HAMILTON DOMINGOS

EFEITOS METABÓLICOS ASSOCIADOS À TERAPIA

ANTI-RETROVIRAL POTENTE EM PACIENTES COM AIDS

Dissertação de Mestrado apresentada

ao Programa Multinstitucional de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde -
Convênio Rede Centro-Oeste
UnB/UFG/UFMS, para obtenção do
título de Mestre em Ciências da Saúde.

CAMPO GRANDE-MS

2006
 HAMILTON DOMINGOS

EFEITOS METABÓLICOS ASSOCIADOS À TERAPIA

ANTI-RETROVIRAL POTENTE EM PACIENTES COM AIDS

Dissertação de Mestrado apresentada

ao Programa Multinstitucional de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde -
Convênio Rede Centro-Oeste
UnB/UFG/UFMS, para obtenção do
título de Mestre em Ciências da Saúde.

Orientador: Prof. Dr. Rivaldo da Cunha Venâncio

Coordenador Geral: Prof. Dr. Carlos Alberto Bezerra Tomaz
Coordenador Regional: Prof. Dr. Ricardo Dutra Aydos

CAMPO GRANDE-MS

2006

i
Domingos, Hamilton
Efeitos metabólicos associados à terapia anti-retroviral potente em pacientes
com AIDS.
xii. 87 p

Dissertação de Mestrado – Programa Multinstitucional de Pós-Graduação em

Ciências da Saúde – Convênio Rede Centro-Oeste UnB/UFG/UFMS. 2006.

Metabolic effects associated to the highly active antiretroviral therapy in AIDS

patients.

1. AIDS 2. HAART 3. Dyslipidaemia 4. Insulin resistance 5.Lipodystrophy

 “É melhor tentar e falhar, que se preocupar e ver a vida passar;

é melhor tentar, ainda que em vão, que se sentar fazendo nada até o final.

Eu prefiro na chuva caminhar, que em dias tristes em casa me esconder.

Prefiro ser feliz, embora louco, que em conformidade viver...”

Martin Luther King

Prêmio Nobel da Paz, 1964.

ii
 DEDICATÓRIA

“... a Deus, quem efetua em nós tanto o querer como o realizar.”

Filipenses 2:13

À minha família, Márcia, Amanda, Heloísa e Lucas, pelo apoio e paciência

ao aceitarem dividir o esposo e pai com este trabalho de pós-graduação.
Obrigado por entenderem a importância da realização deste sonho antigo.

Aos meus pais, cujo amor e apoio foram fundamentais em toda a minha
vida e me fizeram perseverar ....

Em especial, ao sempre amigo e paciente orientador Prof. Dr. Rivaldo

Venâncio da Cunha, que com sua generosidade, aceitou-me como
orientando, permitindo que eu realizasse este projeto, sempre me apoiando
e me mostrando os melhores caminhos, de modo perseverante e otimista,
tornando menos árdua a minha jornada. Muito Obrigado Amigo e
Professor.

iii
 AGRADECIMENTOS

Aos colegas médicos infectologistas do CEDIP e do Hospital

Universitário, que muito colaboraram na execução desta pesquisa, ao
encaminharem os pacientes para avaliação metabólica e cardiovascular;

Aos acadêmicos de Medicina-UFMS, Eduardo e Diego, por

contribuírem na pesquisa de prontuários, selecionando e coletando dados
dos pacientes avaliados retrospectivamente;

Ao Prof. Ricardo Dutra Aydos, Coordenador Regional do Programa

de Pós Graduação, pela seriedade, dedicação e competência na condução
do programa;

Às equipes de apoio técnico, farmacêuticos, enfermeiros e auxiliares

dos ambulatórios de infectologia do CEDIP e do Hospital Universitário,
que me receberam com muito carinho e que colaboraram para a qualidade
no atendimento aos pacientes participantes desta pesquisa;

Aos professores e colegas da disciplina de Cardiologia-UFMS, em

especial à Prof. Jussara Hokama, que me apoiaram e permitiram meu
afastamento temporário da disciplina, para que eu pudesse desenvolver
minha pesquisa nos ambulatórios de infectologia;

Aos professores responsáveis pelas disciplinas ministradas para o

cumprimento dos créditos necessários exigidos no Programa de Pós-
Graduação;

À Vera, secretária do Programa de Pós-Graduação, pela sua simpatia,

atenção e responsabilidade na organização das atividades relacionadas à
Pós-Graduação;

Ao meu irmão João Américo, pelo apoio incansável e auxílio na

formatação final desta tese;

Aos meus amigos e demais familiares, que através de palavras de

apoio e de incentivo, foram muito importantes para esta conquista;

Aos pacientes, por terem concordado em participar desta pesquisa.

iv
 SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS..........................................................................vii

LISTA DE TABELAS........................................................................viii

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS...................................ix

RESUMO...............................................................................................xi

ABSTRACT..........................................................................................xii

1. INTRODUÇÃO................................................................................. 1

1.1. AIDS e Síndrome Lipodistrófica....................................................3

1.2. Epidemiologia da Síndrome Lipodistrófica..................................6

1.3. Hipóteses de patogênese da Síndrome Lipodistrófica..................8

1.4. Diagnóstico da Síndrome Lipodistrófica.....................................13

1.5. Complicações relacionadas à Síndrome Lipodistrófica.............14

1.5.1. Aterosclerose..........................................................................14
1.5.2. Resistência à insulina e diabetes mellitus............................16
1.5.3. Distúrbios Psicológicos..........................................................17
1.5.4. Complicações da hipertrigliceridemia.................................17

1.6. Tratamento....................................................................................18
1.6.1. Dislipidemia...........................................................................18
1.6.2. Resistência à insulina e diabetes mellitus............................20
1.6.3. Lipodistrofia..........................................................................21

2. OBJETIVOS....................................................................................24
2.1. Geral............................................................................................24
2.2. Específicos...................................................................................24

v
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS.......................................................25
3.1. Divulgação.................................................................................25
3.2. Seleção dos pacientes...............................................................25
3.2.1. Critérios de inclusão..........................................................25
3.2.2. Critérios de exclusão..........................................................25
3.3. Métodos......................................................................................26

4. RESULTADOS...............................................................................30

5. DISCUSSÃO...................................................................................57

6. CONCLUSÃO................................................................................66

7. PERSPECTIVAS...........................................................................68

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................70

9. ANEXOS........................................................................................81

vi
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Sítios de ação das drogas anti-retrovirais............................2

Figura 2. Lipoacumulação abdominal...................................................4
Figura 3. Lipoatrofia de nádegas e de membros inferiores...................5
Figura 4. Lipoatrofia de membro superior............................................5
Figura 5. Lipoatrofia facial...................................................................6
Figura 6. Papel da adiposidade e dos ácidos graxos livres na resistên-
cia à insulina e na dislipidemia..............................................................10
Figura 7. Patogênese da síndrome lipodistrófica na HAART.............13
Figura 8. Gráfico dos níveis séricos médios dos parâmetros
metabólicos............................................................................................35
Figura 9. Gráfico do percentual de pacientes com parâmetros
alterados ................................................................................................36
Figura 10.Gráfico do nível de colesterol total inicial e média
das dosagens subseqüentes....................................................................37
Figura 11.Gráfico do nível de HDL-colesterol inicial e média
das dosagens subseqüentes....................................................................38
Figura 12. Gráfico do nível de LDL-colesterol inicial e média
das dosagens subseqüentes....................................................................40
Figura 13. Gráfico do nível de triglicérides inicial e média das
dosagens subseqüentes..........................................................................41
Figura 14. Gráfico do nível de glicemia inicial e média das
dosagens subseqüentes..........................................................................43
Figura 15. Gráfico do nível médio de colesterol total para os
diferentes inibidores da protease...........................................................48
Figura16. Gráfico do nível médio de HDL-colesterol para os
diferentes inibidores da protease...........................................................49
Figura17. Gráfico do nível médio de LDL-colesterol para os
diferentes inibidores da protease...........................................................50
Figura18. Gráfico do nível médio de triglicérides para os
diferentes inibidores da protease..........................................................51
Figura19. Gráfico do nível médio de glicemia para os
diferentes inibidores da protease...........................................................52
Figura 20. Incidência de dislipidemias com IPs – estudo coorte de
Calza et al..............................................................................................63

vii
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Aspectos epidemiológicos e clínicos dos pacientes com

diferentes regimes de HAART............................................31

Tabela 2. Níveis séricos médios dos parâmetros avaliados nos

diferentes grupos de HAART ..............................................33

Tabela 3. Percentual de casos com parâmetros alterados

de acordo com o esquema de tratamento............................34

Tabela 4. Tipos morfológicos de lipodistrofia nos diferentes

regimes de HAART.............................................................45

Tabela 5. Controle imunológico e virológico nos grupos IPs...............47

Tabela 6. Valores médios dos parâmetros metabólicos nos grupos

de IPs.....................................................................................56

viii
LISTA DE ABREVIATURAS, NOMENCLATURAS E
SÍMBOLOS

ABC..................................Abacavir
AGL..................................Ácidos graxos livres
AIDS.................................Acquired immunodeficiency syndrome
ALECS…………………..Antiretroviral-Associated Lipodystrophy
European Comparative Study
ATP III..............................Adult Treatment Panel III
ATV..................................Atazanavir
AZT..................................Zidovudina
CRABP-1..........................Citoplasmic retinoic-acid binding protein 1
D:A:D……………………Data Collection on Adverse Events of
Anti- HIV Drugs
ddI.....................................Didanosina
DEXA...............................Dual-energy x-ray absorptiometry
dl…………………………decilitro
DNA..................................Desoxirribonucleic acid
D4T………………………Estavudina
EFZ………………………Efavirenz
GLUT 4.............................Glucose transporter 4
HAART.............................Highly active antiretroviral therapy
HDL……………………...High density lipoprotein
HIV....................................Human immunodeficiency virus
IDV………………………Indinavir
IL-6………………………Interleucina-6

ix
IMC....................................Índice de massa corpórea
IP…………………………Inibidor da protease
IPA.....................................Inibidor da protease atazanavir
IPI.......................................Inibidor da protease indinavir/ritonavir
IPL......................................Inibidor da protease lopinavir/ritonavir
IPN......................................Inibidor da protease nelfinavir
IPS.......................................Inibdor da protease saquinavir/ritonavir
ITR......................................Inibidor da transcriptase reversa
ITRN.................................. Inibidor da transcriptase reversa nucleosídeo
ITRNN............................... Inibidor da transcriptase reversa
não nucleosídeo
LDL.....................................Low density lipoprotein
LPV.....................................Lopinavir
LRP……………………….Low density lipoprotein receptor
mg.......................................miligrama
NCEP..................................National Cholesterol Education Project
NFV....................................Nelfinavir
NVP....................................Nevirapina
PAI-1..................................Plasminogen activator inhibitor-1
PCR....................................Proteína C reativa
PPAR-alfa..........................Peroxisome-proliferator-activated
receptor type alfa
PPAR-gama.......................Peroxisome-proliferator-activated
receptor type gama
SREBP-1...........................Sterol regulatory element-binding protein-1
3TC………………………Lamivudina
TDF………………………Tenofovir
TNF-alfa………………….Tumoral necrosis factor – alfa
SQV....................................Saquinavir

x
 RESUMO
Este estudo teve como objetivo avaliar as anormalidades metabólicas -
dislipidemia , resistência à insulina e lipodistrofia – que constituem a Síndrome
Lipodistrófica, associada à terapia anti-retroviral potente (HAART) em pacientes com a
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) tratados em Campo Grande, Mato
Grosso do Sul, Brasil. Inicialmente, para comparar as diferentes classes de
antiretrovirais, os pacientes foram distribuídos em cinco diferentes grupos: Grupo I,
HIV-infectados sem anti-retroviral; Grupo II, com zidovudina, lamivudina e efavirenz
ou nevirapina; Grupo III, com zidovudina, lamivudina e inibidor da protease; Grupo
IV, com estavudina, lamivudina e efavirenz ou nevirapina; e Grupo V, com estavudina,
lamivudina e inibidor da protease. Numa segunda fase da avaliação, para comparar
tais efeitos metabólicos entre as drogas da classe de inibidores da protease, os
pacientes foram redistribuídos em cinco novos grupos de HAART, associando dois
nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (excluindo-se a estavudina) e um
inibidor da protease: nelfinavir, atazanavir, lopinavir/ritonavir, indinavir/ritonavir ou
saquinavir/ritonavir. O perfil lipídico, a glicose e a presença de lipodistrofia foram
avaliados, e comparação estatística foi realizada. Os achados deste estudo
mostraram elevações estatisticamente significativas dos níveis de colesterol total e de
triglicérides e prevalências mais elevadas de lipodistrofia nos pacientes dos grupos
III, IV e V, quando comparados aos pacientes dos grupos I e II. Diferenças
estatisticamente significativas não foram observadas entre os grupos nos outros
parâmetros avaliados: glicose, HDL colesterol e LDL colesterol. Na segunda fase da
avaliação, comparando os diferentes inibidores da protease, foram encontradas
diferenças significativas, sendo demonstrados menos efeitos metabólicos adversos no
grupo atazanavir, porém com menor duração de tratamento e com menor eficácia nos
controles imunológico e virológico quando comparado aos demais inibidores da
protease avaliados. Estes achados sugerem que combinações incluindo inibidores da
protease (excluindo-se o atazanavir) e/ou estavudina ocasionam mais efeitos
metabólicos adversos associados à HAART , e se possível, devem ser evitadas em
pacientes com outros fatores de risco cardiovascular já presentes, para prevenir a
aterosclerose precoce em pacientes com AIDS recebendo a terapia anti- retroviral.

Descritores: AIDS. HAART. Dislipidemia. Resistência à insulina. Lipodistrofia

xi
 ABSTRACT

The objective of this study was to evaluate the metabolic abnormalities-

dyslipidaemia, insulin resistance and lipodystrophy- that constitute the Lipodystrophic
Syndrome, associated with highly active antiretroviral therapy (HAART) in patients
with the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), treated in Campo Grande,
Mato Grosso do Sul, Brazil. Initially, to compare the different antiretroviral classes,
the patients were distributed in five different groups: Group I, HIV-infected without
antiretroviral therapy; Group II, with zidovudine, lamivudine and efavirenz or
nevirapine; GroupIII, with zidovudine, lamivudine and protease inhibitor; Group IV,
with stavudine, lamivudine and efavirenz or nevirapine; and Group V, with
stavudine, lamivudine and protease inhibitor. In a second phase of the evaluation, to
compare these metabolic effects between the drugs of protease inhibitors class, only
were included patients with HAART regimens containing two nucleoside reverse
transcriptase inhibitors (less stavudine) and one protease inhibitor: nelfinavir,
atazanavir, lopinavir/ritonavir, indinavir/ritonavir or saquinavir/ritonavir. The lipid
profile, glucose and the presence of lipodystrophy were evaluated, and statistics
comparison was made. The findings of this study showed significative statistics
elevations of total cholesterol and triglycerides levels, and increase of the prevalence
of lipodystrophy in patients of the groups III, IV and V, when compared to patients
of the groups I and II. Significative differences were not observed between the
groups in the others parameters evaluated: glucose, HDL-cholesterol and LDL-
cholesterol. In the second phase of the evaluation, were finded significative differences,
being demonstrated less adverse metabolic effects of the atazanavir group, therefore
with lesser treatment time and impaired efficacy in the immunological and virological
controls, than the others protease inhibitors. These findings suggest that combinations
including protease inhibitors (excluding atazanavir) and/or stavudine cause more
adverse metabolic effects HAART- associated, and if possible, may be avoided in
patients with others cardiovascular risk factors, to prevent the precocious
atherosclerosis in patients with AIDS receiving antiretroviral therapy.

Key words: AIDS. HAART. Dyslipidaemia. Insulin resistance. Lipodystrophy

xii
xiii
 1

1. INTRODUÇÃO

No verão de 1981, médicos de Nova York e da Califórnia observaram que

homens homossexuais jovens, previamente saudáveis, apresentavam uma variedade de
doenças raras, entre elas Sarcoma de Kaposi e infecções oportunistas tais como
pneumonia por Pneumocystis carinni, assim como casos inexplicáveis de
1,2
linfoadenopatia persistente . Logo tornou-se evidente que estes indivíduos tinham
uma deficiência imunológica comum nas células mediadoras da imunidade,
predominantemente resultante de uma significativa redução dos linfócitos CD4
circulantes3,4. Após várias e incertas hipóteses etiopatogênicas, muitos investigadores
concluíram que os diversos casos de AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) e
suas ocorrências em diversos grupos de risco somente poderiam ser explicados se a
AIDS fosse causada por um microrganismo infeccioso transmitido por contato íntimo,
por exemplo atividade sexual ou sangue5.
Em 1983, dados experimentais indicando uma associação entre um retrovirus e
AIDS, foram publicados por um grupo de pesquisadores franceses liderados por Luc
Montagnier6. Em 1984, o grupo francês e pesquisadores do Instituto Nacional de Saúde
dos Estados Unidos, liderados por Robert C. Gallo, publicaram estudos que
estabeleceram, com evidências virológicas e imunológicas, que o vírus agora conhecido
como HIV era a causa da AIDS7,8.
Desde a identificação do HIV como agente causador da AIDS até o
desenvolvimento de drogas anti-retrovirais, os avanços científicos na pesquisa do HIV
nos últimos 20 anos têm sido formidáveis. Algumas das outras importantes realizações
nesta área incluem o desenvolvimento de testes sorológicos para o HIV e um aumento
no conhecimento da virologia molecular, da epidemiologia e da patogênese deste
vírus9.
A pandemia de infecção pelo HIV, agente causador da AIDS, é certamente o
maior problema de saúde pública desta geração, e está classificada, entre as doenças
infecciosas, como o maior flagelo na história da humanidade10. Até 2003, o HIV tinha
infectado um total cumulativo de mais de 60 milhões de pessoas, um terço das quais
subseqüentemente morreram. Infelizmente, o potencial catastrófico da pandemia de
AIDS ainda não está completamente definido.
 2

HIV e AIDS continuam causando grandes perdas em todo o mundo,

notavelmente na África, e sua incidência está aumentando em alguns países e
regiões, incluindo China, Índia e parte da Europa oriental e Ásia central11.
Após a identificação do HIV como agente causador da AIDS, os avanços mais
expressivos têm ocorrido no desenvolvimento de drogas anti-retrovirais efetivas para o
tratamento dos indivíduos HIV infectados. O espectro de drogas descobertas está
centrado na apreciação de alvos vulneráveis no ciclo de replicação do vírus. Figura 1
A primeira droga efetiva contra o HIV foi o inibidor da transcriptase reversa Zidovudina
(AZT), licenciada como primeira droga anti-retroviral em 1987. Em 1995, após a
purificação e cristalização da enzima protease do HIV, foram desenvolvidos os
inibidores da protease – uma nova classe de drogas anti-retrovirais – que foi aprovada
pelo “Food and Drugs Administration” (FDA), neste mesmo ano. A mais nova classe
de drogas, os inibidores de fusão, bloqueia a fusão do envelope viral à membrana
celular, e tornou-se disponível com a aprovação do enfuvirtide em 2003 pelo FDA12.

Reverse transcriptase inhibitors= inibidores da transcriptase reversa

Protease inhibitors= inibidores da protease
Fusion/entry inhibitors= inibidores de fusão

Figura 1. SÍTIOS DE AÇÃO DAS DROGAS ANTI-RETROVIRAIS

 3

A disponibilidade destas diferentes classes de drogas anti-retrovirais e o uso em

combinações de três ou mais delas, transformou o tratamento dos indivíduos com
AIDS, de tal modo que a morbidade e a mortalidade declinaram significativamente nos
países onde tais medicamentos estão disponíveis13.
O uso freqüente da terapia anti-retroviral combinada potente (HAART) tem
resultado em declínio de 60% a 80% na morbidade e mortalidade relacionadas à
AIDS.
Infelizmente, o uso de tal terapia tem sido associado com uma série de
distúrbios metabólicos, entre os quais dislipidemia, resistência à insulina e
adiposidade visceral, fatores de risco para o desenvolvimento de aterosclerose
prematura ou acelerada nestes pacientes14.

1.1. AIDS e Síndrome Lipodistrófica

A terapia anti-retroviral potente (HAART) tem aumentado drasticamente a

expectativa de vida dos pacientes com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS). Ela inclui a combinação de três agentes anti-retrovirais, em geral sendo usada
a associação de dois Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos Nucleosídeos
(ITRNs) com um Inibidor da Protease (IP) ou com um Inibidor da Transcriptase
Reversa Não Nucleosídeo (ITRNN), cuja elevada potência suprime a evolução da
infecção e melhora o curso clínico, o prognóstico e a sobrevida dos pacientes com
AIDS.
A toxicidade específica desta terapia inclui elevações nos níveis séricos de
colesterol total e de triglicérides, redução do HDL colesterol, alterações na distribuição
da gordura corporal (lipodistrofia), aumento da resistência à insulina e diabetes mellitus,
que associados constituem a Síndrome Lipodistrófica, cuja importância clínica é
demonstrada pelo aumento da prevalência de doença cardiovascular e de diabetes
mellitus em pacientes com AIDS15,16. A síndrome lipodistrófica é o maior efeito
colateral da HAART. A redistribuição do tecido gorduroso está associada com
alterações nos genes de expressão dos adipócitos e nos níveis circulantes de
adipocitocinas envolvidas no desenvolvimento de resistência à insulina. Entretanto, a
evidência de que as drogas anti-retrovirais acumulem-se nos adipócitos humanos e
tenham um efeito direto sobre a expressão dos genes adipócitos-específicos ainda está
indefinida17.
 4

As alterações na distribuição da gordura corporal incluem redução de gordura

periférica (lipoatrofia) e adiposidade central (lipoacumulação).
A perda de gordura nas extremidades, em nádegas e na face, associada à
deposição de gordura principalmente no abdome, em mamas e em região dorso-
cervical (corcova de búfalo), constituem as alterações corporais típicas da síndrome
lipodistrófica e são muito estigmatizantes para os pacientes em HAART18. Figuras 2-5

Figura 2. Lipoacumulação abdominal

 5

Figura 3. Lipoatrofia de nádegas e de membros inferiores

Figura 4. Lipoatrofia de membro superior

 6

Figura 5. Lipoatrofia facial

Embora haja um consenso geral de que o benefício da terapia anti-retroviral

supere o risco da toxicidade, a sobrevida cada vez maior dos pacientes com AIDS
justificaria o uso de diferentes regimes anti-retrovirais com menor potencial de
toxicidade cardiovascular futura15.
Em geral, os dados disponíveis não conseguem definir uma etiologia ou
mecanismo isolado para explicar estas alterações metabólicas, mas sugerem que sejam
causadas por uma complexa interação envolvendo vários fatores como: efeitos adversos
de medicamentos, alterações da função imune e características individuais tais como
peso corporal e nível lipídico de base16.

1.2. Epidemiologia da Síndrome Lipodistrófica

Dependendo do esquema terapêutico específico sendo estudado, são observadas
mudanças na forma corporal (lipodistrofia) em 25 a 60% dos pacientes em diferentes
regimes de HAART incluindo os Inibidores da Protease (IPs), após 1 a 2 anos de
terapia; porém estas mudanças ocorrem com freqüência significativamente menor com
esquemas terapêuticos baseados em Inibidores da Transcriptase Reversa não
Nucleosídeos (ITRNNs)19.
 7

Estudos relatam que o componente depleção de gordura (lipoatrofia) é

primariamente ligado à terapia com regimes incluindo os Inibidores da Transcriptase
Reversa Nucleosídeos (ITRNs), enquanto que a lipoacumulação com dislipidemia
(elevação de colesterol e triglicérides) e resistência à insulina são mais associados com
a terapia contendo os IPs. Freqüentemente é difícil fazer uma clara distinção entre os
dois componentes, porque na maioria dos casos aparecem como uma síndrome mista, e
a maior parte dos pacientes são tratados com uma combinação de ITRNs e IPs20,21.
Embora os fatores de risco para esta síndrome de redistribuição de gorduras
não sejam exatamente conhecidos, os seguintes fatores têm sido sugeridos: baixo peso
corporal antes de iniciar a HAART, elevação do peptídeo C e dos níveis de triglicérides
logo após o início da terapia, sexo feminino, idade acima de 40 anos, carga viral de base
maior que 100.000 cópias/ml, raça branca, duração da HAART e uso de regimes
terapêuticos contendo Estavudina (ITRN) e IPs (especialmente Saquinavir e
Ritonavir)20-22.
Três padrões maiores de lipodistrofia são distinguidos: a lipoatrofia periférica
manifestando-se como perda de tecido adiposo em face, membros e nádegas, a
lipoacumulação central representada por aumento significativo no tecido adiposo de
mamas, região dorso- cervical e abdominal (pelo aumento do tecido gorduroso visceral),
e a síndrome mista que associa lipoatrofia periférica com deposição central23.
O aumento do tecido adiposo visceral é fator de risco independente para vários
quadros primariamente cardiovasculares em pacientes não infectados pelo HIV24.
Lipodistrofia com atrofia periférica é mais freqüente em pacientes com AIDS
recebendo HAART, e portanto, não está provavelmente associada com a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (HIV)21.
A maioria dos estudos incluem homens HIV positivos caucasianos. A incidência
de lipodistrofia em não caucasianos não tem sido bem estudada. Um estudo mostrou
lipdistrofia em 3 a 5% dos pacientes num coorte koreano25.
Dislipidemia (elevação sérica de colesterol e/ou triglicérides) ocorre em 70% a
80% dos pacientes com AIDS recebendo HAART, e pode estar associada
principalmente ao uso de IPs, sobretudo Ritonavir, Saquinavir ou Lopinavir associado
ao Ritonavir.
 8

As conseqüências potenciais a longo prazo da hiperlipidemia associada à

HAART não estão completamente estudadas, mas um aumento no risco de doença
arterial coronária prematura tem sido relatado em pessoas jovens com AIDS recebendo
HAART incluindo IPs. Terapia hipolipemiante é freqüentemente necessária, com
estatinas ou fibratos26.
A resistência à insulina ocorre em cerca de 30% dos pacientes em certos
esquemas de HAART baseados em IPs, com o diabetes mellitus sendo diagnosticado
em 4 a 8%26,27. O Ritonavir tem menor probabilidade de causar resistência à insulina,
enquanto o Indinavir a causa freqüentemente; o Atazanavir é raramente associado à
resistência à insulina ou à dislipidemia28.
1.3. Hipóteses de Patogênese da Síndrome Lipodistrófica
Vários modelos fisiopatológicos têm sido propostos para explicar o
desenvolvimento de dislipidemia em pacientes com AIDS. Ambos os grupos de agentes
anti-retrovirais, IPs e Inibidores da Transcriptase Reversa (ITRs) parecem estar
envolvidos, através de efeitos metabólicos diretos e indiretos relacionados à
lipodistrofia29.
O tecido adiposo pode ser dividido em dois tipos de adiposidade: a subcutânea e
a intra-abdominal (visceral), havendo evidências consideráveis de importantes
diferenças funcionais entre ambas30. Tanto a captura de triglicérides como a resposta
lipolítica a sinais do sistema nervoso simpático está aumentada nos adipócitos intra-
abdominas em comparação aos subcutâneos (maior “turnover” lipídico)31,32.
Na antilipólise insulino-induzida, os adipócitos intra-abdominais tendem a ser
mais insulino-resistentes que os subcutâneos32.
De maneira importante, a produção de adipocinas difere entre a gordura intra-
abdominal e a subcutânea, de tal forma que os adipócitos intra-abdominais secretam
níveis mais elevados de adipocinas, incluindo interleucina-6 (IL-6) e inibidor do
ativador de plasminogênio-1 (PAI-1), e possivelmente, níveis mais baixos de
adiponectina. Essas adipocinas são substâncias com alta atividade biológica e com
potencial para afetar adversamente o metabolismo glicêmico e lipídico. As adipocinas
ativam células endoteliais, recrutando monócitos sangüíneos para o tecido adiposo33,
fornencendo assim uma ligação adicional entre adiposidade e inflamação.
 9

A obesidade abdominal ou visceral está associada com um padrão característico

de comorbidades, incluindo diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular. Evidências
agora se acumulam para sugerir que as adipocinas e os ácidos graxos livres (AGL)
liberados dos adipócitos intra-abdominais estão envolvidos na fisiopatologia dessas
comorbidades. Tem-se visto que a produção de diversas adipocinas pró-inflamatórias,
como por exemplo a IL-6, está aumentada em indivíduos com sobrepeso/obesidade e
que isto se reflete em aumento nos níveis sistêmicos34. A inflamação parece ser um
fator- chave no desenvolvimento do diabetes e da aterosclerose35. A ligação entre o
tecido adiposo e os níveis sistêmicos de adipocinas não está claramente
compreendida, embora haja alguma evidência de comunicação hormonal entre o tecido
adiposo e outros tecidos, tal como a musculatura esquelética36. A lipólise nos
adipócitos leva à produção de AGL a partir dos triglicérides. A adiposidade intra-
abdominal é tida como grande contribuinte para os níveis portais de AGL37, e a
relação anatômica entre a adiposidade intra-abdominal e o fígado, por intermédio da
veia porta, pode substancialmente aumentar a exposição hepática aos AGL elevando-
os no fígado a valores acima dos esperados para os níveis sistêmicos38,39.
No fígado, o AGL inibe a ligação e a degradação da insulina40. Isto induz à
resistência à insulina hepática, o que por sua vez leva a uma produção aumentada de
glicose hepática e hiperinsulinemia41. A circulação aumentada de AGL pode ter
também um efeito prejudicial sobre o pâncreas. Normalmente, a exposição aguda das
células- beta aos AGL causa uma liberação aumentada de insulina, enquanto a
exposição crônica leva à dessensibilização e à supressão da secreção de insulina42,43.
Adicionalmente, os AGL também afetam o metabolismo lipídico hepático,
estimulando a produção hepática de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)-
colesterol ricas em triglicérides, levando a um aumento nas partículas aterogênicas
pequenas e densas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)- colesterol e a uma
redução nas lipoproteínas de alta densidade (HDL)- colesterol41,44,45. Figura 6
 10

Figura 6. Papel sugerido da adiposidade abdominal e dos ácidos graxos

livres na resistência à insulina e na dislipidemia41,44,45

Assim, altos níveis de AGL, particularmente quando derivados da adiposidade

intra-abdominal, podem ter um impacto substancial no risco cardiometabólico,
promovendo tanto dislipidemia quanto resistência à insulina.
A produção de marcadores inflamatórios, tais como fator de necrose tumoral
alfa (TNF-alfa) e IL-6, está aumentada nos adipócitos intra-abdominais, em
comparação à gordura subcutânea. Esses e outros marcadores inflamatórios, tal como a
proteína C- reativa (PCR), têm sido associados com o diabetes mellitus do tipo 2 e
inflamação em diversos estudos.
Correlações positivas têm sido observadas entre os níveis de PCR, de IL-6 e
de TNF-alfa e as medidas de resistência à insulina, circunferência da cintura e
triglicérides plasmáticos, enquanto têm sido reportadas correlações negativas entre
marcadores inflamatórios e HDL- colesterol46.
 11

Em contraste com outras adipocinas, os níveis de adiponectina estão reduzidos

nos indivíduos com obesidade, diabetes tipo 2 ou doença cardiovascular. A
adiponectina exerce uma gama de propriedades anti-aterogênicas, incluindo expressão
diminuída de moléculas de adesão no endotélio vascular, conversão reduzida de
macrófagos a células espumosas e proliferação e migração reduzidas das células
musculares lisas da camada média vascular47-51.
A adiponectina também aumenta a sensibilidade à insulina por meio de um
mecanismo envolvendo oxidação aumentada de AGL no fígado e na musculatura
esquelética, com produção reduzida de glicose hepática e captação muscular
aumentada de glicose52-55.
Nos pacientes com AIDS submetidos à HAART contendo IPs, uma das
hipóteses fisiopatológicas para as alterações metabólicas, é que a síndrome ocorra
devido à inibição de proteínas regulatórias de lipídios e de adipócitos que seriam
parcialmente homólogas ao sítio catalítico da enzima protease do HIV, o qual é
bloqueado por todos os IPs. Aos IPs é atribuída a inibição da Proteína celular de
ligação do ácido retinóico modificada (CRABP-I), do Citocromo P450-3A – mediador
da síntese de ácido retinóico CIS-9 e do receptor de Peroxisoma proliferador ativado
tipo gama heterodímero (PPAR- gama)30.
A inibição destas proteínas aumenta a taxa de apoptose de adipócitos e reduz a
taxa de diferenciação de pré- adipócitos em adipócitos, reduzindo os estoques de
triglicérides e aumentando a liberação de lipídios56. Os IPs ligam-se aos receptores de
LDL colesterol, causando maior captação hepática de quilomicron e maior clearence
de triglicérides endotelial, resultando em hiperlipidemia e resistência à insulina57-59.
Um outro fator sugerido para explicar a lipodistrofia é a proteína de ligação
elemento regulatória de esterol I (SREBP I). Ela é necessária para a diferenciação do
adipócito. Investigações in vivo de tecido adiposo de pacientes com AIDS e lipoatrofia
versus controles saudáveis HIV negativos, demonstrou uma maior proporção de
pequenos adipócitos e uma reduzida expressão da SREBP I em pacientes com
lipoatrofia60.
Os IPs também parecem inibir a proteasoma controladora da origem de
apoliporoteína (apo) B, portanto resultando em hiper-produção e secreção de
lipoproteínas ricas em triglicérides26.
 12

A estimulação parassimpática do tecido adiposo resulta em captação de glicose e

de ácidos graxos livres, causando aumento do tecido adiposo. Um desequilíbrio no
sistema nervoso autônomo poderia causar uma diferente distribuição do tecido
gorduroso intra-abdominal e subcutâneo, levando à acumulação central e redução
periférica de gordura, como é observado na síndrome lipodistrófica em pacientes com
AIDS submetidos à HAART61.
Também tem sido considerado um fator causador da lipodistrofia, o
desequilíbrio entre lipólise e lipogênese periféricas, ambas reguladas pelo cortisol e
dehidroepiandrosterona. Apoptose de adipócitos tem sido demonstrada em áreas
lipoatróficas de pacientes HIV tratados com IPs62,63.
O curso natural da infecção pelo HIV está associado com um aumento na
lipólise corporal e um aumento no consumo de energia em repouso, sem um aumento
nas catecolaminas, normalmente estimuladoras destes processos. Entretanto, em
pacientes com lipodistrofia, as concentrações plasmáticas de noradrenalina estão
elevadas, indicando aumento da atividade simpática. A lipodistrofia associada à
HAART é, portanto, afetada somente em pequena intensidade pela lipólise induzida
pela HIV infecção, como resultado de concomitante estimulação simpática do tecido
adiposo64.
A toxicidade mitocondrial associada à HAART incluindo os ITRNs tem também
seu papel postulado na gênese da lipodistrofia65-67. Investigação de mitocôndria
muscular em pacientes HIV com lipodistrofia tem mostrado anormalidades nos
complexos canais respiratórios mitocondriais, no DNA mitocondrial (mt DNA) e na
morfologia mitocondrial, sugestivos de disfunção mitocondrial68. Mitocôndrias de
adipócitos têm sido estudadas em pacientes com AIDS recebendo NRTIs, pacientes
iniciando HAART e controles saudáveis, revelando depleção de mt DNA e proliferação
mitocondrial nos adipócitos do grupo recebendo ITRNs69,70.
A resistência à insulina associada à lipodistrofia na HAART tem sido atribuída
à redução do transporte e fosforilação da glicose. Os IPs interferem com o
metabolismo da glicose nos tecidos muscular e adiposo, causando um aumento da
lipólise basal. Tem sido também demonstrado que os IPs têm ação inibitória direta do
GLUT 4, um importante transportador de glicose celular, que é o principal responsável
pela captação de glicose insulino dependente nos adipócitos e músculo esquelético. A
inibição do GLUT 4 pelos IPs leva então a uma redução da captação de glicose insulino
dependente71-73.
 13

Finalmente, a dislipidemia relacionada aos IPs provavelmente envolve uma

predisposição genética. Dados recentes documentam uma evidente associação entre
hipertrigliceridemia (com baixos níveis séricos de HDL-colesterol), e severo
polimorfismo encontrado no gene apo C-III26. O estado nutricional e a predisposição
genética parecem já ter papéis definidos no risco elevado para hiperlipidemia associada
aos IPs74.

Figura 7. Hipóteses de Patogênese para a Síndrome Lipodistrófica

associada à HAART

IPs
EXPRESSÃO SREBP-I
GENE APO C-III
TRIGLICÉRIDES ADIPÓCITOS
c HDL
LIPOATROFIA

INIBIÇÃO DO
GLUT 4
CAPTAÇÃO DE LDL- RECEPTORES
GLICOSE CAPTAÇÃO HEPÁTICA
DE QUILOMICRON
VLDL E TRIGLICÉRIDES

INIBIÇÃO CRABP-I
PPAR-GAMA- APO B
CITOCROMO P450 3 A
APOPTOSE ADIPÓCITOS

LIPÓLISE APORTE DE ÁCIDOS GRAXOS LIVRES

HIPERLIPIDEMIA E RESISTÊNCIA À
INSULINA

1.4. Diagnóstico da Síndrome Lipodistrófica

O diagnóstico desta síndrome é difícil, sobretudo da lipodistrofia, sendo baseado
em parâmetros objetivos e subjetivos tais como aspectos observados ou aferidos através
do exame físico, como medidas da relação cintura/quadril, presença de redução de
gordura nas extremidades com veias visíveis, e pela perda ponderal relatada pelo
paciente. O problema na detecção das alterações na distribuição da gordura corporal
refere-se à subjetividade das técnicas mais acessíveis; alterações na composição
corporal experimentadas pelo paciente nem sempre podem ser avaliadas pelos testes
padronizados.
 14

Alterações na distribuição da gordura corporal têm sido objetivamente

confirmadas pelo método DEXA (Raio X com energia de dupla absorção) que permite
aferir a redução de tecido adiposo subcutâneo, porém não o tecido adiposo visceral, o
qual só pode ser medido pelo método da Tomografia Computadorizada. A lipoatrofia
facial, um dos padrões mais estressantes da síndrome, não pode ser aferida por estes
meios75.
As demais alterações metabólicas que caracterizam esta síndrome são
diagnosticadas de modo mais objetivo, pela dosagem laboratorial dos níveis
plasmáticos de colesterol total, triglicérides, HDL-colesterol, LDL-colesterol e de
glicose, realizada pelo método enzimático, após jejum por período de 12 horas.
São considerados anormais valores de colesterol total acima de 220 mg/dl, de
LDL colesterol acima de 130 mg/ dl, de triglicérides acima de 150 mg/dl e de HDL
colesterol abaixo de 40 mg/dl, segundo NCEP-ATP III76; e níveis de glicose de 100 a
126 mg/dl (resistência à insulina ou intolerância à glicose) e se acima de 126 mg/dl
(diabetes mellitus), segundo American Diabetes Association77.

1.5. Complicações relacionadas à Síndrome Lipodistrófica

1.5.1. Aterosclerose
A ocorrência de alterações metabólicas, tais como dislipidemia e resistência à
insulina secundárias à HAART pode afetar o risco de doença cardiovascular
aterosclerótica nos pacientes com AIDS. Mesmo após curto prazo com terapia anti-
retroviral, estas alterações têm sido observadas. Noor et al. estudaram voluntários
saudáveis que foram tratados com o IP Indinavir, e observaram resistência à insulina
após quatro semanas do uso da droga78.
Se o efeito aterogênico é direto da infecção pelo HIV ou secundário a drogas
anti-retrovirais, ainda encontra-se indefinido. Estudos epidemiológicos sugerem um
aumento de risco para doença arterial coronária em pacientes infectados pelo HIV.
Entretanto, somente seguimentos a longo prazo confirmarão este envolvimento. A
despeito destas incertezas, é razoável identificar e controlar os fatores de risco
cardiovascular em pacientes com AIDS79.
 15

Hurwitz et al. encontraram que, embora a maior proporção de risco

cardiovascular possa ser devida a condições patológicas ligadas à infecção pelo HIV,
em interação com processos mediadores tais como inflamação, obesidade central e
dislipidemia (mais freqüentes do que nos controles), parece que os anti-retrovirais IPs
podem exercer estresse oxidativo e causar a hipertrigliceridemia, aumentando o risco
cardiovascular80.
Mondal et al. demonstraram que o estresse oxidativo pode romper a homeostasia
endotelial por desregular o balanço entre fatores pró e anti-aterogênicos. A exposição
crônica à HAART resultaria em estresse oxidativo endotelial, na ativação do
recrutamento de células mononucleares e em aterosclerose precoce81.
Disfunção endotelial, hipercoagulabilidade, hipertrigliceridemia e anormalidades
patológicas de artérias coronárias foram associadas à infecção pelo HIV em pacientes
usando IPs. Isto foi observado mesmo em crianças e em adultos jovens. Relatos de
autópsias mostraram lesões ateroscleróticas maiores em pacientes HIV na ausência de
tradicionais fatores de risco cardiovascular. Um coorte de 5.000 pacientes infectados
com o HIV nos E.U.A. com seguimento entre 1993 e 2002, mostrou um aumento nos
casos de infarto do miocárdio após a introdução dos IPs com o advento da HAART em
199682.
O estudo D:A:D (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs),
multicoorte prospectivo de 23.490 pacientes em grande parte da Europa, demonstrou
uma elevação de duas vezes no risco para infarto do miocárdio. Durante o seguimento
de 36.479 pacientes em um ano, 129 infartos do miocárdio (45% definidos e 55%
possíveis) ocorreram. Destes , 36 foram fatais. A incidência de infarto do miocárdio foi
de 3,5 por 1000 pacientes/ano. HAART foi associada com um aumento relativo de 27%
na taxa de infarto do miocárdio por ano de exposição, após os primeiros 7 anos de
uso14.
Marcadores plasmáticos que desempenham papel na função endotelial têm sido
demonstrados significativamente elevados em pacientes HIV infectados: Fator de von
Willebrand, Fator ativador de plasminogênio tissular, Beta 2-microglobulina e
Trombomodulina solúvel. Níveis destes marcadores têm sido relacionados ao estágio
da doença pelo HIV e podem ser proporcionais à carga viral.
 16

O curso da doença vascular pode ser acelerado nos pacientes com AIDS devido
à aterogênese estimulada pelos macrófagos monócitos HIV infectados, possivelmente
via adesão leucocitária alterada ou arterite. Uma relação entre inflamação crônica e
aterosclerose tem sido postulada. Neste raciocínio, a infecção crônica pelo HIV com a
ocorrência de co-infecções (oportunistas ou não) poderia sujeitar os pacientes a
distúrbios aterogênicos. Em adição, resistência à insulina, hipercolesterolemia e a
lipodistrofia associados com a HAART poderiam exacerbar estes fatores de risco
aterosclerótico associados ao HIV83-86.
Especialmente os IPs são conhecidos por interferirem com o metabolismo de
lipídeos e de glicose resultando em resistência à insulina com hiperglicemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e com redução do HDL colesterol82,87.
Entretanto, as alterações lipídicas têm sido também observadas em pacientes cuja
HAART inclui efavirenz, um ITRNN. Por outro lado, os ITRNs podem ter um papel
significante por um efeito sinérgico nestas alterações metabólicas. Ainda há dados
conflitantes sobre os efeitos cardiovasculares da HAART.
A idéia de que as complicações metabólicas associadas com o HIV e com a
HAART podem levar à doença arterial coronária acelerada está sendo avaliada em
grandes “trials” prospectivos com longo período de seguimento. Até que os resultados
estejam disponíveis, é necessária a monitorização dos tradicionais fatores de risco
cardiovascular associados com a HAART, tais como dislipidemia, hiperglicemia e
gordura visceral, em pacientes com AIDS86-90.

1.5.2. Resistência à insulina e diabetes mellitus

Diabetes mellitus é um fator de risco maior para o desenvolvimento de doença
arterial coronária precoce. Na recente revisão do ATP III (Adult Treatment Panel III)
do guideline do NCEP76 (National Cholesterol Education Project), diabetes mellitus é
considerado equivalente a ter doença arterial coronária.
Resistência à insulina na ausência de franco diabetes mellitus também tem sido
associada com o desenvolvimento de doença arterial coronária. A resistência à insulina
está associada com a característica dislipidemia aterogênica consistindo de níveis de
triglicérides elevados e HDL-colesterol baixo.
 17

Resistência à insulina também tem sido descrita como fator participante na

gênese do distúrbio de redistribuição da gordura corporal – lipodistrofia- em pacientes
com AIDS tratados com IPs e ITRNs. Resistência à insulina é ainda relacionada ao
desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica e à elevação dos níveis séricos das
pequenas e densas partículas, mais aterogênicas, de LDL-colesterol. Resistência
periférica à insulina e redução da tolerância à glicose ocorrem mais freqüentemente em
pacientes tratados com IPs comparados com pacientes sem tratamento anti-retroviral e
com controles HIV negativos na ausência de evidências clínicas de redistribuição de
gordura77.

1.5.3. Distúrbios Psicológicos secundários à lipodistrofia

Efeitos psicológicos deletérios foram relacionados à lipodistrofia. Entre eles,
preocupação excessiva, depressão, redução da auto-confiança e da auto-estima.
Os efeitos psicológicos e corporais da lipodistrofia têm um impacto social para o
paciente88. A lipodistrofia pode ter impacto negativo sobre as funções orgânicas,
agravando a doença, e ainda ter efeito inibitório sobre o relacionamento social destes
pacientes92.
Embora seja vista como uma indesejável complicação da doença pelo HIV,
recentes estudos mostram que a lipodistrofia causa desconforto físico e psicológico,
levando à redução da auto- estima e da auto- confiança, resultando em pobre
relacionamento social e em isolamento do indivíduo76.
Os profissionais de saúde precisam dar mais atenção às implicações
psicossociais da lipodistrofia, incluindo as maneiras através das quais ela pode afetar
diferentes grupos e suas adesões à terapia anti-retroviral92.

1.5.4. Complicações da Hipertrigliceridemia

Níveis extremamente elevados de triglicérides (> 1.000 mg/dl) são usualmente
associados com hiperquilomicronemia e podem causar a “síndrome da
quilomicronemia”, que inclui pancreatite aguda, dor abdominal com enzimas
pancreáticas normais, dispnéia, perda de memória, lipemia retiniana, e xantomatose
eruptiva92.
 18

Em adição, pode ocorrer ainda esteato-hepatite não alcoólica associada à

hipertrigliceridemia, a qual também tem sido observada em pacientes com níveis
lipídicos normais92.
Em pacientes com AIDS em uso de IPs há relatos clínicos de pancreatite e de
lipemia retiniana, ambos resolvidos com a descontinuação do IP e início de terapia
hipolipemiante93.
1.6. Tratamento da Síndrome Lipodistrófica
1.6.1. Dislipidemia
Dislipidemia é o mais importante fator de risco cardiovascular tratável em
indivíduos HIV infectados. A Sociedade Internacional para AIDS – USA definiu um
“guideline” para o tratamento das complicações metabólicas relacionadas à HAART.
Os princípios importantes para tratar dislipidemia incluem a estratificação de risco para
aterosclerose, dosagens lipídicas periódicas, intervenções baseadas no perfil lipídico e
monitorização da resposta à terapêutica94.
Terapia dietética, restringindo alimentos ricos em gorduras saturadas, e a prática
regular de atividade física podem agir favoravelmente no tratamento da dislipidemia,
mas isoladamente são freqüentemente inadequados para corrigir as alterações
metabólicas, e outras intervenções são geralmente necessárias.
São ainda necessárias a cessação do tabagismo e a redução da ingesta de álcool
para reduzir o risco de doença cardiovascular em pacientes com dislipidemia95.
Terapia com drogas redutoras de lípides torna-se necessária quando as mudanças
dietéticas e a atividade física regular são inefetivas ou não aplicáveis. A terapia com
drogas para dislipidemia em pacientes com AIDS recebendo HAART é problemática,
devido ao potencial de interação medicamentosa, toxicidade, intolerância e redução da
aderência do paciente a regimes farmacológicos múltiplos.
As estatinas, drogas inibidoras da enzima 3-Hidroxy-3-methylglutaryl coenzyme
A (HMG-Co A) redutase, reduzem a síntese de colesterol e aumentam a expressão
hepática dos receptores do LDL colesterol e, conseqüentemente, a captação dessa
lipoproteína e do VLDL colesterol pelos hepatócitos. Além disso, bloqueiam a síntese
hepática de triglicérides. Essa ação resulta em diminuição do colesterol total, do LDL-
colesterol (18% - 55%) e dos triglicérides (7% - 30%) e aumento no HDL- colesterol
(5% - 10%), com potências diferenciadas entre as várias estatinas95,96. São consideradas
as drogas de primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia .
 19

A maioria destes compostos são metabolizados pelo citocromo P 450 3A 4 e

podem causar relevantes interações com outros agentes que são metabolizados por
este complexo enzimático, tais como ciclosporina, eritromicina, itraconazol,
cetoconazol, anticoagulantes orais, IPs e ITRNNs. Sinvastatina, Lovastatina e
Atorvastatina são extensivamente metabolizadas pelo CYP 450 3A 4; estas notáveis
interações causam elevados níveis plasmáticos destas estatinas, levando a significante
aumento no risco de toxicidade hepática e na musculatura esquelética (hepatite aguda,
miopatia e rabdomiólise). Por outro lado, Fluvastatina é metabolizada pelo CYP 2 C 9 e
Pravastatina não é metabolizada pelo sistema CYP, com muito baixo risco de interação
com drogas. Conseqüentemente, é razoável recomendar o uso de Pravastatina como
primeira linha de tratamento para hipercolesterolemia em pacientes em uso de IP, e o
uso de Fluvastatina (caracterizada por menor eficácia), como regime de segunda
linha96,97.
Os fibratos são medicamentos derivados do ácido fíbrico que agem como
agonistas do PPAR-alfa, modulando genes que aumentam a expressão da lipase
lipoprotéica, apolipoproteína AI e AII e reduzindo a Apolipoproteína CIII, resultando
em redução da trigliceridemia (20%-50%) e elevação do HDL- colesterol (10% - 20%),
podendo também reduzir os níveis de LDL colesterol, principalmente a fração pequena
e densa.
A redução da trigliceridemia é maior do que a alcançada com as estatinas,
situando-se entre 20% e 50%. Por esse motivo, são as drogas de escolha em pacientes
com síndrome metabólica e com triglicérides acima de 500 mg/dl; representam também
as drogas de primeira escolha na terapia da dislipidemia mista98.
Estes compostos são também metabolizados pelas enzimas do citocromo
hepático P 450, mas eles parecem afetar primariamente somente o CYP 4 A, e não
apresentam interações clinicamente relevantes com os IPs.
Entretanto, o uso concomitante de ambos, fibratos e estatinas, pode aumentar o
risco de toxicidade muscular esquelética e hepática, devendo ser evitado96.
A substituição (“switching”) de um tratamento baseado em IP para um regime
sem IP (incluindo dois NRTIs associados com Nevirapina , Efavirenz, Abacavir, ou
possivelmente Tenofovir) ou por um IP diferente são duas opções que têm sido
avaliadas99.
 20

Vários estudos têm demonstrado que um regime anti-retroviral no qual um IP é

trocado por Nevirapina, Efavirenz ou Abacavir em pacientes com supressão viral por
longo período, mantém a atividade anti-retroviral. Entretanto, a taxa de falência
virológica pode eventualmente aumentar nos pacientes que tenham recebido
previamente regimes anti- retrovirais não supressivos por longo prazo, tal como terapia
dual com ITRNs, como resultado da re-emergência de resistência viral99.

1.6.2. Resistência à insulina e diabetes mellitus

Embora a resistência à insulina seja freqüente, não existem intervenções
farmacológicas aprovadas para a mesma. Entretanto, as intervenções no estilo de vida
incluindo a dieta, exercícios físicos, redução da ingestão calórica e o controle da
hipertensão são úteis na reversão dessa alteração em pacientes HIV negativos e para
evitar o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2100.
Existe um grande interesse na possibilidade de que drogas que reduzam a
resistência à insulina possam também impedir o avanço para diabetes mellitus e mesmo
para doença cardiovascular, quando a síndrome metabólica está presente. Estudos com a
Metformina101 e com as tiazolidinedionas (glitazonas)102 mostraram que esses fármacos
reduzem o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 em portadores de tolerância
diminuída à glicose ou glicemia de jejum alterada. Entretanto, até o momento nenhum
estudo clínico trouxe evidências de que essas drogas reduzam os desfechos
cardiovasculares nos pacientes com síndrome metabólica.
Hoje, nem metformina nem glitazonas são recomendadas para a prevenção de
diabetes tipo 2, uma vez que a relação custo-efetividade ainda não foi estabelecida100.
De outro lado, em pacientes portadores de diabetes tipo 2, esses grupos de
drogas parecem muito úteis. Além disso, essas drogas reduzem a resistência à insulina,
o que possivelmente resulta em efeitos benéficos em todos os fatores de risco que
compõem a síndrome metabólica103.
Para pacientes com hiperglicemia em jejum persistente que requerem a terapia
com droga, os agentes insulino-sensibilizadores tais como a metformina e as
tiazolidinedionas (roziglitazona e pioglitazona), parecem ser seguros e eficazes em
reduzir a resistência à insulina na população geral, e podem ser usados como agentes de
primeira linha apesar de informação limitada sobre a segurança e a eficácia na
população HIV infectada103.
 21

Um estudo com metformina, em um pequeno grupo de pacientes, sugeriu que o

seu uso pode reduzir a resistência à insulina e melhorar outros fatores de risco
cardiovascular104,105. A monitorização freqüente da perda de peso e do desenvolvimento
excessivo de acidemia lática é necessária.
A terapia com roziglitazona em oito pacientes com AIDS, foi associada com
melhora na sensibilidade à insulina e melhora na redistribuição de gordura
(lipodistrofia)106. Por causa da associação sabida das tiazolidinedionas com disfunção
do fígado, a monitoração de série de enzimas hepáticas é necessária. As sulfoniluréias,
as meglitinidas e a insulina devem ser reservadas para os casos severos de diabetes, nos
quais os agentes insulino-sensibilizantes são ineficazes ou contra-indicados.
A terapia com testosterona demonstrou melhora na sensibilidade à insulina em
homens hipogonadais, e pode ser usada neste subgrupo específico de homens com
AIDS107. Vale ressaltar que, nos casos de diabéticos tipo 2, é fundamental o controle da
pressão arterial juntamente com o controle glicêmico, objetivando a redução nas
complicações micro e macrovasculares108.

1.6.3. Lipodistrofia
O tratamento da lipodistrofia geralmente tem sido desapontador. A abordagem
depende das manifestações fenotípicas.
Lipoatrofia tem sido freqüentemente tratada pela remoção das possíveis causas
(em geral descontinuação da terapia com NRTIs) ou cirurgia plástica109.
A retirada ou a substituição do IP por um NNRTI não foram consistentemente
úteis em corrigir a lipodistrofia, embora a dislipidemia parecesse melhorar depois destes
tipos de intervenções109,110. Deve ser tomado cuidado para evitar a falha virológica com
tais substituições.
A substituição da Estavudina ou da Zidovudina pelos NRTIs alternativos tais
como Abacavir e o Tenofovir conduziu a alguma melhora, especificamente na
lipoatrofia periférica. Particularmente nos indivíduos em regimes contendo Estavudina,
a mudança para um NRTI mais “mitocôndria-amigável” tal como o Abacavir ou o
Tenofovir, ou a mudança para um regime sem incluir NRTIs podem ser consideradas,
embora os estudos até o momento sugiram que a melhora na composição de gordura
corporal, na melhor das hipóteses, é modesta111,112.
 22

As intervenções farmacológicas renderam resultados variados. Os níveis

diminuídos de testosterona são vistos em homens com AIDS e associados à obesidade
visceral na população geral113. Embora a reposição de testosterona seja associada com a
diminuição da gordura visceral e com melhora na sensibilidade à insulina, a eficácia e a
segurança desta terapêutica em indivíduos com AIDS e com adiposidade visceral são
atualmente desconhecidas. Assim, a testosterona em doses fisiológicas pode ser útil em
tratar a adiposidade visceral nos homens com AIDS e com lipodistrofia que sejam
também hipogonadais, mas não pode ser recomendada fora desta sub-população113.
Uma experimentação placebo-controlada (A5079) que avalia o papel da
testosterona nestes pacientes está sendo realizada dentro do grupo clínico de
experimentações na AIDS do adulto (AACTG)113.
Em uma experimentação prospectiva de 30 pacientes americanos, as doses
supra-fisiológicas do hormônio humano recombinante do crescimento (6 mg/dia)
administradas por 24 semanas conduziram a uma diminuição significativa na gordura
visceral114. Infelizmente, os efeitos adversos incluindo hiperglicemia, artralgia e
retenção hídrica foram comuns, e as mudanças na composição da gordura corporal
reverteram ao estado inicial pré-tratamento depois que a terapia foi interrompida114.
Doses baixas de hormônio do crescimento demonstraram declínios consistentes
na gordura visceral, mas as alterações na homeostase da glicose continuam a ocorrer75.
Metformina foi avaliada em uma dose de 500 mg duas vezes ao dia em uma
experimentação randomizada controlada com 26 pacientes com AIDS. Uma tendência
para diminuição na gordura visceral (medida por tomografia) foi observada, mas não
foi estatisticamente significativa. Esta diminuição na gordura visceral foi associada com
a perda geral do peso e a redução proporcional no tecido adiposo subcutâneo. A pressão
arterial diastólica sistêmica e a resistência à insulina apresentaram também melhora
significativa no grupo tratado.
Nenhuma elevação nos níveis de transaminases hepáticas ou de lactato foi
observada, e diarréia suave foi o efeito adverso mais comum da metformina115.
Uma outra classe de agentes insulino-sensibilizantes, as tiazolidinedionas,
podem aumentar a adipogênese in vitro, sugerindo que estes agentes possam intervir na
perda de gordura subcutânea. Tioglitazona aumentou a gordura visceral e reduziu a
gordura subcutânea nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e naqueles com várias
manifestações da síndrome lipodistrófica genética ou adquirida116,117.
 23

O número limitado de estudos disponíveis até o momento na população com

AIDS, entretanto, não mostrou melhorias consistentes na adiposidade visceral nem na
lipoatrofia subcutânea com o uso das tiazolidinedionas118-120.
As modalidades não farmacológicas podem oferecer algum benefício, mas as
experimentações em grande escala ainda não foram realizadas.
Atualmente não há dados para suportar um papel para suplementos dietéticos
especializados em pacientes com AIDS e com lipodistrofia, na ausência de outras
anormalidades metabólicas ou com uma indicação geral para perda de peso.
As dietas hipocalóricas são recomendadas para indivíduos com sobrepeso (IMC
acima de 25 Kg/m2), embora a perda rápida de peso deva ser evitada. Exercícios
aeróbicos e treinamento da resistência podem ser realizados com uma intensidade
moderada, sem efeitos adversos no controle do HIV. Estas medidas podem reduzir a
adiposidade central ao melhorarem os perfis glicêmico e lipídico, mas podem também
conduzir à perda de gordura subcutânea periférica121.
Lipoatrofia facial é um aspecto particularmente perturbador da lipodistrofia. A
cirurgia plástica ganhou atenção crescente na comunidade de HIV infectados, devido à
eficácia limitada de outras opções terapêuticas. Sites da WEB foram desenvolvidos para
divulgar a informação não geralmente disponível na literatura médica sobre os
procedimentos de cirurgia plástica em pacientes com AIDS e lipodistrofia. O transplante
da própria gordura do paciente tende a resultar na absorção e no desaparecimento de
células adiposas em um período de semanas, e por isso muito interesse tem sido
focalizado nos implantes sintéticos não biodegradáveis.
Entretanto, a segurança e os dados a longo prazo da eficácia ainda não são
disponíveis. A desfiguração resultante da lipoatrofia facial e o potencial para a aflição
psicológica extrema, cria uma necessidade urgente para a pesquisa em modalidades de
terapia paliativa122.
Considerando-se todas as alterações metabólicas que constituem a síndrome
lipodistrófica associada à HAART, torna-se evidente a importância do diagnóstico e
da abordagem terapêutica de tais complicações, visando a redução da morbi-
mortalidade dos pacientes com AIDS submetidos à terapia anti-retroviral
 24

2. Objetivos

2.1. Geral
ƒ Avaliar os efeitos metabólicos (dislipidemia, resistência à insulina e
lipodistrofia) em pacientes com AIDS submetidos à HAART, comparando a
prevalência e a magnitude de tais anormalidades entre as diferentes
combinações terapêuticas, visando estabelecer quais drogas ou combinações
estariam mais associadas a estes efeitos adversos.

2.2.Específicos
ƒ Comparar possíveis diferenças no potencial causador destes efeitos adversos
metabólicos, entre as drogas atualmente disponíveis do grupo dos Inibidores
da Protease, considerado o mais associado a tais efeitos ;
ƒ Demonstrar a prevalência de lipodistrofia nesta população, correlacionando- a
com o regime de HAART e com as características epidemiológicas da
amostra;
ƒ Comparar as freqüências dos efeitos metabólicos nos pacientes submetidos à
HAART com as freqüências de tais efeitos nos pacientes HIV infectados
sem indicação para HAART, tentando demonstrar a possibilidade de que tais
efeitos tenham também correlação com a infecção viral e não estejam somente
associados à HAART.
 25

3. Casuística e Métodos
3.1. Divulgação
Foi realizada divulgação sobre a pesquisa nos meses de janeiro e fevereiro de
2005, junto aos profissionais envolvidos no atendimento aos pacientes com AIDS nos
centros ambulatoriais e hospitalares de Campo Grande-MS.
Foram adotadas medidas de divulgação e de esclarecimento, através de palestras
e de contatos pessoais com os coordenadores e responsáveis destes centros, com os
quais foi abordada a importância de tal avaliação frente à magnitude e gravidade de tais
efeitos metabólicos adversos relacionados à HAART, até então já conhecidos, porém
pouco valorizados devido ao prognóstico de baixa sobrevida relacionado à AIDS, antes
do advento da HAART, em 1996.
3.2. Seleção dos pacientes
3.2.1. Critérios de inclusão
Foram incluídos pacientes adultos HIV infectados sem a indicação para o uso da
HAART (linfócitos CD4 > 200, carga viral <100 mil e ausência de manifestações
clínicas da AIDS) e pacientes com AIDS iniciando ou já em uso da HAART,
acompanhados nos ambulatórios de infectologia do Hospital Universitário da UFMS e
do Centro de Doenças Infecto-Parasitárias do município de Campo Grande, Mato
Grosso do Sul, Brasil, para avaliação dos possíveis efeitos metabólicos adversos
relacionados à esta terapia e/ou à própria infecção pelo HIV.
Na primeira consulta foi realizada a leitura e assinatura do termo de
consentimento livre e esclarecido, após explicação detalhada sobre a pesquisa.
(anexo1) Este termo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com
Seres Humanos da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul. (anexo 2)
3.2.2. Critérios de exclusão
Foram excluídos pacientes com os seguintes diagnósticos ou situações prévios
à HAART: dislipidemia genética, diabetes mellitus, usuários de drogas ou de álcool,
presença de disfunção tireoideana, insuficiência renal ou hepática, em uso de
medicamentos corticosteróides, andrógenos, estrógenos, diuréticos tiazídicos ou beta-
bloqueadores, situações estas associadas a alterações do perfil lipídico e glicêmico.
Também foram excluídos pacientes que tiveram seu esquema de HAART
modificado ou interrompido no decurso da avaliação.
 26

3.3. Métodos
Foi realizado um estudo de coorte longitudinal misto, sendo a maior parte dos
pacientes avaliados prospectivamente, e apenas 57 retrospectivamente. A casuística
foi dividida em três diferentes amostras:
1ª. Amostra: 292 pacientes distribuídos entre diferentes regimes de HAART;
2ª. Amostra: 156 pacientes com HAART incluindo IPs e sem estavudina;
3ª. Amostra: 361 pacientes nos quais foi avaliada presença de lipodistrofia.
Foi preenchido um protocolo delineado para esta pesquisa (anexo 3) , onde
constaram dados de identificação do paciente, utilizando-se as iniciais do nome e o
número do prontuário para identificação, além dos índices antropométricos, sexo, idade,
datas do diagnóstico e do início do tratamento, dados clínicos e resultados de exames
laboratoriais.
A seleção dos pacientes iniciou-se em março de 2005 com o estudo dos casos
retrospectivos, através da análise de prontuários, após o consentimento do Comitê de
Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFMS. (anexo 4)
A partir da liberação deste mesmo Comitê, em junho de 2005 – Parecer no.
510/2005 (anexo 2), foram iniciadas as inclusões de pacientes na fase prospectiva da
pesquisa.
Dentre os pacientes avaliados retrospectivamente (n=57) foram incluídos
somente aqueles com pelo menos uma dosagem prévia e no mínimo duas dosagens
consecutivas após o início da HAART.
Os 292 pacientes elegíveis na 1ª. Amostra eram adultos com dosagens do perfil
lipídico e da glicemia prévios e posteriores à HAART, distribuídos em cinco grupos:
GRUPO I (n=23) HIV infectados sem indicação para HAART;

GRUPO II (n=92) com AZT + 3TC ou ddI + NVP ou EFZ;

GRUPO III(n=109) com AZT + 3TC ou ddI + IP*

GRUPO IV(n=15) com d4T + 3TC ou ddI + NVP ou EFZ

GRUPO V (n=53) com d4T + 3TC ou ddI + IP*

HAART= terapia anti-retroviral potente; AZT= Zidovudina; 3TC= Lamivudina; ddI=
Didanosina; NVP= Nevirapina; EFZ= Efavirenz; IP= Inibidor da protease; d4T=
Estavudina;
*Inibidores da Protease (IPs) usados: LPV/r = Lopinavir/Ritonavir; NFV= Nelfinavir;
IDV/r = Indinavir/Ritonavir; ATV= Atazanavir; SQV/r = Saquinavir/Ritonavir.
 27

Nestes cinco grupos estudados, os pacientes avaliados prospectivamente (n=235)

foram submetidos a uma dosagem antes e pelo menos três dosagens consecutivas após o
início da HAART, com intervalos mínimos de trinta dias entre as dosagens, sendo
medidos os seguintes parâmetros metabólicos: colesterol total, HDL-colesterol, LDL-
colesterol, triglicérides e glicemia, todos em jejum mínimo de doze horas, previamente
à coleta de sangue.
Destas variáveis avaliadas foram consideradas anormais: colesterol total acima
de 220 mg/dl, LDL- colesterol acima de 130 mg/dl, triglicérides acima de 150 mg/dl e
HDL-colesterol abaixo de 40 mg/dl, segundo NCEP-ATP III76 e glicemia de jejum entre
100 e 126 mg/dl como resistência à insulina ou intolerância à glicose, e acima de 126
mg/dl como diabetes mellitus, segundo American Diabetes Association77.
Estes exames laboratoriais foram realizados pelos Laboratórios de Análises
Clínicas do Hospital Universitário da UFMS e da Prefeitura Municipal de Campo
Grande, sendo utilizado o método enzimático com espectrofotometria em todas as
análises, tanto do perfil lipídico como do glicêmico.
Na 3ª. Amostra de 361 pacientes foi observada a prevalência de lipodistrofia,
sendo utilizada para tal a classificação morfológica do ALECS (Antiretroviral-
Associated Lipodystrophy European Comparative Study)26 que divide os pacientes em
três diferentes tipos:
Tipo I: Lipoatrofia
Tipo II: Lipohipertrofia
Tipo III:Forma combinada
Além dos dados observados subjetivamente ao exame físico, tais como perda de
tecido adiposo em membros, nádegas e face, e acúmulo abdominal, foi realizada a
aferição da circunferência abdominal, medida no meio da distância entre a crista ilíaca e
o rebordo costal inferior. Por ser o índice antropométrico mais representativo da gordura
abdominal, e de aferição mais simples e reprodutível, é considerada a medida mais
recomendada123,124.
 28

Neste estudo foram considerados anormais valores acima de 94 cm para homens

e acima de 80 cm para mulheres125. Foi também determinada a prevalência de sobrepeso
ou obesidade pelo cálculo do índice de massa corpórea (IMC), quando encontrados
valores acima de 25 Kg/m2; e a presença de outros fatores de risco para doença
cardiovascular como tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, sedentarismo e história
familiar positiva para doença coronária.
Finalmente, considerando-se os perfis de maior complicação metabólica
relacionados aos IPs e à estavudina (ITRN) , foi realizada uma segunda avaliação destes
mesmos parâmetros metabólicos, porém incluindo somente os pacientes com regime de
HAART contendo um IP associado a dois ITRNs (exceto estavudina). Nesta avaliação
156 pacientes (2ª. Amostra) foram divididos em cinco grupos, conforme o IP utilizado,
para avaliar especificamente o perfil dos efeitos adversos metabólicos relacionados a
cada representante do grupo dos IPs:
GRUPO IPN (Nelfinavir) ---------------------------n=46
GRUPO IPL (Lopinavir/ritonavir) -----------------n=46
GRUPO IPA (Atazanavir)---------------------------n=32
GRUPO IPI (Indinavir/ritonavir)-------------------n=25
GRUPO IPS (Saquinavir/ritonavir)----------------n=07
A comparação entre os esquemas de tratamento, para as variáveis colesterol
total, HDL colesterol, LDL colesterol, triglicérides e glicemia de jejum, foi realizada
por meio do teste ANOVA de uma via, seguido pelo pós-teste de Tukey. Para que os
dados de cada variável se tornassem mais homogêneos, dentro de cada grupo, os
mesmos foram transformados em log10, para a realização da análise estatística. A
comparação entre os esquemas de tratamento, em relação ao percentual de casos, em
cada variável que apresentou valores acima ou abaixo do normal, foi feita pelo teste Z.
A comparação entre a primeira dosagem e a média das dosagens subseqüentes,
para as variáveis colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, triglicérides e
glicemia de jejum, para os diversos grupos de tratamento, foi realizada por meio do teste
t-student pareado.
A comparação entre os esquemas de tratamento, para as variáveis idade, índice
de massa corpórea (IMC) e duração do tratamento, foi realizada por meio do teste
Kruskal Wallis.
 29

A comparação entre os esquemas de tratamento, em relação ao percentual de

casos de lipodistrofia, foi realizada por meio do teste Z. O mesmo teste foi utilizado
para comparar o percentual de casos entre os diferentes tipos morfológicos de
lipodistrofia, para os diversos esquemas de tratamento.
A comparação entre os grupos de pacientes que receberam inibidores da protease
(Nelfinavir, Indinavir/ritonavir, Atazanavir, Lopinavir/ritonavir ou Saquinavir/ritona-
vir), para as variáveis colesterol total, HDL-colesterol, LDL- colesterol, triglicérides,
glicemia de jejum e tempo de tratamento, foi realizada por meio do teste ANOVA de
uma via, seguido pelo pós-teste de Tukey. A comparação entre os grupos de pacientes
que receberam inibidores da protease, em relação ao percentual de casos, em cada
variável, que apresentaram valores acima ou abaixo do normal, foi realizada por meio
do teste Z. A relação entre sexo e lipodistrofia, entre os pacientes que receberam
inibidores da protease, foi avaliada pelo teste exato de Fisher, enquanto a relação entre
raça e lipodistrofia foi avaliada por meio do teste do qui-quadrado.
A análise estatística foi realizada utilizando-se o “Software” SigmaStat, versão
2.0, considerando significativas diferenças onde o valor de p foi menor que 0,05126.
 30

4. Resultados
Nestes cinco grupos inicialmente avaliados para comparação entre os diferentes
regimes de HAART (n= 292), a faixa etária variou de 18 a 75 anos com média =
41,13+1,86 anos (média + erro padrão da média). A idade média dos pacientes dos
grupos I, II, III, IV e V foi de 41,39±2,58 anos, 39,20±1,16 anos, 40,90±1,02 anos,
40,21±2,94 anos e 43,94±1,59 anos, respectivamente. Na comparação entre os
esquemas de tratamento não houve diferença significativa na idade entre eles (Kruskal-
Wallis, p=0,172).
Dentre os pacientes estudados 175 (59,9%) eram do sexo masculino e 117
(40,1%) do sexo feminino, distribuídos entre 101 (34,6%) brancos, 170 (58,2%) pardos
e 21 (7,2%) negros. Apresentavam diagnóstico de HIV infecção ou AIDS com duração
média de 46,6+6,03 meses e, dentre os pacientes em HAART, a duração média da
terapia foi de 40,41+5,29 meses.Tabela 1. A duração da terapia para os pacientes dos
grupos II, III, IV e V foi de 32,27±2,56 meses, 35,12±3,08 meses, 55,33±11,40 meses e
38,93±4,11 meses, respectivamente. Na comparação entre os esquemas de tratamento
não houve diferença significativa no tempo de tratamento entre eles (Kruskal-Wallis,
p=0,127).
O índice de massa corpórea (IMC) em Kg/m2 dos pacientes dos grupos I, II, III,
IV e V foi de 24,94±0,98, 23,67±0,37, 24,79±0,39, 22,36±0,60 e 24,09±0,42,
respectivamente. Na comparação entre os esquemas de tratamento não houve diferença
significativa no IMC entre eles (Kruskal-Wallis, p=0,082); o índice de massa corpórea
(IMC) médio encontrado para o total de pacientes avaliados foi de 23.97+0,55 .
A prevalência de sobrepeso ou obesidade (IMC acima de 25) foi de 9 casos
(39,0%) para o grupo I, 27 casos (29,3%) para o grupo II, 44 casos (40,4%) para o
grupo III, 2 casos (13,3%) para o grupo IV e 16 casos (30,2%)para o grupo V.Tabela 3.
Considerando os demais fatores de risco para doença aterosclerótica, a prevalência de
hipertensão arterial sistêmica foi de 14,75% (43 casos), de tabagismo foi de 15,41% (45
casos), de sedentarismo foi de 65,75% (192 casos), de história familiar positiva para
aterosclerose foi de 4,11% (12 casos).
No grupo estudado foram diagnosticados 6 casos (2,23%) de insuficiência
coronária nos pacientes submetidos à HAART, confirmados por
cineangiocoronariografia.
 31

Dentre estes pacientes, uma do sexo feminino e cinco do sexo masculino; a faixa
etária variou de 42 a 69 anos (média=54 anos), 5 apresentavam dislipidemia e 2
resistência à insulina de início após a HAART, 5 eram sedentários, 2 tabagistas e apenas
a mulher tinha história familiar de doença aterosclerótica coronária.Tabela 1
Tabela 1. Aspectos epidemiológicos e clínicos dos pacientes submetidos
aos diferentes regimes de HAART (1ª. Amostra n=292)

Variáveis Freqüência

Sexo (masculino/feminino) 175/117

Idade média (anos) 41,13+1,86

Cor (Branca/Parda/Negra) 101/170/21

Duração média do diagnóstico da HIV infecção (meses) 46,6+6,02

Duração média da terapia (HAART) (meses) 40,41+5,29

Pacientes com sobrepeso ou obesidade (IMC>25), n (%) 98(33,6%)

Pacientes tabagistas, n (%) 45(15,4%)

Pacientes com hipertensão arterial sistêmica, n (%) 43(14,7%)

Pacientes com insuficiência coronariana, n (%) 6(2,1%)

Dos pacientes em HAART, encontravam-se bem controlados imunologicamente

(Linfócitos CD4 acima de 200 cels/mm3) e virologicamente (Carga viral abaixo de 80
cópias/mm3): 77(83,7%) do grupo II, 92 (84,4%) do grupo III, 13 (86,7%) do grupo IV
e 45 (84,9%) do grupo V.
O nível de colesterol total médio para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V
foi de 166,39±6,27 mg% (média±erro padrão da média), 185,37±4,14 mg/dl,
201,54±5,97 mg/dl, 208,33±15,63 mg/dl e 217,87±11,46 mg/dl, respectivamente.
Tabela 2 Na comparação entre os esquemas de tratamento houve diferença
significativa entre eles (ANOVA de uma via, p=0,004), sendo o nível de colesterol dos
pacientes do grupo V significativamente maior do que aqueles dos grupos I e II.
Além disso, o nível de colesterol total dos pacientes do grupo III foi
significativamente maior do que aquele do grupo I (pós-teste de Tukey,p<0,05)Figura 8
 32

Os percentuais de pacientes que apresentaram hipercolesterolemia nos grupos I,

II, III, IV e V foram de 4%, 16%, 31%, 47% e 38%, respectivamente Tabela 3. Os
percentuais de pacientes com hipercolesterolemia dos grupos III, IV e V foram
significativamente maiores do que aquele do grupo I (teste Z, p variando de 0,005 a
0,021). Figura 9
Na primeira dosagem, antes de iniciar o tratamento anti-retroviral, o nível de
colesterol total para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de 158,36±14,64 mg%
(média±erro padrão da média), 167,84±4,99 mg%, 202,32±8,66 mg%, 191,75±19,69
mg% e 189,65±8,57 mg%, respectivamente. A média das dosagens subseqüentes, já em
terapia anti-retroviral, do nível de colesterol total para os pacientes dos grupos I, II, III,
IV e V foi de 169,55±11,45 mg%, 184,64±5,97 mg%, 216,07±8,13 mg%, 192,75±16,76
mg% e 222,38±12,16 mg%, respectivamente. Na comparação entre a primeira dosagem
e a média das subseqüentes, houve um aumento significativo no nível de colesterol total
para os grupos I, II, III e V (teste t-student pareado, I: p=0,045; II: p<0,001; III:
p=0,003; e V: p=0,016). No grupo IV não houve diferença significativa entre os tempos
analisados (p=0,90). Figura 10
A elevação percentual do nível de colesterol total para os pacientes dos grupos I,
II, III, IV e V foi de 7,07%, 10,01%, 6,80%, 0,52% e 17,26%, respectivamente.
 33

Tabela 2. Níveis séricos médios dos parâmetros avaliados nos

diferentes grupos de HAART
Parâmetro
GRUPO I GRUPO II GRUPO III GRUPO IV GRUPO V
metabólico
(n=23) (n=92) (n=109) (n=15) (n=53)
(média+erro padrão)

Colesterol total 166,39 185,37 201,54 208,33 217,87

(mg/dl) +6,27 +4,14 +5,97 +15,63 +11,46

HDL colesterol 38,18 42,22 40,02 42,64 36,55

(mg/dl) +1,86 +1,38 +1,11 +3,62 +1,72

LDL colesterol 105,67 113,26 116,53 117,46 109,84

(mg/dl) +5,46 +3,65 +4,19 +8,48 +5,43

Triglicérides 173,65 152,26 259,78 270,80 413,87

(mg/dl) +57,24 +12,77 +30,01 +80,52 +74,11

Glicemia 92,74 89,06 96,39 94,79 92,93

(mg/dl) +6,61 +1,37 +3,93 +3,73 +2,10

 34

Tabela 3: Percentual de pacientes com parâmetros alterados,

de acordo com o esquema de tratamento

Percentual de casos por esquema de tratamento (%)

Variáveis Classificação G-I G-II (n= G-III G-IV G-V
(n=23) 92) (n=109) (n=15 ) (n=53)
Colesterol 4% 16% 31%* 47%* 38%*
Elevado
total (01) (15) (34) (07) (20)
HDL 45% 52% 47% 50% 33%
Reduzido
colesterol (10) (44) (48) (07) (16)
LDL 24% 29% 37% 38% 33%
Elevado
Colesterol (05) (24) (34) (05) (15)
30% 35% 59%** 47% 71%**
Triglicérides Elevado
(07) (32) (64) (07) (37)
Glicemia de 22% 15% 16% 36% 25%
Elevada
jejum (05) (14) (17) (05) (13)
10% 32%** 30%** 53%***
Lipodistrofia Sim -
(12) (47) (06) (38)
Sobrepeso 39,0% 29,3% 40,4% 13,3% 30,2%
Sim
ou obesidade (09) (27) (44) (02) (16)

O número entre parênteses representa o número total de casos.

* Diferença significativa em relação ao esquema de tratamento I, para a mesma variável
(teste z, p<0,05);
** Diferença significativa em relação ao esquema de tratamento II, para a mesma
variável (teste z, p<0,05);
*** Diferença significativa em relação ao esquema de tratamento II e III, para a mesma
variável (teste z, p<0,05);
 35

250
* **

Cole ste rol total

200
150
100
50
0
HDL colesterol 50
40
30
20
10
0
150
LDL colesterol
Nível sérico (mg/dl)

120
90
60
30
0
500 ***
Triglicérides

400
300 **
200
100
0
Glicem ia de jejum

120
90
60
30
0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 8: Gráfico ilustrando o nível sérico médio (mg/dl) dos parâmetros avaliados nos
diversos grupos estudados. As colunas representam os valores médios e as barras o erro
padrão da média. * Diferença significativa em relação ao esquema de tratamento I (G-I);
** Diferença significativa em relação aos esquemas de tratamento I e II (G-I e G-II).
*** Diferença significativa em relação aos esquemas de tratamento I, II e III (G-I, G-II
e G-III). ANOVA de uma via, seguida de pós-teste de Tukey, p<0,05.
 36

50 *
LDL colesterol HDL colesterol Colesterol total
40
* *
elev ado
30
20
10
abaixo do normal 0
60
40
20
Percentual de pacientes (%)

0
40
30
elev ado

20
10
0
80
** **
Glicemia de j ej um Triglicérides

60
elev ado

40
20
0
40
30
elev ada

20
10
0
60
***
Lipodistrofia

40
20
** **
0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos
Figura 9: Gráfico ilustrando o percentual de pacientes com parâmetros
analisados alterados para os diversos esquemas de tratamento estudados. As colunas
representam os valores percentuais. * Diferença significativa em relação ao esquema de
tratamento I, para a mesma variável. ** Diferença significativa em relação ao esquema
de tratamento II, para a mesma variável. *** Diferença significativa em relação aos
esquemas de tratamentos II e III, para a mesma variável. (Teste z, p<0,05).
 37

Primeira mensuração

250 Mensurações subseqüentes

* *
Colesterol total (mg%)
200
* *
150

100

50

0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 10: Gráfico ilustrando o nível de colesterol total para os pacientes

tratados com os diversos esquemas de tratamento, na primeira dosagem e na média das
dosagens subseqüentes. As colunas representam os valores médios e as barras o erro
padrão da média. * Diferença significativa em relação à primeira dosagem (teste t-
student pareado, p<0,05).

O nível de HDL-colesterol para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de

38,18±1,86 mg/dl (média±erro padrão da média), 42,22±1,38 mg/dl, 40,02±1,11 mg/dl,
42,64±3,62 mg/dl e 36,55±1,72 mg/dl, respectivamente. Tabela 2 . Na comparação
entre os grupos não houve diferença significativa (ANOVA de uma via, p=0,077)
Figura 8
Os percentuais de pacientes que apresentaram níveis de HDL colesterol abaixo
do normal nos grupos I, II, III, IV e V foi de 55%, 48%, 53%, 50% e 67%,
respectivamente (Tabela 3). Não houve diferença significativa no percentual de
pacientes com níveis de HDL-colesterol abaixo do normal entre os grupos (teste Z,
p>0,05) Figura 9
 38

Na primeira dosagem, o nível de HDL-colesterol para os pacientes dos grupos I,

II, III, IV e V foi de 35,75±3,34 mg%, 40,71±1,86 mg%, 39,71±1,87 mg%, 44,33±2,73
mg% e 38,39±2,33 mg%, respectivamente. Nas dosagens subseqüentes, o nível de HDL
colesterol para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de 37,18±3,01 mg%,
41,83±1,57 mg%, 39,95±1,34 mg%, 49,71±4,37 mg% e 34,45±2,16 mg%,
respectivamente. Na comparação entre a primeira dosagem e a média das dosagens
subseqüentes, não houve diferença significativa no nível de HDL-colesterol para os
grupos I, II, III, IV e V (teste t-student pareado, I: p=0,82; II: p=0,54; III: p=0,83; IV:
p= 0,22; e V: p=0,25). Figura 11
A variação percentual do nível de HDL-colesterol para os pacientes dos grupos
I, II, III, IV e V foi de 4,00%, 2,75%, 0,60%, 12,14%, -10,26%, respectivamente.

60 Primeira mensuração
Mensurações subseqüentes
50
HDL colesterol (mg%)

40

30

20

10

0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 11: Gráfico ilustrando o nível de HDL-colesterol para os pacientes

tratados com os diversos esquemas de tratamento, na primeira dosagem e na média das
dosagens subseqüentes. As colunas representam os valores médios e as barras o erro
padrão da média.
 39

O nível de LDL-colesterol para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de

105,67±5,46 mg/dl (média±erro padrão da média), 113,62±3,65 mg/dl, 116,53±4,19
mg/dl, 117,46±8,48 mg/dl e 109,84±5,43 mg/dl, respectivamente. Tabela 2 Na
comparação entre os grupos não houve diferença significativa (ANOVA de uma via,
p=0,702). Figura 8
Os percentuais de pacientes que apresentaram níveis de LDL-colesterol acima
do normal nos grupos I, II, III, IV e V foram de 24%, 29%, 37%, 38% e 33%,
respectivamente. Tabela 3 Não houve diferença significativa no percentual de
pacientes com níveis de LDL colesterol acima do normal entre os grupos.(teste Z,
p>0,05) Figura 9
Na primeira dosagem, o nível de LDL-colesterol para os pacientes dos grupos I,
II, III, IV e V foi de 92,86±13,24 mg%, 99,70±4,64 mg%, 116,04±5,97 mg%,
113,33±18,01 mg% e 104,28±18,01 mg%, respectivamente. A média das dosagens
subseqüentes do nível de LDL-colesterol para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V
foi de 99,80±8,83 mg%, 112,31±5,33 mg%, 125,94±5,82 mg%, 115,29±9,26 mg% e
114,11±7,67 mg%, respectivamente.
Na comparação entre a primeira dosagem e as dosagens subseqüentes, houve
um aumento significativo no nível de LDL-colesterol para os esquemas de tratamento II
e III (teste t-student pareado, II: p=0,008; e III: p=0,015). Nos esquemas de tratamento
I, IV e V, não houve diferença significativa entre os tempos analisados (I: p=0,72; IV:
p=0,85; e V: p=0,19). Figura 12
A elevação percentual do nível de LDL-colesterol para os pacientes dos grupos
I, II, III, IV e V foi de 7,47%, 12,65%, 8,53%, 1,73% e 9,43%, respectivamente.
 40

Primeira mensuração
150 Mensurações subseqüentes

*
*
LDL colesterol (mg%)
120

90

60

30

0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 12: Gráfico ilustrando o nível de LDL colesterol para os pacientes

tratados com os diversos esquemas de tratamento, na primeira dosagem e nas dosagens
subseqüentes. As colunas representam os valores médios e as barras o erro padrão da
média. * Diferença significativa em relação à primeira dosagem (teste t-student pareado,
p<0,05).

O nível de triglicérides para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de

173,65±57,24 mg/dl (média±erro padrão da média), 152,26±12,77 mg/dl, 259,78±30,01
mg/dl, 270,80±80,52 mg/dl e 413,87±74,11 mg/dl, respectivamente. Tabela 2 Na
comparação entre os grupos houve diferença significativa entre eles (ANOVA de uma
via, p<0,001), sendo o nível de triglicérides dos pacientes do grupo V
significativamente maior do que aquele para os dos grupos I, II e III. Além disso, o
nível de triglicérides dos pacientes do grupo III foi significativamente maior do que
aquele dos pacientes dos grupos I e II (pós-teste de Tukey, p<0,05). Figura 8
Os percentuais de pacientes que apresentaram níveis de triglicérides acima do
normal nos grupos I, II, III, IV e V foram de 30%, 35%, 59%, 47% e 71%,
respectivamente. Tabela 3
Os percentuais de pacientes com níveis de triglicérides acima do normal dos
grupos III e V foram significativamente maiores do que aqueles para o grupo II. (teste
Z, p variando de 0,006 a 0,045) Figura 9
 41

Na primeira dosagem, o nível de triglicérides para os pacientes dos grupos I, II,

III, IV e V foi de 197,64±57,17 mg%, 141,51±14,07 mg%, 290,00±59,93 mg%,
189,38±73,26 mg% e 246,77±35,12 mg%, respectivamente. Nas dosagens
subseqüentes, o nível médio de triglicérides para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e
V foi de 249,09±117,31 mg%, 160,80±18,64 mg%, 295,70±47,49 mg%, 160,00±46,67
mg% e 477,44±105,62 mg%, respectivamente. Na comparação entre a primeira
dosagem e a média das dosagens subseqüentes, houve um aumento significativo no
nível de triglicérides para os esquemas de tratamento II e V (teste t-student pareado, II:
p=0,038; e V: p=0,035). Nos esquemas de tratamento I, III e IV, não houve diferença
significativa entre os tempos analisados (I: p=0,47; III: p=0,85; e IV: p=0,39); Figura
13
A variação percentual do nível de triglicérides para os pacientes dos grupos I,
II, III, IV e V foi de 26,03%, 13,63%, 1,97%, -15,51% e 93,48%, respectivamente.

Primeira mensuração
600
*
Mensurações subseqüentes

500
Triglicérides (mg%)

400

300

200
*
100

0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 13: Gráfico ilustrando o nível de triglicérides para os pacientes

tratados com os diversos esquemas de tratamento, na primeira dosagem e na média das
dosagens subseqüentes. As colunas representam os valores médios e as barras o erro
padrão da média. * Diferença significativa em relação à primeira mensuração (teste t-
student pareado, p<0,05).
 42

O nível de glicemia de jejum para os pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de
92,74±6,61 mg/dl (média±erro padrão da média), 89,06±1,37 mg/dl, 96,39±3,93 mg/dl,
94,79±3,73 mg/dl e 92,93±2,10 mg/dl, respectivamente. Tabela 2 Na comparação entre
os grupos não houve diferença significativa. (ANOVA de uma via, p=0,537) Figura 8
Os percentuais de pacientes que apresentaram níveis de glicemia de jejum acima
do normal nos grupos I, II, III, IV e V foram de 22%, 15%, 16%, 36% e 25%,
respectivamente. Tabela 3 Não houve diferença significativa no percentual de
pacientes com níveis de glicemia de jejum acima do normal entre os grupos. (teste Z,
p>0,05) Figura 9
Na primeira dosagem, o nível de glicemia para os pacientes dos grupos I, II, III,
IV e V foi de 106,30±19,87 mg%, 90,74±1,94 mg%, 98,51±5,56 mg%, 95,57±4,20
mg% e 88,75±1,93 mg%, respectivamente. Nas dosagens subseqüentes, o nível de
glicemia dos pacientes dos grupos I, II, III, IV e V foi de 102,00±8,93 mg%,
90,49±1,79 mg%, 99,91±6,27 mg%, 91,43±3,66 mg% e 92,65±2,56 mg%,
respectivamente. Na comparação entre a primeira dosagem e a média das dosagens
subseqüentes, não houve diferença significativa no nível de glicemia para os grupos I,
II, III, IV e V (teste t-student pareado, I: p=0,84; II: p=0,89; III: p=0,66; IV: p= 0,48; e
V: p=0,27). Figura 14
A variação percentual do nível de glicemia para os pacientes dos grupos I, II,
III, IV e V foi de -4,05%, -0,28%, 1,12%, -4,33% e 4,39%, respectivamente.
 43

Primeira mensuração
140 Mensurações subseqüentes

105
Glicemia (mg%)

70

35

0
G-I G-II G-III G-IV G-V
Grupos

Figura 14: Gráfico ilustrando o nível de glicemia para os grupos de tratamento, na

primeira dosagem e na média das dosagens subseqüentes. As colunas representam os
valores médios e as barras o erro padrão da média.

A lipodistrofia foi avaliada numa amostra maior, incluindo 361 pacientes, pois
os dados puderam ser obtidos numa única consulta, diferente dos dados laboratoriais
que dependiam de vários retornos dos pacientes para serem concluídos.Nesta amostra,
representada por 137 mulheres (37,95%) e 224 homens (62,05%), 129 eram brancos
(35,73%), 207 pardos (57,34%) e 25 negros (6,93%), distribuídos entre os quatro
diferentes regimes de HAART.
A prevalência global de lipodistrofia foi de 28,53% (103 casos), dentre os quais,
12 eram do grupo II (9,76% do grupo de 123 pacientes), 47 do grupo III (32,19% do
grupo de 146 pacientes), 6 do grupo IV (30,00% do grupo de 20 pacientes) e 38 do
grupo V (52,78% do grupo de 72 pacientes). O percentual de pacientes com
lipodistrofia dos grupos III, IV e V foi significativamente maior do que aquele do
grupo II (teste z, p variando de 0,001 a 0,030). Além disso o percentual de pacientes
com lipodistrofia do grupo V foi significativamente maior do que aquele do grupo III
(teste z, p=0,005). Tabela 3
 44

Deste total, observou-se o tipo I do grupo ALECS (lipoatrofia isolada) em 49

casos (47,60%), o tipo II( lipoacumulação isolada) em 13 casos (12,6%) e o tipo III
(forma combinada - perda periférica e acúmulo central de gordura) em 41 casos
(39,80%). O percentual de pacientes com lipoatrofia isolada e com lipodistrofia forma
combinada foi significativamente maior do que aquele de pacientes que apresentaram
lipohipertrofia isolada (teste z, p<0,001). Não houve diferença no percentual entre
pacientes com lipoatrofia isolada e aqueles com lipodistrofia na forma combinada (teste
z, p>0,05). O percentual de pacientes que apresentaram lipodistrofia do tipo I nos
esquemas de tratamento II, III, IV e V foi de 5,69%, 11,64%, 15,00% e 30,56%,
respectivamente. Não houve diferença significativa no percentual de pacientes com
lipoatrofia isolada, na comparação entre os grupos de tratamento (teste z, p>0,05).
Tabela 4
O percentual de pacientes que apresentaram lipodistrofia do tipo II
(lipohipertrofia) nos esquemas de tratamento II, III, IV e V foi de 1,63%, 6,16%, 0,00%
e 2,78%, respectivamente. Não houve diferença no percentual de pacientes com
lipohipertrofia isolada, na comparação entre os grupos de tratamento (teste z, p>0,05).
Tabela 4
O percentual de pacientes que apresentaram lipodistrofia do tipo III (forma
combinada) nos grupos de tratamento II, III, IV e V foi de 2,44%, 14,38%, 15,00% e
19,44%, respectivamente. Não houve diferença no percentual de pacientes com
lipodistrofia forma combinada, na comparação entre os grupos de tratamento. (teste z,
p>0,05). Tabela 4
 45

Tabela 4. Tipos morfológicos de lipodistrofia nos diferentes

regimes de HAART
HAART GRUPO II GRUPO III GRUPO IV GRUPO V
Morfologia da AZT+3TC+EFZ AZT+3TC+IP d4T+3TC+EFZ d4T+3TC+IP
Lipodistrofia n=123 n=146 n=20 n=72
TIPO I 7 (5,69%) 17 (11,64%) 3 (15,00%) 22 (30,56%)
(Lipoatrofia)
TIPO II 2 (1,63%) 9 (6,16%) 0 (0,00%) 2 (2,78%)
(Lipohipertrofia)
TIPO III 3 (2,44%) 21 (14,38%) 3 (15,00%) 14 (19,44%)
(Combinado)
Tempo médio de 34,17 + 32,65 48,85+33,98 80,00+25,92 46,73+29,79
HAART (meses)
IMC médio 22,26+4,71 24,42+4,51 24,20+2,61 22,71+13,86
(Kg/m2)

Em síntese, o presente estudo encontrou elevações estatisticamente significativas

nos níveis de colesterol total e de triglicérides nos grupos III, IV e V, quando
comparados aos grupos I (controle-HIV infectados sem HAART) e II (AZT + 3TC +
EFZ ou NVP). O mesmo resultado foi obtido em relação à prevalência de lipodistrofia,
comparando os cinco grupos.
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os demais
parâmetros avaliados: HDL colesterol, LDL colesterol e Glicemia.
Na segunda fase da avaliação, para comparar os efeitos metabólicos relacionados
aos diferentes representantes de uma mesma classe de anti-retroviral, os 156 pacientes
com regimes de HAART incluindo um IP, sem estavudina, foram divididos em cinco
grupos: Grupo Nelfinavir (IPN), Grupo Lopinavir/ritonavir(IPL), Grupo Atazanavir
(IPA), Grupo Indinavir/ritonavir (IPI) e Grupo Saquinavir/ritonavir (IPS).
A faixa etária variou de 18 a 75 anos, com média= 43,13 +9,60 anos
(média+desvio padrão). A idade média dos pacientes dos grupos IPN, IPL, IPA, IPI e
IPS foi de 41,22+10,31 anos (média+desvio padrão), 42,63+9,83 anos, 41,16+11,52
anos, 45,08+8,41 anos e 45,57+7,93 anos, respectivamente.
 46

Na comparação entre os esquemas de HAART com os diferentes IPs não houve

diferença significativa na idade entre os grupos avaliados (Kruskal- Wallis, p= 0,184).
Dentre os pacientes estudados, 59,62% (93) eram do sexo masculino e 40,38%
(63) do sexo feminino, distribuídos entre 32,69% (51) brancos, 58,33% (91) pardos e
8,97% (14) negros. Os tempos médios de HAART para os grupos IPN, IPL, IPA, IPI e
IPS foram de 42,43+20,91 meses (média+desvio padrão), 31,72+27,46 meses,
18,34+11,33 meses, 48,04+34,72 meses e 53,71+24,34 meses, respectivamente. Na
comparação entre os regimes de HAART com os diferentes IPs houve diferença
significativa entre o grupo atazanavir e os demais. (Kruskal- Wallis, p entre 0,015 e
0,043).
Neste subgrupo incluindo 156 pacientes com regime de HAART contendo um
IP, os índices de massa corpórea (IMCs) médios em Kg/m2 dos pacientes dos grupos
IPN, IPL, IPA, IPI e IPS foram de 24,42+2,82 (média+desvio padrão), 24,30+4,44,
25,97+4,78, 25,46+4,59 e de 25,36+3,61, respectivamente, com prevalências de
obesidade (IMC acima de 30 Kg/m2) de 8,7%, 10,9%, 12,5%, 20,0% e de 0,0%,
respectivamente. Na comparação estatística entre os diferentes IPs utilizados não houve
diferenças significativas entre os IMCs médios. (Kruskal-Wallis, p=0,094) Tabela 4
Destes pacientes em uso de HAART contendo IP, encontravam-se bem
controlados imunologicamente (Linfócitos CD4 acima de 200 cels./mm3) e
virologicamente ( Carga viral abaixo de 80 cópias/mm3) 73,91% (34) do grupo IPN,
58,7% (27) do grupo IPL, 37,5% (12) do grupo IPA, 68,0% (17) do grupo IPI e 71,4%
(5) do grupo IPS. Na comparação estatística, houve diferença significativa entre os
diferentes IPs, com percentual de eficácia reduzida para o grupo IPA em relação aos
demais grupos. (teste Z, p variando de 0,0208 a 0,0325) Tabela 5
 47

Tabela 5. Controle imunológico e virológico conforme IP

incluído na HAART (n=156)
Parâmetros Linfócito CD4 Carga Viral % de Controle
Imunológicos N (média+desvio (média +desvio (CD4>200cels./mm3)
Inibidor Protease padrão) padrão) e (CV<80 cópias/ml)

427,67 1.218,26
IPN (Nelfinavir) 46 73,91%
+173.35 +4.052,98

280,39 119.852,83
IPL(Lopinavir/r) 46 58,70%
+146,24 +408.931,45

318,28 36.055,75
IPA(Atazanavir) 32 37,50%
+174,49 +134.066,00

379,48 5.301,60
IPI (Indinavir/r) 25 68,00%
+189,46 +22.377,62

338,00 47.225,71
IPS(Saquinavir/r 7 71,4%
+190,23 +124.691,75

Dentre os parâmetros metabólicos avaliados nos grupos de HAART contendo os

diferentes IPs, foram encontrados os seguintes valores médios:
O nível de colesterol total para os pacientes que receberam Nelfinavir, Indinavir/r,
Atazanavir, Lopinavir/r ou Saquinavir/r, foi de 213,24±7,93 mg% (média±erro padrão
da média), 233,21±15,15 mg%, 173,90±7,54 mg%, 211,41±8,74 mg% e 233,43±27,58
mg%, respectivamente. Na comparação entre os inibidores da protease houve diferença
significativa entre eles (ANOVA de uma via, p=0,002), sendo o nível de colesterol dos
pacientes que receberam Atazanavir significativamente menor do que aqueles para os
inibidores da protease Indinavir, Nelfinavir e Lopinavir (pós-teste de Tukey, p<0,05).
Figura 15
 48

O percentual de pacientes que apresentaram hipercolesterolemia e que receberam

Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 45,65% (n=21),

68,00% (n=17), 15,63% (n=05), 32,61% (n=15) e 57,14% (n=04), respectivamente. O

percentual de pacientes com hipercolesterolemia tratados com Atazanavir foi

significativamente menor do que aquele para os pacientes tratados com Nelfinavir e

Indinavir (teste z, p variando de <0,001 a 0,012). Além disso, o percentual de pacientes

com hipercolesterolemia tratados com Lopinavir foi significativamente menor do que

aquele de pacientes tratados com Indinavir (teste z, p=0,009).

250
Colesterol total (mg%)

200
*
150

100

50

0
Nelfinavir Indinavir Atazanavir Lopinavir Saquinavir

Inibidores de protease

Figura 15: Gráfico ilustrando o nível de colesterol total para os pacientes tratados
com os diversos inibidores da protease. As colunas representam os valores médios e as
barras o erro padrão da média. * Diferença significativa em relação ao grupo de
pacientes tratado com Indinavir, Nelfinavir e Lopinavir. ANOVA de uma via, p=0,002,
seguida de pós-teste de Tukey, p<0,05.

O nível de HDL colesterol para os pacientes que receberam Nelfinavir, Indinavir,

Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 39,26±1,69 mg%, 35,56±1,96 mg%,
37,00±1,95 mg%, 36,78±1,57 mg% e 35,70±5,25 mg%, respectivamente. Na
 49

comparação entre os inibidores da protease não houve diferença significativa entre eles
(ANOVA de uma via, p=0,67). Figura 16
O percentual de pacientes que apresentaram níveis de HDL colesterol abaixo do
normal e que receberam Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi
de 60,87% (n=28), 64,00% (n=16), 62,50% (n=20), 69,57% (n=32) e 71,43% (n=05),
respectivamente. Não houve diferença significativa no percentual de pacientes com
níveis de HDL colesterol abaixo do normal entre os pacientes que receberam inibidores
da protease. (teste z, p>0,05)

50
HDL colesterol (mg%)

40

30

20

10

0
Nelfinavir Indinavir Atazanavir Lopinavir Saquinavir

Inibidores de protease

Figura 16: Gráfico ilustrando o nível de HDL colesterol para os pacientes tratados
com os diversos inibidores da protease. As colunas representam os valores médios e as
barras o erro padrão da média. ANOVA de uma via, p=0,67

O nível de LDL colesterol para os pacientes que receberam Nelfinavir, ou

Indinavir, ou Atazanavir, ou Lopinavir, Saquinavir, foi de 125,83±5,55 mg%,
129,61±9,96 mg%, 105,70±6,38 mg%, 109,31±5,82 mg% e 139,62±17,05 mg%,
respectivamente.
Na comparação entre os inibidores da protease houve diferença significativa entre
eles (ANOVA de uma via, p=0,03), porém no teste de múltiplas comparações, não
houve diferença entre os inibidores da protease (pós-teste de Tukey, >0,05). Figura 17
 50

O percentual de pacientes que apresentaram níveis de LDL colesterol acima do

normal e que receberam Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi
de 45,65% (n=21), 54,55% (n=12), 28,12% (n=09), 31,71% (n=13) e 57,14% (n=04),
respectivamente. Não houve diferença significativa no percentual de pacientes com
níveis de LDL colesterol acima do normal entre os pacientes que receberam inibidores
da protease (teste z, p>0,05).

160
LDL colesterol (mg%)

120

80

40

0
Nelfinavir Indinavir Atazanavir Lopinavir Saquinavir

Inibidores de protease

Figura 17: Gráfico ilustrando o nível de LDL colesterol para os pacientes tratados
com os diversos inibidores da protease. As colunas representam os valores médios e as
barras o erro padrão da média. ANOVA de uma via, p=0,03, pós-teste de Tukey,
p>0,05).

O nível de triglicérides para os pacientes que receberam Nelfinavir, Indinavir,

Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 278,27±39,44 mg%, 410,53±109,70 mg%,
165,50±23,71 mg%, 461,58±94,02 mg% e 353,31±117,31 mg%, respectivamente. Na
comparação entre os inibidores da protease houve diferença significativa entre eles
(ANOVA de uma via, p=0,048), sendo o nível de triglicérides dos pacientes que
receberam Atazanavir significativamente menor do que aquele para os pacientes que
receberam Lopinavir (pós-teste de Tukey, p<0,05). Figura 18
 51

O percentual de pacientes que apresentaram níveis de triglicérides acima do

normal e que receberam Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi
de 58,70% (n=27), 76,00% (n=19), 50,00% (n=16), 80,43% (n=37) e 85,71% (n=06),
respectivamente. O percentual de pacientes com níveis de triglicérides acima do normal
tratados com Lopinavir foi significativamente maior do que aquele para os pacientes
tratados com Nelfinavir e Atazanavir (teste z, p variando de 0,01 a
0,04).

600

500
Triglicérides (mg%)

400

300

200
*
100

0
Nelfinavir Indinavir Atazanavir Lopinavir Saquinavir

Inibidores de protease

Figura 18: Gráfico ilustrando o nível de triglicérides para os pacientes tratados com os
diversos inibidores da protease. As colunas representam os valores médios e as barras o
erro padrão da média. * Diferença significativa em relação ao grupo de pacientes tratado
com Lopinavir. ANOVA de uma via, p=0,048, seguida de pós-teste de Tukey, p<0,05.

O nível de glicemia para os pacientes que receberam Nelfinavir, Indinavir,

Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 93,49±2,35 mg%, 95,91±5,64 mg%,
100,60±9,46 mg%, 101,67±5,56 mg% e 90,55±4,10 mg%, respectivamente. Na
comparação entre os inibidores de protease não houve diferença significativa entre eles
(ANOVA de uma via, p=0,76). Figura 19
O percentual de pacientes que apresentaram níveis glicemia de jejum acima do
normal e que receberam Nelfinavir, Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi
de 23,91% (n=11), 20,00% (n=05), 12,50% (n=04), 30,43% (n=14) e 14,29% (n=01),
respectivamente.
 52

Não houve diferença significativa no percentual de pacientes com níveis de

glicemia de jejum acima do normal entre os pacientes que receberam inibidores da
protease (teste z, p>0,05).

120
Glicemia de jejum (mg%)

90

60

30

0
Nelfinavir Indinavir Atazanavir Lopinavir Saquinavir

Inibidores de protease

Figura 19: Gráfico ilustrando o nível de glicemia de jejum para os pacientes tratados
com os diversos inibidores da protease. As colunas representam os valores médios e as
barras o erro padrão da média. ANOVA de uma via, p=0,76.

Neste subgrupo de pacientes com regimes de HAART contendo IPs (n=156), as

alterações lipodistróficas foram observadas numa prevalência global de 32,05% (n=50).
O percentual de pacientes que apresentaram lipodistrofia e que receberam Nelfinavir,
Indinavir, Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 19,57% (n=9), 44,00% (n=11),
28,12% (n=9), 39,13% (n=18) e 42,86% (n=3), respectivamente. Não houve diferença
significativa no percentual de pacientes com lipodistrofia entre os pacientes que
receberam inibidores da protease (teste z, p>0,05).
O tempo de tratamento para os pacientes que receberam Nelfinavir, Indinavir,
Atazanavir, Lopinavir ou Saquinavir, foi de 42,44±20,91 meses, 48,04±34,72 meses,
18,34±11,33 meses, 31,72±27,47 meses e 53,71±24,34 meses, respectivamente.
 53

Na comparação entre os inibidores de protease houve diferença significativa entre

eles, em relação ao tempo de tratamento (ANOVA de uma via, p<0,001), sendo que os
pacientes que receberam atazanavir apresentavam um tempo de tratamento
significativamente menor do que aquele para os pacientes que receberam nelfinavir,
indinavir e saquinavir (pós-teste de Tukey, p<0,05).
Dos 46 pacientes tratados com nelfinavir, 58,70% (n=27) eram do sexo masculino,
sendo que destes, 77,78% (n=21) não apresentavam lipodistrofia e 22,22% (n=06)
apresentavam. Entre as pacientes do sexo feminino (41,30% - n=19), 84,21% (n=16)
não apresentavam lipodistrofia e as demais (15,79% - n=03) apresentavam. Não houve
relação entre o sexo dos pacientes que recebiam nelfinavir e a presença ou não de
lipodistrofia (teste exato de Fisher, p=0,72).
Dos 25 pacientes tratados com indinavir, 60,00% (n=15) eram do sexo masculino,
sendo que destes, 53,33% (n=08) não apresentavam lipodistrofia e 46,67% (n=07)
apresentavam. Entre as pacientes do sexo feminino (40,00% - n=10), 60,00% (n=06)
não apresentavam lipodistrofia e as demais (40,00% - n=04) apresentavam. Não houve
relação entre o sexo dos pacientes que recebiam indinavir e a presença ou não de
lipodistrofia (teste exato de Fisher, p=1,00).
Dos 32 pacientes tratados com atazanavir, 46,88% (n=15) eram do sexo
masculino, sendo que destes, 53,33% (n=08) não apresentavam lipodistrofia e 46,67%
(n=07) apresentavam. Entre as pacientes do sexo feminino (53,12% - n=17), 88,24%
(n=15) não apresentavam lipodistrofia e as demais (11,76% - n=02) apresentavam.
Houve uma relação significativa entre o sexo dos pacientes que recebiam atazanavir e a
presença ou não de lipodistrofia (teste exato de Fisher, p=0,049), ou seja, o percentual
de homens com lipodistrofia foi maior do que o de mulheres.
Dos 46 pacientes tratados com lopinavir, 65,22% (n=30) eram do sexo masculino,
sendo que destes, 50,00% (n=15) não apresentavam lipodistrofia e 50,00% (n=15)
apresentavam. Entre as pacientes do sexo feminino (34,78% - n=16), 81,25% (n=13)
não apresentavam lipodistrofia e as demais (18,75% - n=03) apresentavam. Não houve
relação entre o sexo dos pacientes que recebiam lopinavir e a presença ou não de
lipodistrofia (teste exato de Fisher, p=0,06).
Dos 7 pacientes tratados com saquinavir, 85,71% (n=06) eram do sexo masculino,
sendo que destes, 50,00% (n=03) não apresentavam lipodistrofia e 50,00% (n=03)
apresentavam. Entre as pacientes do sexo feminino (14,29% - n=01), 100,00% (n=01)
não apresentavam lipodistrofia e nenhuma apresentava lipodistrofia.
 54

Não houve relação entre o sexo dos pacientes que recebiam saquinavir e a
presença ou não de lipodistrofia (teste exato de Fisher, p=1,00).
Dos 46 pacientes tratados com nelfinavir, 32,60% (n=15) eram da raça branca,
sendo que destes, 73,33% (n=11) não apresentavam lipodistrofia e 26,67% (n=04)
apresentavam. Entre os pacientes da raça parda (58,70% - n=27), 81,48% (n=22) não
apresentavam lipodistrofia e os demais (18,52% - n=05) apresentavam. Entre os
pacientes da raça negra (8,70% - n=04), 100,00% (n=04) não apresentavam lipodistrofia
e nenhum apresentava lipodistrofia. Não houve relação entre a raça dos pacientes que
recebiam nelfinavir e a presença ou não de lipodistrofia (teste do qui-quadrado, p=0,48).
Dos 25 pacientes tratados com indinavir, 48,00% (n=12) eram da raça branca,
sendo que destes, 41,67% (n=05) não apresentavam lipodistrofia e 58,33% (n=07)
apresentavam. Entre os pacientes da raça parda (48,00% - n=12), 66,67% (n=08) não
apresentavam lipodistrofia e os demais (33,33% - n=04) apresentavam.
Entre os pacientes da raça negra (4,00% - n=01), 100,00% (n=01) não
apresentavam lipodistrofia e nenhum apresentava lipodistrofia. Não houve relação entre
a raça dos pacientes que recebiam indinavir e a presença ou não de lipodistrofia (teste
do qui-quadrado, p=0,31).
Dos 32 pacientes tratados com atazanavir, 31,25% (n=10) eram da raça branca,
sendo que destes, 60,00% (n=06) não apresentavam lipodistrofia e 40,00% (n=04)
apresentavam. Entre os pacientes da raça parda (62,50% - n=20), 80,00% (n=16) não
apresentavam lipodistrofia e os demais (20,00% - n=04) apresentavam.
Entre os pacientes da raça negra (6,25% - n=02), 50,00% (n=01) não
apresentavam lipodistrofia e 50,00% (n=01) apresentava. Não houve relação entre a
raça dos pacientes que recebiam atazanavir e a presença ou não de lipodistrofia (teste do
qui-quadrado, p=0,40).
Dos 46 pacientes tratados com lopinavir, 30,43% (n=14) eram da raça branca,
sendo que destes, 57,14% (n=08) não apresentavam lipodistrofia e 42,86% (n=06)
apresentavam. Entre os pacientes da raça parda (54,35% - n=25), 60,00% (n=15) não
apresentavam lipodistrofia e os demais (40,00% - n=10) apresentavam. Entre os
pacientes da raça negra (15,22% - n=07), 71,43% (n=05) não apresentavam lipodistrofia
e 28,57% (n=02) apresentavam. Não houve relação entre a raça dos pacientes que
recebiam lopinavir e a presença ou não de lipodistrofia (teste do qui-quadrado, p=0,81).
 55

Dos 7 pacientes tratados com saquinavir, nenhum era da raça branca ou negra.
Entre os pacientes da raça parda (100,00% - n=07), 57,14% (n=04) não apresentavam
lipodistrofia e os demais (42,86% - n=03) apresentavam. Não houve relação entre a raça
dos pacientes que recebiam saquinavir e a presença ou não de lipodistrofia (teste do qui-
quadrado, p=1,00).
 56

Tabela 6. Valores médios dos parâmetros metabólicos conforme

IP incluído na HAART
Parâmetro
Colesterol HDL LDL VLDL Triglicérides Glicemia
Metabólico
Total Colesterol Colesterol Colesterol
mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl
Inibidor da Protease

IPN (Nelfinavir) 213,24 39,26 125,83 48,48 278,27 93,49

N=46 +7,93 +1,69 +8,25 +4,11 +39,44 +2,35

IPL (Lopinavir/r) 211,41 36,78 109,31 49,90 461,58 101,67

N=46 +8,74 +1,57 +5,82 +4,28 +94,02 +5,56

IPA (Atazanavir) 173,90 37,00 105,70 30,85 165,50 100,60

N=32 +7,54 +1,95 +6,38 +2,66 +23,71 +9,46

IPI (Indinavir/r) 233,21 35,56 129,61 47,49 410,53 95,91

N=25 +15,15 +1,96 +9,96 +3,84 +109,70 +5,64

IPS(Saquinavir/r) 233,43 35,70 139,62 55,54 353,31 90,55

N=7 +27,58 +5,25 +17,05 +5,67 +117,31 +4,10
 57

5. Discussão
As alterações dos lipídios séricos – dislipidemias - surgiram como um problema
importante após a introdução da terapia anti-retroviral potente (HAART), no ano de
1996 para o tratamento da AIDS, em virtude da aterosclerose prematura e doença
coronariana. O risco dessa complicação com acompanhamento em tempo relativamente
curto parece discreto, porém real127.
Estudos na era pré- HAART mostraram que a progressão do HIV estava
associada a altos níveis de triglicérides e redução dos níveis de HDL- colesterol128. Com
a HAART contendo IP existe em geral aumento nos níveis séricos de triglicérides, de
colesterol total e de LDL colesterol129.
Os níveis de triglicérides podem elevar-se acima de 1.000 mg/dl , níveis esses
associados a aumento do risco de pancreatite e de aterosclerose. Os níveis de colesterol
total e de LDL-colesterol aumentam em média 30 mg/dl, mas existe uma importante
variação individual, ainda mal compreendida130.
Distúrbios no metabolismo de carboidratos, como resistência à insulina e
diabetes mellitus secundários à HAART também têm importância prática, pois
desempenham importante papel no risco de aterosclerose, especialmente quando
acompanhados de dislipidemia, acúmulo de gordura visceral e hipertensão arterial
sistêmica, que são os demais componentes da Síndrome Metabólica95.
A Síndrome Metabólica é um transtorno complexo representado por um
conjunto de fatores de risco cardiovascular, usualmente relacionados à deposição central
de gorduras, à dislipidemia e à resistência à insulina. É importante detectar a
associação de tal síndrome com a doença cardiovascular, aumentando a mortalidade
geral em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes115.
A prevalência desta síndrome na população sem HIV infecção, utilizando o
critério diagnóstico do NCEP / ATP III (National Cholesterol Education Program /
Adult Treatment Panel III)95, foi estimada em 23,7 % entre adultos americanos,
chegando a mais de 43% naqueles com mais de 60 anos109. Mais recentemente,
encontrou-se uma prevalência de 32% na população americana adulta, estabelecendo
claro crescimento naquela população124.
 58

Após o advento da HAART, em 1996, com considerável elevação na sobrevida

dos pacientes com AIDS, a qual passou a ter “status” de doença crônica controlável,
iniciaram- se várias investigações e pesquisas no sentido de se avaliar e identificar os
possíveis efeitos adversos desta terapia. Dentre estes efeitos adversos, um conjunto
constituído pelas alterações metabólicas: dislipidemia, resistência à insulina ou diabetes
mellitus e redistribuição de gordura corporal com acúmulo de tecido adiposo visceral,
já reconhecidos como componentes da Síndrome metabólica desde 1988131, passou a ser
denominado de Síndrome Lipodistrófica ou Síndrome da Lipodistrofia127, complicação
freqüentemente associada à HAART, e com implicações importantes no risco
cardiovascular. Relatos do mais recente de 11 coortes de HIV, o estudo observacional
D:A:D evidenciam que a HAART incluindo os NNRTIs, assim como regimes incluindo
os IPs e os NRTIs, igualmente conferem risco cardiovascular. Infelizmente, não houve
nenhuma análise por agente individual em nenhum dos relatórios do D:A:D132. Esta
avaliação precisa incluir uma revisão dos outros fatores de risco cardiovascular
definidos pelo NCEP95, dentre eles história de aterosclerose, tabagismo, hipertensão
arterial, HDL-colesterol abaixo de 40 mg/dl, idade acima de 45 anos para os homens e
acima de 55 anos para as mulheres e finalmente, história familiar de doença coronariana
em parente de primeiro grau do sexo masculino antes dos 55 anos de idade ou do sexo
feminino antes dos 65 anos.
Neste estudo, realizado para comparar os efeitos metabólicos entre os principais
regimes de HAART, foram encontradas as prevalências de alguns destes fatores de risco
cardiovascular definidos pelo NCEP, dentre eles tabagismo, hipertensão e história de
aterosclerose.
Os dados referentes aos níveis de colesterol total nos grupos III, IV e V
mostraram-se elevados em percentuais concordantes com os dados de literatura,
atingindo prevalência que variou entre 31,00% a 47,00%, quando em uso de HAART
incluindo Inibidor da Protease (IP) ou Estavudina (NRTI). As taxas de prevalência de
hipertrigliceridemia também se mostraram elevadas, variando de 47,00% a 71,00 %
nestes mesmos grupos.
Calza et al. relataram que em pacientes recebendo regimes anti-retrovirais
contendo IP, a prevalência de dislipidemia variou de 28,00% a 80,00% e incluiu
hipertrigliceridemia na maioria dos casos, variando de 40,00% a 80,00%, seguida de
hipercolesterolemia em 10,00% a 50,00% dos pacientes.26
 59

Dubé et al. encontraram que o uso de IP está associado com dislipidemia mais
severa, e mais comumente do que a observada antes do advento da HAART. Sessenta e
dois pacientes (47,00%) de cento e trinta e três recebendo IP apresentavam
anormalidades lipídicas conforme critérios da NCEP128.
No coorte suíço HIV, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia foram 1,7 a 2,3
vezes mais comuns nos pacientes recebendo HAART que continha um IP129. Tsiodras
et al. observaram hipercolesterolemia (acima de 240 mg/dl) e severa
hipertrigliceridemia (acima de 500 mg/dl) em 60,00% e em 75,00 %,
respectivamente, dos pacientes recebendo IPs90.
Em um estudo prospectivo randomizado com pacientes em início da HAART
incluindo a associação de duas drogas do grupo dos NRTIs e um IP ( Estavudina +
Lamivudina + Nelfinavir) foi demonstrado significativo aumento no colesterol total, no
LDL colesterol e nos triglicérides, comparado com o grupo que usou Zidovudina +
Lamivudina + Nelfinavir130.
Elevações nos níveis de triglicérides foram mais comuns em regimes de
HAART com Estavudina + Didanosina + Indinavir do que com Zidovudina +
Lamivudina + Indinavir, em um estudo randomizado publicado133. O inibidor da
transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN) Tenofovir foi associado com menor elevação
de colesterol e triglicérides do que foi a Estavudina, conforme publicação recente 134.
Dubé et al. concluem que dados adicionais são necessários antes de se definir
sobre a relativa tendência deste ITRN (Estavudina) a alterar o perfil lipídico128.
Em relação aos níveis lipídicos observados no grupo II deste estudo, com a
HAART incluindo duas drogas ITRNs associadas a uma droga do grupo ITRNN
(Zidovudina + Lamivudina + Nevirapina ou Efavirenz), também houve concordância
com os dados da literatura, que mostram menor grau de repercussão sobre os níveis de
colesterol e de triglicérides, quando comparados com regimes contendo IPs e/ou
Estavudina .
O grupo dos anti-retrovirais ITRNNs (inibidores da transcriptase reversa não
nucleosídeos) causa alterações no perfil lipídico, embora geralmente em menor grau do
que o observado com os IPs (Inibidores da protease). O uso dos ITRNNs está
associado com substancial elevação nos níveis de HDL colesterol para um grau
geralmente não observado com os IPs135.
 60

Em estudo comparativo entre dois NNRTIs, os pacientes recebendo Nevirapina

tiveram menor elevação dos triglicérides, maior elevação do HDL colesterol e maior
redução na taxa colesterol total/HDL colesterol, do que os pacientes recebendo
Efavirenz, embora as diferenças tenham sido relativamente pequenas em magnitude 136 .
Montessori et al. encontraram que dislipidemias de gravidades associadas com
alto risco de doença cardiovascular ocorre em cerca de 70,00% dos pacientes com
AIDS recebendo HAART. A dislipidemia é mais acentuada nos pacientes recebendo IP
e naqueles com lipodistrofia137 .
Na casuística desta pesquisa não foram encontradas diferenças estatisticamente
significativas nos níveis de HDL-colesterol, de LDL-colesterol e de glicemia de jejum,
embora tal diferença seja relatada na literatura. Talvez pelas suas menores prevalências
e magnitudes, tais diferenças não tenham sido detectadas nesta amostra avaliada.
Montessori et al. relataram a ocorrência de intolerância à glicose ou diabetes
mellitus, clinicamente semelhante ao tipo 2 de diabetes, afetando uma pequena
proporção (1 a 6 %) dos pacientes com AIDS tratados com HAART incluindo IPs.
Muitos pacientes recebendo IPs têm evidências de resistência à insulina, sem diabetes
franco. Entretanto, a resistência à insulina pode estar associada com a infecção pelo
HIV em pacientes não recebendo terapia com IP, talvez resultante dos efeitos diretos do
vírus HIV sobre a função das células beta- pancreáticas e a secreção de insulina137.
Em estudo de Ena et al, a avaliação de pacientes tratados com IP mostrou
maiores concentrações de colesterol (p<0,001), triglicérides (p=0,004), glicose
(p=0,028) e maiores alterações na distribuição da gordura corporal –lipodistrofia-
(p=0,001), do que em pacientes não submetidos à HAART 138.
Resistência periférica à insulina e redução da tolerância à glicose ocorrem mais
freqüentemente em indivíduos tratados com IPs quando comparados a indivíduos não
submetidos à HAART ou HIV negativos controles, na ausência de evidências clínicas
de obesidade visceral139.
Após comparação neste estudo, entre os cinco diferentes regimes de HAART,
constatou-se prevalências de hipercolesterolemia e de hipertrigliceridemia
significativamente maiores nos grupos III ( 02 ITRNs -exceto estavudina- e 01 IP), IV
(2 ITRNs-incluindo estavudina- e 01 ITRNN) e V (02 ITRNs - incluindo estavudina - e
01 IP), sobretudo no grupo V onde se associou duas drogas consideradas de maior
potencial para causar alterações metabólicas (estavudina e IP).
 61

Também no grupo V foram observados os maiores percentuais de variação para

os parâmetros colesterol total e triglicérides, 17,26% e 93,48%, respectivamente,
ratificando os dados de literatura, que em sua maioria demonstram elevações
predominatemente nos níveis de triglicérides.
Confirmando os achados de literatura, é então razoável aceitar-se que, dentre os
representantes do grupo dos ITRNs , a estavudina é a droga que mais se relaciona a
estas complicações metabólicas. Do mesmo modo, o grupo dos IPs também
correlacionou-se mais a tais alterações, porém foi avaliado inicialmente como grupo,
não sendo possível atribuir estes efeitos adversos igualmente a todas as drogas desta
classe.
Na segunda fase deste estudo, foi realizada uma comparação estatística das
prevalências destes mesmos efeitos metabólicos, entre os 156 pacientes cujos regimes
de HAART incluíam 2 ITRNs (exceto estavudina) e 1 IP. Dentre os cinco grupos
avaliados, o grupo atazanavir apresentou alterações metabólicas significativamente
menores quando comparado aos outros grupos de IPs. Foi observada diferença
estatisticamente significativa em relação à menor prevalência de hipercolesterolemia
entre os pacientes do grupo Atazanavir, quando comparados aos pacientes dos demais
grupos, achado este concordante com dados de literatura. Quanto à hipertrigliceridemia,
uma menor prevalência no grupo Atazanavir, comparada às prevalências nos demais
grupos de IPs também ocorreu, porém em menor magnitude em relação às diferenças
nas prevalências de hipercolesterolemia. Tal achado é discordante em relação aos
estudos citados na literatura, que mostram predomínio na prevalência de
hipertrigliceridemia.
A maioria dos estudos têm demonstrado que o uso de IP está associado com
elevação dos níveis de colesterol total (36 de 48 estudos=75%), triglicérides (35 de 48
estudos=73%) e LDL-colesterol (12 de 12 estudos= 100%)139.
Em pacientes que recebem HAART contendo IP, a prevalência de
hiperlipidemia varia de de 28% a 80%, e inclui hipertrigliceridemia na maioria dos
casos (40-80%), seguida por hipercolesterolemia (10-50%)26.
 62

Elevações dos níveis de triglicérides e de colesterol foram inicialmente

relatadas com o IP ritonavir em 1995. Após uma semana de terapia, elevações de 30-
40% e 200-300% foram observadas nos níveis séricos de colesterol total e de
triglicérides, respectivamente. Após 2 e 3 anos de tratamento com IP, 51 e 60%, e 78 e
83% dos pacientes apresentam elevações de colesterol total e de triglicérides,
respectivamente74.
Comparado a outros IPs, o ritonavir foi associado com maiores níveis de
hipertrigliceridemia. Vergis et al. demonstraram que regimes de HAART contendo IP
foram associados com maior tendência de elevações do LDL-colesterol e com severa
hipertrigliceridemia(>800 mg/dl)92.
Behrens et al. relataram que 57% de 98 pacientes com regimes contendo IPs
apresentaram hiperlipidemia. Destes 19% tinham elevação do LDL-colesterol
isoladamente, 44% tinham hipertrigliceridemia isoladamente, e 37% apresentavam
ambas anormalidades93. Carr et al. encontraram triglicérides elevados em 50%,
colesterol total em 58% e dislipidemia mista em 38%, num grupo de 116 pacientes
recebendo IP109.
Há poucas comparações sistemáticas dos efeitos lipídicos dos diferentes IPs.
Num “trial” randomizado, houve elevações equivalentes de colesterol total comparando
doses fixas de lopinavir/ritonavir com nelfinavir (52 e 48 mg/dl, respectivamente), mas
houve aumento significativamente maior nos níveis de triglicérides com
lopinavir/ritonavir do que com nelfinavir (125 e 47 mg/dl, respectivamente).
Anormalidades lipídicas tendem a ser mais intensas com ritonavir e lopinavir/ritonavir.
Amprenavir e nelfinavir tendem a ter efeitos intermediários, enquanto indinavir e
saquinavir tendem a ter poucos efeitos. O atazanavir, IP mais recentemente aprovado,
parece ter menor efeito nas concentrações de lipídios133.
Embora elevações dos níveis de colesterol e de triglicérides tenham sido
observadas com todos os IPs disponíveis, hipertrigliceridemia parece mais freqüente
em pacientes recebendo ritonavir ou saquinavir/ritonavir, e pode às vezes ser extrema,
atingindo concentrações plasmáticas de triglicérides> 1000 mg/dl90. Aumento leve a
moderado nos níveis de colesterol é observado nos pacientes tratados com ritonavir e
provavelmente nelfinavir140. Com relação aos novos IPs, a real incidência de
anormalidades metabólicas não tem sido definida para amprenavir, entretanto a
ocorrência de hiperlipidemia parece mais freqüente em sujeitos recebendo tratamento
com lopinavir/ritonavir141.
 63

Por outro lado, estudos preliminares têm mostrado que o atazanavir não está
associado com aumentos nos níveis de colesterol total, de LDL-colesterol e de
triglicérides142. Em um coorte de 212 pacientes que iniciaram HAART com um novo
regime baseado em IP foram encontradas incidências de hipertrigliceridemia e de
hipercolesterolemia de 38,2% e 25%, respectivamente, após 12 meses de seguimento.
A freqüência na elevação dos níveis de triglicérides foi significativamente
maior nos pacientes tratados com ritonavir ou lopinavir/ritonavir, em conformidade
com estudos prévios143. Figura 20

Figura 20. Incidência de dislipidemia com IPs-Coorte- 212

casos Calza L et al. In J Antimicrob Ag 2003; 22:54-9

Nesta pesquisa, dentre os IPs estudados observou-se hipercolesterolemia em

68,0%, 57,1%, 45,6% e em 32,6% dos pacientes em uso de indinavir/ritonavir, de
saquinavir/ritonavir, de nelfinavir e de lopinavir/ritonavir, respectivamente; enquanto
que somente em 15,6% no grupo atazanavir.
Em relação à hipertrigliceridemia, este estudo encontrou prevalências de
85,7%, 80,4%, 76,0% e 58,7% para os grupos saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir,
indinavir/ritonavir e nelfinavir, respectivamente; enquanto que para o grupo atazanavir
foi de 50%. Assim, o percentual de casos com hipertrigliceridemia no grupo
lopinavir/ritonavir foi significativamente maior do que aquele para os pacientes
tratados com nelfinavir e atazanavir.
 64

Estes achados sugerem, pelo menos em parte, algum grau de potencialização

dos efeitos metabólicos adversos nos grupos em que o IP avaliado foi associado ao
ritonavir. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas
prevalências de alterações entre os demais parâmetros metabólicos avaliados (glicemia,
HDL e LDL colesterol) nos diferentes grupos de IPs..
Novos IPs, como o atazanavir, podem resultar em menos resistência à insulina e
dislipidemia e, fazendo parte da HAART, podem reduzir as complicações metabólicas
associadas a essa terapia144.
Desta comparação entre os diferentes representantes dos IPs, parece haver até o
momento, concordância em relação ao perfil de menores efeitos metabólicos de regimes
contendo o IP atazanavir, entretanto devem ser levados em consideração alguns
aspectos importantes antes de elegê-lo como droga de primeira escolha nos regimes de
HAART incluindo IPs. Dentre os IPs avaliados nesta pesquisa, o atazanavir é a droga
de introdução mais recente entre as disponíveis para uso, tendo sido aprovada pelo
F.D.A. em 2003, devendo portanto ser realizado seguimento por um período mais
prolongado, para que se possa confirmar sua real superioridade sobre os demais IPs. O
atazanavir foi usado isoladamente, enquanto lopinavir, indinavir e saquinavir foram
associados a ritonavir, um IP que potencializa a eficácia anti-retroviral, mas também
os efeitos metabólicos indesejáveis; neste estudo a duração do tratamento no grupo
atazanavir foi significativamente menor do que nos outros grupos, podendo isto ter
reduzido a incidência de efeitos adversos metabólicos neste grupo, pois já é conhecido
que tais efeitos são dependentes e proporcionais à duração do tratamento. E finalmente,
apesar da superioridade do grupo atazanavir em relação aos efeitos metabólicos, esta
droga isoladamente apresentou eficácia reduzida na supressão viral, quando comparada
aos outros IPs, com diferença estatisticamente significativa.
Malan et al. no Estudo AI424-089 compararam diretamente atazanavir com e
sem ritonavir em um grupo de pacientes virgens de tratamento, tendo ocorrido mais
casos de falha virológica no braço do atazanavir isolado (10% vs. 3%), enquanto houve
mais abandonos por hiperbilirrubinemia no braço do atazanavir/ritonavir. Os níveis
lipídicos também foram mais elevados com o reforço do ritonavir, embora a maioria
dos pacientes de ambos os braços tenha mantido os níveis lipídicos abaixo das
metas do NCEP76, e poucos tenham iniciado tratamento com redutores de lipídios145.
Lipodistrofia tem sido associada ao uso da terapia anti-retroviral, em particular
contendo IPs e ITRNs.
 65

Outros fatores ligados a esta manifestação incluem idade avançada, doença em

fase avançada e HIV infecção de longa duração. A prevalência de lipodistrofia é
controversa, com relatos de 15% a 85%, dependendo das definições usadas108.
Nesta pesquisa, a prevalência global de lipodistrofia foi de 28,53%, avaliada
num grupo incluindo 361 pacientes distribuídos entre os diferentes regimes de HAART.
Em relação aos diferentes regimes de HAART, foi observada prevalência de
lipodistrofia significativamente superior no grupo V, acometendo 52,78% dos pacientes
usando a associação estavudina + IP. Nos grupos III e IV, observou-se prevalências
intermediárias, 32,19% e 30,00%, respectivamente. No grupo II, sem IP e sem
Estavudina, observou-se prevalência de 9,76%. Tais achados são coincidentes com os
relatados na literatura.
Terapia com IP tem sido fortemente correlacionada com lipodistrofia, embora os
ITRNs, especialmente a estavudina, também estejam associados a esta complicação137.
A prevalência de lipodistrofia nos pacientes com HAART contendo IPs e sem o
uso concomitante de estavudina foi de 32,05%. Observou-se diferenças significativas
favoráveis aos grupos Nelfinavir e Atazanavir, quando comparados aos demais grupos.
O estudo D:A:D (Data Collection on Adverse Events of anti-HIV Drugs),
multicoorte, prospectivo de 23.490 pacientes em grande parte da Europa, tem
demonstrado uma elevação de duas vezes no risco para infarto do miocárdio. A
incidência de infarto do miocárdio foi de 3,5 por 1000 pacientes/ano. HAART foi
associada com um aumento relativo de 27% na taxa de infarto do miocárdio por ano de
exposição, após os primeiros sete anos de uso132. Portanto, os benefícios da HAART
contendo IPs devem ser contrabalançados com o risco a longo prazo de doença
cardiovascular139.
O presente estudo veio confirmar os efeitos metabólicos adversos da HAART,
sobretudo com alguns grupos ou drogas anti-retrovirais específicos, e espera-se que
seja mais uma contribuição para que os clínicos atentem para o fato de que a AIDS,
após o advento da HAART, passou a ter “status” de doença crônica, e assim sendo
atenção especial deve ser dada aos possíveis efeitos adversos da terapia anti-retroviral,
que a longo prazo podem interferir negativamente nas taxas de sobrevida destes
pacientes, sobretudo por complicações cardiocirculatórias.
 66

6. Conclusões
Conforme os resultados obtidos e discutidos nos capítulos anteriores, pôde-se
concluir que:

6.1. Os efeitos metabólicos da HAART estão associados à maioria dos regimes

atualmente disponíveis, porém com prevalências e magnitudes diferentes, que
dependem de fatores atribuíveis aos mecanismos de ação das drogas, à predisposição
genética do hospedeiro e à própria infecção viral;

6.2. Considerando os diferentes regimes de HAART atualmente disponíveis,

representados pelos três principais grupos de drogas anti-retrovirais: NRTIs, NNRTIs e
IPs, esta pesquisa demonstrou que, de um modo geral, por mecanismos fisiopatológicos
ainda incompletamente definidos, todas as drogas apresentam interferências, em
diferentes graus, sobre o metabolismo de lipídios e de carboidratos, causando a
síndrome lipodistrófica e suas possíveis complicações;

6.3. Do grupo dos NRTIs, a estavudina, e do grupo dos IPs, todos , porém o atazanavir
em menor magnitude, são anti-retrovirais potencialmente causadores da síndrome
lipodistrófica, e devem ser evitados de início em pacientes já portadores de outros
fatores de risco cardiovascular;

6.4. Em relação à magnitude da elevação dos lipídios concluiu-se que a maior

repercussão ocorreu no grupo V (HAART contendo estavudina e IP), com elevações
percentuais de 17,26% para o colesterol total e de 93,48% para triglicérides;

6.5. Dentre os IPs atualmente disponíveis, o atazanavir parece ter o menor potencial
causador de efeitos metabólicos adversos, quando usado isoladamente, porém parece
perder em eficácia terapêutica e, na prática clínica atual, já se observa freqüentemente
sua associação com ritonavir;

6.6. As alterações lipodistróficas relacionadas à HAART são altamente prevalentes,

sobretudo nos regimes incluindo estavudina e IPs, e têm conseqüências desastrosas
sobre o perfil psicológico do paciente com AIDS, o qual se torna estigmatizado,
rotulado e marcado por ser vítima de uma doença sexualmente transmissível, mais
relacionada aos promíscuos, homossexuais e usuários de drogas. A depressão,
caracterizada por tristeza, anedonia e perda de vontade de viver, dificulta e muitas vezes
impossibilita a viabilização de um regime terapêutico, sobretudo se este envolve muitos
comprimidos e muitos efeitos adversos;

6.7. Os efeitos metabólicos secundários à HAART não ocorrem em todos os pacientes,

deixando claro que existem mecanismos inerentes ao hospedeiro, possivelmente
relacionados à genética, que possam justificar diferentes respostas quando utilizado um
mesmo regime de HAART ;
 67

6.8. Embora nesta pesquisa não tenha sido possível correlacionar a infecção viral, na
ausência de HAART, com alterações metabólicas, não se pode tirar conclusões a
respeito da participação do HIV na gênese da síndrome lipodistrófica, pois neste caso a
amostra no grupo controle foi pequena;

6.9. Diante da modificação do curso da doença e de sua história natural após o advento
da HAART, a AIDS deve ser conduzida como as outras doenças crônicas, com
responsabilidade e dedicação por parte dos profissionais envolvidos, tentando expressar
ao paciente a importância de medidas preventivas, visando maior sobrevida e com
melhor qualidade;

6.10. Apesar do baixo risco relativo de doença circulatória atribuído à HAART, este
risco é real, e pode ser reduzido se medidas preventivas forem adotadas.
 68

7. Perspectivas

Após esta avaliação dos efeitos metabólicos associados à HAART nos pacientes
com AIDS , além da obtenção dos perfis lipídico e glicêmico mais freqüentes em cada
regime de HAART, foram estabelecidos aspectos epidemiológicos e clínicos desta
população, os quais servirão de linha de base, para o seguimento da morbi-mortalidade,
a longo e a curto prazo, relacionada à terapia anti-retroviral.
A avaliação cardiovascular longitudinal destes pacientes poderá ser realizada,
a longo prazo, uma vez que foram determinados os parâmetros basais clínico-
epidemiológicos, através do exame clínico e de métodos gráficos como
eletrocardiograma, ecocardiograma e ergometria, principalmente nos casos com
múltiplos fatores de risco para aterosclerose. Com estes dados, e utilizando o Escore
de Framinghan, que estima o percentual de risco para eventos cardiocirculatórios em
10 anos, poder-se-á realizar estimativas de risco cardiovascular para este grupo
específico de pacientes. E assim, reconhecendo o risco, medidas preventivas precoces
poderão ser adotadas.
Considerando a elevada prevalência destas importantes complicações
metabólicas (dislipidemia, lipodistrofia e diabetes) nos pacientes submetidos à
HAART, uma abordagem terapêutica multidisciplinar se faz necessária, incluindo as
avaliações cardiológica, endocrinológica e psicológica, possibilitando assim o adequado
manejo terapêutico destes efeitos adversos da HAART.
Atualmente, com a emergência da síndrome lipodistrófica secundária à
HAART, tem havido grande preocupação em se controlar tais efeitos adversos,
porém ainda não existem diretrizes amparadas pela medicina baseada em evidências,
para se conduzir de maneira eficaz e segura estas complicações. Assim sendo, as
pesquisas envolvendo as diferentes formas de abordagem terapêutica são de grande
interesse, pois a HAART mudou o curso da doença e o prognóstico de suas vítimas em
relação às complicações específicas da AIDS, porém já existem dados demonstrando
óbitos por aterosclerose acelerada e precoce em pacientes jovens submetidos à terapia
anti-retroviral.
 69

Durante o desenvolvimento desta pesquisa foram observados alguns casos de

pacientes com dislipidemia severa, refratária aos hipolipemiantes disponíveis, e
muitas vezes com resposta insatisfatória mesmo após a mudança do regime de
HAART. Já existem relatos na literatura de possível envolvimento genético na
determinação destas dislipidemias mais severas, havendo portanto, grandes
expectativas de que pesquisas desenvolvidas nessa área possam proporcionar medidas
terapêuticas mais eficazes para tais complicações.
 70

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