UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
CURSO DE BIOMEDICINA

LUIZ HENRIQUE COSTA DE MEDEIROS

ATIVIDADE ANTIVIRAL DE GLICOSAMINOGLICANOS: REVISÃO

BIBLIOGRÁFICA NO BANCO DE DADOS DO NCBI

Natal - RN
Dezembro/2017
 ATIVIDADE ANTIVIRAL DE GLICOSAMINOGLICANOS: REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA NO BANCO DE DADOS DO NCBI

por

LUIZ HENRIQUE COSTA DE MEDEIROS

Monografia Apresentada à
Coordenação do Curso de
Biomedicina da Universidade
Federal do Rio Grande do Norte,
como Requisito Parcial à Obtenção
do Título de Bacharel em
Biomedicina.

Orientador: Prof. Drª. Giulianna Paiva Viana de Andrade Souza

Co-orientador: Suely Ferreira Chavante

Natal - RN

Dezembro /2017

2
 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
CURSO DE BIOMEDICINA

A Monografia Atividade antiviral de glicosaminoglicanos: Revisão bibliográfica

no banco de dados do NCBI.

elaborada por Luiz Henrique Costa de Medeiros

e aprovada por todos os membros da Banca examinadora foi aceita pelo Curso de
Biomedicina e homologada pelos membros da banca, como requisito parcial à
obtenção do título de

BACHAREL EM BIOMEDICINA

Natal, 08 de dezembro de 2017

BANCA EXAMINADORA

_________________________________________
Prof. Drª. Giulianna Paiva Viana de Andrade Souza
Departamento de Bioquímica – CB/UFRN
(Orientadora)

_________________________________________
Prof. Dr. José Verissimo Fernandes
Departamento de Microbiologia e Parasitologia – CB/UFRN
(1º examinador)

_________________________________________
Me. Bárbara Monique de Freitas Vasconcelos
Departamento de Bioquímica – CB/UFRN
(2º examinador)

3
 AGRADECIMENTOS

Dedico este trabalho de conclusão de curso a todas as pessoas que direto ou

indiretamente participaram da minha formação como profissional e pessoal, em
especial aos meus pais, Eva Costa e Jorge José de Medeiros, que estiveram ao
meu lado até o último momento desta monografia, me dando todo o apoio
necessário; à minha orientadora, Giulianna Paiva, que acreditou em mim durante
todos meus anos de aluno do departamento de bioquímica; e a Leonardo Leão da
Silva Alves, por todo apoio emocional e companheirismo.

Relembro ainda Deus que me permitiu todas as ferramentas para chegar onde
cheguei, além da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, que me acolheu de
portas abertas desde o princípio, realmente gosto muito desta instituição; e claro dos
meus muitos outros amigos que estiveram comigo neste tempo, colegas de curso,
amigos de longas datas, Lucas, Marcelle, Adriane, Isabella, Ícaro, Thaisa, Ainoa,
Artur, Mariana, Lívia, Pedro, os membros dos laboratórios de Sueli, Eliseu e Hugo,
além de tantos outros que não estão citados aqui, mas sabem do meu enorme
apreço e gratidão. Cada um de vocês faz parte da pessoa que sou hoje.

Desde já meus sinceros agradecimentos a todos.

4
 RESUMO

Os glicosaminoglicanos são componentes da matriz extracelular dos animais e estão

relacionados com diversos processos de sinalização celular, diferenciação e
crescimento. Dessa forma, tornam-se interessantes moduladores de uma gama de
possibilidades terapêuticas, incluindo efeito antiviral, promovendo a competição com
o agente infeccioso pelas glicoproteínas de membrana encontradas nas células
alvos desses vírus. Logo, nesta revisão foram reunidas as informações acumuladas
no banco de dados do NCBI (PubMed) no período de 2012 até 2017. Trazendo a
revisão bibliográfica experimental de diversos compostos como a Heparina (eficiente
contra os vírus Nipah, Hendra e Zika) e o Condroitim sulfato, que vem sendo tratado
como glicosaminoglicano promissor nas últimas décadas, e associando estes efeitos
ao seu mecanismo em nível molecular, celular e peculiaridades em meios de cultura.
Concluindo então o enorme potencial terapêutico destes como antivirais, além das
muitas formas de adquiri-los ou modificá-los.

Palavras – chave: Glicosaminoglicanos, antiviral, Heparam sulfato, Heparina,

Condroitim Sulfato, ácido hialurônico, sinalização celular.

5
 ABSTRACT

Glycosaminoglycans are components present in the extracellular matrix of most of

the animals present in the world and are related to a huge range of cell signaling,
differentiation and growth processes. Becoming interesting modulators of a range of
therapeutic possibilities, including antiviral effect, due to the competition against
infectious agent about the membrane glycoproteins found in the target cells of these
viruses. Therefore, the information gathered in the NCBI (PubMed) database
between 2012 and 2017 was collected in this review. Bringing the experimental
literature review of several particles such as Heparin (efficient against Nipah, Hendra
and Zika) or Chondroitin sulfate, which has been treated as a promising
glycosaminoglycan in recent decades, in association with their action mechanisms in
cellular, molecular and culture medium variabilite. So it’s possible to conclude about
the enormous therapeutic potential of these as antivirals, besides the many ways of
acquiring or modifying them.

Key Words: Glycosaminoglycans, antiviral, Heparan sulfate, Heparin, Chondroitin

sulfate, hyaluronic acid, cell signaling.

6
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Leopoldo Nelson - -Centro de Biociências – CB

Medeiros, Luiz Henrique Costa de.

Atividade antiviral de Glicosaminoglicamos: revisão
bibliográfica no banco de dados do NCBI / Luiz Henrique Costa de
Medeiros. - Natal, 2017.
39 f.: il.

Monografia (Graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do

Norte. Centro de Biociências. Curso de Biomedicina.
Orientadora: Profa. Dra. Giulianna Paiva Viana de Andrade
Souza.
Coorientadora: Profa. Dra. Suely Ferreira Chavante.

1. Glicosaminoglicanos - Monografia. 2. Antiviral -

Monografia. 3. Heparam sulfato - Monografia. 4. Heparina -
Monografia. 5. Condroitim Sulfato - Monografia. 6. Ácido
hialurônico - Monografia. I. Souza, Giulianna Paiva Viana de
Andrade. II. Chavante, Suely Ferreira. III. Universidade Federal
do Rio Grande do Norte. IV. Título.

RN/UF/BSE-CB CDU 547.459.5

7
 ÍNDICE

Página

LISTA DE ABREVIATURAS ....................................................................................... ix

LISTA DE TABELAS E QUADROS .......................................................................... x

LISTA DE FIGURAS .................................................................................................. xi

1. Introdução ............................................................................................................ 12
2. Objetivos .............................................................................................................. 15
3. Metodologia ......................................................................................................... 16
4. Resultados ........................................................................................................... 17
4.1. Tipos de glicosaminoglicanos ....................................................................... 18
4.1.1. CondroitimSulfato .............................................................................. 18
4.1.2. Heparina ............................................................................................ 22
4.1.3. Ácido Hialurônico ............................................................................... 23
4.1.4. Nanopartículas - Uma nova possibilidade .......................................... 24
4.2. Informações adicionais ................................................................................. 25
4.2.1. Mecanismos genéticos ...................................................................... 25
4.2.2. Cultivo celular .................................................................................... 27
4.2.3. Outras moléculas ............................................................................... 27
5. Discussão ............................................................................................................ 30
6. Conclusões .......................................................................................................... 31
7. Referências .................................................................................................................... 32

8
LISTA DE ABREVIAÇÕES

CM Carboximetílico
CS Condroitim Sulfato
EV71 Enterovirus71
GAG Glicosaminoglicano
HEV Hendra vírus
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HPV Vírus do Papiloma Humano
HS Heparan Sulfato
HVS Vírus da Herpes Simples
KS Queratam sulfato
NCBI National Center of Biotechnology Information
NIV Nipah vírus
ODAm Octadecilamina
RSV Vírus Sincicial respiratório

9
LISTA DE QUADROS

Quadro 1: Vírus descritos na pesquisa e as moléculas alvo necessárias para a

infecção. 17

Quadro 2: Efeito dos condroitim sulfatados modificados contra infecções virais. 21

Quadro 3: Efeito da Heparina sobre os tipos de infecções causados pelos vírus

Nipah e Hendra. 23

Quadro 4: Avaliação in vitro anti-herpes1 dos tipos de ácido hialurônico em

comparação com o ácido fosfonofórmico. 24

Quadro 5:Genes relacionados à ação da Heparina com infecção por EV71. 26

Quadro 6: Resumo das moléculas não glicosaminoglicanos que atuam como antiviral
modulando ou mimetizando os GAGs. 28

10
LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Esquema representativo dos glicosaminoglicanos encontrados

na natureza. 13

Figura 2: Radicais alquila e α-ciclodextrina. 19

Figura 3: Estrutura do condroitim sulfato fucosilado 20

11
1. Introdução

Os vírus são pequenos agentes infecciosos, compostos de uma ou várias

moléculas de ácido nucleico (DNA ou RNA) e que se reproduzem dentro de células
de hospedeiros viventes. Eles são relacionados a várias patologias e estão
distribuídos no mundo, tanto em países em desenvolvimento quanto desenvolvidos.
Eles podem ser transmitidos por via respiratória, fluidos corporais e contato por
mucosa. Segundo a Anvisa, 5% a 32% das infecções nosocomiais são causadas por
esses agentes, estando as unidades pediátricas e geriátricas como zonas
particularmente propensas (ANVISA, 2010). Pensando nestes dados, diversos
estudos foram realizados buscando novas moléculas com potencial antiviral
adequado, tais como os glicosaminoglicanos sulfatados que mostraram atividade
antiviral, por inibirem a adsorção das partículas virais com as células hospedeiras.
(MARKS, et al. 2001; SU, et al. 2001).

Glicosaminoglicanos (GAGs) são polissacarídeos lineares longos, não

flexíveis e com cadeias não ramificadas presentes na matriz extracelular e superfície
celular da maioria dos animais, tanto em forma livre quanto ligados a proteínas. São
constituídos de repetidas combinações de dissacarídeos, estes formados por
unidades de açúcar aminado ligadas a ácido idurônico ou glucurônico (Figura 1). Já
foram encontrados vários tipos de Glicosaminoglicanos, como a Heparina, o
Heparam Sulfato (HS), o ácido hialurônico, queratam sulfato (KS) e condroitim
sulfato (CS) (VALCARCEL, et al 2017; SUGAHARA AND KITAGAWA, et al. 2002).

Os GAGs estão envolvidos em uma série de processos fundamentais, como

comunicação celular, diferenciação e crescimento. É também por essa razão que
estas moléculas podem atuar como potenciais agentes terapêuticos, tal como a
heparina, já bastante difundida como agente anticoagulante (VALCARCEL, et al
2017).

12
Figura 1: Esquema representativo dos glicosaminoglicanos encontrados na
natureza.

Fonte: VALCARCEL, J. et al. Glycosaminoglycans from marine sources as therapeutic agents. 2017.

As cadeias de GAGs podem ser sulfatas em diferentes posições no decorrer

de sua estrutura, com exceção do ácido hialurônico que não é encontrado sulfatado
e do queratam sulfato, que ocorre exclusivamente na posição 6 da galactose e anéis
de acetilglucosamina. Alguns desses, como é o caso da Heparina e do Heparam
sulfato, recebem adição de n-acetil glucosamina que é posteriormente modificado
por sulfatação ou açúcar aminada, levando à sulfoglucosaminação e epimerização
do ácido idurônico, produzindo o polímero de maior carga negativa conhecido na
natureza, cujo grau e tipo de modificação enzimática levam as diferenças entre HS e
13
Heparina (VALCARCEL, 2017; SUGAHARA AND KITAGAWA, 2002).

A bioatividade e propriedades dos glicosaminoglicanos dependem da sua

capacidade de ligar proteínas, que sofre uma grande influência do seu grau de
sulfatação (VALCARCEL, 2017; GULATI AND POLURI, 2016; HILEMAN et al., 1998;
SOARES DA COSTA et al., 2017). O que consequentemente nos leva a explorar
uma gama de organismos, tanto terrestres quanto marinhos, cujos polissacarídeos
apresentam peculiaridades e padrões diferenciados que já foram associados a uma
série de usos terapêuticos, tal como a Medicina regenerativa (PLACE, et al., 2009),
que envolve diversos tecidos como as cartilagens (MUZZARELLI et al., 2012) e
sistema nervoso (SUGAHARA AND MIKAMI, 2007), ambos relacionados ao efeito
de sinalização celular expresso pelos GAGs; atividade anticoagulante, estando em
destaque a já comercialmente disseminada heparina (DIETRICH et al., 1999);
tratamento para câncer, agindo como importantes componentes e alvos terapêuticos
da matriz extracelular (AFRATIS et al., 2012); efeito anti-inflamatório, que se reflete
na capacidade destas moléculas em recrutar leucócitos para regiões danificadas
(POMIN, 2015b); e por fim o efeito antiviral, relacionado com a capacidade de
interagir com glicoproteínas do envelope viral ou da superfície celular que atuam
como alvos para essa infecção (CHEN, et al. 2011).

14
2. Objetivos

2.1 Objetivo geral

O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão da bibliografia sobre os tipos de
glicosaminoglicanos descritos como agentes antivirais ou que possuem potencial
antiviral.

2.2. Objetivos específicos

 Citar os mecanismos de ações nos quais estão envolvidos os
glicosaminoglicanos, levando em conta fatores químicos e genéticos.
 Definir moléculas análogas aos Glicosaminoglicanos ou com efeito
modulador.
 Construir uma base de dados sobre o assunto para as próximas gerações.

15
3. Metodologia

O seguinte trabalho de revisão foi montado a partir da plataforma de pesquisa

PUBMED, pertencente a NCBI, que fornece um dos principais sistemas de busca e
análise da literatura médica atual, usando o conjunto de palavras-chave
“glycosaminoglycans antiviral activity” e como parâmetros de busca: periódicos
publicados no intervalo de novembro de 2012 até novembro de 2017 (5 anos)
incluindo revisões e ensaios clínicos correspondentes ao tema.

Os artigos foram então analisados e os dados utilizados nessa monografia.

Buscou-se informações referentes às moléculas testadas, aos tipos virais alvos de
estudo, assim como suas famílias, mecanismo de ação em nível celular e genético,
além das novas referências no uso de glicosaminoglicanos como antivirais. Em 10
de outubro de 2017, foram encontrados 31 artigos, dos quais foram utilizados 17
para confecção desta atividade de revisão, correspondentes ao interesse
bibliográfico que se deseja alcançar.

16
4. Resultados

Os glicosaminoglicanos vêm sendo descritos na literatura como agentes

terapêuticos em diversas situações, devido serem importantes constituintes da
matriz extracelular dos animais, e relacionados com uma série de comunicações
celulares, diferenciação e crescimento. Isso ocorre, em maioria, devido ao teor de
cargas negativas, tornando essas moléculas relevantes nesses processos
(VALCARCEL, et al. 2017).
Essas moléculas são expressas na superfície das células como forma de
proteoglicano de heparam sulfato (HS), e representam molécula alvo para várias
espécies virais (Quadro 1). Uma vez que a primeira interação molecular entre as
proteínas virais e superfície das células da mucosa ocorre através da ligação entre o
heparam sulfatado de superfície celular e as proteínas do envelope viral (LEMBO et
al. 2014).

Quadro 1: Vírus descritos na pesquisa e as moléculas alvo necessárias para a

infecção.
Molécula alvo Vírus Referência
Heparam sulfato Metapneumovirus KLIMYTE, et al. 2000
vírus da febre do Vale do RIBLETT, et al 2015
Rift
Herpes simples tipo 1 e 2 GALUS, et al. 2015; LIN,
et al. 2013; MÖLLER, et
al, 2012; RIBLETT, et al.
2015)
HIV tipo 1 GUZZO, et al. 2015;
HUANG, et al. 2013
HPV CAGNO, et al. 2015
citomegalovírus DOGRA, et al. 2015
vírus da Toscana PIETRANTONI, et al.
2015
Mayaro vírus CARLOS, et al. 2014

17
 dengue tipo 2 ELIANA G, et al. 2014
Zika vírus KIM et al., 2017; TAN et
al., 2017; VALCARCEL,
2017
Heparam sulfato Vírus Nipah e Hendra MATHIEU, et al. 2015
(Transinfecção
leucocitária)
Ephrin-B2 Vírus Nipah e Hendra MATHIEU, et al. 2015

Nesse sentido, GAGs podem ser usados como agentes que interagem melhor
com proteínas do envelope viral, quando em comparação com os GAGs presentes
nas membranas das células nativas (GAGs nativos). Pois aqueles são capazes de
competir ativamente por essas moléculas alvos, inibindo assim a adsorção das
partículas e reduzindo fortemente a expressão da infecção. (LINDAHL, et al. 1994;
RABENSTEIN, et al. 2002; WUDUNN & SPEAR, et al 1989; TIWARI, MANUS,
SIGAR, RAMSEY, & SHUKLA, et al 2012).
Por isso, nas seções subsequentes serão descritos moléculas capazes de
interagir nesse processo, atuando possivelmente como moléculas terapêuticas.

4.1. Tipos de Glicosaminoglicanos

4.1.1. Condroitim sulfato

O condroitim sulfato (CS) vem mostrando ser uma das moléculas mais
promissoras, pois além de possuir uma carga fortemente negativa, com
possibilidade de sulfatação, ele é desprovido de efeito anticoagulante e sua
eficiência como antiviral contra a Herpes simples tipo 1 e 2 (HVS) e contra o HIV foi
recentemente testada.
No trabalho de GALUS e colaboradores (2015), utilizando o vírus da Herpes 1
e 2, o Condroitim foi extraído da cartilagem de tubarão e passou por uma associação
hidrofóbica em água com α-ciclodextrina (composta de 6 aneis de moléculas de
açúcar) e um radical alquilo (CnH2n+1) (Figura2), seguindo a relação estrutura-

18
atividade entre o tamanho da cadeia hidrofóbica e a atividade anti-HVS2.

Figura 2: Radicais alquila e α-ciclodextrina.

Adaptado de: https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/c4642?lang=p

t&region=BR

Os radicais alquilos testados foram dodecilamina, hexadecilamina e

octadecilamina, onde o octadecilamina (ODAm) deu origem a cadeia melhor
estruturada, sendo capaz de carrear 3 moléculas de α-ciclodextrina e obtendo o
melhor desempenho contra o vírus herpes tipo 2 (Quadro 2), devido sua capacidade
de competir com os Heparam sulfatos presente na membrana das células alvo.
(GALUS, et al. 2015).
No trabalho de HUANG e colaboradores (2013), o condroitim sulfato
fucosilado foi extraído do pepino do mar Thelenota ananas, composto de N-
acetillgalactosamina, ácido glucurônico, fucose e sulfato (Figura 3).

19
Figura 3: Estrutura do condroitim sulfato fucosilado

Extraído de: HUANG, et al. 2013.

Neste caso, o condroitim mostrou capacidade de inibir a replicação do HIV

tipo 1 em estágios iniciais. Impedindo a formação de sincicios em mais de 90%, que
são células gigantes, multinucleadas, formadas por ligação entre as proteína gp120
presente no envelope viral e que se liga ao condroitim fucosilado no tratamento.
Além de 99% de inibição da ligação e fusão das partículas virais com as células
(Quadro 2) (HUANG, et al. 2013).

20
Quadro 2: Efeito dos condroitim sulfatados modificados contra infecções virais.

Condroitim Concentração Vírus Concentração Mecanismo

inibitória (µg/mL) alvo citotóxica
(CS)

CS 26,6 Herpes >200 µg/ml Competição com

modificado tipo 2 o Heparam
com α- sulfato de
(Inibição de 50%
ciclodextrina membrana das
da carga viral)
e ODAm células alvo.

CS 74,8
modificado (Inibição de 50%
apenas com da carga viral)
ODAm

CS nativo Sem efeito

CS 0,32 HIV-1 Sem Inibição de

fucosilado informação formação
(Inibição de 50%
sincicial.
da carga viral)
8 µg/ml de
(Inibição de 90%
da carta viral)

CS 10 HIV-1 Sem Ligação do CS

fucosilado informação com a gp120, e
(Inibição de 99%
inibindo a ligação
da ligação HIV-
e fusão com as
célula alvo com de
células alvo.
CS)
Adaptado de: GALUS, et al. 2015; HUANG, et al 2013.

Por fim, é importante destacar que o condroitim sulfato é um composto que

pode ser obtido de muitos animais marinhos, tendo diversas fontes extrativas ainda
em fase de estudo e que resultados, como os apresentados acima, vem mostrando
o alto potencial dessa molécula de interação como com HIV e Herpes (GALUS, et al.
2015; HUANG, et al 2013.)

21
4.1.2. Heparina

A Heparina é o glicosaminoglicano mais negativo e é utilizada como fármaco

anticoagulante e antinflamatório, mostrou capacidade de agir como antiviral.
Recentemente, a heparina foi testada contra os vírus Zika, Nipah e Hendra. As
últimas publicações mostraram que no caso do Zika Vírus, a heparina é capaz de
ligar-se fortemente ao vírus através de energias eletrostáticas, inibindo sua adsorção
ao Heparam sulfato da superfície das células alvo (KIM, et al. 2017; TAN, et al,
2017; VALCARCEL, et al. 2017).
No trabalho de MATHIEU e colaboradores (2015), a heparina mostrou efeito
antiviral contra os vírus Nipah e Hendra, zoonoses emergentes da família dos
Paramyxoviridae, detectados inicialmente na Austrália. Esses henipavirus possuem
duas glicoproteínas de membrana alvo na infecção convencional: Um receptor
Ephrin-B2 (principal) e o Heparam sulfato de superfície (HS), ambos presentes nas
células do hospedeiro. Além disso, esses vírus podem realizar um tipo de
transmissão célula-célula chamada transinfecção, utilizando o Heparam sulfato da
superfície de linfócitos do hospedeiro para mediá-la.
Seguindo a linha de raciocínio, MATHIEU e colaboradores (2015) verificaram
o potencial inibitório da heparina contra a infecção causada pelos vírus Nipah e
Hendra, tanto na sua via convencional, quanto na transinfecção mediada por
linfócitos. Observando que a transinfecção foi inibida em 80% (Nipah) e 90%
(Hendra) nas culturas de células CHO (pobre em receptores Ephrin-B2), sugerindo
que a heparina consegue competir com os Heparam sulfato presentes na membrana
dos linfócitos (Quadro 3).
Na infecção convencional, MATHIEU e colaboradores (2015) adicionaram
diferentes concentrações da heparina em cultura de células de rim de macaco verde
africano (Vero) infectadas com os vírus Nipah e Hendra. Mostrando que o
glicosaminoglicano é capaz de atuar como competidor, até mesmo em baixas
concentrações sobre os receptores HS e Ephrin-B2, comuns da infecção por Nipah e
Hendra. Inclusive agindo em culturas de células desprovidas de HS (pgsA-EFNB2)
(Quadro 3).
Por fim, o grupo realizou testes in vivo utilizando hamsters dourados. Onde o
efeito anticoagulante da Heparina foi inibido por um processo de oxidação de

22
periodato, que altera a integridade do pentassacarídeo ligante da antitrombina III. E
como resultado, 25% dos roedores infectados por Nipah e Hendra tratados por essa
heparina sobreviveram, em comparação com os não tratados, que sucumbiram à
infecção em menos de 6 dias (MATHIEU, et al. 2015).

Quadro 3: Efeito da Heparina sobre os tipos de infecções causados pelos vírus

Nipah e Hendra.
Tipo de Infecção Cultura de célula Concentração de % de Inibição da
Heparina (mg/ml) carga viral
0,5 60% de inibição do
vírus Hendra.
70% de inibição do
vírus Nipah.
0,05 60% de inibição do
vírus Hendra.
70% de inibição do
Vero
vírus Nipah.
0,005 60% de inibição do
Convencional vírus Hendra.
50% de inibição do
vírus Nipah.
0,5 30% de inibição
pgsA-EFNB2 dos vírus Nipah e
Hendra.
0,5 80% de inibição do
Transinfecção CHO 0,05 vírus NIpah.
90% de inibição do
0,005 vírus Hendra.
Adaptado de: (MATHIEU, et al. 2015).

Por fim, é importante destacar que a heparina mostra um alto potencial

terapêutico a anos, e os mecanismos para inibir seu efeito anticoagulante vem
tornando seu uso possível e mais seguro em outras áreas além das coagulopatias.

4.1.3. Ácido hialurônico

Segundo MÖLLER e colaboradores (2012), o glicosaminoglicano não

sulfatado, ácido hialurônico, pode ser produzido em escala industrial por
23
fermentação usando Streptococus, estes podem ser posteriormente sulfatados
usando agentes como trióxido de enxofre, funcionando como análogos dos
glicosaminoglicanos sulfatados. Logo, esta mesma molécula demonstrou um efeito
anti Herpes tipo 1 in vitro, em comparação com o ácido hialurônico não sulfatado e o
ácido fosfonofórmico, que já possui efeito anti herpes conhecido (Quadro 4),
demonstrando também que o grau de sulfatação exibe uma relação importante com
o efeito da molécula.

Quadro 4: Avaliação in vitro anti-herpes1 dos tipos de ácido hialurônico em

comparação com o ácido fosfonofórmico.
Molécula testada Inibição de 50% da carga viral (µg/mL)
Ácido fosfonofórmico 12,5
Ácido hialurônico não sulfatado Sem efeito
Ácido hialurônico sulfatado na posição 0,5
molecular 1.
Ácido hialurônico sulfatado na posição 2,4
molecular 3.
Ácido hialurônico sulfatado na posição 2,9
molecular 4 e ligado a um grupamento
carboximetílico
Adaptado de: MÖLLER, et al. 2012.

Os resultados encontrados por MÖLLER e colaboradores (2012) sugerem

que o ácido hialurônico sulfatado possa ser um excelente fármaco de escolha contra
o herpes tipo 1, sendo necessário ainda o aprofundamento de testes in vivo, porém
demonstrando o quão promissor essa molécula pode se tornar.

4.1.4. Nanopartículas – uma nova possibilidade

LEMBO, e colaboradores (2014) lançaram a ideia de usar nanopartículas

baseadas em GAGs, nomeadas de OPH-2, espontaneamente formadas em meio
aquoso sem surfactantes e misturando polissacarídeos hidrofóbicos com α-
ciclodextrina. Elas foram testadas em células Vero contra Herpes tipo 1 e 2 (HSV),
vírus sincicial respiratório (RSV), vírus do papiloma humano (HPV) e rotavirus.
Como resultado, o OPH-2 demonstrou atividade antiviral contra estes vírus
24
listados, em especial para o RSV, ultrapassando até a heparina convencional em
desempenho. Porém não teve efeito contra o rotavirus, sugerindo que este utilize
uma via de adsorção diferente dos demais e que não sofra interferência da OPH-2
(LEMBO, et al. 2014)
A pesquisa de LEMBO e colaboradores (2014) foi importante para relatar
novos mecanismos pelos quais fármacos podem ser inseridos, como foi o caso das
nanopartículas. E sugere novas possibilidades para aplicações com outros
Glicosaminoglicanos.

4.2. Informações adicionais

Nesta pesquisa bibliográfica também nos deparamos com estudos pioneiros

com Glicosaminoglicanos e moléculas afim, visando abrir portas para melhor
compreensão do mecanismo de ação dos GAGs em nível genético e celular
(ACOSTAA, et al. 2014; POURIANFAR, et al. 2013)

4.2.1. Mecanismos genéticos

POURIANFAR e colaboradores (2013) verificaram através de ensaios

genéticos o mecanismo pelo qual Glicosaminoglicanos, como a heparina, agem
contra o Enterovírus 71 (EV71) em células nervosas, abrindo portas para uma
compreensão em nível molecular dos genes envolvidos nas infecções e tratamentos
dessa e outras viroses. O EV71 é um vírus de RNA que atua na célula alvo
aumentando a transcrição de RNA mensageiro, que resulta na maior expressão de
quimocinas relacionadas à apoptose.
No experimento, foi empregado um procedimento de seleção em múltiplos
níveis onde as mudanças na transcrição foram associadas à infecção, selecionando
144 genes relacionados ao EV71, dos quais 14 destes também expressaram
mudanças transcricionais com a heparina. Dentro destes 14 genes, os que mais se
destacaram foram os seguintes: DSCC1, TAGLN, NDUFA1, GTF2IRD1, TESK2 e
CXCR4 (Quadro 5) (POURIANFAR, et al. 2013). O quadro 5 destaca os mecanismos
transcricionais relacionados a cada gene anteriormente relatados e o efeito
antagonista da heparina a resposta gênica do enterovirus 71 (POURIANFAR, et al.

25
2013).

Quadro 5:Genes relacionados à ação da Heparina com infecção por EV71.

GENE EXPRESSÃO GÊNICA INTERAÇÃO GÉNICA
ENTEROVIRUS71 HEPARINA
DSCC1 Proliferação celular Expressão negativa Inibição da
(Cromossomo que resulta na expressão
8) morte celular negativa
TAGLN Organização dos Desregula a Nega os efeitos
(Cromossomo microfilamentos expressão gênica, citopatológicos
causados na
11) citoplasmáticos causando efeitos
expressão desse
citopatológicos na gene pelo EV71.
célula
NDUFA1 Atua na regulação das Diminuição do Neutraliza a
(Cromossomo cadeias respiratória, tendo estresse oxidativo e redução do
estresse
X) como efeitos causados apoptose
oxidativo
pelo Enterovirus 71 a, que mitocondrial
é pela Heparina.
GTF2IRD1 Regulação do ciclo celular Desregulação do Inibiu a
(Cromossomo ciclo celular desregulação do
ciclo celular
7)
TESK2 Reorganização do Morte de várias Efeito
(Cromossomo citoesqueleto de actina, células neuronais neutralizado

1)
CXCR4 Expressão de um tipo de Super expressão do Inibiu a
(Cromossomo receptor de quimiocinas receptor de expressão deste
gene, aumentada
2) (regulação inflamatória) quimiocinas
pela infecção.
Adaptado de POURIANFAR, et al. 2013.

Esses dados serviram para confirmar ainda mais o potencial que essas
moléculas podem alcançar em nível terapêutico, e espelha o possível funcionamento
de outros GAGs ainda não elucidados (POURIANFAR, et al. 2013).

26
4.2.2. Considerações sobre o cultivo celular

Mesmo que os testes realizados in vivo utilizando GAGs como antiviral

venham mostrando um avanço considerável, a grande maioria destes ainda são
realizados in vitro devido o tempo de estudo com essas moléculas. Sobre os meios
de cultivo celular, o mais utilizado ainda é o de células renais de macaco verde
africano (Vero), devido sua grande versatilidade em testes virais (ACOSTAA, et al.
2014)
Recentemente, a equipe de ACOSTAA e colaboradores (2014) verificou uma
resistência antiviral para heparina nas cepas de Dengue tipo 2 oriundas de mais de
quatro passagens por cultura de célula Vero, enquanto que as inoculadas em cultura
de mosquito (C6/36) demonstraram uma resposta antiviral bem maior. Essas
adaptações são provavelmente devido a mutações que ocorrem na glicoproteína E
do envelope viral, que aumenta sua carga positiva e afinidade pelo Heparam Sulfato
na superfície das células alvo. O que não é observado na cultura de células C6/36
devido ao mecanismo de incorporação ser baseado em endocitose mediado por
clatrinas.
Esse mecanismo é de grande importância para entender os padrões de efeito
antiviral de GAGs em vírus testados por cultivo celular. Sendo necessário abranger
novos estudos em moléculas e cepas virais (ACOSTAA, et al. 2014).

4.2.3. Outras moléculas

Na pesquisa bibliográfica foram encontrados estudos com diversas outras

moléculas que não pertencem ao grupo dos glicosaminoglicanos, porém atuam de
forma antiviral mimetizando o efeito dos GAGs ou modulando sua expressão nativa
(Quadro 6) (CARLOS, et al. 2014; KLIMYTE, et al. 2000; PIETRANTONI, et al. 2015;
RIBLETT, et al. 2015).

27
Quadro 6: Resumo das moléculas não glicosaminoglicanos que atuam como antiviral
modulando ou mimetizando os GAGs.

Moléculas Vírus alvo Mecanismo de Referencial

ação

Heparinases Metapneumovírus Retirada do HS KLIMYTE, et al.

inespecíficas presente na 2000.
superfície celular
das células alvos,
impedindo a
infecção.

Surfen Vírus da febre do Proteína RIBLETT, et al. 2015

Vale do Rift e antagonista ao HS,
Herpes tipo 1 que competiu
ativamente pelo
sítio ativo viral,
inibindo a infecção.

XCL-1 HIV tipo 1 Interação com alta GUZZO, et al.

afinidade sobre 2015
GAGs de
membrana,
competindo
ativamente com a
particula viral

AGMA1 HPV Policatiônico que CAGNO, et al.

se liga ao HS de 2015
membrana,
inibindo a infecção.

CGGY-p5 Citomegalovírus Peptídeo que se DOGRA, et al.

liga ao HS 2015
presente na
membrana das
células.

Lactoferrina Vírus da Toscana Glicoproteína PIETRANTONI, et

e Mayaro Vírus composta por al. 2015
cerca de 649 CARLOS, et al.
aminoácidos, com 2014
capacidade de
ligação tão alta
quanto dos GAGs.
Competindo

Derivados vírus respiratório Utiliza de sua CAGNO, et al.

capsulares sincitial carga negativa 2004

28
 sulfatados da para ligar-se aos
Escherichia coli antígenos virais.

Ácido chebulagico Herpes tipo 1 Competição ativa LIN, et al. 2013

pelo HS de
superfície

Observando o uso dessas moléculas podemos sugerir uma futura aplicação

dos GAGs no tratamento destes vírus, tendo em vista a semelhança nos
mecanismos de ação encontrados nestas infecções com as que já foram relatadas
em uso com Glicosaminoglicanos.

29
5. Discussão

A partir desta revisão bibliográfica, podemos verificar a presença dos

Glicosaminoglicanos em uma série de processos fisiológicos, sendo parte da matriz
extracelular e glicoproteínas de membranas celulares, atuando como moduladores
da sinalização celular, diferenciação e crescimento. Eles possuem efeitos
terapêuticos variados como anticoagulante, anti-inflamatório, anticarcinogênico e
antiviral, no qual abordamos os seus potenciais antivirais e verificamos que este
tem relação direta para com as propriedades eletrostáticas dos GAGs, considerando
a linearidade de suas cadeias, seu grau de sulfatação, adição de componentes
como o α-ciclodextrina e uso de nanopartículas. Todas essas possíveis alterações,
juntamente com a descoberta diária de novos GAGs, vem dando origem a um leque
extremamente amplo de moléculas, e repletas de usos para com as ciências
médicas. (GALUS, et al. 2015; HUANG, et al. 2013; LEMBO, et al. 2014, MÖLLER,
et al. 2012)
Para o modelo antiviral, foi observada a capacidade destas moléculas de
competirem com os agentes infecciosos ainda em mucosas, ligando-se às proteínas
do envelope viral (carreadoras de cargas positivas), neutralizando-as e evitando
assim a adsorção das partículas virais com a célula alvo, rica em Heparam Sulfato
de superfície, durante as primeiras horas, ou todo o processo de exposição. Logo,
fatores como grau de sulfatação progressivamente maior são capazes de gerar uma
molécula ainda mais negativamente carregada que se ligará com maior afinidade
aos vírus.
É importante relembrar que algumas controvérsias envolvendo de GAGs vem
sendo desmistificadas nas últimas décadas, como é o caso da heparina bovina e
seu efeito anticoagulante, pois através de novas técnicas como a oxidação de
periodato, os efeitos colaterais vêm sendo contornados e as possibilidades de uso
dos GAGs em outras terapias foram aumentadas. Além disso, o uso de novos GAGs
como o caso do condroitim sulfato, ácido hialurônico e heparinas de fontes marinhas
vem mostrando enorme alta capacidade de sulfatação e aplicabilidades como
antiviral em nível celular e genético. Por esse motivo podemos sugerir que os GAGs
são alternativas antiviral capazes de agir efetivamente, sendo um forte candidato
para novos fármacos e terapias (VALCARCEL, et al. 2017).

30
6. Conclusões

Podemos concluir através deste estudo que os glicosaminoglicanos são

moléculas promissoras para uso como antivirais, porém que ainda são necessários
muitos estudos a respeito. É preciso que as pesquisas atuais avancem para níveis
mais complexos de efetividade sistêmica e que novas moléculas sejam abordadas
em pesquisas tanto em uso terapêutico quanto profilático.

31
7. Referências

ACOSTAA, E.G.; PICCINI, L.E.; TALARICOA, L.B.; CASTILLAA V.; DAMONTEA,

E.L. 2014. Changes in antiviral susceptibility to entry inhibitors and endocytic
uptake of dengue-2 virus serially passaged in Vero or C6/36 cells. Laboratorio de
Virología, Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

AFRATIS, N., GIALELI, C., NIKITOVIC, D., TSEGENIDIS, T., KAROUSOU, E.,
THEOCHARIS, A.D., Pavão, M.S., TZANAKAKIS, G.N., KARAMANOS, N.K.,
2012. Glycosaminoglycans: key players in cancer cell biology and treatment.

ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Resolução de

janeiro de 2010. Disponível em:
<https://www20.anvisa.gov.br/segurancadopaciente/index.php/publicacoes/item/i
nfeccoes-virais.> Acessado em novembro de 2017.

BABA, M.; NAKAJIMA, M.; SCHOLS, D.; PAUWELS, R.; BALZARINI, J.; De
CLERCQ, E. Antiviral Res. 1988, 9, 335–343.

BERGEFALL, K., TRYBALA, E., JOHANSSON, M., UYAMA, T., NAITO, S.,
YAMADA, S., KITAGAWA, H., SUGAHARA, K., BERGSTRÖM, T., 2005.
Chondroitin sulfate characterized by the E-dis- accharide unit is a potent inhibitor
of herpes simplex virus infectivity and provides the virus binding sites on gro2C
cells. J. Biol. Chem.

CAGNO V, DONALISIO M, BUGATTI A, CIVRA A, CAVALLI R, RANUCCI E,

FERRUTI P, RUSNATI M, LEMBO D. 2015. The agmatine-containing
poly(amidoamine) polymer AGMA1 binds cell surface heparan sulfates and
prevents attachment of mucosal human papillomaviruses. Antimicrob Agents
Chemother 59:5250 –5259. Orbassano, Italya.

CAGNO, V.; DONALISIO, M.; CIVRA, A.; VOLANTE, M.; VECCELLI, E.;

32
ORESTE, P.; RUSNATI, M.; LEMBOA, D. 2004. Department of Clinical and
Biological Sciences, University of Turin, Turin, Italy

CARLOS A.M. CARVALHO a , IVANILDO P. SOUSA Jr.b , JERSON L. SILVA a ,

ANDRÉA C. OLIVEIRA a , RAFAEL B. GONÇALVES c , ANDRE M.O. Gomes a.
Inhibition of Mayaro virus infection by bovine lactoferrin. 2014.

CHANG, R. S.; TABBA, H. D.; HE, Y. S.; SMITH, K. M. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
1988, 189, 304–309.

CHEN Y, MAGUIRE T, HILEMAN RE, FROMM JR, ESKO J, LINHARDT RJ,

MARKS RM. 1997. Dengue virus infectivity depends on envelope protein binding
to target cell heparan sulfate. Nat. Med. 3:866 –871.
http://dx.doi.org/10.1038/nm0897-866.

CHEN J, YAMADA S, HAMA Y, SHETTY AK, KOBAYASHI T, ODA H, SEIKI K,

KIM E, KIMURA T, TAKAHASHI N, HIDARI KI, SUZUKI T, SUZUKI Y,
SUGAHARA K.Unique heparan sulfate from shrimp heads exhibits a strong
inhibitory effect on infections by dengue virus and Japanese encephalitis virus.
Biochem Biophys Res Commun. V.19;p.412n.1, p.136-42, 2011.

COMPTON T. 2004. Receptors and immune sensors: the complex entry path of
human cytomegalovirus. Trends Cell Biol. 14:5–8. http://dx.doi
org/10.1016/j.tcb.2003.10.009.

DIETRICH, C.P.; de PAIVA, J. F.; CASTRO, R.A.B.; CHAVANTE, S.F.; JESKE,

W.; FAREED, J.; GORIN, P.A.J.; MENDES, A.; NADER, H.B. Structural features
and anticoagulation activities of a novel natural low molecular weight heparin from
the shrimp Penaeus brasiliensis. Biochim. 1999.

DOGRA P, MARTIN EB, WILLIAMS A, RICHARDSON RL, FOSTER JS,

HACKENBACK N, et al. (2015) Novel Heparan Sulfate-Binding Peptides for
Blocking Herpesvirus Entry. PLoS ONE 10(5): e0126239.
doi:10.1371/journal.pone.0126239. Maio 2015. Department of Microbiology, The
33
University of Tennessee, Knoxville, Tennessee, United States of America,

ESTEVES, A. I.; NICOLAI, M.; HUMANES, M.; GONCALVES, J. Mar. Drugs

2011, 9, 139– 153.

GALUS, A.; MALLET, J.M.; LEMBOC, D.; CAGNOC, V.; DJABOUROV, M.;
JACOBE, H.L.; BOUCHEMALF, K. 2015. Hexagonal-shaped chondroitin sulfate
self-assemblies have exalted anti-HSV-2 activity.

GIROGLOU T, FLORIN L, SCHAFER F, STREECK RE, SAPP M. 2001. Human

papillomavirus infection requires cell surface heparan sulfate. J. Virol. 75:1565–
1570. http://dx.doi.org/10.1128/JVI.75.3.1565-1570.2001.

GULATI, K., POLURI, K.M., 2016. Mechanistic and therapeutic overview of

glycosami- noglycans: the unsung heroes of biomolecular signaling. Glycoconj.

GUZZO C, FOX JC, MIAO H, VOLKMAN BF, LUSSO P. 2015. Structural

determinants for the selective anti-HIV-1 activity of the all-alternative conformer of
XCL1. J Virol 89:9061–9067. doi:10.1128/JVI.01285-15.

HILEMAN, R.E., FROMM, J.R., WEILER, J.M., LINHARDT, R.J., 1998.

Glycosaminoglycan-protein interactions: definition of consensus sites in
glycosaminoglycan binding proteins.

HUANG, N.; WU, M.Y.; ZHENG, C.B.; ZHU, L.; ZHAO, J.H. 2013. The
depolymerized fucosylated chondroitin sulfate from sea cucumber potently inhibits
HIV replication via interfering with virus entry. Key Laboratory of Animal Models
and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Science & Yunnan
Province, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming,
Yunnan 650223, China. Carbohydr. Res. 380, 64–69..

JINNO-OUE, A., TANAKA, A., SHIMIZU, N., MORI, T., SUGIURA, N., KIMATA,
K., ISOMURA, H., HOSHINO, H., 2013. Inhibitory effect of chondroitin sulfate type
34
e on the binding step of human T-cell leukemia virus type 1. AIDS Res. Hum.
Retrovir.

KATO, D., ERA, S., WATANABE, I., ARIHARA, M., SUGIURA, N., KIMATA, K.,
SUZUKI, Y., MORITA, K., HIDARI, K.I.P.J., SUZUKI, T., 2010. Antiviral activity of
chondroitin sulphate E targeting dengue virus envelope protein. Antivir. Res. 88
(2), 236–243.

KIM, S.Y.; ZHAO, J.; LIU, X.; FRASER, K.; LIN, L.; ZHANG, X.; ZHANG, F.;
DORDICK, J.S.; LINHARDT, R.J., 2017. Interaction of Zika virus envelope
protein with glycosaminoglycans. Biochemistry.

KIM, E., OKUMURA, M., SAWA, H., MIYAZAKI, T., FUJIKURA, D., YAMADA, S.,
SUGAHARA, K., SASAKI, M., KIMURA, T., 2011. Paradoxical effects of
chondroitin sulfate-E on Japanese encephalitis viral infection. Biochem. Biophys.
Res. Commun.

KLIMYT E. M.; SMITH, S.E.; ORESTE, P.; LEMBO, D.; DUTCHA, R. E. 2000.
Inhibition of Human Metapneumovirus Binding to Heparan Sulfate Blocks
Infection in Human Lung Cells and Airway Tissues. Department of Molecular and
Biochemistry, University of Kentucky. Lexington, Kentucky, USA

LEMBO, D., DONALISIO, M., LAINE, C., CAGNO, V., CIVRA, A., BIANCHINI, E.
P., et al. (2014). Auto-associative heparin nanoassemblies: A biomimetic platform
against the heparan-sulfate-dependent viruses HSV-1, HSV-2, HPV-16 and RSV.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,

LIN, L.T.; CHEN, T.Y.; LIN, S.C.; CHUNG, C.Y.; LIN, T.C.; WANG, G.H.;
ANDERSON, R.; LIN, C.C.; RICHARDSON, C.D. 2013. Broad-spectrum antiviral
activity of chebulagic acid and punicalagin against viruses that use
glycosaminoglycans for entry. BMC Microbiology. School of Pharmacy, College of
Pharmacy, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan

35
LINDAHL, U.; SPILMANN, L.D.; KJELLEN, L. More to “heparin” than
anticoagulation, 378 Thromb. Res, 75 (1994) 1- 32. 379 [4] D.L. Rabenstein,
Heparin and heparan sulfate: structure and function, Nat. Prod. Rep, 19 380
(2002) 312- 331.

MARCHETTI, M.; SUPERTI, F. Recent developments in antiviral research. In

Antiviral Activity of Lactoferrin; Pandalai, S.G., Eds.; Transworld Research
Network: Trivandrum, India, 2001; pp. 193–203

MARKS, R.M., LIU, H., SUNDARESAN, R., TOIDA, T., SUZUKI, A., IMANARI, T.,
HERNÁIZ, M.J., LIN-DARDT, R.J., 2001. Probing the interaction of dengue virus
envelope protein with heparin: assessment of glycosaminoglycan-derived
inhibitors. J. Med. Chem. 44, 2178–2187.

MATHIEU C, DHONDT KP, CHÂLONS M, MÉLY S, RAOUL H, NEGRE D,

COSSET F, GERLIER D, VIVÈS RR, HORVAT B. 2015. Heparan sulfate-
dependent enhancement of henipavirus infection. Lyon, France. mBio
6(2):e02427-14. doi:10.1128/mBio.02427-14.

MÖLLER, S.; SCHIMIDTKE, M.; WEISS, D.; SCHILLER, J.; WUTZLER, K.P.P.;
SCHANABELRAUCHA, M. Synthesis and antiherpetic activity of
carboxymethylated and sulfated hyaluronan derivatives. Jena, Germany - Maio de
2012.

MUZZARELLI, R.A., GRECO, F., BUSILACCHI, A., SOLLAZZO, V., GIGANTE,

A., 2012. Chitosan, hyaluronan and chondroitin sulfate in tissue engineering for
cartilage regeneration: a review. Carbohydr Polym.

PATEL M, YANAGISHITA M, RODERIQUEZ G, BOU-HABIB DC, ORAVECZ T,

HASCALL VC, NORCROSS MA. 1993. Cell-surface heparan sulfate proteoglycan
mediates HIV-1 infection of T-cell lines. AIDS Res. Hum. Retroviruses 9:167–174.
http://dx.doi.org/10.1089/aid.1993.9.167.

PIETRANTONI, A.; FORTUNA, C.; REMOLI, M.E.; CIUFOLINI, M.G.; SUPERTI,

36
F.. 2015. Bovine Lactoferrin Inhibits Toscana Virus Infection by Binding to
Heparan Sulphate. Department of Technology and Health, Istituto Superiore di
SanitàRome 00161, Italy.

PLACE, E.S.; EVANS, N.D.; STEVENS, M.M.. Complexity in biomaterials for

tissue engineering. 2009

POMINM V.H., 2015b. Sulfated glycans in inflamamtion. Eur. J. Med. Chem.

POURIANFAR, H.R.; PALOMBO, E.; GROLLO, L. Global Impact of Heparin on

Gene Expression Profiles in Neural Cells Infected by Enterovirus 71. Environment
and Biotechnology Centre, Swinburne University of Technology, Melbourne, Vic. ,
Australia. 2013.

QUEIROZ, K. C.; MEDEIROS, V. P.; QUEIROZ, L. S.; ABREU, L. R.; ROCHA, H.

A.; FERREIRA, C. V.; JUCÁ, M. B.; AOYAMA, H.; LEITE, E. L. Biomed.
Pharmacother. 2008, 62, 303– 307.

RIBLETT, A.M.; BLOMEN, V.A.; ALTAMURA, L.A.; DOMS, R.W.;

BRUMMELKAMP, T.R.; WOKCECHOWSKYIA, J.A. 2015. A Haploid Genetic
Screen Identifies Heparan Sulfate Proteoglycans Supporting Rift Valley Fever
Virus Infection. Department of Microbiology, Perelman School of Medicine,
University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

SALVADOR B, SEXTON NR, CARRION R, JR, NUNNELEY J, PATTERSON JL,

STEFFEN I, LU K, MUENCH MO, LEMBO D, SIMMONS G. 2013. Filoviruses
utilize glycosaminoglycans for their attachment to target cells. J. Virol. 87:3295–
3304. http://dx.doi.org/10.1128/JVI.01621-12.

SHIEH MT, DUNN DW, MONTGOMERY RI, ESKO JD, SPEAR PG. 1992. Cell
surface receptorsfor herpes simplex virus are heparan sulfate proteoglycans. J.
Cell Biol. 116:1273–1281. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.116.5.1273.

37
SIMA-ALDRICH. Alfa-ciclodextrina. Disponível em:<
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/c4642?lang=pt&region=BR>

SOARES DA COSTA, D., REIS, R.L., PASHKULEVA, I., 2017. Sulfation of

glycosaminoglycans and its implications in human health and disorders. Annu.
Rev. Biomed. Eng.

SU, C.M., LIAO, C.L., LEE, Y.L., LIN, Y.L., 2001. Highly sulfated forms of heparin
sulfate are involved in Japanese encephalitis virus infection. Virology 286, 206–
215.

SUGAHARA, K., MIKAMI, T., 2007. Chondroitin/dermatan sulfate in the central

nervous system. Curr. Opin. Struct. Biol. 17

SUGAHARA, K., KITAGAWA, H., 2002. Heparin and heparan sulfate

biosynthesis. IUBMB Life.

TAN, C.W.; SAM, I.C.; CHONG, W.L.; LEE, V.S.; CHAN, Y.F., 2017.
Polysulfonate suramin inhibits Zika virus infection. Antivir. Res.

UYAMA, T., ISHIDA, M., IZUMIKAWA, T., TRYBALA, E., TUFARO, F.,
BERGSTRÖM, T., ET AL. (2006). Chondroitin 4-O-sulfotransferase-1 regulates E
disaccharide expression of chondroitin sulfate required for herpes simplex virus
infectivity. The Journal of Biological Chemistry, 281, 38668–38674.

WITVROUW, M.; DE CLERCQ, E. Gen. Pharmacol. 1997, 29

WU, M. Y.; XU, S. M.; ZHAO, J. H.; KANG, H.; DING, H. Carbohydr. Polym. 2010,
80, 1116–1124.

WUDUNN, D., & SPEAR, P. G. (1989). Initial interaction of herpes simplex virus
with cells is binding to heparan sulfate. Journal of Virology,

VALCARCCELA, J.; CARBALLALC, R.N.; MARTINB, R.I.P.; REISC, R.L.;

38
VÁZQUEZA, J.A. Glycosaminoglycans from marine sources as therapeutic
agents. Group of Recycling and Valorisation of Waste Materials (REVAL), Marine
Research Institute (IIM-CSIC), R/Eduardo Cabello, 6, CP 36208, Vigo,
Pontevedra, Spain. julho de 2017

39