (se deverá ser expressa em número de
gestações ou de partos), e mesmo às diferenças genéticas, imunológicas e nutricionais
das populações [15].
Especula-se que a paridade condicione talvez maior índice de NTG ou que o
elevado número de multíparas propicie frequência mais alta desses tumores. Todavia,
isso parece relacionar-se mais com a idade. Isso refletiria apenas a maior frequência do
câncer, comumente, nesse grupo [15]. A instalação e manutenção de condição pró-
oxidante observada na gravidez molar poderia levar à progressão para NTG. Sabe-se
que o nível persistentemente diminuído de retinol pode ser responsável pela proliferação
de células trofoblásticas após o esvaziamento uterino do tecido molar, determinando o
surgimento de NTG [31-34].
Patogênese e histopatologia da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
A apresentação clínica da NTG é mais importante do ponto de vista do
tratamento e do prognóstico do que o diagnóstico histológico preciso. A MI, outrora
também denominada corioadenoma destruens, é doença confinada ao útero,
caracterizada pela presença de vilosidades coriônicas hidrópicas, com proliferação
trofoblástica que invadem diretamente o miométrio, como mostram as Figuras 1 e 2.
Raramente alcançam locais extrauterinos. A MI é sempre sequela da mola hidatiforme.

22
Figuras 1 e 2. Mola invasora. Notar a presença de vesículas ocupando a intimidade

miometrial das duas imagens. Histerectomia feita por rotura uterina e hemoperitônio.
Pacientes com MI podem apresentar resolução espontânea em 40% dos casos [1-
3]. O diagnóstico da MI é habitualmente clínico (NTG não metastática) e não
histológico. A ultrassonografia com Doppler colorido documenta a invasão do
miométrio pelo trofoblasto, como mostram as Figuras 3 e 4. A dilatação e curetagem
diagnóstica devem ser evitadas devido à possibilidade de perfusão uterina.
Figuras 3 e 4. Ultrassonografias mostrando intensa vascularização miometrial em

pacientes com história da gravidez molar, que cursa com hemorragia genital e níveis
ascendentes de gonadotrofina coriônica humana, sugestivas de mola invasora.

23
Já a constituição celular do CCA é dimórfica, com a presença de sincício e
citotrofoblasto, mas não forma estrutura vilosa. É muito invasivo e metastático.
Localiza-se o CCA em qualquer parte do útero, como mostram as Figuras 5 e 6. Eles
têm superfície vermelho-escura (devido às hemorragias frequentes, repetidas, e à
destruição de vasos). As dimensões variam de exíguas a volumosas massas, que
deformam o órgão, e podem ser únicas ou múltiplas, irrompendo ou não para o
peritônio. Algumas vezes mantêm relação com a cavidade do órgão; noutras
oportunidades isso não ocorre, e é impossível o diagnóstico pela curetagem. A
consistência é diminuída (há necrose em graus variados), podendo os tumores
desagregar-se à realização do estudo anatomopatológico.
Figuras 5 e 6. Coriocarcinoma. Observam-se grandes áreas necro-hemorrágicas

ocupando parte do útero. Histerectomia feita por quimiorresistência.
O TTSP do sítio placentário foi inicialmente descrito por Kurman et al. (1976)
como “pseudotumor trofoblástico” – uma lesão trofoblástica invasiva que se
comportava benignamente e que surgia após gestação tópica normal [35].

24
Mais tarde, Scully e Young (1981) denominaram esse blastoma como TTSP,
caracterizado essencialmente por um trofoblasto intermediário (citotrofoblasto
extravilositário) que infiltrava o útero e os vasos; raramente estão presentes vilos [37].
Macroscopicamente o TTSP forma uma massa branco-amarelada que invade o
miométrio, podendo projetar-se para a cavidade uterina, assumindo aspecto polipoide,
como mostram as Figuras 7 e 8. Forma rara de NTG, pode originar-se de qualquer tipo
de gestação. É caracterizada pela ausência de vilosidades, com proliferação de
trofoblasto intermediário, apresentando constituição celular monomórfica, o trofoblasto
intermediário, caracterizado por célula grande, poligonal e irregular. O número de
células de sinciciotrofoblasto está diminuído no TTSP, o que se reflete nos baixos níveis
de hCG usualmente encontrados.
Figuras 7 e 8. Tumor trofoblástico do sítio placentário. Presença de grande metástase

vaginal, sangrante, à esquerda. Tentou-se exérese da área tumoral, sem sucesso,
evolvendo a paciente a óbito por choque hemorrágico. À direita, observam-se áreas
múltiplas, arredondadas, intramiometrial, com vascularização aberrante.

25
No TTSP, ao contrário do CCA, não há tendência à invasão vascular precoce e
generalizada. O CCA compreende células trofoblásticas de origem vilosa, produtoras de
hCG-hiperglicosilado (hCG-H), com concentração variável de células
sinciciotrofoblásticas multinucleadas secretoras de hCG-regular. O TTSP, ao contrário,
é neoplasia maligna do trofoblasto não viloso (intermediário), com citoplasma difuso
denso, sem necrose. Via de regra, o TTSP não é sensível à QT como as outras formas de
NTG, por isso é importante a sua distinção histológica. O TTSP geralmente apresenta-
se com amenorreia ou sangramento genital 2 a 5 anos após gestação normal,
abortamento ou mola hidatiforme [38]. O TTSP está associado a baixos níveis de hCG
(< 200 UI/L) que não se eleva com o tempo.
Forma rara de NTG, apresenta características clínicas e terapêuticas
diferenciadas, necessitando para seu diagnóstico de estudo imunohistoquímico de tecido
tumoral.
O TTSP apresenta positividade difusa para hPL e MEL-CAM (CD146)
(anticorpo específico do trofoblasto intermediário), sendo fracamente positivo para hCG
e PLAP (fosfatase alcalina placentária).
O TTSP é produtor de hCG-β-livre, o que se traduz na urina pela elevada
concentração do fragmento β-core nessas pacientes. O hCG-β-livre > 35% é diagnóstico
de TTSP [associado a níveis imunoistoquímicos elevados de hPL (> +++)], o que o
diferencia da DTG quiescente e do CCA.
A cirurgia assume papel crítico nesses casos e, felizmente, na maioria das
pacientes a doença está confinada ao útero e é curada pela histerectomia, pois,
comparado com outras neoplasias trofoblásticas, o TTSP é menos responsivo à
quimioterapia [38].
26
Já o TTE é rara neoplasia e representa a mais nova categoria dentre as NTGs,
reportada inicialmente como múltiplos nódulos uterinos de trofoblasto intermediário. A
denominação TTE foi feita por Mazur & Kurman em 1994 [39]. Acomete,
correntemente, mulheres no menacme, entre 15 e 48 anos, sendo raro na pós-
menopausa. A apresentação clínica comum dos TTE é sangramento genital irregular
após algum qualquer tipo de gravidez, embora presença de amenorreia tenha sido
recentemente relatada. Metástases, geralmente em pulmões, ocorrem em 25% dos casos.
Existe elevação persistente de hCG em praticamente todos os casos, mas com valores
baixos (< 2500 UI/L) [1-3].
Apesar de prognóstico favorável, evolução para óbito é observada em 10% das
pacientes com TTE. O intervalo de tempo entre a gravidez precedente e a manifestação
do tumor é variável, de 1 a 18 anos (média de 6,2). O estudo imunohistoquímico do
TTE mostra imuno-expressão focal dos marcadores trofoblásticos hPL e hCG e
positividade para citoqueratina 18, antígeno epitelial de membrana (EMA), PLAP e
inibina–alfa e taxa de proliferação celular (Ki-67) > 10%. Chama a atenção relatos
sobre pacientes com associação de TTE com focos de TTSP ou de CCA, em metade das
vezes. Nestes casos, considera-se que os elementos trofoblásticos epitelióides levam à
persistência de doença localmente invasiva e de resistência ao tratamento
quimioterápico. Devido às semelhanças no comportamento biológico entre TTSP e
TTE, o tratamento primário do TTE deve ser cirurgia, sendo a quimioterapia
considerada na falha do tratamento cirúrgico [38].
O diagnóstico diferencial do TTE é feito entre CCA, TTSP e carcinoma de
células escamosas, utilizando-se, além da avaliação clínica e ginecológica, o exame
histopatológico e a imunohistoquímica [1-3].

27
Repercussões da Neoplasia Trofoblástica Gestacional sobre a mulher
A apresentação clínica da NTG é variável, dependente do evento gestacional que
a originou, da extensão da doença e de seu diagnóstico anatomopatológico [33].
Útero aumentado de volume, sangramento genital irregular e persistência dos
cistos tecaluteínicos são sinais sugestivos de NTG [34]. No entanto, mais de 50% das
pacientes com NTG pós-molar apresentam-se assintomáticas, com diagnóstico feito
pelo platô ou aumento de hCG dosado durante o seguimento pós-molar [1-5].
Quando o CCA está associado a antecedente gestacional não molar, não há
sinais e sintomas típicos, e estes são, em sua maioria, relacionados à invasão tumoral no
útero ou sítios de metástases, notadamente nos pulmões e na pelve [1-5].
A disseminação da NTG ocorre via hematogênica, mais frequentemente para
pulmão (80%) (Figuras 9, 10 e 11), vagina (30%) (Figuras 12 e 13), cérebro (10%)
(Figuras 14 e 15), e fígado (10%) (Figura 16 e 17) [1-5].
Figuras 9, 10 e 11. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no pulmão.

28
Figuras 12 e 13. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional na vagina.
Figuras 14 e 15. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no cérebro.
Figuras 16 e 17. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no fígado.

29
As metástases pulmonares são, habitualmente, assintomáticas; porém, quando
extensas, podem provocar dispnéia, tosse, hemoptise e dor torácica [40].
Nódulos vaginais metastáticos ocorrem mais frequentemente nos fórnices e
região suburetral. Podem causar leucorréia purulenta e sangramento de difícil controle
uma vez que apresentam exuberante vascularização [41,42].
Sangramento resultante de perfuração uterina ou lesões metastáticas cursam com
dor abdominal, hemoptise, melena e sinais e sintomas de aumento da pressão
intracraniana como cefaléia, convulsões, alterações na fala, distúrbios visuais e
hemiplegia [1-5]. É a NTG perfundida por circulação anômala, aberrante, com vasos
frágeis que apresentam tendência ao sangramento copioso. Pelo elevado risco de
hemorragia incoercível, biópsias de sítios metastáticos não são recomendadas [1-5].
Em quase todas as pacientes com TTSP e TTE há sangramento uterino anormal,
após longo período do evento gestacional anterior [43].
Uma vez que os sintomas podem ser mínimos ou até mesmo ausentes, e o
antecedente gestacional remoto, o diagnóstico de NTG deve ser suspeitado em toda
mulher em idade reprodutiva com sintomas pulmonares ou sistêmicos inexplicáveis,
notadamente na presença de metástases com sítio desconhecido de neoplasia primária,
em que houver expressão de hCG [3].
Diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico da Neoplasia Trofoblástica
Gestacional
A avaliação sérica quantitativa de hCG é o pilar diagnóstico da NTG pós-molar,
cujos critérios diagnósticos são apresentado abaixo [1-5,44]:

30
1. Quatro valores ou mais de hCG em platô em um período superior a 3
semanas, ou seja, nos dias 1,7,14 e 21;
2. Aumento nos níveis de hCG por 3 medidas consecutivas ou mais, ao menos
por 2 semanas, ou seja, nos dias 1,7 e 14;
3. Diagnóstico histológico de coriocarcinoma;
4. Níveis elevados de hCG por 6 meses ou mais.
Vale cita o estudo de Agarwal et al. (2012) em que se avaliou o rigoroso
seguimento clínico-laboratorial de pacientes com níveis elevados de hCG por 6 meses
ou mais em detrimento da quimioterapia [45]. O resultado dessa investigação mostrou
ser aceitável apenas o acompanhamento prolongado, evitando-se a utilização
desnecessária de quimioterapia.
Os mesmos resultados foram encontrados em mulheres brasileiras em que o
seguimento expectante evitou que a quimioterapia fosse empregada de modo
desnecessário em 80% das pacientes com níveis de hCG persistentes por mais de 6
meses do esvaziamento uterino. Vale salientar que essa espera não empiorou o
prognóstico das pacientes que vieram a precisar de quimioterapia mais tardiamente [46].
Esses dois estudos fizeram com que a Federação Internacional de Ginecologia e
Obstetrícia atualizasse seus critérios diagnósticos para NTG pós-molar, retirando a
necessidade de iniciar quimioterapia nos casos em que a dosagem de hCG demandasse
mais de 6 meses para normalizar, uma vez em queda [47].

31
Outra questão interessante, em relação aos critérios diagnósticos da FIGO, foi
evocada pelo estudo brasileiro que mostrou segurança na conduta inicialmente
conservadora, em pacientes com diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma não
metastático em que os níveis de hCG encontravam-se em queda ou normal [48].
Ademais, podem ser incluídos como critérios diagnósticos de NTG os seguintes
elementos clínicos considerados pelo Charing Cross Trophoblastic Disease Center
como indicativos de tratamento: hemorragia genital abundante, evidência de hemorragia
gastrointestinal ou intraperitoneal, ocorrência de metástase no cérebro, fígado ou
sistema gastrointestinal e opacidades radiológicas maiores que dois centímetros na
radiografia (RX) de tórax [24].
A ultrassonografia é ferramenta fundamental para o diagnóstico de NTG e, os
vários tipos da doença podem apresentar aparência semelhante nos exames de imagem
[49].
Massa miometrial focal é a imagem mais comum. Pode ser uniformemente hipo
ou hiperecogênica, complexa ou ainda, multicística. Espaços anecóicos intramiometriais
resultam de hemorragia e necrose dos tecidos ou espaços vasculares [49].
Na doença mais extensa, pode-se observar também útero volumoso, heterogêneo
e lobulado ou massa pélvica indiferenciada [50].
Ao mapeamento com Doppler colorido encontra-se vascularização intensa e
caótica, com perda da continuidade dos vasos. O fluxo sanguíneo apresenta alta
velocidade e baixa resistência, padrão inverso ao das artérias miometriais normais.
Exceção se faz ao TTSP que pode ser hipo ou hipervascular [51,52].

32
É a RX de tórax o método de imagem recomendado pela FIGO para avaliação de
metástases pulmonares [44,47,49,53,54]. Até 41% das pacientes com metástases
pulmonares possuem RX tórax normal. Geralmente são as micrometástases melhor
avaliadas pela tomografia computadoriza (TC) porém, com importância questionável,
uma vez que sua presença não parece afetar a sobrevida a longo prazo [44,47,49,53,54].
Outros exames de imagem, como ressonância nuclear magnética (RNM) e TC
não fazem parte da avaliação rotineira da NTG, ficando reservados a casos duvidosos ou
suspeita de metástases [44,47,49,55,56]. A TC é o método mais adequado para
avaliação dos sítios mais comuns de metástases, exceto para lesões vaginais e cerebrais,
melhores vistas à RNM [44,47,49,55,56].
Apesar de existirem poucos estudos a respeito, parece que a TC com emissão de
pósitrons (PET-TC) possui capacidade para identificar sítios de doença
metabolicamente ativa não evidenciadas por outros exames. Outrossim, também pode
ser útil na diferenciação de cicatrizes uterinas e doença recidivante [44,47,49,57].
Classificação e estadiamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
Ao longo do tempo, diversos estadiamentos, classificações e sistemas
prognósticos foram utilizados para NTG em todo o mundo, tornando difícil
comparações de desfechos de trabalhos realizados em diferentes centros de referência.
Frente à necessidade de uma linguagem universal, critérios comuns de tratamento e um
sistema de estadiamento mundialmente, em 2002, a Federação Internacional de
Ginecologia e Obstetrícia [44] publicou um novo sistema de classificação para NTG
(Tabela 1), chancelado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) [47].

33
Tabela 1. Estadiamento de Neoplasia Trofoblástica Gestacional e escore de risco

prognóstico estabelecido pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, em
conjunto com a Organização Mundial da Saúde. #
Estadiamento Definição
Estadio I Doença restrita ao corpo do útero
Estadio II NTG em pelve, vagina, anexos, ligamento largo
Estadio III NTG nos pulmões, com ou sem envolvimento genital
Estadio IV Todos os outros locais de metástases
Escore de risco prognóstico 0 1 2 4
Idade A  40  40 – –
B
Gestação anterior Mola Aborto Termo –
Tempo da gestação e NTG* C < 4 4–6 7 – 12  12
hCG pré-tratamento D 103 103 - 104  104 - 105 > 105
Tamanho do maior tumor E – 3 - 4cm  5cm –
Sítio de metástases – Baço, rim Gastrintestinal Cérebro, fígado
Número de metástases – 1-4 5-8 >8
Falha de quimioterapia – – Agente único 2 ou mais agentes
* NTG. Neoplasia trofoblástica gestacional

A. Em anos.
B. Gestação que originou a NTG.
C. Intervalo de tempo em meses.
D. Em UI/L. E. Em centímetros.
# Licença expedida pela John Wiley and Sons para reproduzir e traduzir essa tabela a
partir do artigo original. Copyright License Number 4794410967624, conforme atesta o
Anexo 1.
Nesta nova classificação, excluiu-se grupo sanguíneo dos fatores de risco,
atribuiu-se à metástase hepática pontuação 4 ao invés de 3 e foi eliminado o grupo
doença de médio risco. Utilizando-se este sistema, a paciente poderá ter seu tumor
classificado em dois grupos: NTG de baixo risco, se pontuação igual ou inferior a 6 e
NTG de alto risco, se pontuação igual ou superior a 7 [44,47]. O estadiamento é
designado por um número romano seguido por um número arábico, que representam o
estadiamento anatômico da FIGO e o escore modificado da OMS, respectivamente.
TTSP e TTE são classificados separadamente [44,47].

34
O tratamento baseia-se no escore total dos fatores de risco, o qual representa a
chance da paciente desenvolver resistência aos quimioterápicos de primeira linha [1-
5,44,47].
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
Há 50 anos, antes da introdução da QT no manejo da NTG a taxa de mortalidade
por MI chegava a 15%, ocorrendo mais frequentemente por hemorragia, sepse,
fenômenos embólicos ou complicações cirúrgicas. Na presença de metástases, o CCA
apresentava taxa de mortalidade de quase 100% e de aproximadamente 60% quando se
realizava histerectomia por doença aparentemente não metastática [6,58]. Atualmente,
mesmo com doença disseminada, a taxa de cura é superior a 90% [1-5]. Estudo
multicêntrico realizado no Brasil, observou que das 5.250 pacientes com DTG
estudadas, 21,79% evoluíram para NTG, sendo 81,3% classificadas como baixo risco,
17,5% alto risco e 1,2% TTSP [11]. Metotrexato (MTX), Actinomicina-D (ActD),
Ciclofosfamida, Vincristina, Etoposide, Cisplatina e Paclitaxel são exemplos de drogas
bastante efetivas no tratamento da NTG [1-5].
Após a normalização do hCG, os ciclos de QT, ditos QT de consolidação são
repetidos por mais 3 a 4 vezes, principalmente na doença de alto risco, na tentativa de
evitar recidivas [1-5].
Estudo recente realizado por Lybol et al (2012), observou maior taxa de recidiva
em pacientes com NTG de baixo risco tratadas com 2 ao invés de 3 cursos de QT de
consolidação [59]. Porém, trata-se de dados retrospectivos, necessitando-se de mais
estudos, preferencialmente randomizados, para confirmação destes resultados.

35
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional de baixo risco
A NTG de baixo risco inclui doença não metastática (estadio I) e doença
metastática com escore OMS/FIGO inferior a 7 [1-5]. Estas pacientes devem ser
tratadas inicialmente com agente quimioterápico único, MTX ou ActD [1-5].
Estudo retrospectivo relatou diminuição no número de ciclos de QT necessários
para alcançar remissão e taxa de cura sem necessidade de QT adicional de 9,4% em
mulheres submetidas a um segundo esvaziamento uterino [60]. O benefício parece ser
maior quando o hCG encontra-se inferior a 1.500UI/L no momento do esvaziamento
[60]. No entanto, esta recomendação permanece controversa e mais estudos
randomizados e com adequado poder são necessários para confirmar os benefícios do
esvaziamento uterino repetido [61,62].
Para este grupo de pacientes, a terapia de primeira linha depende do desejo de
preservar a fertilidade. Para pacientes com prole constituída, pode-se oferecer
histerectomia total abdominal (HTA) associada a um ciclo de monoquimioterapia
adjuvante, com intuito de eliminar metástases ocultas [63,64].
Apesar da extensa experiência no tratamento da NTG de baixo risco acumulada
ao longo dos anos e da descrição de mais de 14 tipos diferentes de regimes
quimioterápicos, não há consenso acerca da primeira linha de tratamento. Na ausência
de fortes evidências que confirmem a superioridade de um método, diversos tratamentos
são arbitrariamente utilizados por diferentes centros [2]. No entanto, há consenso sobre
o uso de monoquimioterapia com MTX ou ActD para estas pacientes [65]. São relatadas
taxas de indução de remissão entre 50 e 90%, para estas duas drogas [1-5].

36
Três regimes de QT são mais frequentemente utilizados para o tratamento de
mulheres com NTG: (1) MTX semanal intramuscular (IM) em baixas doses; (2) Pulsos
de ActD intravascular (IV) a cada 2 semanas; e (3) várias outras dosagens de MTX com
ou sem Ácido Folínico (AF) de resgate [2].
A Tabela 2 mostra as taxas de remissão primária de acordo com o regime de QT
utilizado em NTG.
Tabela 2. Taxas de remissão primária na Neoplasia Trofoblástica Gestacional de baixo

risco de acordo com o regime utilizado.
Regime de Quimioterapia Taxa de remissão primária %

*
1) MTX 0,4mg/kg (máximo 25mg) /dia IV ou 87-93%
IM por cinco; repetir a cada quatorze dias
2) MTX * 1mg/kg IM dias 1, 3, 5, 7; ácido 74-90%
folínico 0,1mg/kg IM dias 2,4,6,8; repetidos a
cada quatorze dias, ou quando necessário
3) ActD # 10-13g/kg IV diariamente por cinco 77-94%
dias; repetidos a cada quatorze dias
4) ActD # 1,25 mg/m2 IV cada duas semanas 69-90%
*
MTX. Metotrexate.
#
ActD. Actinomicina-D.
A variabilidade na resposta primária reflete diferenças nas dosagens dos
medicamentos, horários e vias de administração, bem como na seleção de pacientes.
De um modo geral, injeção IM semanal ou infusão IV intermitente de MTX e
protocolos com ActD a cada 2 semanas são menos efetivos que protocolos com MTX e
ActD por cinco dias e MTX/AF por oito dias. Porém, apesar das diferentes taxas de
remissão inicial com a QT primária, quase todas as pacientes são curadas com
preservação da fertilidade [1-5].

37
O regime com MTX 30-50mg/m2 semanal tem vantagem da comodidade, baixos
custo e toxicidade, porém apresenta menor taxa de remissão quando comparado a
qualquer outro regime e não é terapia apropriada para doença metastática ou CCA [1-5].
A ActD tem sido utilizada como terapia primária quando há comprometimento renal,
hepático ou contraindicação para uso do MTX e terapia secundária quando há
resistência ao MTX. Possui mais efeitos adversos (náuses, alopécia) que o MTX e há
risco de dano tissular caso haja extravasamento durante a aplicação IV. Os regimes mais
eficazes são ActD 10-12mg/kg IV diariamente por cinco dias, a cada duas semanas ou
dose única de 1,25mg/m2 IV a cada duas semanas [1-5,66].
Diversos estudos têm comparado a eficácia de MTX versus ActD para o
tratamento da NTG de baixo risco, a maioria retrospectivos e não randomizados. Um
estudo randomizado prospectivo recente do Gynecologic Oncology Group mostrou que
ActD 1,25mg/m2 IV a cada duas semanas foi significativamente superior ao regime com
MTX 30mg/m2 IM semanal, com taxa de resposta completa de 70% versus 53% (p =
0,01), respectivamente. Contudo, ambos os regimes foram menos efetivos quando o
escore era 5 ou 6 ou havia diagnóstico histopatológico de CCA [67]. Outros estudos
também relataram taxas superiores de remissão primária com ActD em pulso quando
comparada com quaisquer regimes de MTX [1-5]. Das 359 pacientes com NTG tratadas
no John I. Brewer Trophoblastic Disease Center, em Chicago, entre 1979 e 2012,
observou-se taxas de remissão completa com agente único de 79% (78% com MTX e
86% com ActD), com 92% de resposta completa com terapia de agente único
sequencial. Os 8% restantes alcançaram remissão com agentes múltiplos e/ou cirurgia
adjuvante [68].

38
Estudo brasileiro, comparou três regimes de QT para NTG de baixo risco; MTX
por cinco dias, ActD por cinco dias e combinação de MTX e ActD (MACT) e encontrou
taxas de remissão primária de 69%, 71,4% e 79,1%, respectivamente, diferenças não
significativas. Efeitos adversos foram significativamente mais frequentes no grupo
MACT que naqueles tratados com agente único. Os autores afirmam que regimes com
agentes únicos são tão efetivos quanto a combinação de drogas estudada e sugerem que
ActD é a droga menos tóxica e com melhor custo efetividade para o tratamento da NTG
de baixo risco. No entanto, ressaltam que o MTX, pela facilidade de administração,
pode ser a primeira escolha em áreas com baixos recursos [66].
Embora o sistema de estadiamento da OMS/FIGO seja útil na determinação do
tipo de QT a ser utilizada, diversos autores sugerem que alguns pontos ainda precisam
ser refinados, por exemplo, a pontuação atribuída ao nível pré-tratamento de hCG [69].
Estudo recente observou o desenvolvimento de resistência à primeira linha de
QT quando a classificação da OMS/FIGO apresentava escore 6 ou quando o nível de
hCG era superior a 100.000 UI/l. Baseados nestes achados, os autores sugerem mudança
no ponto de corte para doença de baixo risco de 6 para 5, ou atribuição de pontuação 6
ao invés de 4 para pacientes com hCG pré-tratamento superior a 100.000 UI/L [70].
Evidências sugerem que pacientes com hCG superior a 400.000UI/L devem iniciar
tratamento com agentes múltiplos, devido à resistência significativamente mais alta à
monoquimioterapia [70]. Estudo realizado no Charing Cross Trophoblastic Disease
Center também demonstrou redução da eficácia do esquema MTX com o aumento do
escore prognóstico. Enquanto a taxa de resposta completa para pacientes com escore 0 e
1 foi 75%, quando esse escore era 6 a taxa de resposta reduzia-se para apenas 31% [71].

39
Independente do esquema de monoquimioterapia utilizado, a QT deve continuar
até que o hCG retorne aos valores normais e pelo menos mais três cursos de QT têm
sido administrados após o primeiro hCG normal [1-5]. O medicamento em uso deve ser
substituído por outro, caso seja observado platô de hCG ou instale-se toxicidade que
não permita dose ou frequência adequada de tratamento. Se houver elevação
significativa de hCG, aparecimento de metástases ou resistência sequencial aos agentes
únicos, deve-se instituir poliquimioterapia [1-5].
Ao que parece, qualquer regime de ActD promove taxas de remissão primária
superior aos esquemas com MTX, porém, a maioria dos estudos comparam ActD
pulsada à MTX semanal, regime que tem sido visto como menos efetivo que aqueles
com cinco e oito dias de tratamento [67]. Quanto aos efeitos adversos, a comparação
entre os estudos é difícil frente à heterogenicidade das pacientes envolvidas. Os efeitos
adversos mais comuns para ambas as drogas são náuseas, anemia e fadiga [67],
semelhantes em ambos os regimes, pulsado de Actd e MTX em doses baixas. Porém,
Lertkhachonsuk & Wairachpanich (2016) relataram efeitos adversos mais graves, como
alopécia e mucosite, no grupo que utilizou ActD [72].
Estudo brasileiro inovador comparou a administração padrão de MTX/AF feito
em oito dias com um esquema modificado, que postergava o 7º dia de aplicação do
MTX, invariavelmente realizado no final de semana, para o 8º dia. A importância desse
estudo reside em dificuldades no funcionamento de muitos serviços oncológicos aos
finais de semana. Os resultados mostraram que os desfechos de remissão primária,
quimiorresistência e efeitos adversos foram comparáveis nos dois grupos, de modo que
sempre que for necessário, o esquema modificado de MTX pode ser realizado [73].

40
A despeito de 75-80% das pacientes com NTG tratadas com MTX alcançarem
remissão, 20-25% delas vão cursar com quimiorresistência [1-5]. Isso ocorre quando há
platô ou aumento nos níveis de hCG, com ou sem desenvolvimento de novas
metástases, enquanto a paciente está sendo tratada com MTX.
Aproximadamente 5% das pacientes com NTG de baixo risco sem metástases e
10-15% daquelas com metástases desenvolverão resistência à QT primária [75]. Para
doença de baixo risco, tratamento de resgate com outro regime de agente único (ex.:
ActD após QT com MTX) usualmente é tudo que é preciso quando o hCG está em platô
[8,40]. Quando há falha com a terapia sequencial com agente único, deve-se instituir QT
por múltiplos agentes, sendo EMA/CO o regime mais comumente utilizado [40].
Devido a questões mercadológicas, o Brasil vive desde 2013 um
desabastecimento periódico de ActD, comprometendo o tratamento de pacientes com
NTG resistente ao MTX. Nesse período, não obstante pressão institucional feitas pela
Associação Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional, Federação Brasileira das
Associações de Ginecologia e Obstetrícia e pela Sociedade Brasileira de Oncologia
Clínica, no sentido de normalizar a distribuição da ActD, a falta desse medicamento
levou os médicos brasileiros que tratam essa neoplasia a buscar alternativas
terapêuticas. Nesse contexto de falta da ActD, tem-se buscado no uso da Carboplatina
uma alternativa para o tratamento de NTG resistente ao MTX.
A Carboplatina é um agente antineoplásico composto de platina. Em seu
mecanismo de ação, a Carboplatina se liga ao DNA celular através de ligações cruzadas
nas duas cadeias, alterando a configuração da hélice e inibindo sua síntese. O efeito é
provavelmente independente do ciclo.

41
Baseado não apenas nos excelentes resultados da Carboplatina como agente
único no tratamento de seminomas [76], como também no tratamento de NTG como
agente único [77] ou em associação com múltiplos agentes [78] esse medicamento tem-
se mostrado seguro e efetivo no tratamento de mulheres com neoplasias germinativas ou
trofoblásticas. No estudo de Winter et al. (2016) os autores apresentaram que mulheres
com NTG resistente ao MTX cursaram com remissão em 81% após o tratamento com
Carboplatina. Relataram ainda, os autores, que o tratamento foi bem tolerado, referindo
alopecia não significativa, e apontando a mielossupressão como a toxicidade mais
significativa (um terço das pacientes apresentavam trombocitopenia e neutropenia graus
III / IV) [77]. Infelizmente, estudo brasileiro comparando a taxa de resposta de
pacientes com NTG após quimiorresistência ao MTX em uso de Carboplatina foi de
apenas 47,8%, muito inferior àquela encontrada no estudo do Reino Unido, o que
reforça a importância da disponibilidade da ActD para o tratamento das mulheres com
NTG [79].
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional de alto risco
Pacientes com NTG metastática de alto risco (FIGO estadio IV e estadios II e II
com escore ≥7) devem ser tratadas com agentes quimioterápicos múltiplos, com ou sem
radioterapia e cirurgia adjuvantes [1-5].
Ao longo dos anos a terapia de escolha para agentes múltiplos tem
sofrido mudanças. Nas décadas de 70 e 80, MTX, ActD e Ciclofosfamida ou
Clorambucil (MAC e sua versão modificada, MAC III) constituíam a primeira linha de
tratamento, alcançando taxas de cura de 63-71% [58].

42
No início dos anos 80, sugeriu-se que o regime contendo Ciclofosfamida,
Hidroxiuréia, ActD, MTX/AF, Vincristina e Doxorrubicina (CHAMOCA) aumentava
as taxas de remissão primária para 82%, porém, observou-se que tanto a cura final
quanto a taxa de remissão primária eram inferiores com CHAMOCA quando
comparado ao regime MAC e que aquele resultava em maior toxicidade [58].
Em 1980, descobriu-se que o Etoposide era um agente muito efetivo para NTG e
que esquemas contendo esta droga em associação com alta dose de MTX, AF, ActD,
Ciclofosfamida e Vincristina (EMA/CO) resultavam em aumento das taxas de remissão
e sobrevida [1-5].
O regime EMA/CO (Tabela 3) tornou-se então, a primeira escolha para o
tratamento da NTG de alto risco, por sua baixa toxicidade e altas taxas de resposta
completa e sobrevida [1-5]. Em casos de quimiorresistência ao regime EMA/CO,
resgate com regime EP/EMA mantém ainda boas taxas de resposta.
HTA primária ou secundária não é efetiva na redução da necessidade de QT ou
taxas de indução de cura em mulheres com NTG de alto risco metastática,
provavelmente pela maior carga de doença extrauterina presente nestas pacientes
[80,81].
As taxas de remissão primária para o regime EMA/CO variam de 54-91% e
apesar de ser o esquema mais comumente empregado no tratamento de pacientes com
NTG de alto risco, as evidências atualmente disponíveis são incompletas, pois não há na
literatura estudos de alta qualidade que suportem a superioridade deste regime em
comparação aos outros esquemas de quimioterapia com agentes múltiplos [1-5,82].

43
Tabela 3. Protocolos dos regimes EMA/CO e EP/EMA.
Protocolos dos regimes EMA/CO e EP/EMA

Dia Droga Dose
EMA/CO
1 Etoposide 100mg/m2 diluídos em 200ml de solução salina e
ActD infundidos IV em 30min
MTX 0,5mg em push IV
MTX 100mg/m2 em push IV
200mg/m2 por infusão IV em 12h
Ácido folínico 0,5mg em push IV
15mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h
após o início do MTX
8 Ciclofosfamida 600mg/m2 diluída em solução salina e
Vincristina infundidos IV em 30min
1mg/m2 em push IV
EMA/EP
MTX 0,5mg em push IV
MTX 100mg/m2 em push IV
200mg/m2 por infusão IV em 12h
Ácido folínico 0,5mg em push IV
15mg IM a cada 12h (4 doses) ou VO começando 24h
após o início do MTX
8 Cisplatina 60mg/m2 IV com hidratação prévia
Etoposide 100mg/m2 diluído em 200ml de solução salina e
infundidos IV em 30min
ActD: Actinomicina D. MTX: Metotrexato. IV: intravascular. IM: intramuscular. VO:

via oral.
Evidências sugerem que QT de indução com EP (Etoposide 100mg/m2 e
Cisplatina 20mg/m2) por um a dois ciclos antes do início do EMA/CO, em pacientes
seleccionadas, de alto risco (hCG superior à 100.000UI/L, escore OMS/FIGO ≥13,
múltiplas metástases ou sítios metastáticos), é capaz de aumentar a sobrevida global e
diminuir óbitos precoces [16].

44
Para determinar qual o tratamento mais eficaz e menos tóxico para estes casos, é
necessária a realização de estudos bem conduzidos, multicêntricos e com controle de
variáveis que possam influenciar nas taxas de remissão e sobrevida, como escore de
risco, presença de metástases hepáticas e cerebrais e uso de terapias adjuvantes
(cirurgias, radioterapia, fator estimulador de colônia de granulócitos), por exemplo [83].
Tratamento do Tumor Trofoblástico do Sítio Placentário e Tumor Trofoblástico
Epitelióide
Devido à raridade, o tratamento destes tumores tem sido baseado em pequenas
séries de casos descritas retrospectivamente. São tumores relativamente resistentes à
QT, com propensão à disseminação linfática. Por este motivo, HTA com ou sem
linfadenectomia e salpingooforectomia bilateral, ocupa papel principal no tratamento
quando a doença está confinada ao útero e é, por si só, curativa em 2/3 dos casos
[84,85]. Pode haver resposta ao regime EP/EMA ou paclitaxel/cisplatina-
paclitaxel/etoposide (TP/TE), esquemas indicados para pacientes com fatores
prognósticos adversos ou doença disseminada [84,85].
Tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional resistente ou recidivante
Quimiorresistência ocorre quando há platô ou aumento nos níveis de hCG, com
ou sem desenvolvimento de novas metástases, frequentemente enquanto a paciente está
recebendo terapia. Por outro lado, o diagnóstico de recidiva exige pelo menos duas
elevações nos níveis de hCG, na ausência de gestação, após alcançado um período de
titulação normal [1-5]. Ambas as condições são desafios no tratamento da NTG.

45
Dados recentes relataram que número de cursos de QT consolidação
administrados, diagnóstico clinicopatológico de CCA, nível inicial alto de hCG,
extensão da doença (metástases em cérebro, fígado e sistema gastrointestinal) e alto
escore de risco OMS são fatores de risco associados à maior taxa de doença resistente
[75,86,87].
Aproximadamente 5% das pacientes com NTG de baixo risco, sem metástases e
10-15% daquelas com metástases, desenvolverão resistência à QT primária [1-5]. Para
doença de baixo risco, tratamento de resgate com outro agente único (ex.: ActD após
quimioterapia com MTX) usualmente é tudo que é preciso quando o hCG está em platô
[1-5]. Quando há falha com a terapia sequencial com agente único, deve-se instituir
poliquimioterapia, sendo EMA/CO o regime de segunda linha mais comumente
utilizado [1-5].
Estudos recentes sugerem que o índice de pulsatilidade da artéria uterina inferior
ou igual a 1 prediz aumento no risco de resistência ao MTX/AF em mulheres com NTG
de baixo risco, podendo ser útil na estratificação das pacientes para terapia de primeira
linha [88,89]. Estudos prospectivos estão em andamento para confirmar este achado.
Quimiorresistência e doença recidivante ocorrem mais frequentemente em
pacientes com NTG de alto risco [1-5].
Cerca de 20-30% das pacientes de alto risco terão resposta incompleta à QT de
primeira linha ou recidiva após remissão e necessitarão de QT de resgate. Geralmente,
esquemas com agentes alternativos, especialmente contendo cisplatina são necessários
após falha da QT inical combinada [1-5].

46
Devido às altas taxas de cura e poucos casos de resistência à QT, a maioria dos
estudos neste grupo de pacientes são retrospectivos e baseados em séries de casos.
Vários esquemas de resgate (Tabela 4) são utilizados em todo o mundo e não está claro
quais regimes são mais efetivos e menos tóxicos [90], porém o regime EP/EMA é o
preferido e recomendado pela FIGO [1-5,86]. A taxa de resposta completa com este
esquema é superior na resistência (81,8%) quando comparada à recidivas (42,9%) e os
efeitos adversos mais comuns são mielossupressão, náuseas, vômitos e hepatotoxicidade
[86,91,92].
Tabela 4. Quimioterapia de resgate para Neoplasia Trofoblástica Gestacional

quimiorresistentes ou recidivadas.
REGIMES QUIMIOTERÁPICOS
EP/EMA: Etoposide, MTX, ActD, Etoposide, Cisplatina
BEP: Bleomicina, Etoposide, Cisplatina
TP/TE: Paclitaxel, Cisplatina /Paclitaxel, Etoposide
FA: 5-Fluoracil, ActD
FAEV: Floxurudina, ActD, Etoposide, Vincristina
MBE: MTX, Bleomicina, Etoposide
VIP/ICE: Ifosfamida, Cisplatina, Etoposide
Para predição de resistência à QT com EMA/CO, estudos recentes sugerem a
utilização de normogramas de regressão de hCG e início de QT com agente platínico ao
invés de EMA/CO quando o hCG pré tratamento estiver acima do percentil 90 [82].
Além da QT de resgate, procedimentos auxiliares, como HTA, ressecção
cirúrgica de sítios de doença resistente, radioterapia e técnicas de quimioembolização
fazem parte do tratamento adjuvante destas pacientes [1-5].

47
Powles et al. (2007) relataram sobrevida global em 5 anos de 93% para
pacientes com recidivas e 43% para aquelas com doença quimiorresistente [92].
Estudo retrospectivo incluindo 11 mulheres com NTG refratária não sugere
vantagem do transplante autólogo e QT em doses altas como tratamento de resgate [93].
Em algumas situações, como em doença residual de pequeno volume, em
completa refratariedade quimioterápica ou para controle de sintomas, pode-se
considerar cirurgia [94]. O uso de PET-TC pode ajudar na detecção do sítio de doença
ativa [95], o que pode auxiliar a guiar tratamento medicamentoso e indicação cirúrgica
[96]. Estudo retrospectivo avaliou o papel da cirurgia (em particular ressecção em cunha
pulmonar ou lobectomia) para ressecção de doença residual após tratamento
quimioterápico em 10 pacientes com NTG, das quais 7 não apresentaram evidência de
doença nem necessitaram de tratamento adicional após a cirurgia. As que mais se
beneficiaram de ressecção de metástases pulmonares foram aquelas com ausência de
doença em outros sítios (incluindo útero) e com níveis de beta-hCG < 1.000 UI/L
[97,98].
Imunoterapia na Neoplasia Trofoblástica Gestacional
Pelo exibir a placenta humana antígenos de histocompatibilidade principal
paternos, esse órgão singular torna-se alvo para o reconhecimento imunológico materno.
A fim de manter a gestação, a expressão de PDL-1 (programmed cell death ligand 1) é
fundamental para a tolerância gestacional e o bom transcurso da gravidez, permitindo-
se-lhe proteger imunologicamente o concepto, aloenxerto verdadeiro, da rejeição
materna nesse estado de parasitose verdadeira, que é a gestação humana.

48
São da mesma forma atestados elevada expressão de PDL-1 na NTG, sugerindo
papel do ligante na evasão imune e consequente potencial alvo terapêutico de
imunoterápicos, além de poder explicar, ao menos parcialmente, os elevados índices de
cura dessa neoplasia invulgar. Dessa feita, surgiram recentemente na literatura médica
casos em que o emprego do imunoterápico Pembrolizumabe para o tratamento de
resgate em casos de NTG multirresistente tem sido exitoso e oportuno.
No primeiro relato de caso da literatura, Huang et al. (2017) reportaram uma
paciente com diagnóstico de CCA politratado e multirresistente que apresentou
remissão completa da NTG, com normalização de hCG sérico com uso de
Pembrolizumabe, 200 mg a cada três semanas, dose que fora reduzida a 50% por
hepatotoxicidade [99].
Em segundo relato de quatro casos de pacientes com NTG resistente a múltiplas
drogas, o tratamento com Pembrolizumabe, 2 mg/kg IV a cada três semanas até
remissão completa, seguido de 5 ciclos adicionais de consolidação, levou três de quatro
pacientes à remissão completa. Todas as pacientes apresentavam expressão de PDL-1
próxima a 100%; a única paciente não respondedora não apresentava infiltração
linfocitária tumoral, presente nas demais pacientes [100].
Quimioterapia profilática na Neoplasia Trofoblástica Gestacional
A quimioterapia profilática é proposta no sentido de reduzir o risco de
malignização após o esvaziamento molar.

49
Uberti & Fajardo (2009), do Centro de Doenças Trofoblásticas de Porto Alegre,
à semelhança do que fazem alguns centros mundiais de referência, recomendam a
adoção de quimioterapia profilática com uma dose de ActD (1,25 mg/m2) IV no
momento do esvaziamento uterino, em pacientes com mola hidatiforme completa que
preencham os critérios de alto risco para desenvolvimento de sequelas trofoblásticas
[101].
Todavia, em pacientes disciplinadas, as baixas morbidade e mortalidade
conseguidas pelo monitoramento seriado com o hCG e a instituição da quimioterapia
apenas naquelas com a NTG pós-molar superam o risco potencial e o pequeno benefício
da quimioterapia profilática. Por isso, não a empregamos [1-5].
Acompanhamento pós-tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
Após 3 dosagens consecutivas semanais de hCG indetectável e terminada a QT,
faz-se seguimento com dosagem sérica mensal de hCG por 12 meses [1-5]. Alguns
centros recomendam acompanhamento adicional após este período. No New England
Trophoblastic Disease Center (Harvard Medical School) especialistas recomendam
dois anos de seguimento para doença de alto risco e no Charing Cross Trophoblastic
Disease Center (Imperial College of London) o seguimento é realizado por toda a vida,
com dosagem urinária de hCG a cada 6 meses após 5 anos de seguimento [1-5].
Contracepção é obrigatória durante o seguimento, preferencialmente com
anticoncepcionais orais combinados [102,103]. Dispositivos intrauterinos não devem
ser inseridos até que os níveis de hCG tornem-se indetectáveis [1-5,104].

50
Recidiva da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
O risco global de recidiva é de 3-9% no primeiro ano após a terapia e é incomum
após 12 meses de hCG normal [1-5].
Impacto da Neoplasia Trofoblástica Gestacional no futuro reprodutivo
No que se refere ao futuro reprodutivo após NTG, de há muito se sabe do
potencial mutagênico e teratogênico dos agentes quimioterápicos. É correntio que até
50% das pacientes tratadas com QT para linfoma de Hodgkin cursam com falência
ovariana permanente e infertilidade [105]. Os fatores associados aos efeitos
gonadotóxicos da QT incluem a idade da paciente, o regime quimioterápico, a dose e a
duração do tratamento. Sabe-se que a quota de folículos ovarianos é determinada antes
do nascimento, de modo que no menacme as células germinativas ovarianas não mais se
proliferam, diferentemente do que ocorre nos testículos. Assim, agentes citotóxicos que
necessitam da proliferação celular para atuar, causam menos lesões ovarianas do que os
agentes alquilantes que lesam o ácido desoxirribonucléico (DNA) na intimidade celular.
Dos quimioterápicos freqüentemente empregados no tratamento da NTG, são
antiblásticos citotóxicos o MTX, a ActD, o Etoposide e a Vincristina; sendo alquilantes
a Cisplatina e a Ciclofosfamida. Uma vez em que há eventual lesão ovariana, por vezes
com destruição folicular, por outras com fibrose ovariana, algumas pacientes
experimentam uma elevação do hormônio folículo estimulante e do hormônio
luteinizante, com queda dos níveis de estradiol, podendo levar a uma amenorreia
temporária. Trata-se de fenômeno passageiro que logo cede aos ciclos ovulatórios.
Desta forma, são consignadas muitas gravidezes havidas após QT para NTG.

51
Coube a Van Thiel et al. (1970) a primeira investigação de gravidez após QT
para tratamento de NTG. Os autores analisaram 88 gravidezes havidas em 50 mulheres
que receberam antiblásticos para NTG e concluíram não haver aumento de
complicações obstétricas ou perinatais. Ainda assim, diagnosticaram três casos (4%) de
anomalias congênitas: síndrome de Pendred, tetralogia de Fallot e hemangiomas
múltiplos [106]. Dois anos mais tarde, Van Thiel et al. (1972) especularam que
mulheres que cursaram com NTG poderiam ter mecanismo de invasão placentária
anômalo, pois observaram quatro casos (4%) de acretismo placentário em 90 gestações
após NTG [107].
Ross procedeu à investigação sobre a evolução de gravidezes em mulheres
tratadas para NTG. Das 96 gravidezes consignadas, resultaram 77 (81%) partos a termo
com recém-nascidos saudáveis, 15 (16%) abortamentos espontâneos, 2 (3%) natimortos
e 2 (3%) anomalias congênitas [108].
Importante trabalho foi apresentado por Song et al. (1998) acerca do futuro
reprodutivo após QT para MI e CCA. Entre 1959 e 1980, 256 pacientes foram
submetidas à QT para NTG, das quais 205 (80%) engravidaram após a remissão,
totalizando 355 gravidezes. Vinte e três (6,4%) interromperam deliberadamente a
gravidez; 26 (7,3%) abortaram espontaneamente; duas (0,5%) gravidezes foram
ectópicas; 20 (6,7%) tiveram partos pretermo; e cinco (1,4%) conceptos foram
natimortos, sendo dois por causa não determinada e três por prolapso de cordão,
placenta prévia total e anoxia intrauterina. Dos 303 (85,3%) nascidos vivos, seis (1,9%)
morreram: três no período neonatal por anomalia congênita incompatível com a vida
(anencefalia, hidrocefalia e cardiopatia) e três durante o primeiro ano de vida [109].

52
As 295 (97,3%) crianças restantes apresentaram crescimento e desenvolvimento
normais, tendo a mais velha 25 anos à época da elaboração do trabalho. Noventa e
quatro crianças foram submetidas a estudo citogenético de linfócitos periféricos, não
sendo encontrado aumento de aberrações cromossômicas, mostrando ser a
quimioterapia indene à prole. Com relação ao período em que ocorreram as gravidezes,
os autores observaram que 40,6% das pacientes gestaram após dois anos da remissão e
8,5% no primeiro ano após a remissão, sendo de três meses o menor intervalo de
gravidez após a alta. Complicação obstétrica foi representada pelo acretismo
placentário, presente em 26 (7,3%) gravidezes, responsável por 16 casos de hemorragia
pós-parto e 10 casos de retenção placentária. Concluíram os autores que a QT não
exerce efeito deletério nas gerações subseqüentes à quimioterapia por NTG, nem altera
o prognóstico materno. Creditaram o elevado índice de acretismo placentário às
curetagens sucessivas, lesivas ao endométrio, não atribuindo ônus algum à QT [109].
Nos casos de NTG de alto risco, o tratamento é feito com esquemas contendo
vários agentes quimioterápicos. São regimes por vezes tóxicos, mas que têm permitido
elevadas taxas de cura, mesmo em pacientes com múltiplas metástases. Uma vez
curadas, mantendo a matriz reprodutiva, desejosas por nova gravidez, estas pacientes
têm engravidado e o resultado de suas gravidezes tem sido objeto de vários estudos.
Ayhan et al. (1990) analisaram 65 gravidezes de 49 mulheres tratadas para NTG.
As gravidezes após, no mínimo, 12 meses do final da QT, resultaram em 42 (64,7%)
partos a termo e recém-nascidos saudáveis; oito (12,3%) abortamentos; quatro (6,1%)
partos pretermo; três (4,6 %) gravidezes molares recorrentes; um (1,5%) natimorto; não
sendo observada nenhuma malformação congênita [110].

53
Dados do J. I. Brewer Trophoblastic Disease Center de Chigago / EUA
mostraram 176 gravidezes ocorridas em 122 pacientes tratadas com quimioterapia
(esquemas de monoquimioterapia e quimioterapia com múltiplos agentes, não estudados
separadamente pelos autores) para NTG não metastática entre 1962 e 1982. Das
gravidezes analisadas, 128 (72,7%) evoluíram para parto a termo com recém-nascidos
saudáveis; 28 (15,9%) abortamentos espontâneos; quatro (2,3%) partos pretermo; um
(0,7%) caso de DTG recorrente; e um feto (0,7%) com anomalia congênita [111].
Importante trabalho foi realizado por Woolas et al. (1998) no Charing Cross
Gestational Trophoblastic Disease Center, em Londres / UK, a fim de determinar a
influência da QT, por agente único ou por múltiplos agentes, no futuro reprodutivo das
pacientes após tratamento de NTG. O estudo incluiu 728 pacientes com NTG atendidas
entre 1957 e 1990. Das 392 pacientes que receberam monoquimioterapia (MTX),
apresentando seguimento em média de 11,5 (2,7-27,2) anos, 327 (83,4%) cursaram com
gravidez de termo e recém-nascidos hígidos; 38 (9,7%) abortamentos espontâneos; 12
(3%) natimortos; e 27 (6,9%) pacientes não conseguiram engravidar. Das 336 pacientes
que receberam poliquimioterapia, apresentando seguimento em média de 12,8 (2,7-32)
anos, 280 (83,3%) cursaram com gravidez de termo e recém-nascidos hígidos; 35
(10,4%) abortamentos espontâneos; sete (2%) natimortos; e 21 (6,2%) pacientes não
conseguiram engravidar. Os autores concluíram não haver diferença significativa nos
parâmetros obstétricos ou perinatais naquelas tratadas por monoquimioterapia ou
poliquimioterapia. Contudo, salientaram o elevado número de natimortos quando se
analisa o perfil perinatal global após a QT. Foram consignados 19 (2,6%) casos de
natimortos, estatisticamente significante quando comparada à população inglesa [112].

54
Garner et al. (2002) analisaram 581 gestações havidas em pacientes que
receberam quimioterapia para NTG entre 1965 e 2001 no New England Trophoblastic
Disease Center, em Boston / USA. Observaram 393 (67,7%) gravidezes de termo e
recém-nascidos saudáveis; 99 (17%) abortamentos espontâneos; 35 (6%) partos
pretermo; 10 (2,3%) casos de anomalias congênitas; nove (1,5%) natimortos; e sete
(1,2%) gravidezes ectópicas. Ainda que os autores não estudassem as gravidezes
considerando o número de agentes quimioterápicos ou mesmo o intervalo de tempo em
que estas gravidezes ocorreram em relação ao término da QT, concluíram não haver
diferença significativa entre os resultados obstétricos e perinatais das gravidezes havidas
após QT para tratar NTG [113]. Contudo, reiteraram a observação de Woolas et al.
(1998) no que tange à incidência elevada de natimortos [112].
Recomenda-se, para essas pacientes, seguimento pré-natal normal, com
ultrassonografia no primeiro trimestre, cuidadosa avaliação da placenta e dosagem
quantitativa de hCG 42 dias pós-parto.
Sevitz (1998) relatou a primeira gravidez após CCA tratado com regime
EMA/CO. Tratava-se de caso de mola recorrente com evolução para CCA metastático,
em que foram necessários oito ciclos de EMA/CO para obter a cura. A paciente
engravidou 12 meses após o término do regime EMA/CO e teve pré-natal normal e
recém-nascido saudável [114].
Bower et al. (1997) verificaram três (2,6%) casos de anomalias congênitas ao
analisarem 112 recém-nascidos de mulheres tratadas com EMA/CO para NTG. Ainda
assim, concluíram que gravidezes havidas após 12 meses do final da quimioterapia não
cursam com incidência aumentada de malformações congênitas [115].

55
Lok et al. (2003) investigaram os esultados obstétricos e a incidência de
infertilidade em pacientes com NTG tratadas com regime EMA/CO. Nesse estudo, o
seguimento após a alta foi mantido em 27 pacientes, das quais 18 (66,6%) retornaram
aos ciclos ovulatórios normais, seis (22,2%) apresentaram ciclos irregulares e três
(11,1%) tiveram amenorreia persistente. Dentre as 18 pacientes que retornaram aos
ciclos ovulatórios, 12 conceberam, resultando 21 gravidezes: 16 (76,1%) partos a termo
com recém-nascidos saudáveis; dois (9,5%) abortamentos espontâneos; dois (9,5%)
partos pretermo com recém-nascidos malformados (cardiopatia congênita e
anencefalia). Esses resultados não apresentaram significância estatística quando
comparados à população da Holanda [116].
Durante o seguimento para NTG, as pacientes fazem dosagens periódicas de
hCG a fim de detectar-se formas persistentes e metastáticas da doença.
Após três dosagens consecutivas normais, dosa-se o hormônio em 15 dias e
depois mensalmente até completar 12 meses, quando as pacientes são liberadas para
engravidar. Contudo, não são raros os casos de gravidez antes da alta do seguimento.
Gravidez, ainda no seguimento pós-NTG, representa importante óbice à
detecção precoce das recidivas desta neoplasia.
Recomenda-se, criteriosamente, que as gravidezes após QT ocorram depois de
12 meses do último ciclo de quimioterapia a fim de lobrigar NTG recidivante, o que é
mais freqüente no primeiro ano do seguimento. Ademais, deve-se propiciar intervalo
suficiente para que os oócitos lesados pelos agentes antiblásticos possam ser
substituídos pelo recrutamento de novos oócitos.

56
Ainda que 12 meses após o término da QT seja intervalo de tempo recomendado
pela maioria dos autores, salientando que 90% das recidivas ocorrem neste período
(Kohorn, 1999) [117], outros autores (Mutch et al. 1990; Kjer & Iversen, 1990)
recomendam período ainda maior para uma nova gravidez [118,119]. Mutch et al.
(1990) sugerem que este período deve ser de, no mínimo, três anos, uma vez que 50%
das recidivas de NTG, em sua casuística, ocorreram em três meses, 85% antes de 18
meses e 36 meses foi necessário para todos os casos de recidiva se manifestar [118].
Tuncer et al. (1999) analisaram 41 pacientes com NTG que engravidaram antes
de um ano após o último ciclo de QT. Todas as pacientes estavam em remissão,
ocorrendo a gravidez, em média, 6,3 meses após a QT. Destas 41 gravidezes, resultaram
24 (58,5%) partos de termo com recém-nascidos saudáveis; três (7,3) partos pretermo;
três (7,3%) abortamentos espontâneos e uma (2,4%) gravidez molar recorrente. Houve
um (2,4%) caso de recidiva de NTG durante a gravidez; tratava-se de CCA com
metástase pulmonar, que antecipou o parto com 28 semanas de gravidez para iniciar-se
QT. Ainda assim, os autores concluíram não haver risco aumentado nas gravidezes
havidas com menos de 12 meses do final da QT [120].
Kohorn (1999) relatou acerca da segurança de engravidar-se com menos de um
ano pós-tratamento quimioterápico para NTG. Consignou 230 gestações havidas antes
de completar um ano de seguimento após a remissão, cujos resultados evidenciaram 166
(72,2%) partos a termo, com recém-nascidos saudáveis; uma (2,2%) gravidez molar
recorrente; cinco (2,2%) casos de recidiva de NTG; e nenhum caso de abortamento
espontâneo. A despeito dos resultados favoráveis, recomenda o autor que as pacientes
aguardem no mínimo 12 meses após a QT para engravidar [117].

57
Entre 1966 e 1996, Lan et al. (2001) avaliaram 22 pacientes que engravidaram
com menos de um ano da QT para NTG. Destas gravidezes resultaram nove (40,9%)
partos a termo com recém-nascido saudável; um (4,5%) parto pretermo; quatro (18,1%)
abortamentos espontâneos; um natimorto (4,5%); dois (9%) casos de DTG recorrente:
uma gravidez molar e outro CCA pós-parto. O intervalo médio entre o final da QT e a
gravidez foi de 10,2 meses no grupo em que prevaleceram os partos a termo com recém-
nascidos saudáveis, e de 5,8 meses naquele em que predominaram as perdas fetais, com
diferença estatística significativa entre esses grupos. Os autores concluíram que
gravidezes com menos de um ano após tratamento quimioterápico para NTG
apresentam melhor prognóstico se a concepção ocorrer com mais de seis meses depois
do término da QT; ao revés, com menos de seis meses, maiores são as chances de
perdas fetais [121].
Blagden et al. (2002) estudaram 230 mulheres que engravidaram antes de
completar um ano da remissão, das quais 164 (71,3 %) evoluíram para parto a termo
com recém-nascido saudável; 26 (11%) abortamentos espontâneos; três (1,3%) casos de
DTG recorrente; dois (0,8%) natimortos; três (1,3%) anomalias congênitas; 15 (7%)
casos de recidiva da NTG, dos quais 4 (2%) casos no grupo de monoquimioterapia e 11
(5%) casos no de poliquimioterapia. Houve diferença significativa na incidência de
gravidezes entre aquelas que receberam monoquimioterapia (22%) daquelas que foram
tratadas com poliquimioterapia (10%). Atribui-se isto ao fato do MTX – principal
agente da monoquimioterapia – apresentar menos toxicidade, propiciando melhor
recuperação ovariana, diferentemente dos esquemas com multiagentes [122].

58
Abortamento espontâneo foi mais freqüente naquelas tratadas com
poliquimioterapia. Ainda assim, a incidência de abortamento espontâneo foi menor do
que a habitualmente esperada para aquela população. Também não foi significativa a
presença de anomalias congênitas consignadas nos produtos destas gravidezes.
Sinalaram os autores, por fim, que, a despeito de não ter ocorrido morte materna
devido às complicações decorrentes de NTG recidivante, uma paciente cursou a
gravidez com dispneia intensa devido à extensa metástase pulmonar de CCA
diagnosticada na gravidez. Assim, postergar a gravidez após 12 meses do término da
quimioterapia assevera, demais de segurança à gestação e ao concepto, permite
intervalo de tempo suficiente para detectar NTG recidivante e suas complicações na
nova gravidez [122].
Matsui et al. (2004) analisaram 137 pacientes que engravidaram durante o
seguimento pós-NTG no Hospital Universitário de Chiba / Japão. As gravidezes
ocorridas com menos de 6 meses do último ciclo de quimioterapia cursaram com mais
anormalidades gestacionais, quando comparadas àquelas após 12 meses da última QT.
Os autores verificaram maior proporção de abortamentos espontâneo, natimorto e DTG
recorrente em pacientes que engravidaram dentro de seis meses pós-quimioterapia (6/16
– 37,5% versus 11/99 – 10,5%) [123].
Estudo brasileiro mostrou que houve um aumento significativo nos resultados
maternos adversos em mulheres que conceberam com menos de 6 meses e entre 6-12
meses do término da quimioterapia (76,2% e 19,6%; p < 0,0001; odds ratio - OR: 13,12;
IC 95%: 3,87-44,40) em relação àquelas que aguardaram ao menos 12 meses para nova
gestação (76,2 % e 21,7%; p < 0,0001; OR: 11,56; IC 95%: 3,98-33,55) após
quimioterapia [124].
59
Nessa casuística, a frequência de abortamento espontâneo foi maior entre
aquelas com gestação com menos de 6 meses (71,4%) do que aquelas que engravidaram
entre 6-12 meses (17,6%; p < 0,0001; OR: 11,66; IC 95%: 3,55-38,22) e além de 12
meses (9,4%; p < 0,0001; OR: 23,97; IC 95%: 8,21-69,91) após a última sessão de QT
para tratamento da NTG. Não houve diferença nos resultados perinatais adversos
(natimortos, malformação fetal e parto pretermo) relacionados ao intervalo após a QT e
a gravidez subsequente. A ocorrência de resultados maternos e perinatais adversos não
diferiu significativamente entre as pacientes em regimes único ou de multiagentes [124].
Atualmente, os especialistas preconizam contracepção por um ano em pacientes
com NTG, depois do sucesso da QT. Entretanto, no caso de gestação com menos de um
ano após o término do tratamento, não é necessária a interrupção da gravidez,
aconselhando-se pré-natal cuidadoso para vigiar o desenvolvimento conceptual [1-5].
Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
Antes do advento da QT, as taxas de letalidade por NTG eram de 75% [6,58].
Desde que Li et al. (1956) relataram a sensibilidade da NTG aos agentes
antineoplásicos, a maioria desses tumores tornou-se curável [6], mesmo nos casos de
doença multimetastática [1-5].
Seu marcador biológico e tumoral, hCG, por certo contribui para essa taxa de
remissão excepcional, não apenas ajudando no diagnóstico inicial de NTG, como
também, mercê de sua sensibilidade singular, permitindo monitoramento preciso da
resposta ao tratamento antitumoral, bem como antecipando o diagnóstico de recidiva,
tornando a cura exequível e oportuna [1-5,125].

60
Em 2002 [9], e atualizado em 2018 [47], a OMS/FIGO estabeleceram os
princípios atuais para o tratamento de pacientes com NTG, recomendando QT com
agente único para casos de baixo risco e tratamento com múltiplos agentes para
pacientes de alto ou ultra alto risco [9,47]. O objetivo dessa orientação é permitir que
pacientes sejam tratadas com a QT mais apropriada para o estágio de sua neoplasia;
evitando-se-lhe regimes mais agressivos, quando QT por agente único puder ser
empregada e, ao revés, iniciando o tratamento já com esquemas contendo múltiplos
agentes, quando for elevada a chance de quimiorresistência por tratamento com
monoquimioterapia [1-5]. Mesmo utilizando-se esses critérios, embora os casos de NTG
de baixo risco tenham taxas de cura em praticamente 100% dos casos nos países
desenvolvidos [8,9], esses ainda cursam com letalidade de 20% na África [18,19]. E
enquanto a taxa de letalidade entre pacientes com NTG de alto risco é de 5 a 10% na
América [17,22,68], Europa [9,12] e Ásia [20,126,127], esse desfecho mantém-se
estabilizado ao longo do tempo, mesmo com o desenvolvimento de novos arsenais
diagnósticos e terapêuticos, sendo ainda pior nos casos de NTG de ultra alto risco,
quando 40% das pacientes sucumbem[12,13,14].
Não são mofinos os reveses que se apresentam para o estudo da letalidade em
NTG. Pelo ser uma moléstia insólita, amplamenta curável, o desfecho fatal é incomum.
Disso resulta que a maioria dos estudos nessa seara sejam de relatos de casos [7,10] ou
mesmo série de casos apoucados [18-20] que relatam mortalidade de pacientes
acometidas pela NTG [18-20]. Dessa feita, há ainda outro inconveniente que é a
incapacidade de avaliar os fatores de risco envolvidos no desfecho ominoso, vez que
não se analisa as variáveis clínicas das mulheres que sobreviveram a essa neoplasia.

61
Há ainda uma questão epidemiológica que não deve ser olvidada, vez que a
maioria dos trabalhos sobre esse mote descreva esse tema sob a égide de “mortalidade”.
Sabe-se que o indicador de mortalidade refere-se ao número de mortes por determinada
doença em determinado período de tempo (geralmente um ano) dividido pelo total da
população, aqui incluídos sadios e doentes, geralmente expressa como mortes / 100.000
habitantes. Por outro lado, letalidade refere-se à proporção de casos que uma doença
específica, no caso em questão a NTG, culmina com óbito, em uma população de
acometidos, em período de tempo especificado [128]. Embora similares e
frequentemente usados como sinônimos, eles expressam diferentes conceitos em saúde
pública que devem ser diferençados.
Dentre as investigações internacionais que estudam a letalidade por NTG, são
destacadas aquelas de Chicago, Pequim, Reino Unido, Holanda e França, que serão
promenorizadas a seguir.
Em revisão da casuística do John I. Brewer Trophoblastic Disease Center
(Chicago), entre 1962 a 1979, foram consignadas 48 mortes dentre as 399 pacientes
atendidas com NTG (letalidade de 12%). Entre as que evolveram para o óbito, todas
apresentaram CCA metastático, demandaram mais de 4 meses entre o término da
gravidez antecedente e o início da QT e 64% apresentaram hCG pré-tratamento superior
a 100.000 UI/L. Apenas 29% dos casos de NTG eram pós-molar, enquanto 71%
advinham de gravidez de termo, abortamento ou prenhez ectópica. Em metade dos casos
de óbitos, havia metástases no cérebro, fígado e/ou na cavidade peritoneal assim que
iniciaram a QT. Das causas de óbito, 42% cursaram com hemorragia em um ou mais
sítios de metástases e em 31% com insuficiência pulmonar [7].

62
Ao atualizar a casuística do John I. Brewer Trophoblastic Disease Center e
comprar os dados de letalidade em duas coortes históricas (1962-1979 e 1979-2012)
Neubauer et al. (2015), observou importante redução na letalidade, de 12% no passado,
para 4% (19/443) na coorte mais recente. Todas as pacientes que faleceram tinham
doença metastática por ocasião do diagnóstico, sendo 95% casos de CCA. Dentre todas
as pacientes que morreram, 32% delas iniciaram a QT fora do CR, sendo encaminhada
ao John I. Brewer Trophoblastic Disease Center após falha primária da QT [68].
Dados de Peking Union Medical College Hospital (Pequim), consignaram, entre
1985 a 2004, 64 óbitos entre 1130 pacientes tratadas com NTG (letalidade de 5,6%)
[126]. Notar que essa letalidade é 2 vezes menor que aquela apresentada por Lurain et al
(1984) [7]. Certamente, a incorporação de novos regimes antineoplásicos, aqui
salientado o EMA/CO e o uso de quimioterapia associada à cisplatina, foram
fundamentais para esse bom resultado. Observou-se que 58/64 óbitos ocorreram no
início da quimioterapia (por hemorragia intracraniana, herniação cerebral e
quimiotoxicidade); enquanto os outros 6/64 deveram-se à recidiva da NTG. Foram
fatores de risco para o óbito o intervalo entre o término da gestação e o início da
quimioterapia, o nível de hCG pré-tratamento, o diagnóstico de CCA, o estadiamento
clínico, a presença de múltiplas metástases e a ocorrência de quimiorresistência [7].
À semelhança de Chicago, os dados de Pequim foram atualizados com a análise
de 1420 casos de NTG acompanhados na mesma instituição, entre 2002 e 2013. Notar
que a letalidade se manteve estável, 5,5%, sendo 0,3% entre as pacietntes de baixo risco
e 15,1% naquelas de alto risco [127].

63
Investigação capitaneada por Kingdon et al (2012), apresentou o estudo dos
óbitos por NTG do Sheffield Trophoblastic Disease Centre at Weston Park Hospital
(Reino Unido). Foram incluídas 905 pacientes com NTG, acompanhadas entre 1975 e
2010, dentre as quais ocorreram 24 mortes. Dessas, 5 tiveram sua causa atribuída a
outros eventos que não a NTG (acidente automobilístico, alcoolismo, carcinomatose,
linfoma de Hodgkin e infarto agudo do miocárdio), pelo qual foram excluídas da
análise, perfazendo uma letalidade de 2,1%. Notar que quanto mais as coortes avançam
no tempo, menor a letalidade dos casos de NTG [9]. De modo similar a Yang et al.
(2006) [7] 11/24 pacientes cursaram com óbito nas primeiras semanas do tratamento
quimioterápico, devido à sepse ou à falência de múltiplos órgãos (pacientes tratadas
antes de 1987). Das 19 restantes, 13 morreram devido doença metastática e 6 de
quimiotoxicidade. Dentre os fatores de risco, listou-se a histologia da NTG (7/19 casos
de PSTT), o escore de risco OMS/FIGO (15/19 foram casos de alto risco) e a ocorrência
de quimiorresistência [9].
Já Lybol et al (2012), relataram 26 casos de NTG fatal registrado no Dutch
Central Registry for Hydatidiform Moles e no Working Party on Trophoblastic Disease
(Holanda), entre os anos de 1971 e 2011. Como não foi apresentado o número de casos
de NTG nesse período, não é possível calcular a letalidade nessa coorte. Dentre os casos
de óbito, 5 deveram-se a NTG pós-molar e 19 devido NTG oriunda de gravidez de
termo. Salientaram os autores que metade dos óbitos ocorreu entre 1971 e 1980, antes
da implementação da classificação de risco prognóstico e, portanto, do uso apropriado
de QT, a partir do qual houve significativo declínio das mortes [8].

64
Ao se analisar as causas da morte na coorte holandesa, foram consignados 9/26
casos de morte nas primeiras quatro semanas do tratamento, por hemorragia (uterina,
cerebral, gastrointestinal e pulmonar) em 6 pacientes, sepse em 2 pacientes e em uma
por embolia pulmonar. As 17/26 pacientes que faleceram após 4 semanas do início da
QT, 3 tiveram complicações relacionadas ao tratamento (2 casos de sepse). As outras 14
sucumbiram por complicações da doença metastática: 10 casos de hemorragia (8 no
cérebro, 1 nos pulmões e 1 intra-abdominal), uma sepse (por peritonite após metástase
na parede intestinal) e 3 sem causa definida. Chamou atenção que 12/17 pacientes que
morreram foram inicialmente tratadas com MTX, mas que foram reclassificadas como
pacientes de alto risco, para as quais o MTX é considerado tratamento inadequado [8].
Não há nenhum estudo brasileiro sobre a letalidade em NTG. No mundo, o
boquejo da literatura nada encontrou sobre estudos de letalidade que pormenorizassem a
avaliação desse desfecho entre pacientes com NTG de baixo e alto risco, em
comparação com pacientes sobreviventes, o que limita a identificação de fatores de
risco para a ocorrência de óbito nesses subgrupos [7-9,12-14,20,22,68,126,127]. Ao
comparar as características clínicas de pacientes que morreram por NTG com as que
sobreviveram, podemos determinar quais fatores estão associados com o desfecho
infausto. Bem estabelecidas, essas variáveis poderiam usadas para desenvolver políticas
públicas para reduzir o fenecimento por NTG, o que é, em seu âmago, morte materna.
Entender as causas desses descessos, seus fatores intervenientes e agravantes, e
promover políticas públicas de enfrentamento dessa essa chaga pública é fundamental
para garantir segurança às mulheres no mencame, tranquilidade social para a formação
de suas famílias e, acima de tudo, qualidade de vida e cidadania para um povo.

OBJETIVOS

66
Objetivos
Objetivo geral
Estudar a letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional entre mulheres
acompanhadas no Centro de Referência do Estado do Rio de Janeiro entre janeiro de
1960 e dezembro de 2017.
Objetivos específicos
Determinar a letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional do Estado do
Rio de Janeiro.
Caracterizar os casos de óbito por Neoplasia Trofoblástica Gestacional e o
tratamento realizado nessas pacientes.
Identificar os fatores de risco envolvidos no exício de pacientes com Neoplasia
Trofoblástica Gestacional.
Cotejar os resultados encontrados entre as pacientes acompanhadas no Estado do
Rio de Janeiro com a literatura acerca da letalidade por Neoplasia Trofoblástica
Gestacional.

PACIENTES E MÉTODOS

68
Pacientes e Métodos
Delineamento do Estudo
Trata-se de um estudo retrospectivo, de coorte observacional, colaborativo
interinstitucional, composto por pacientes com NTG, tratadas no Centro de Referência
do Estado do Rio de Janeiro, entre janeiro de 1960 e dezembro de 2017.
Todos os dados foram obtidos através de consulta direta aos prontuários médicos
das pacientes. Este estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da
Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, aprovado em 28 de
agosto de 2015, com Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE)
47335615.4.0000.5275 (Anexo 2) e pela Faculdade de Medicina / Hospital
Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, aprovado em 19 de
agosto de 2019, com CAAE 47335615.4.3009.5243 (Anexo 3).
O estudo foi realizado com registros anonimizados dos pacientes; portanto, os
Comitês de Ética aquiesceram ao pedido do pesquisador e renunciaram à necessidade de
obter o consentimento informado individual.
Local do Estudo
O Centro de Referência em NTG do Estado do Rio de Janeiro funciona
atualmente em 2 hospitais: Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de
Janeiro e o Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense.
A Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro foi fundada
em 18 de janeiro de 1904 e atualmente é uma unidade materno-perinatal especializada,
que dispõe de assistência ambulatorial e hospitalar, multiprofissional, oferecendo linhas
de cuidado específicas na atenção à saúde materno-infantil.

69
Dentre seus serviços especializados, é singular o atendimento das pacientes com
NTG. Não obstante recente, o Ambulatório de NTG da Maternidade Escola da
Universidade Federal do Rio de Janeiro, que ali funciona desde 2013, incorporou a
casuística da 33ª Enfermaria (Maternidade) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de
Janeiro. O luzido e estelar serviço obstétrico da 33ª Enfermaria foi fundado em 1º de
novembro de 1959 pelo Professor Jorge de Rezende e já em 1960 o Ambulatório de
NTG iniciou suas atividades, sob direção diligente do Professor Paulo Belfort. Sob sua
primorosa coordenação, ombreou destemidos em torno ao tratamento da NTG, não se
podendo omitir os nomes dos Professores José Maria Barcellos, Dulce Castelar e
Nazaré Serra Freire (Patologia), Simão Coslovsky, Ericsson Linhares e Gerson Cotta-
Pereira (Hormoniologia), Jean Claude Nahoun (Clínica), Paschoal Martini Simões e
Alkindar Soares Pereira Filho (Cirurgia). Com o passamento para o undiscovered
country dos Professores Jorge de Rezende (em 2006) e Paulo Belfort (em 2012), e com
o próprio fechamento da 33ª Enfermaria em 2013, migrou o tradicional serviço
trofoblástico para a centenária casa rosa de Laranjeiras.
Já o Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense
foi fundado em 15 de janeiro de 1951, levando em seu nome o fundador da Faculdade
Fluminense de Medicina. Ao longo de sua história, teve momentos de hospital privado,
municipal, abandono e intervenções federais, até sua efetiva integração, em 26 de maio
de 1964, à antiga Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, atual Universidade
Federal Fluminense. Grande centro de atenção quaternária, esse hospital é referência no
atendimento à gestação de alto risco para a Região Metropolitana II do Estado do Rio de
Janeiro, servindo a uma população de mais de 2 milhões de habitantes.

70
Fundado em 1990, pela Professora Heloisa Passarelli, o ambulatório de NTG do
Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense é devotado a
atender as pacientes com NTG oriundas dos municípios de Niterói, São Gonçalo,
Itaboraí, Rio Bonito, Silva Jardim, Tanguá e Maricá.
Participantes do estudo
Foram incluídas nesse estudo todas as pacientes com NTG acompanhadas ao
menos por 12 meses após a remissão. Nesse período as pacientes foram orientadas a
manter rigoroso controle contraceptivo, com métodos hormoniais.
As pacientes diagnosticadas com TTSP e TTE foram excluídas dessa
investigação, uma vez que essas formas excepcionais de NTG têm um comportamento
biológico particular, demandando estratégias terapêuticas diversas daquelas
recomendadas às pacientes com MI e CCA. Ademais, pelo ter comportamento clínico e
biológico aberrantes, o TTSP e o TTE não são classificados consoante o escore
prognóstico da OMS/FIGO. Dessa feita, a inclusão desses casos nesse estudo poderia
levar a um viés, indicando que eles devem ser analisados separadamente.
Além disso, foram ainda excluídas desse estudo pacientes que engravidaram
com menos de 12 meses do término da quimioterapia (e, portanto, não completaram a
vigilância hormonial ao longo do primeiro ano após a remissão da neoplasia), assim
como pacientes que abandonaram o seguimento com menos de 12 meses de remissão,
casos em que o prontuário médico estivesse incompleto e aquelas que sucumbiram por
causas diversas da NTG.

71
Diagnóstico da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
A NTG foi diagnósticada nesse estudo de acordo com os critérios da FIGO
2000: platô (variação menor que 10%) do marcador tumoral, hCG sérico, em quatro
valores durante período de, pelo menos, 3 semanas consecutivas, ou aumento em três
medidas semanais, mantido ao menos por 2 semanas consecutivas, ou quando os níveis
de hCG permanecem elevados, mesmo se estiverem em queda, para além de 6 meses
após a o término da gestação, ou ainda na presença de diagnóstico histológico de CCA.
Vale ressaltar que, embora os critérios de diagnóstico para NTG tenham sido
descritos pela FIGO 2000 [44], eles estão em ampla consoância com os preceitos
utilizados pelo mundo, em geral, e pelo Brasil, em particular, desde a década de 1950,
de modo que se conseguiu incluir, com precisão, as pacientes diagnosticados com essa
moléstia desde 1960 [58].
É incomum o diagnóstico de NTG ser exarado pelos préstimos da histopatologia.
Na maioria das vezes, as pacientes são diagnosticadas com essa neoplasia mediante
avaliação clínica, achados radiológicos e, fundamentalmente, pela persistência dos
níveis hormoniais de hCG (consoante definido pela FIGO) [44].
Registra-se que as biopsias são, pelo geral, contraindicadas, pelo risco imanente
de hemorragia copiosa, incontrolável e, não raro, letal.
Estadiamento e tratamento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional
A NTG foi classificada de acordo com o estadiamento anatômico da FIGO 2000
e as pacientes classificadas pelo escore prognóstico da OMS/FIGO de acordo com o
risco de quimiorresistência, conforme apresentado na Tabela 1 [44].

72
A avaliação das metástases pulmonares foi feita utilizando-se RX de tórax. Nas
décadas de 1960 e 1970, nos casos de metástases pulmonares observadas na radiografia,
foi realizada TC de cérebro, abdome e pelve. A partir da década de 1980, a RNM foi
incorporada nesses casos.
Durante a década de 1960, a dosagem de hCG foi mensurada utilizando-se testes
com modelos animais (notadamente pela reação de Gailli-Mainini). Na década de 1970,
foi introduzida a avaliação semiquantitativa de hCG baseado no método de inibição da
hemaglutinação. A partir da década de 1980, a mensuração de hCG foi realizada
utilizando-se radioimunoensaio. Vale ressaltar que, desde 1990, todos os serviços
vinculados ao Centro de Referência do Rio de Janeiro passaram a utilizar o imunoensaio
enzimático Diagnostic Products Corporation (DPC) Immulite® da Siemens, com o valor
de referência para resultados normais de hCG sérico abaixo de 5 UI/L.
Por tratar-se de uma coorte histórica de mais de meio século, pormenores dos
esquemas de QT utilizados durante o período deste estudo são apresentados na Figura
18.
A partir de 2013, todos as pacientes que atingiram a normalização de hCG
receberam 3 ciclos adicionais da quimioterapia que induziu a remissão, chamada de
quimioterapia de consolidação, a partir da qual foram monitorados mensalmente com
dosagens de hCG por 12 meses, momento em que receberam alta do acompanhamento e
liberação para nova gravidez, se assim o desejassem [1-5].

73
Figura 18. Regimes de quimioterapia utilizados no tratamento de neoplasia trofoblástica

gestacional nos últimos 57 anos.
MTX-FA. Metotrexate 1 mg/kg intramuscular nos dias 1, 3, 5, 7 com resgate do Ácido folínico (AF)
0,1mg/kg via oral (VO) nos dias 2, 4, 6, 8, com intervalo de uma semana.
ActD. Actinomicina-D 1,25 mg/m2 (máximo 2 mg) intravascular (IV) em pulso quinzenal.
Carboplatina. AUC = 6 IV (máximo de 900mg) a cada três semanas.
Etoposide. 100 mg/m2 IV dias 1-5 a cada duas semanas.
* Carboplatina ou Etoposide foram utilizados em períodos de desabastecimento de ActD.
CHAMOMA. Hidroxiureia 500 mg VO 12/12h nos dias 1 e 2; Vincristina 1 mg/m2 IV no dia 3; MTX
100 mg/m2 IV em bolus + 200 mg/m2 IV no dia 3; AF 12 mg/m2 IM a cada 12h em quarto doses VO nos
dias 3 e 4; ActD 10 μg/kg IV nos dias 5, 6, 7; Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV no dia 5; Melfalan 6 mg/m2
IV no dia 10; Doxorrubicina 30 mg/m2 IV no dia 10. Repetir a cada duas semanas.
CHAMOCA. Hidroxiureia 500 mg de 12/12h em 4 doses VO nos dias 1 e 2; ActD 200 μg IV nos dias 1,
2, 3 e 500 μg IV nos dias 4 e 5; Vincristina 1 mg/m2 IV no dia 2; MTX 100 mg/m2 IV em bolus e 200
mg/m2 IV no dia 2; AF 14 mg a cada 6h em seis doses IM nos dias 3, 4, 5; Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
no dia 8; Doxorrubicina 30 mg/m2 IV no dia 10. Repetir a cada três semanas.
MAC. MTX 1 mg/kg IM nos dias 1, 3, 5, 7; AF 0,1 mg/kg VO nos dias 2, 4, 6, 8; ActD 0,5mg nos dias 2,
4, 6, 8; ActD 0,5 IV nos dias 1-5; Ciclofosfamida 3 mg/kg IV nos dias 1-5. Repetir a cada três semanas.
MAC III. MTX 1 mg/kg IM nos dias 1, 3, 5, 7; AF 0,1 mg/kg VO nos dias 2, 4, 6, 8; ActD 10-12 μg/kg/d
IV dias 1-5; Ciclofosfamida 3 mg/kg IV dias 1-5. Repetir a cada três semanas.
EMA/CO. Etoposide 100 mg/m2 IV, MTX 300 mg/m2 IV, ActD 0,5 mg IV no dia 1. Etoposide 100
mg/m2 IV, ActD 0,5 mg IV, AF 15 mg VO a cada 12h VO por 4 doses no dia 2 (iniciando 24h após o
MTX). Vincristina 1 mg/m2 IV, Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV no dia 8. Repetir a cada duas semanas.
EP/EMA. Etoposide 150 mg/m2 IV, Cisplatina 75mg/m2 IV no dia 1. Etoposide 100mg/m2 IV, MTX
300mg/m2 IV, ActD 0,5mg IV, AF 15 mg VO a cada 12h VO por 4 doses no dia 2 (iniciando 24h após o
MTX). Repetir a cada duas semanas.
TP/TE. Paclitaxel 135 mg/m2 IV e Cisplatina 60 mg/m2 IV no dia 1. Paclitaxel 135 mg/m2 IV e Etoposide
150 mg/m2 IV no dia 15. TP é alternado a cada duas semanas com TE.
BEP. Bleomicina 30 U IV nos dias 1, 8 e 15; Etoposide 100 mg/m2 IV dias 1-4; Cisplatina 20 mg/m2 IV
dias 1-4. Repetir a cada três semanas.
ICE. Ifosfamida 1,2 mg/m2 dias 1-3, com Mesna (120 mg/m2 IV bolus precedendo a primeira dose de
Ifosfamida, seguida de 1,2 mg/m2 IV em 12h de infusão diária após cada dose de Ifosfamida);
Carboplatina 300 mg/m2 IV no dia 1; Etoposide 75 mg/m2 dias 1-3. Repetir a cada três semanas.
Capecitabina. 2.500 mg/m2 VO, durante 2 semanas, com uma semana de intervalo.
Indução EP. Etoposide 100 mg/m2 e Cisplatina 20 mg/m2 nos dias 1 e 2 a cada 7 dias, máximo 2 ciclos.
# A partir de 2014, as pacientes foram tratadas com os mesmos protoclos utilizados entre 2002 e 2013. No
entanto, pacientes com NTG e risco de morte precoce (múltiplas metástases, escore prognóstico
OMS/FIGO ≥ 13 e hCG > 1.000.000 UI/L) receberam indução com baixas doses de EP antes de iniciar o
tratamento com EMA/CO ou EP/EMA, dependendo do estadiamento e do escore de risco OMS/FIGO.

74
Desfechos
O desfecho primário desse estudo foi a ocorrência de morte por NTG, enquanto
que o desfecho secundário foi a ocorrência de quimiorresistência.
Variáveis
As seguintes variáveis foram estudadas: idade (em anos), nível sérico de hCG
pré-tratamento (em UI/L), diagnóstico histopatológico, gravidez antecedente que
originou a NTG, estadio da NTG consoante a FIGO, presença e local de metástase,
escore prognóstico da OMS/FIGO [44]. Em relação aos desfechos do tratamento, foram
estudadas as seguintes variáveis: tempo entre o final da gravidez antecedente e o início
da quimioterapia (semanas), local do tratamento inicial (ocorrido em CR para NTG ou
não), tratamento inicial realizado, ocorrência de quimiorresistência e necessidade de
cirurgia ou radioterapia. A Tabela 5 apresenta a classificação das variáveis do estudo.
Remissão foi definida como normalização dos níveis de hCG (< 5 UI/L), que foi
mantida ao menos por 4 semanas. A quimiorresistência foi caracterizada por platô de
hCG de ± 10% após 2 ciclos de quimioterapia ou sua re-elevação.
Papel da fonte de financiamento
As agências financiadoras não tiveram nenhum papel no desenho do estudo,
coleta de dados, análise de dados, interpretação dos dados ou redação do manuscrito.
Conflitos de interesse
Não há nenhum conflito de interesse a registrar.

75
Tabela 5. Apresentação e classificação das variáveis do estudo.
Variável Categoria
Ano de ingresso Categórica nominal
Idade da paciente (em anos) Numérica contínua e
categórica nominal
Dosagem de gonadotrofina coriônica humana (UI/L) pré- Numérica contínua e
tratamento categórica nominal
Histologia da neoplasia trofoblástica gestacional: sem histologia, Categórica nominal
mola invasora, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do sítio
placentário, tumor trofoblástico epitelióide.
Gestação antecedente: mola hidatiforme, abortamento, prenhez Categórica nominal
ectópica, gestação a termo/pré-termo.
Estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Categórica nominal
Obstetrícia: I, II, III, IV.
Escore prognóstico da Organização Mundial da Saúde/ Federação Numérica contínua e
Internacional de Ginecologia e Obstetrícia categórica nominal
Intervalo entre o término da gravidez e o início do tratamento (em Numérica contínua
semanas)
Presença de metástases Categórica binária
Local da metástase Categórica nominal
Realização de cirurgia Categórica binária
Tipo de cirurgia realizada Categórica nominal
Tratamento quimioterápico inicial Categórica nominal
Quimiorresistência Categórica binária
Tratamento inicial fora do centro de referência Categórica binária
Realização de radioterapia Categórica binária
Ocorrência de óbito Categórica binária
Óbito relacionado à neoplasia trofoblástica gestacionakl Categórica binária
Intervalo entre o início da quimioterapia e o óbito (em semanas) Numérica contínua
Tratamento quimioterápico no momento do óbito Categórica nominal
Causa do óbito Categórica nominal
Ano do óbito Categórica nominal
Análise estatística
Os fatores associados à morte por NTG foram identificados inicialmente usando
testes univariados para associação de variáveis categóricas (teste do qui-quadrado ou
teste exato de Fisher) e teste t de Student para variáveis contínuas.

76
A significância estatística foi estabelecida em um valor de p < 0,05.
Os modelos de riscos proporcionais de Cox foram construídos usando cada
variável com um valor p < 0,2 para construir um modelo multivariado contendo apenas
variáveis com influência significativa no risco relativo (RR) de morte por NTG,
incluindo intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Esse modelo foi construído usando
uma estratégia “forward”, inserindo variáveis com menor p-valor para o teste de Wald
para significância do efeito do fator, um de cada vez.
Utilizamos o teste do qui-quadrado para tendência a fim de avaliar se existe uma
tendência linear de redução da letalidade ao longo das décadas do estudo.
A análise estatística foi feita usando o pacote estatístico R software versão 3.3.2,
disponível em www.r-project.org.

RESULTADOS

78
Resultados
A Figura 19 representa um fluxograma descrevendo a população do estudo.
Figura 19. Fluxograma apresentando a derivação da população do estudo.
De janeiro de 1960 a dezembro de 2017, 10.213 pacientes foram diagnosticados
com DTG.
Destas, 8.264 (80,9%) obtiveram remissão espontânea e 1.668 (16,3%) foram
diagnosticadas como NTG, dentre as quais 1.592 (95,4%) obtiveram remissão
sustentada e 71 (4,3%) morreram devido a NTG.

79
Resultados
As características clínicas e terapêuticas das pacientes com NTG incluídas neste
estudo são apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6. Características clínicas e terapêuticas de pacientes com Neoplasia

Trofoblástica Gestacional que sobreviveram ou morreram pela doença entre mulheres
acompanhadas no Centro de Referência do Estado do Rio de Janeiro.
Variáveis Todos os casos de NTG Sobreviveram Morreram

p-valor
N = 1.663 N = 1.592 N = 71
Idade (anos) 28,1 (8,69) 28,04 (8,66) 29,62 (9,15) 0,11 t
Nível sérico de hCG a pré-tratamento 19.441 (3.873 – 58.061) 18.476 (3.721 – 53.032) 89.000 (20.000 – 215.040) <0,01 t
Histologia
Nenhuma # 1.505 (90,5%) 1.467 (92,2%) 38 (53,5%)
Mola invasora 18 (1,1%) 16 (1,0%) 2 (2,8%) <0,01 C
Coriocarcinoma 140 (8,4%) 109 (6,8%) 31 (43,7%)
Gravidez que originou a NTG
Molar 1.514 (91%) 1.467 (92,1%) 47 (66,2%)
Aborto 80 (4.8%) 74 (4,6%) 6 (8,5%)
<0,01 C
Ectópica 6 (0.4%) 4 (0,3%) 2 (2,8%)
Termo / Pretermo 63 (3.8%) 47 (3,0%) 16 (22,5%)
Intervalo entre a gravidez e o tratamento b 10,39 (11,85) 9,84 (11,19) 23,27 (18,16) <0,01 t
Estadiamento FIGO c
I 1.344 (80.8%) 1.334 (83.8%) 10 (14,1%)
II 50 (3%) 43 (2.7%) 7 (9,8%)
<0,01 C
III 229 (13.8%) 196 (12.3%) 33 (46,5%)
IV 40 (2.4%) 19 (1.2%) 21 (29,6%)
Ocorrência de metastases 320 (19.2%) 258 (16.2%) 62 (87,3%) <0,01 C
Local da metástase
Pulmão 221 (69,1%) 210 (81,3%) 11 (17,8%)
Vagina 41 (12,8%) 37 (14,3%) 4 (6,4%)
Cérebro 4 (1,2%) 0 (0%) 4 (6,4%) <0,01 C
Fígado 7 (2,2%) 2 (0,9%) 5 (8,1%)
Outros 68 (21,2%) 34 (13,2%) 34 (54,8%)
Escore prognóstico OMS/FIGO c 3.27 (2.80) 3.04 (2.51) 8.58 (3.91) <0,01 t
Local do tratamento inicial
Centro de Referência 1.543 (93%) 1.498 (94,1%) 48 (67,6%)
<0,01 C
Fora do Centro de Referência 120 (7%) 94 (5.9%) 23 (32,4%)
Tratamento inicial
Agente único 1.420 (85.4%) 1.395 (87.6%) 25 (35,2%)
Múltiplos agentes 227 (13.6%) 191 (12%) 36 (50,7%) <0,01 C
Sem quimioterapia 16 (1%) 6 (0.4%) 10 (14,1%)
Ocorrência de Quimiorresistência 288 (17.3%) 256 (16.1%) 32 (45%) <0,01 C
Necessidade de cirurgia 186 (11.2%) 151 (9.4%) 35 (49,3%) <0,01 C
Histerectomia total 154 128 26
Lobectomia 3 2 1 0,15 C
Outra 29 21 8
Radioterapia 3 (0.2%) 2 (0.1%) 2 (2,8%) <0,01 C
As variáveis numéricas são expressas em média (desvio-padrão).

a. hCG. Gonadotrofina coriônica humana, UI/L, expressa em mediana (1o e 3o intervalo interquartil)
b. Intervalo de tempo, em semanas, entre o término da gestação que originou a NTG e o início do
tratamento.
c. OMS/FIGO. Organização Mundial de Saúde / Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia.
# O diagnóstico de Neoplasia Trofoblástica Gestacional é feito pela história clínica, achados radiológicos
e persistência dos níveis de hCG, consoante critérios da FIGO. É incomum seu diagnóstico
histopatológico.
t. Teste t-Student. C. Teste qui-quadrado.

80
Resultados
Exceto pela idade das pacientes, que foi comparável (p = 0,11), aquelas que
faleceram por NTG apresentaram níveis séricos de hCG pré-tratamento 5 vezes maiores
(p < 0,01), tiveram 4 vezes mais NTG de origem não molar (p < 0,01), notadamente
com diagnóstico histopatológico de CCA (p < 0,01), do que aquelas que se curaram. As
pacientes que sucumbiram pela NTG tiveram ainda maior ocorrência de doença
metastática (p < 0,01), especialmente em cérebro e fígado (p < 0,01), apresentando
maior escore prognóstico da OMS/FIGO (p < 0,01), levando mais tempo para iniciar o
tratamento (p < 0,01) que foi mais frequentemente iniciado fora de CR em NTG (p <
0,01) quando comparado àquelas que sobreviveram.
Foi mais frequente entre as pacientes que morreram por NTG iniciar o
tratamento com quimioterapia de múltiplos agentes (p < 0,01), cursando em maior
frequência com quimiorresistência (p < 0,01) e maior necessidade de cirurgia (p < 0,01)
e radioterapia (p < 0,01) para tratamento em relação aquelas que sobreviveram.
As mulheres que morreram por NTG tinham perfil majoritariamente jovem,
desenvolveram NTG após uma gravidez não molar (35,9%), apresentaram nível sérico
mediano de hCG pré-tratamento de 89.000 UI/L, com escore prognóstico da
OMS/FIGO médio de 8,58, apresentando doença metastática (91%), sendo um terço
delas do estadio IV (31,4%).
Ademais, aquelas com êxito letal demoraram média de 23,3 semanas para iniciar
o tratamento após o término da gravidez antecedente, sendo que 32,6% iniciaram o
tratamento fora do CR em NTG, apresentando três vezes mais quimiorresistência do que
aquelas que se curaram.

81
Resultados
Apenas 8 de 71 pacientes (11,2%) apresentaram progressão da doença
metastática ao longo do tratamento, enquanto todas as outras pacientes apresentaram no
momento do diagnóstico de NTG os mesmos locais metastáticos que tinham por ocasião
do óbito, sugerindo o quão avançado a doença dessas pacientes estava quando
diagnosticadas.
Hemorragia uterina (14 pacientes) e hemorragia por metástases à distância (19
pacientes) foram as causas mais comum de morte (33/71 = 46%). Vale ressaltar que em
25 casos (36%) a morte por NTG ocorreu menos de 4 semanas após o diagnóstico e em
14 pacientes (20%) não foi possível iniciar a quimioterapia devido ao elevado grau de
deterioração clínica da paciente à época de seu diagnóstico.
Foram fatores significativos para a ocorência de morte por NTG na análise
univariada a ocorrência de níveis elevados de hCG sérico pré-tratamento, relato de NTG
não molar, maior intervalo de tempo entre o término da gravidez antecedente à NTG, o
início da quimioterapia e a presença de metástase no cérebro e fígado.
Já na análise ajustada, apenas a histologia de CCA (RR: 4,78; IC 95%: 1,44-
15,81; p = 0,02), presença de doença metastática (RR: 18,88; IC 95%: 7,91-45,08; p <
0,01), ausência de quimioterapia no tratamento inicial (RR: 5,60; IC 95%: 2,55-12,27; p
< 0,01), escore prognóstico da OMS/FIGO ≥7 (RR: 2,91; IC 95%: 1,54-5,49; p < 0,01)
e o início do tratamento ocorrido fora de CR (RR: 4,55; IC 95%: 3,78-8,17; p < 0,01)
permaneceram preditores independentes clinicamente significativos para a ocorrência de
morte por NTG, conforme apresentado na Tabela 7.

82
Resultados
Tabela 7. Fatores de risco para letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional entre
mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro.
Variáveis Risco relativo cru Risco relativo ajustado p-value

p-valor
(Intervalo de Confiança de 95%) (Intervalo de Confiança de 95%)
Idade (anos)
≤ 19 1
20-39 1.35 (0.73 – 2.51) 0.33
≥ 40 1.66 (0.75 – 3.63) 0.20
Nível sérico de hCG a pré-tratamento
< 100,000 1
≥ 100,000 4,06 < 0.01 *
Histologia
Nenhuma # 1
Mola invasora 5.95 (1.84 – 19.17) < 0.01 1.74 (0.98 – 2.80) 0.07
Coriocarcinoma 10.75 (7.04 – 16.43) < 0.01 4.78 (1.44 – 15.81) 0.02
Molar 1
Aborto 3.00 (1.49 – 6.07) < 0.01 *
Ectópica 8.95 (2.19 – 36.69) < 0.01 *
Termo / Pretermo 9.26 (5.62 – 15.29) < 0.01 *
Intervalo entre a gravidez e o tratamento b 1.01 (1.01 – 1.02) <0.01 *
Estadiamento FIGO c
I 1
II 28.03 (11.13 – 70.64) < 0.01 *
III 29.70 (14.50 – 60.86) < 0.01 *
IV 114.36 (53.70 – 243.56) < 0.01 *
Ocorrência de metastases 52.09 (24.06 – 112.71) < 0.01 18.88 (7.91 - 45.08) <0.01
Local da metástase
Pulmão 1
Vagina 1.39 (0.56 – 3.44) 0.48 *
Cérebro 16.10 (6.04 – 42.89) <0.01 *
Fígado 11.46 (4.84 – 27.11) <0.01 *
Outros 7.10 (4.12 – 12.22) <0.01 *
Tratamento inicial
Agente único 1
Múltiplos agentes 11.70 (7.17 – 19.09) < 0.01 1.05 (0.55 – 1.99) 0.86
Sem quimioterapia 49.90 (25.0 – 99.6) < 0.01 5.60 (2.55 – 12.27) <0.01
Ocorrência de Quimiorresistência 4.98 (3.14 – 7.88) <0.01 *
Escore prognóstico OMS/FIGO c
≤6 1
≥7 17.48 (11.06 – 27.61) <0.01 2.91 (1.54 – 5.49) <0.01
Tratamento inicial feito fora do
6.73 (4.32 – 10.49) < 0.01 4.55 (3.78 – 8.17) < 0.01
Centro de Referência

a. hCG. Gonadotrofina coriônica humana, UI/L, expressa em mediana (1 o e 3o intervalo interquartil)
tratamento.
histopatológico.
* Embora essas variáveis tenha apresentado p-valores significativos individualmente, seu efeito foi
absorvido por outras variáveis ao longo da construção do modelo ajustado usando o método “forward” e,
portanto, não foi incluído no modelo final de riscos proporcionais de Cox.

83
Resultados
A Tabela 8 apresenta apenas os fatores associados ao RR para ocorrência de
morte entre pacientes com NTG de baixo risco.

baixo risco entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro.
Variáveis
Risco relativo cru Risco relativo ajustado
p-valor
p-valor
Idade (anos)
≤ 19 1
20-39 0.86 (0.31 – 2.37) 0.78
≥ 40 1.46 (0.39 – 5.45) 0.56
< 100,000 1 0.94
≥ 100,000 1.05 (0.22 – 4.04)
Histologia
Nenhuma # 1
Mola invasora 17.39 (7.43 – 40.70) <0.01 2.76 (0.89 – 8.55) 0.07
Coriocarcinoma 19.35 (5.51 – 67.93) <0.01 12.40 (3.33 – 46.13) <0.01
Molar 1
Aborto 2.252e+00 (0.52 – 9.60) 0.27
Ectópica 1.868e-06 (0 - inf) 0.99
Termo / Pretermo 11.13 (2.60 – 47.46) <0.01 *
Intervalo entre a gravidez e o tratamento b 1.03 (1.01 – 1.05) <0.01 *
Estadiamento FIGO c
I 1
II 23.38 (7.20 – 75.94) <0.01 *
III 13.21 (5.56 – 31.37) <0.01 *
IV 27.24 (10.87 – 68.21) <0.01 12.57 (4.39 – 35.99) <0.01
Ocorrência de metastases
Local da metástase 1
Pulmão 2.28 (0.44 – 11.80) 0.32
Vagina 18.94 (6.64-54.01) <0.01 *
Cérebro
Fígado 1
Outros 2.33 (0.54 – 10.08) 0.25
Tratamento inicial 29.64 (8.72 – 100.75) <0.01 *
Agente único 4.57 (1.89 - 11.03) <0.01 3.18 (1.28 – 7.89) 0.01
Múltiplos agentes 16.54 (7.42 - 36.81) <0.01 12.22 (7.01 – 26.93) <0.01
Sem quimioterapia
Ocorrência de Quimiorresistência 1
Escore prognóstico OMS/FIGO c 0.86 (0.31 – 2.37) 0.78
≤6 1.46 (0.39 – 5.45) 0.56
≥7
1 0.94

tratamento.
histopatológico. * Embora essas variáveis tenham apresentado p-valores significativos individualmente,
seu efeito foi absorvido por outras variáveis ao longo da construção do modelo ajustado usando o método
“forward” e, portanto, não foi incluído no modelo final de riscos proporcionais de Cox.

84
Resultados
Ao analisar apenas os fatores associados a óbito por NTG de baixo risco,
observa-se que foram significativos, após análise ajustada, a ocorrência de CCA (RR:
12,40; IC 95%: 3,33-46,13; p < 0,01), presença de doença metastática (RR: 12,57; IC
95%: 4,39-35,99; p < 0,01), quimiorresistência (RR: 3,18; IC95%: 1,28-7,89; p = 0,01)
e tratamento inicial feito fora de CR em NTG (RR: 12,22; IC 95%: 7,01-26,93; p <
0,01). Já em se considerando os fatores associados a óbito por NTG de alto risco, após a
análise ajustada, permaneceram significativos o tempo entre o final da gravidez
antecedente e o início da QT (RR: 4,10; IC 95%: 3,01-5,62; p = 0,01), a presença de
doença metastática (RR: 14,66; IC 95%: 1,94-110,66; p < 0,01), principalmente no
cérebro (RR: 8,73; IC 95%: 1,93-39,37; p < 0,01) e fígado (RR : 5,76; IC 95% 2,18-
15,21; p < 0,01); ausência de QT ou tratamento inicial com QT contendo agente único
(RR: 10,58; IC 95%: 2,42-46,16; p < 0,01 e RR: 1,81, IC 95%: 1,35-2,88; p = 0,01,
respectivamente), ocorrência de quimiorresistência (RR 3,20; IC95%: 1,77-5,80; p <
0,01) e o tratamento inicial feito fora do CR em NTG (RR: 28,30; IC95%: 15,11-75,89;
p < 0,01), como mostra a Tabela 9.
Ao avaliar as mortes por NTG ao longo das décadas, a Tabela 10 e a Figura 20
mostram que houve declínio significativo da letalidade da doença nos diferentes
períodos estudados (letalidade geral = 1960-1989: 12,1%; 1990-2002: 6,5%; 2003-
2013: 1,8%; 2014-2017: 0,7%; p < 0,01), que foi mantido mesmo quando os casos
foram analisados consoante o escore prognóstico da OMS/FIGO (letalidade de NTG de
baixo risco = 1960-1989: 4,7% ; 1990-2002: 1,4%; 2003-2013: 0,3%; 2014-2017: 0,3%;
p < 0,01; letalidade de NTG de alto risco = 1960-1989: 65,5%; 1990-2002: 35%; 2003-
2013: 11,3; 2014-2017: 4%; p < 0,01).

85
Resultados

alto risco entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro.
Variáveis
Risco relativo cru Risco relativo ajustado
p-valor
p-valor
Idade (anos)
≤ 19 1
20-39 0.89 (0.40 – 1.97) 0.78
≥ 40 0.57 (0.21 – 1.55) 0.27
< 100,000 1 0.22
≥ 100,000 0.72 (0.43 – 1.23)
Histologia
Nenhuma # 1
Mola invasora 1.008e-06 (0 - inf) 0.99
Coriocarcinoma 1.69 (1.03 – 2.76) 0.03
Molar 1
Aborto 1.20 (0.53 – 2.71) 0.64
Ectópica 2.03 (0.48 – 8.44) 0.32
Termo / Pretermo 1.44 (0.82 – 2.51) 0.19
Intervalo entre a gravidez e o tratamento b 5.04 (2.19 – 6.27) <0.01 4.10 (3.01 – 5.62) 0.01
Estadiamento FIGO c
I 1
II 18.03 (0 - inf) 0.99
III 18.53 (0 - inf) 0.99
IV 19.29 (0 - inf) 0.99
Ocorrência de metastases 21.41 (2.96 – 154.36) <0.01 14.66 (1.94 – 110.66) <0.01
Local da metástase
Pulmão 1
Vagina 0.98 (0.33 – 2.95) 0.98 1.23 (0.38 – 3.89) 0.72
Cérebro 8.08 (2.94 – 22.18) <0.01 8.73 (1.93 – 39.37) <0.01
Fígado 5.70 (2.33 – 13.95) <0.01 5.76 (2.18 – 15.21) <0.01
Outros 3.53 (1.86 – 6.69) <0.01 3.36 (1.64 – 6.87) <0.01
Tratamento inicial
Agente único 1
Múltiplos agentes 2.59 (2.26 – 3.32) 0.01 1.81 (1.35 – 2.88) 0.01
Sem quimioterapia 5.47 (2.64 – 11.32) <0.01 10.58 (2.42 – 46.16) <0.01
Ocorrência de Quimiorresistência 2.46 (1.43 – 4.21) <0.01 3.20 (1.77 – 5.80) <0.01
Escore prognóstico OMS/FIGO c 11.70 (6.80 – 22.00) <0.01 28.30 (15.11 – 75.89) <0.01
≤6
≥7 1
0.89 (0.40 – 1.97) 0.78

tratamento.
histopatológico. * Embora essas variáveis tenham apresentado p-valores significativos individualmente,
seu efeito foi absorvido por outras variáveis ao longo da construção do modelo ajustado usando o método
“forward” e, portanto, não foi incluído no modelo final de riscos proporcionais de Cox.

86
Resultados
Tabela 10. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro.
População Desfecho Decadas p-valor
1960-1989 1990#-2002 2003-2013 2014¥-2017
Todos os Mortes 29 26 14 2
casos de Casos de NTG 238 398 762 263 <0.01
NTG Letalidade 12,1% 6,5% 1,8% 0,7%
NTG de Mortes 10 5 2 1
baixo risco * Casos de NTG 209 338 656 270 <0.01
Letalidade 4,7% 1,4% 0.3% 0.3%
NTG de Mortes 19 21 12 1
alto risco * Casos de NTG 29 60 106 25 <0.01
Letalidade 65,5% 35% 11,3% 4%
NTG. Neoplasia trofoblástica gestacional. * NTG de baixo ou alto risco, consoante o escore prognóstico
da OMS/FIGO. # A partir de 1990, o regime EMA/CO tornou-se a quimioterapia de escolha para
tratamento de NTG de alto risco e para casos de NTG de baixo risco que tivessem apresentado
quimiorresistência ao regime por agente único. ¥ A partir de 2014, a quimioterapia com indução em baixa
dose de Etoposide-Cisplatina foi empregada para todas as pacientes com NTG de ultra alto risco.
Figura 20. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Rio de Janeiro, considerando
todos os casos de neoplasia de baixo e alto risco.
NTG. Neoplasia trofoblástica gestacional. * Carboplatina ou etoposide foram utilizados apenas durante o
desabastecimento de ActinomicinaD. # A partir de 2014, a quimioterapia de indução em baixa dose de
Etoposide-Cisplatina foi usada em pacientes com NTG de ultra alto risco. Consultar a Figura 18 para
melhor compreender os esquemas quimioterápicos utilizados, ao longo das décadas.
DISCUSSÃO

88
Discussão
Esse estudo é a maior e mais aprofundada investigação sobre fatores associados
à letalidade por NTG. Seus resultados reforçam que a ocorrência de CCA e doença
metastática são fatores de risco para morte em pacientes acometidas por essa
contrafação reprodutiva. Ao contrário de relatos prévios, ao analisar as variáveis
envolvidas na ocorrência de morte por NTG, em relação às pacientes que sobreviveram,
nossos resultados não corroboram com a relação entre a idade materna e o nível sérico
de hCG pré-tratamento como fatores de risco associados à letalidade [7,126].
De modo singular, e independentemente de tratar-se de um caso de NTG de
baixo ou alto risco, um dos fatores de risco mais importantes associados à letalidade e a
única variável verdadeiramente modificável dentre aquelas analisadas nesse estudo, é o
tratamento dessas pacientes iniciado fora do CR em NTG.
A redução da letalidade por NTG no Estado do Rio de Janeiro nas últimas cinco
décadas foi dramática. A revisão sistemática dos resultados de pacientes que
sucumbiram pela NTG com aquelas que se curaram dessa neoplasia permitiu a obtenção
de fatores associados à letalidade por NTG que, por certo, enriquecerá o estudo do tema,
encorpando a literatura existente, compilada na Tabela 11.
Hemorragia uterina e sangramento em metástase à distância foram as causas
mais comuns de morte em mulheres brasileiras acometidas por NTG (46%), semelhante
aos resultados de Lurain et al. (42%) [7] e Lybol et al. (61,5%) [8], em que a
hemorragia foi a principal causa de morte por NTG.

89
Discussão
Tabela 11. Revisão sistemática e análise dos principais estudos que avaliaram a
letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional.
Número de Número de
Período Desenho do estudo Letlidade
Autor / casos de NTG mortes por NTG
Serviço País do e
Ano Baixo Alto Baixo Alto Baixo Alto
Estudo análise dos resultados
risco risco risco risco risco risco
Lurain John I. Brewer 1962
Estados Revisão retrospectiva institucional
et al., Trophoblastic - 399 48 12%
Unidos de casos de óbito por NTG
1982 Disease Center 1979
Revisão retrospectiva institucional
Yang Peking Union 1985 de casos de óbito por NTG. Embora 1.130 64 5,6%
et al., Medical College China - os autores não comparem fatores de
2006 Hospital 2004 risco para morte por NTG, eles
analisaram casos de morte precoce
Lybol 1971 Revisão retrospectiva de casos de
Radboud
et al., Holanda - morte por NTG do Registro Central Não relatado 5 21 Não relatado
University
2012 2011 Holandês
Kingdon Sheffield 1975 Revisão retrospectiva institucional
Reino
et al., Trophoblastic - de casos de óbito por NTG. Não 905 4 15 2,1%
Unido
2012 Disease Center 2010 foram excluídos os casos de PSTT
Revisão retrospectiva, multicêntrico
Kohorn.
Estados internacional, com 32 centros de
et al, Yale University --- 3.725* 237 6,36%
Unidos referência de 17 países de casos de
2014
óbito por NTG
Neubauer John I. Brewer 1979
Estados de casos de óbito por NTG,
et al, Trophoblastic - 443 19 4,3%
Unidos analisando as causas da morte em
2015 Disease Center 2012
diferentes períodos de tempo
Al-
1979
Husaini King Faisal Arábia Revisão retrospectiva institucional
- 131 88 0 8 0% 8%
et al, Cancer Center Saudita de casos de óbito por NTG
2010
2015
Gueye Aristide Le 2006
et al, Dantec Teaching Senegal - 164 8 13 12,8%
de casos de óbito por NTG
2016 Hospital 2014
Revisão retrospectiva francesa de
casos de pacientes que morreram por
Bolze French Center for 1999 NTG. Embora o objetivo dos autores
et al., Trophoblastic França - fosse estudar os casos de NTG de 794 169 2 27 0,2% 16%
2016 Diseases 2014 ultra-alto risco, eles apresentavam
dados de letalidade por NTG de
baixo e alto risco.
Embora o estudo compare os
resultados de pacientes com NTG
Jiang Peking Union 2002 que se curaram com aquelas que
et al., Medical College China - faleceram, sua intenção é avaliar a 917 503 3 75 0,3% 15%
2018 Hospital 2013 eficácia do escore prognóstico da
OMS/FIGO. Ainda assim, é o estudo
mais próximo de nossa investigação
Batti 1981 Revisão retrospectiva institucional
Salah Azaiz
et al, Tunísia - de casos de óbito por NTG 56 21 12 1% 22%
Institute
2019 2012
O grande diferencial dessa
Centro de Doença
investigação é a avaliação de fatores
Braga Trofoblástica 1960
prognósticos associados à morte por
et al., Gestacional Brasil - 926 220 18 53 1,9% 24%
NTG, comparando variáveis e
2020 do Estado do 2017
resultados com pacientes que
Rio de Janeiro
sobreviveram
Incluídos apenas os casos da Arábia Saudita, França e Brasil 2.768 980 23 163 0,8% 17%
Total Incluídos todos os dados apresentados, exceto aqueles da Holanda, uma vez que os
10.088 732 7,2%
autores deste artigo não apresentaram o número total de casos de NTG
* 2890 casos de NTG após mola hidatiforme completa, 287 casos de NTG após mola hidatiforme parcial,
548 casos de coriocarcinoma pós-termo. Mortes: 166 + 71, respectivamente.

90
Discussão
Embora a idade e o nível de hCG sérico pré-tratamento tenham sido
reconhecidos como fatores associados a maior chance de quimiorresistência e letalidade
por NTG [7,126], em nosso estudo, quando comparamos as pacientes que morreram por
NTG com aquelas que se curaram dessa doença, essas variáveis não estiveram
associadas a desfecho ominoso fatal. Isso é semelhante aos resultados apresentados por
Jiang et al. [127]. Por outro lado, a histologia de CCA, bem como a presença de doença
metastática e a ocorrência de NTG de alto risco foram fatores associados à letalidade
por essa neoplasia.
No que diz respeito à ocorrência de CCA, vale salientar que na Holanda [8], as
pacientes com CCA pós-termo são classificadas como casos de NTG de alto risco,
independentemente do escore prognóstico da OMS/FIGO, mercê da percepção de que
essa forma clínico-histopatológica responde mal à QT com agente único; além de
associar-se a um maior risco de morte por NTG. Embora o Brasil, em geral, e o Rio de
Janeiro, em particular, siga rigorosamente o escore prognóstico da OMS/FIGO [44,47],
para determinar a escolha do esquema quimioterápico para tratamento, e
aproximadamente 25% das mulheres com CCA de baixo risco sejam curadas com
quimioterapia de agente único [129], nossos dados comparando os resultados de
pacientes com NTG de baixo risco que morreram por essa neoplasia com aquelas que
sobreviveram, demonstrou que aquelas com CCA têm risco 12 vezes maior de sucumbir
a NTG. Dessa forma, pacientes com NTG de baixo risco e histologia de CCA, que não
receberem quimioterapia com múltiplos agentes como tratamento primário, devem ser
rapidamente tratadas dessa forma quando houver quimiorresistência ao tratamento com
agente único.

91
Discussão
A despeito dos excepcionais resultados no tratamento de NTG de baixo risco,
vale salientar que ainda ocorrem mortes nessas pacientes. Compreender os fatores de
risco associados a esse desfecho nessa população é de grande importância na prevenção
dessas mortes, ordinariamente evitáveis. No estudo que ora se apresenta, casos de CCA,
doença metastática e quimiorresistência estiveram marcadamente associados à morte de
pacientes com NTG de baixo risco. No Brasil, a ocorrência de doença metastática está
associada ao intervalo de tempo entre o final da gravidez e o início da quimioterapia
[130]. Essa variável também é importante na ocorrência de quimiorresistência. Quando
as pacientes com NTG não são acompanhados nos CRs, há um atraso maior no início do
tratamento [130]. Vale ressaltar que, mesmo nos casos de NTG de baixo risco, o
tratamento de pacientes fora dos CRs foi associado a uma letalidade substancialmente
mais alta. Com o aprimoramento dos critérios para estadiamento da NTG e a adoção
sistemática do escore prognóstico da OMS/FIGO, observamos no Estado do Rio de
Janeiro que a taxa de letalidade em pacientes com NTG de baixo risco estabilizou-se a
partir de 2003, permitindo-se-lhe curar quase todas as pacientes nessa situação.
É particularmente crítico o manejo dos casos de NTG de alto risco. Isso porque,
pela natureza embrionária do tumor, sua rápida fração de crescimento celular permite
extenso acometimento clínico e metastático, em um curto período, podendo dizimar a
vida dessa paciente em poucas semanas se tratamento rigoroso e sistemático não for
prontamente instituído. Ao revés, a literatura assevera e a experiência sanciona que,
mesmo casos de doença multimetastática, o tratamento diligente consigna ainda
elevadas taxas de cura - e por isso é mister que seja feito em serviços especializados,
consagrados em CR para NTG.

92
Discussão
Por certo, a identificação de marcadores prognósticos de letalidade em pacientes
com NTG de alto risco poderá orientar prioridades terapêuticas e fomentar políticas
clínicas e públicas para o tratamento dessas mulheres. Emana desse estudo que o atraso
no início da quimioterapia, a ocorrência de doença metastática, notadamente no cérebro
e no fígado, e a ocorrência de quimiorresistência foram importantes variáveis clínicas
associadas à morte por NTG de alto risco.
Semelhante à doença de baixo risco, a ocorrência de doença metastática na NTG
de alto risco está associada ao aumento do intervalo de tempo entre o término da
gestação que originou a NTG e o início da quimioterapia [130]. Essa variável também é
importante na ocorrência de quimiorresistência [7,58,126]. Quando essas pacientes não
são acompanhados nos CRs, há um maior atraso no início do tratamento [130].
Isso é, por certo, um contudente problema em países com dimensões
continentais, como o Brasil [130]. Quando a distância entre a residência da paciente e o
CR é superior a 80 quilômetros, observou-se um pior desfecho de pacientes acometidas
por NTG nos Estados Unidos, reforçando os desafios do georreferenciamento no
tratamento dessa doença [131].
A melhor chance de uma paciente com NTG ser curada está na mais alta
qualidade de tratamento encontrado no início de sua doença, que é sobejamente
alcançada em um CR. É extremamente representativo que o RR ajustado para óbito em
pacientes com NTG de baixo e alto risco que iniciaram o tratamento fora de um CR seja
12,2 e 28,3, respectivamente.

93
Discussão
A análise das causas de morte das pacientes com NTG desse estudo mostrou que
algumas mulheres com doença amplamente disseminada e grave comprometimento
clínico morreram sem sequer iniciar o tratamento convencional ou mesmo na vigência
do primeiro ciclo de quimioterapia indicado. Basicamente, esses casos cursaram com
sangramento nos sítios metastáticos com definitiva deterioração sistêmica,
determinando a morte dessas mulheres. Contudo, o tratamento dos casos de NTG nessas
condições modificou-se no Rio de Janeiro após 2014, com a adoção de um esquema
quimioterápico de indução em baixa dose de Etoposide e Cisplatina [104]. Alifrangis et
al. (2013) relataram que o uso desse regime, para esses casos, reduziu a letalidade de
7,2% na coorte pré-1995 para apenas 0,7% entre 1995 e 2010 [12]. A mesma
experiência foi relatada com sucesso em casos de NTG de ultra alto risco tratados com
quimioterapia de indução com baixa dose de Etoposide e Cisplatina na França [13].
Esse é um dos maiores e mais robustos estudos que mostra o impacto do
tratamento de pacientes com NTG nos CRs, com impacto direto na sobrevida dessas
mulheres. Embora isso seja especialmente verdade, e já demonstrado em outros estudos
nos casos de NTG de alto risco, também é especialmente significativo mesmo em
pacientes de NTG de baixo risco, o que se demonstra, vez primeira, por essa
investigação.
Embora o papel dos CRs em NTG tenha sido aventado há mais de 50 anos por
John Brewer em Chicago [132], ainda hoje os Estados Unidos não incentivam o
tratamento centralizado para pacientes com NTG [133]. O exemplo mais bem sucedido
de tratamento centralizado de NTG ocorre no Reino Unido, onde, desde a década de
1970, milhares de mulheres foram tratadas em dois centros regionais [1,24,58].

94
Discussão
É o modelo britânico de tratamento centralizado das pacientes com NTG o
grande paradigma de qualidade na assistência às mulheres com essa neoplasia. Os
especialistas advogam que esse modelo seja replicado ao redor do mundo, a fim de
garantir assistência de qualidade para essas pacientes [133].
Inúmeras iniciativas têm sido realizadas nesse sentido, sob o epíteto da
International Society for the Study of Trophoblastic Disease, não apenas para expandir
o número de CRs em diferentes países, como também para compartilhar expertise e
garantir a difusão de boas práticas para o atendimento às pacientes com essa doença
rara, potencialmente fatal, mas altamente curável. Emana dessas ações, a criação de
blocos regionais, como a European Organisation for Treatment of Trophoblastic
Diseases, que espalhou esses conceitos na Europa [134]. Em meio a tais esforços, o
Brasil também organizou sua rede de assistência pública e gratuita, focada no cuidado
às mulheres com NTG, capitaneada pelo Centro de Doença Trofoblástica Gestacional
do Estado do Rio de Janeiro [104].
O cenário do tratamento tem profundo impacto no desfecho da NTG e na
letalidade por essa doença. A melhor estratégia para reduzir a morte por NTG, e, em
verdade, a única variável que pode ser manejada nesse tratamento, é realizá-lo em CR,
onde receberão cuidados imediatos, apropriados e plenos de experiência. Em locais
onde isso não é viável, devido a fatores socioeconômicos, presença limitada de
especialistas em NTG, grandes distâncias geográficas e outros fatores, a interconsulta
virtual, via telemedicina ou mesmo teleorientação com médicos de CR em NTG pode
contribuir para a qualidade do atendimento dessas mulheres [135,136].

95
Discussão
Esse estudo é o primeiro a analisar de maneira independente os fatores de risco
para óbito entre pacientes com NTG de baixo ou alto risco, oriundas do Estado do Rio
de Janeiro, os quais se mostraram diferentes. Além disso, ao incluir quase 60 anos de
acompanhamento de mulheres com NTG, esse estudo nos permite avaliar o impacto dos
avanços diagnóstico e terapêutico relacionados ao tratamento de pacientes com NTG ao
longo das últimas 5 décadas. No entanto, este estudo possui limitações que devem ser
salientadas. Como essa investigação trata de uma coorte de mais de 50 anos, espera-se
um viés devido à incorporação de novas tecnologias, como testes aprimorados de hCG,
avanços nas técnicas radiológicas para estadiamento das metástases e a disponibilidade
de novos quimioterápicos para o tratamento dessas pacientes. Contudo, esse viés está
presente em todos os estudos sobre o assunto que visam a avaliar a letalidade da NTG
ao longo de décadas. No entanto, uma perspectiva histórica é fundamental para avaliar-
se o impacto de novas tecnologias, tratamento e nível de organização da assistência, no
prognóstico das pacientes com NTG, que também muda ao longo do tempo. A natureza
retrospectiva do estudo também é uma fonte de viés, quando é necessária a avaliação
dos prontuários para definir o escore de risco prognóstico das pacientes com NTG,
consoante os criterios da OMS/FIGO, publicado em 2002. Um viés final é de natureza
epidemiológica e diz respeito aos estudos de coorte que avaliam o RR para um
determinado desfecho. Grimes & Schulz (2012) enfatizaram a existência de uma zona
cinzenta quando o RR estiver entre 0,33 e 3, na qual existe chance de grande viés de
interpretação, potencialmente levando a associações espúrias [137]. Isso deve ser levado
em consideração quando os leitores estão analisando as Tabelas 7-9.

96
Discussão
Como a randomização de pacientes com NTG para atendimento em CR versus
cuidado fora de CR em NTG configuraria transgressão ética substancial, seria
importante, ao menos, avaliar prospectivamente o impacto do atendimento a pacientes
com NTG em diferentes contextos, onde fatores de risco para morte entre mulheres com
NTG de baixo ou alto risco fossem comparados com pacientes que se curaram dessa
doença, para avaliar se o início do atendimento fora de um CR em NTG está associado a
uma maior letalidade. Este estudo também poderia fornecer informações sobre os
fatores de risco para a letalidade em países mais desenvolvidos, validando se, neste
contexto, o impacto do tratamento de mulheres com NTG feito em CR é tão relevante
quanto parece ser em países em desenvolvimento, como o Brasil.
Embora a mortalidade por NTG seja baixa devido à sua raridade, a letalidade
dessa doença, extremamente curável em mulheres em idade reprodutiva, é um marcador
sentinela da qualidade do sistema de saúde de um país. O tratamento centralizado dessas
mulheres maximiza a experiência dos serviços especializados e reduz a probabilidade de
morte ou resultados adversos para essas pacientes. Além disso, deve-se salientar que o
único fator de risco modificável associado à morte por NTG é o encaminhamento dessas
pacientes com NTG para CRs, uma vez que a natureza histológica do tumor (CCA) ou
sua predisposição genética para a quimiorresistência não podem ser modificadas.
Assim, o tratamento das pacientes com NTG de baixo ou alto risco nos CRs permite
alcançar altas taxas de cura e é a melhor estratégia para maximizar a sobrevivência das
mulheres acometidas pelo câncer da placenta.

CONCLUSÕES

98
Conclusões
Conclusões
Houve importante, consistente e significativa redução da letalidade por NTG
entre mulheres acompanhadas no Centro de Referência do Estado do Rio de Janeiro ao
longo dos últimos dez lustros. Atualmente, conquanto nos casos de NTG de alto risco
ainda se observa letalidade de 4%, nos casos de baixo risco as taxas de cura ultrapassam
99%. Importante nesse cenário atual o emprego do tratamento de indução com baixas
doses de Etoposide e Cisplatina para os casos de NTG de ultra alto risco e para aquelas
pacientes com grave comprometimento clínico ou doença multimetastática.
Os casos de morte por NTG acometem mulheres jovens, no menacme, que, em
sua maioria, morrem por hemorragia, uterina ou dos sítios metastáticos. Esses casos
ainda são de rápida progressão para o óbito, sugerindo que essas pacientes demoraram
para receber o diagnóstico de NTG e chegaram para tratamento em grave condição
clínica, 20% deles sequer conseguindo iniciar tratamento, senão aqueles paliativos.
Enquanto nas pacientes com NTG de baixo risco, a ocorrência de CCA, doença
metastática, quimiorresistência e o início do tratamento fora de CR foram preditores de
letalidade; nos casos de NTG de alto risco o tempo entre o final da gravidez antecedente
e o início da QT, doença metastática, notadamente no cérebro e fígado, ausência de
quimioterapia ou tratamento inicial com agente único, ocorrência de quimiorresistência
e o tratamento inicial feito fora do CR estiveram associados com óbito por NTG.
Ao bosquejar os resultados encontrados no tratamento de mulheres com NTG
tratadas no CR do Estado do Rio de Janeiro, seu cotejo com a literatura revela que os
cuidados aqui prestados são de excelência e equivalentes aos melhores serviços
especializados nessa doença do mundo.

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ANEXO

120
Anexo
Anexo 1. Licença expedida pela John Wiley and Sons para reproduzir e traduzir a
Tabela 1 a partir do artigo original. Copyright License Number
4794410967624.
Anexo 2. Certificado de Aprovação Ética 47335615.4.0000.5275 exarado pelo Comitê

de Ética em Pesquisa da Maternidade Escola da Universidade Federal do
Rio de Janeiro, em 28 de agosto de 2015.
Anexo 3. Certificado de Aprovação Ética 47335615.4.3009.5243 exarado pelo Comitê

de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina / Hospital Universitário
Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, em 19 de agosto de
2019.


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Antônio Rodrigues

Marcia M. de Lima CRB-7/6815

B7302 Braga Neto, Antonio Rodrigues

1. Neoplasia trofoblástica gestacional. 2. Coriocarcinoma. 3.

Capes: 40101150 (Gravidez-Placenta-Doenças)

“Você viajará para longe...

Richard Donald Schawartzberg, 1978

Aos meus Mestres

Aos meus Mentores

“A gratidão é a memória do coração”

Agradeço a Fernanda Freitas pela coleta dos dados e ao Professor Guillermo

tanto na Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, quanto no

Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, a saber:

Jamais será suficiente engalanar os nomes daqueles que me precederam nos

estudos trofoblásticos em nosso Estado, e que capitanearam para o Centro de Referência

em Doença Trofoblástica Gestacional do Rio de Janeiro, todo o brilho e fulgor, cuja

Maria Barcellos e Heloisa Passarelli. Aos patriarcas fluminenses da Doença

Trofoblástica Gestacional, e mentores do patrimônio trofoblástico que herdei faz uma

década, reitero meu respeito e gratidão.

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Objetivo. Avaliar a letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG)

Palavras-chave: Neoplasia trofoblástica gestacional. Coriocarcinoma. Quimioterapia.

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Objective. To evaluate the lethality due to Gestational Trophoblastic Neoplasia

Keywords: Gestational trophoblastic neoplasia. Choriocarcinoma. Chemotherapy.

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

ACAMERJ Academia de Medicina do Estado do Rio de Janeiro, ACAMERJ

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Legenda das Tabelas

Tabela 1. Estadiamento de Neoplasia Trofoblástica Gestacional e escore de risco

Tabela 2. Taxas de remissão primária na Neoplasia Trofoblástica Gestacional de baixo

Tabela 3. Protocolos dos regimes EMA/CO e EP/EMA. Página ............................................ 43.

Tabela 4. Quimioterapia de resgate para Neoplasia Trofoblástica Gestacional

Tabela 5. Apresentação e classificação das variáveis do estudo ............................................. 75

Tabela 6. Características clínicas e terapêuticas de pacientes com Neoplasia

Tabela 8. Fatores de risco para letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional de

Tabela 9. Fatores de risco para letalidade por Neoplasia Trofoblástica Gestacional de

Tabela 10. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Legenda das Figuras

Figuras 1 e 2. Mola invasora. Notar a presença de vesículas hidatiforme ocupando a

Figuras 3 e 4. Ultrassonografias mostrando intensa vascularização miometrial em

Figuras 5 e 6. Coriocarcinoma. Observam-se grandes áreas necro-hemorrágicas

Figuras 7 e 8. Tumor trofoblástico do sítio placentário. Presença de volumosa metástase

Figuras 9, 10 e 11. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no pulmão ................. 27.

Figuras 12 e 13. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional na vagina ...................... 28.

Figuras 14 e 15. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no cérebro ..................... 28.

Figuras 16 e 17. Metástase de Neoplasia Trofoblástica Gestacional no fígado ...................... 28.

Figura 18. Regimes de quimioterapia utilizados no tratamento de neoplasia trofoblástica

Figura 19. Fluxograma apresentando a derivação da população do estudo ............................. 78.

Figura 20. Letalidade da Neoplasia Trofoblástica Gestacional ao longo das décadas

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

Antonio Rodrigues Braga Neto – Tese

É a Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) conjunto de lesões malignas que

chancela quarto formas histopatológicas distintas, com diferentes graus de proliferação

e prognóstico, representadas pela mola invasora (MI), coriocarcinoma (CCA), tumor

trofoblástico do sítio placentário (TTSP) e tumor trofoblástico epitelióide (TTE) [4-5].

do National Cancer Institute, capitaneados por Roy Hertz, introduziram, de forma

Meia centúria após o advento dos antiblásticos, o prognóstico da NTG

modificou-se consideravelmente [7-11]. Atualmente, os casos iniciais têm índice de

cura próximos a 100%. Já nos casos multimetastáticos, e não obstante ampla