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Artigo de Revisão • ReviewComplicações

Article do uso intravenoso de agentes de contraste à base de gadolínio

Complicações do uso intravenoso de agentes de contraste


à base de gadolínio para ressonância magnética*
Complications from the use of intravenous gadolinium-based contrast agents
for magnetic resonance imaging

Jorge Elias Junior1, Antonio Carlos dos Santos1, Marcel Koenigkam-Santos2, Marcello
Henrique Nogueira-Barbosa1, Valdair Francisco Muglia1

Resumo Os agentes de contraste à base de gadolínio são muito mais seguros que o contraste iodado, no entanto,
existem complicações que devem ser reconhecidas, para orientação e tratamento adequados. A incidência
total de reações adversas aos meios de contraste em ressonância magnética varia entre 2% e 4%. Casos de
reações adversas agudas maiores ao gadolínio, como laringoespasmo e choque anafilático, são raros. As
complicações crônicas com o uso do gadolínio também existem e, recentemente, foi descrita associação
entre seu uso e uma doença dermatológica rara que ocorre em pacientes com insuficiência renal. A fibrose
nefrogênica sistêmica foi tema de anúncio público oficial pela agência americana de regulação de drogas, a
Food and Drug Administration. Esta doença progressiva caracteriza-se pelo espessamento e endurecimento
da pele e fibrose, que podem acometer outras partes do corpo. Os pacientes que desenvolveram esta com-
plicação apresentavam insuficiência renal crônica, estavam em acidose metabólica e foram submetidos a
angiografia por ressonância magnética, provavelmente com injeção de grande volume de contraste para-
magnético. Esta revisão tem o objetivo de apresentar uma descrição sucinta dos tipos de meios de contraste
à base de gadolínio, possíveis complicações e medidas para prevenção e tratamento destas.
Unitermos: Imagem por ressonância magnética; Gadolínio; Reação adversa.

Abstract Gadolinium-based contrast agents are much safer than the iodinated ones; however complications may occur
and should be recognized for appropriate orientation and management. The total incidence of adverse reactions
to contrast agents in magnetic resonance imaging ranges between 2% and 4%. Cases of severe acute reactions
to gadolinium, such as laryngospasm and anaphylactic shock, are rare. Chronic complications secondary to
the use of gadolinium also can occur and, recently an association between its use and a rare dermatologic
disease occurring in patients with renal failure has been reported. Nephrogenic systemic fibrosis was the
subject of an official health notification issued by the American Food and Drug Administration. This progressive
disease is characterized by hardened skin with fibrotic nodules and plaques which may involve other parts
of the body. Patients who have been affected by this disorder presented chronic renal failure, with metabolic
acidosis and had been submitted to magnetic resonance angiography, probably involving exposure to large
amounts of intravenous paramagnetic contrast. This review is aimed at presenting a succinct description of
the gadolinium-based contrast agent types, possible secondary complications, their preventive measures and
management.
Keywords: Magnetic resonance imaging; Gadolinium; Adverse reaction.
Elias Jr J, Santos AC, Koenigkam-Santos M, Nogueira-Barbosa MH, Muglia VF. Complicações do uso intravenoso de agen-
tes de contraste à base de gadolínio para ressonância magnética. Radiol Bras. 2008;41(4):263–267.

* Trabalho realizado no Centro de Ciências das Imagens e INTRODUÇÃO ser divididos em duas categorias, extrace-
Física Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medi-
cina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (CCIFM/
lular inespecífico e intracelular específico,
HCFMRP-USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil. A maioria dos agentes de contraste uti- sendo que a principal diferença está na mo-
1. Doutores, Professores do Centro de Ciências das Imagens lizados para exames de ressonância mag- lécula quelante que carrega o Gd. De modo
e Física Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medi-
cina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (CCIFM/ nética (RM) é à base de quelatos do íon geral, considera-se que os agentes de con-
HCFMRP-USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil.
paramagnético gadolínio (Gd), que vem traste à base de Gd são muito mais segu-
2. Médico Radiologista, Médico Assistente e Pós-graduando
do Centro de Ciências das Imagens e Física Médica do Hospital sendo utilizado desde o final da década de ros que o contraste iodado utilizado na ra-
das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Uni-
versidade de São Paulo (CCIFM/HCFMRP-USP), Ribeirão Preto,
1980(1). Algumas estimativas não-oficiais diologia convencional e nos exames de
SP, Brasil. mostram que, aproximadamente, mais de tomografia computadorizada (TC); no en-
Endereço para correspondência: Dr. Jorge Elias Junior. Cen-
tro de Ciências das Imagens e Física Médica, HCFMRP-USP.
90 milhões de doses já foram administra- tanto, existem complicações, as quais de-
Avenida Bandeirantes, 3900, Monte Alegre. Ribeirão Preto, SP, das no mundo todo. vem ser reconhecidas, para tratamento ade-
Brasil, 14048-090. E-mail: jejunior@fmrp.usp.br
Os tipos de contraste à base de Gd que quado e para orientação antes e após a rea-
Recebido para publicação em 26/6/2007. Aceito, após revi-
são, em 30/8/2007. existem no mercado, atualmente, podem lização do exame.

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0100-3984 © Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem
Elias Jr J et al.

Esta revisão tem o objetivo de apresen- apresentada pelos compostos quelados de excretados por via renal e hepática, sendo
tar uma descrição sucinta dos tipos de Gd, que é por volta de 1,5 hora(2,3). O íon que a excreção pelos hepatócitos determina
meios de contraste à base de Gd, possíveis Gd, quando quelado a uma molécula, tem importante efeito na caracterização de le-
complicações e medidas para prevenção e sua farmacocinética alterada, acelerando sões hepáticas, porém sem excluir seu uso
tratamento destas. sua depuração e, portanto, reduzindo acen- para o estudo dinâmico de outros órgãos
tuadamente a sua toxicidade relativa(3). A após injeção rápida.
CONSIDERAÇÕES GERAIS quelação do Gd possibilita aumento de até
SOBRE O USO DOS AGENTES 500 vezes na taxa de excreção renal do COMPLICAÇÕES DOS MEIOS
DE CONTRASTE INTRAVENOSO composto. O agente quelante é o que di- DE CONTRASTE À BASE DE Gd
PARA RM E TIPOS DE MEIOS ferencia os diversos meios de contraste à
base de Gd encontrados no mercado. Reações adversas agudas
DE CONTRASTE À BASE DE Gd
Outras características que também afe- As reações adversas agudas ao Gd po-
Na natureza, o Gd é encontrado como tam diretamente a segurança desses agen- dem ser divididas entre maiores ou graves,
uma terra rara, elemento químico de difí- tes são: estrutura molecular iônica versus e menores, e entre gerais e locais. A inci-
cil extração da rocha que o contém, e apre- não-iônica (a não-iônica é preferível), os- dência total de reações adversas aos meios
senta-se como um cristal branco prateado. molaridade (quanto menor a osmolalidade, de contraste em RM varia, aproximada-
Em temperatura ambiente, é um dos pou- melhor) e viscosidade (baixa viscosidade é mente, entre 2% e 4%.
cos metais que apresenta propriedades fer- preferível e influencia na velocidade com As reações menores gerais mais comuns
romagnéticas. O Gd tem aplicações em for- que o contraste pode ser injetado). O Qua- são náuseas, vômitos, urticária e cefaléia,
nos de microondas, aparelhos de televisão dro 1 apresenta o resumo dessas caracterís- enquanto as locais são irritação, ardor e
e outros componentes eletrônicos. Em me- ticas para alguns dos meios de contraste à sensação de frio.
dicina, o Gd é utilizado apenas na forma de base de Gd em uso atualmente. Pode-se Pode ocorrer aumento transitório nos
soluções compostas para realce em exames dizer que a estrutura molecular e a osmo- níveis séricos de bilirrubina (Magnevist,
de imagem. lalidade têm importância menor na questão 3% a 4% dos pacientes) e de ferro (com o
O efeito desejado e, conseqüentemente, de segurança quando se compara o Gd aos Magnevist® e Omniscan™, regride com-
o mais importante do Gd como meio de contrastes iodados, devido ao menor vo- pletamente em 24–48 horas). A passagem
contraste para RM é a redução do tempo de lume de injeção utilizado na RM. de contraste à base de Gd pela placenta em
relaxamento T1 nos tecidos em que se en- Ainda em relação à segurança dos meios gestantes e para o leite em mulheres na lac-
contra o composto. É interessante notar que de contraste paramagnéticos, o fator mais tação já foi demonstrada; de maneira geral,
as imagens de RM não mostram o Gd pro- importante é a estabilidade, ou seja, a re- recomenda-se a não-utilização deste meio
priamente dito, mas sim seu efeito para- sistência à quebra do agente em seus com- de contraste nestas situações.
magnético sobre os tecidos ao seu redor. De ponentes, com liberação do íon Gd na cir- Casos de reações adversas agudas maio-
modo geral, a maioria dos meios de con- culação. Atualmente, os dois quelantes de res ao Gd, como laringoespasmo e choque
traste à base de Gd tem distribuição pelo Gd mais estáveis são o Magnevist® e o anafilático, são raros(7). Descreve-se inci-
corpo semelhante àquela apresentada pelo MultiHance®, sendo que o Magnevist é o dência de 0,01% de reações anafilatóides
contraste iodado. Contudo, a sensibilidade com maior tempo em uso e, portanto, o com o uso de Gd, enquanto para o contraste
da RM ao Gd é comprovadamente maior mais testado clinicamente. Relatos mais iodado iônico chega a 0,17%.
que a da TC ao contraste iodado. Usual- antigos descrevem a segurança do Magne- Reações adversas após a injeção intra-
mente, o volume médio de contraste admi- vist em diferentes populações, incluindo venosa de Gd são mais freqüentes em pa-
nistrado por via intravenosa nos exames de pacientes com insuficiência renal crôni- cientes que já tiveram reações prévias a
RM varia entre 10 ml e 20 ml. Este volume ca(4,5) e pacientes pediátricos(6). O agente qualquer tipo de contraste de uso interno,
é 5 a 15 vezes menor do que o utilizado MultiHance tem, aproximadamente, duas quer seja Gd ou o contraste iodado(8). De-
com os contrastes iodados na TC, e com vezes o tempo de relaxação T1 dos outros zesseis entre 75 (21%) pacientes que tive-
certeza é um dos motivos pelo qual o uso quelantes, o que significa que meia dose ram reação alérgica ao Gd apresentaram
do Gd é mais seguro. tem o mesmo efeito que os outros agentes nova reação em injeções subseqüentes(9).
Além do fator relacionado ao volume de e pode ser uma alternativa para a redução Pacientes com história de reação prévia ao
injeção, outros fatores são extremamente de volume de contraste injetado, quando contraste iodado têm mais que o dobro de
importantes na avaliação da segurança de for de interesse. Já o Primovist® causa re- chance de apresentar reação alérgica ao Gd,
um agente de contraste e estão relaciona- dução do tempo de relaxação num grau com incidência de 6,3% em um estudo com
dos à toxicidade inerente do composto, à ainda muito maior que o MultiHance, no 857 pacientes(10). Pacientes com asma tam-
sua estabilidade na circulação e ao seu grau entanto, trata-se de um agente de contraste bém têm maior probabilidade de reação
de depuração no corpo humano. O íon Gd, relativamente novo no mercado europeu e adversa ao Gd. Pacientes com história de
quando livre na circulação, é bastante tó- ainda não foi aprovado para uso nos Esta- alergias, de modo geral, têm risco aumen-
xico, com meia-vida biológica de algumas dos Unidos. Tanto o MultiHance quanto o tado de 2 a 3,7 vezes maior que pacientes
semanas, ou seja, muito maior do que a Primovist são agentes mistos, ou seja, são sem história de alergia.

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Complicações do uso intravenoso de agentes de contraste à base de gadolínio

Quadro 1 Características físico-químicas dos contrastes para RM disponíveis comercialmente.

Gd-DTPA – Gd-DOTA – Gd-HP-DO3A – Gd-DTPA-BMA – Gd-BOPTA† – Gd-DO3A-butrol – Gd-DTPA-BMEA –


Nomes gadopentetate gadoterate gadoteridol gadodiamide gadobenate gadobutrol gadoversetamide
genéricos dimeglumine meglumine (0,5 mol/l) (0,5 mol/l) dimeglumine (1.0 mol/l) (0,5 mol/l)
Meios de (0,5 mol/l) (0,5 mol/l) (0,5 mol/l)
contraste
Magnevist Dotarem® ProHance Omniscan MultiHance Gadovist® OptiMARK®
Nomes
Magnograf® Artirem®
comerciais*
Viewgam®

Estrutura Linear, Cíclica, Cíclica, Linear, Linear, Cíclica, Linear,


molecular iônica iônica não-iônica não-iônica iônica não-iônica não-iônica

Constante
de estabilidade
22,1 25,8 23,8 16,9 22,6 21,8 16,6
termodinâmica
(log Keq)

Constante
de estabilidade
18,1 18,8 17,1 14,9 18,4 – 15,0
condicional
em pH 7,4

Osmolalidade
Características 1,96 1,35 0,63 0,65 1,97 1,6 1,11
(osm/kg)

Viscosidade
2,9 2,0 1,3 1,4 5,3 4,96 2,0
(mPa.s a 37 °C)

Relaxamento T1
(l/mmol/s) 0,47 T, 4,9 4,3 4,6 4,8 9,7 5,6 Não-disponível
plasma

Quelato metal
469 278,3 279,3 287 334 604,7 330,9
(mg/ml)

Excesso
de quelante 0,4 – 0,23 12 – – 28,4
(mg/ml)

* Os nomes comerciais apresentados são pura e exclusivamente para melhor identificação com alguns dos produtos em comercialização no País e não há qualquer
intenção de preferência ou de apresentação de lista definitiva de todos os produtos comercializados. Também por este motivo não são apresentadas as empresas
responsáveis pelos meios de contraste constantes na lista. † É considerado agente órgão-específico (mas não-exclusivo) devido à eliminação mista renal e biliar, sendo
utilizado principalmente nos exames de RM hepática.

Pacientes com história prévia de alergia tema de um anúncio público oficial pela em pacientes com função renal gravemente
a qualquer tipo de contraste intravenoso ou agência americana de regulação de drogas, diminuída. Todos os pacientes receberam
de outras alergias podem se beneficiar do a Food and Drug Administration (FDA), e Omniscan para exame de angiografia por
uso de esquema de medicação antes do esta já recomendou aos fabricantes de agen- RM poucas semanas ou meses antes do
exame com costicosteróides e anti-histamí- tes de contraste à base de Gd a adicionar início da doença. Por volta de 17.500 pa-
nicos, devem ser seguidos mais de perto uma tarja de aviso sobre a fibrose nefrogê- cientes são examinados com Omniscan por
durante a injeção do Gd, bem como ficar nica sistêmica(14). O que a princípio mos- ano na Dinamarca. Desde janeiro de 2002,
em observação por mais tempo após a in- trava-se um problema menor e restrito, pa- cerca de 400 pacientes com insuficiência
jeção do contraste paramagnético(8). É im- rece cada vez mais se configurar como um renal foram examinados, dos quais 20 (5%)
portante notar, porém, que a validade do problema real e que deverá alterar a con- desenvolveram DFN.
uso da pré-medicação é controversa, mes- duta de uso destes agentes. Maior discus- A DFN, agora mais conhecida como
mo para o caso de contrastes iodados(11). são sobre esse assunto é relatada a seguir. FNS, foi primeiramente diagnosticada em
Em relação à incidência de complica- 1997 e formalmente descrita em 2000(15).
ções menores, também existe diferença Dermopatia fibrosante nefrogênica É associada ao aumento da deposição te-
relativamente grande, sendo quantitativa e (DFN)/fibrose nefrogênica sistêmica cidual de colágeno, ocasionando espessa-
qualitativamente maior com os contrastes (FNS) e agentes de contraste à base mento e endurecimento da pele (envolve
iodados da TC. No entanto, as complica- de Gd em pacientes com doença renal predominantemente as extremidades dis-
ções com o uso do Gd existem, e mais re- grave tais, mas ocasionalmente pode envolver o
centemente, uma possível associação entre Recentemente, foi relatado que, num tronco) e fibrose que pode acometer outras
seu uso e uma doença dermatológica rara período de quatro anos, 20 pacientes na partes do corpo, incluindo diafragma, co-
que ocorre em pacientes com insuficiência Dinamarca e cinco na Áustria desenvolve- ração, vasculatura pulmonar e músculos
renal foi descrita(12,13). Esta associação foi ram uma rara doença que é vista somente das coxas. Não há cura definitiva, embora

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Elias Jr J et al.

existam alguns relatos esparsos de resposta Administração de meios entender que a pseudo-hipocalcemia não é
parcial a vários tratamentos como plasma- de contraste para RM em pacientes uma hipocalcemia real, pois só é observada
ferese, fotoforese extracorpórea e talidomi- com insuficiência renal nos exames laboratoriais (calorimétricos),
na. Existem dados que sugerem retardo ou ocorrendo somente dentro de 24 horas após
Após a administração intravenosa de
mesmo reversão dos sintomas quando a administração do contraste. A importân-
meios de contraste à base de Gd, o cobre e
ocorre melhora da função renal. A doença cia do reconhecimento deste problema está
o zinco intravasculares (encontrados nor-
é progressiva e pode ser fulminante em na possibilidade de que a pseudo-hipocal-
malmente em pequenas quantidades na cor-
cerca de 5% dos casos, podendo levar o cemia seja interpretada como hipocalcemia
rente sanguínea), que têm afinidade com-
paciente ao óbito. real e o paciente seja tratado com reposi-
petitiva pelo quelato, deslocam parte do Gd
Artigo recente publicado por Grobner ção de cálcio, o que já foi causa de morte
da molécula quelante, como o ácido dietil
descreve o desenvolvimento da FNS asso- em pelo menos um caso(16).
triamino pentacético (DTPA), liberando o
ciado ao uso de Omniscan em cinco pacien- Ao contrário do ferro, ou mesmo do
íon Gd livre (Gd+3 ). Embora o Gd seja uma
tes com insuficiência renal(13). Pacientes manganês, outros elementos também utili-
substância muito tóxica, normalmente a
com esta doença progressiva, e até onde se zados como contraste paramagnético, o Gd
concentração total do Gd livre é muito bai-
sabe, irreversível, desenvolvem fibrose em livre não é uma substância que faça parte
xa e é eliminada com grande rapidez, pos-
vários órgãos, podendo manifestar graves normalmente do corpo humano e é extre-
sibilitando a manutenção de baixa concen-
contraturas das articulações secundárias à mamente tóxico. O Gd livre é análogo do
tração do íon livre. De fato, em pacientes
fibrose da pele. Os pacientes descritos no cálcio e pode ser depositado no osso que
com função renal normal a taxa de disso-
artigo citado apresentavam insuficiência está em desenvolvimento — no caso, o
ciação é menor do que a taxa de depuração,
renal crônica, estavam em acidose metabó- mais preocupante é com as crianças e com
impedindo a ocorrência de qualquer fenô-
lica e foram submetidos a angiografia por fetos em desenvolvimento. Os efeitos em
meno de acúmulo. Acredita-se também que
RM, provavelmente com injeção de grande longo prazo da deposição de Gd durante a
as moléculas macrocíclicas tendem a fixar
volume de contraste paramagnético. Em se- gestação não são conhecidos, mas ainda
o Gd mais firmemente que as lineares.
guida, outro artigo foi publicado descre- assim é algo que deve causar preocupação.
À medida que novas fontes fisiológicas
vendo a ocorrência da FNS em um grupo Na bula do Omniscan existe a descrição da
de íons de cobre e zinco “vazam” para o
semelhante de 13 pacientes, também após ocorrência de malformações esqueléticas
espaço intravascular, na tentativa de resta-
a administração de Omniscan(12). Os aspec- em fetos de ratos no segundo trimestre de
belecer o equilíbrio de sua concentração,
tos clínicos salientados no aviso emitido gestação, muito provavelmente devido a
elas também deslocam mais Gd do que
pela FDA são a presença de insuficiência toxicidade materna(17). Outra questão é o
quelato. Este ciclo continua até que todo o
renal crônica e o uso de altas doses de Gd. que ocorre com o quelante livre. O quelante
Gd quelado é eliminado do corpo pelos
A FDA comunica que estará avaliando to- livre pode “quelar” outros cátions, além do
rins, pela filtração glomerular. Por esta ra-
dos os meios de contraste à base de Gd e cálcio, como o zinco, em um processo des-
zão, há uma preocupação potencial quanto
não somente o Omniscan(14), apesar de to- crito como transmetalização(18). A transme-
ao nível do íon Gd livre em casos de insu-
dos os relatos serem específicos para este talização pode levar ao desenvolvimento de
ficiência renal, assim como em pacientes
agente de contraste. Até o momento, não se doenças graves em modelos animais, mas
com menor taxa de depuração renal de to-
sabe se outras medicações que os pacien- ainda não está claro qual o impacto em
das essas substâncias do corpo. Não está
tes estavam utilizando podem ter interagido humanos nas doses relativamente pequenas
muito bem estabelecida a segurança da ad-
com o Omniscan. Casos ainda não-publi- usualmente utilizadas(19).
ministração de meios de contraste à base de
cados de várias instituições americanas su-
Gd em pacientes com distúrbios da função
gerem que o desenvolvimento de FNS se- PRECAUÇÕES ATUAIS
renal ou insuficiência renal franca. Alguns
cundária ao quelante de Gd não é raro e, até NA PRESCRIÇÃO DE AGENTES
estudos sugerem que eles são bem tolerados.
o momento, está exclusivamente relacio- DE CONTRASTE À BASE DE Gd
O Magnevist pode ser dialisado, com
nado com a injeção de Omniscan. O início PARA USO INTERNO
mais de 95% da dose administrada sendo
do quadro ocorre tipicamente 16 dias após
removida ao terceiro tratamento de diálise.
a injeção do contraste, e este tempo prolon- 1 – Evitar o uso em pacientes com in-
gado pode explicar por que esta relação não suficiência renal, pelo menos até que seja
Outros efeitos adversos/colaterais
tenha sido descrita anteriormente. Até que esclarecida qual a real participação destes
de interesse
surjam mais dados, é prudente evitar o uso agentes no desenvolvimento da FNS. Para
de Omniscan em pacientes com insuficiên- Pseudo-hipocalcemia tem sido descrita isso, é necessário identificar quais os pa-
cia renal crônica em qualquer dosagem, com o emprego de agentes de contraste me- cientes de risco para a FNS, de acordo com
apesar de que, provavelmente, os exames nos estáveis, como o Omniscan e o Opti- a recomendação da FDA: a) insuficiência
aos quais estes pacientes tenham sido sub- MARK®, mas não com agentes mais está- renal grave aguda ou crônica (taxa de fil-
metidos foram angiografias por RM com veis como o Magnevist e o MultiHance, tração glomerular < 30 ml/min/1,73 m²); b)
alta dosagem de Gd (este exame não é apro- embora existam mais pesquisas em pro- disfunção renal aguda relacionada à sín-
vado pela FDA). gresso sobre este assunto(16). É importante drome hepatorrenal ou no período periope-

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Complicações do uso intravenoso de agentes de contraste à base de gadolínio

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