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Relato de Caso/Técnicas Clínicas
Osteonecrose dos Maxilares Associada aos Bifosfonatos e
Tratamento Endodôntico: Dois Relatos de Caso
Aaron P. Sarathy, DMD,* Sidney L. Bourgeois, Jr., DDS,* e Gary G. Goodell, DDS, MS, MA††
Resumo
Os bifosfonatos são comumente usados no tratamento de doenças
ósseas, como osteoporose e doença de Paget, e na prevenção de
complicações ósseas e no tratamento de hipercalcemia maligna em
certos tipos de câncer. Embora esta classe de medicamentos tenha
evidências claras de eficácia médica, há um número crescente de
relatos de osteonecrose dos maxilares associada aos bifosfonatos
que têm implicações substanciais para o paciente e para o dentista
responsável pelo tratamento. Este relato de caso analisa possíveis
mecanismos de osteonecrose dos maxilares associada aos
bifosfonatos e descreve dois relatos de casos em que tratamentos
de canal radicular não cirúrgicos e cirúrgicos foram fatores
precipitantes. Seguem recomendações para prevenção e tratamento
da doença. A anamnese completa e a consulta oportuna com o
cirurgião oral e oncologista do paciente são enfatizadas.
Palavras-chave
Bisfosfonatos, osteonecrose, maxilares, endodontia,
pamidronato, zoledronato, alendronato
Do *National Naval Medical Center, Bethesda, Maryland; e
††Naval Postgraduate Dental School, NNMC, Bethesda, Maryland.
Envie solicitações de reimpressão ao Dr. Gary G. Goodell, 12214
Hollow Tree Lane, Fairfax, VA 22030. Endereço de e-mail:
gggoodell@bethesda.med.navy.mil.
Copyright © 2005 da Associação Americana de Endodontistas
JOE — Volume 31, Número 10, outubro de 2005
Os bifosfonatos
osteoporosesão comumente
e doença usados
de Paget, no tratamento
e para dede
a prevenção doenças ósseas,ósseas
complicações como e o tratamento
de hipercalcemia maligna em pacientes com mieloma múltiplo ou metástases ósseas de câncer de
mama e de próstata (1–3). Os bifosfonatos são análogos do pirofosfato com substituição de
carbono que são potentes inibidores da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Estes
compostos têm especificidade para o osso devido à sua elevada afinidade de ligação aos fosfatos
de cálcio. Esses medicamentos não são bem metabolizados e são liberados lentamente durante
longos períodos de tempo. As últimas gerações desses medicamentos incluem alendronato
(Fosamax, Merck, Whitehorse Station, NJ), risedronato (Actonel, Aventis, Bridgewater, NJ),
pamidronato (Aredia, Novartis, East Hanover, NJ) e zoledronato (Zometa, Novartis, East Hanover,
Nova Jersey). Todos os quatro representam uma terceira geração de bifosfonatos que contêm um
grupo de nitrogênio e têm maior potência e melhor seletividade em concentrações mais baixas. O
seu modo de ação ainda não está claro, mas sabe-se que inibem a função osteoclástica, induzem
a apoptose dos osteoclastos e inibem a diferenciação dos osteoclastos a partir de precursores (4).
O seu mecanismo de acção para alterar a angiogénese também não é claro e pode ser variável.
No entanto, um estudo realizado por Wood e colaboradores descobriu que o zoledronato era um
potente inibidor da angiogênese, reduzindo o surgimento de vasos (5). Descobriu-se que a terapia
com pamidronato causa uma diminuição significativa e duradoura nos níveis do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) nos pacientes e, portanto, pode afetar negativamente a angiogênese
(6). Isto pode levar a uma interferência prolongada nos mecanismos homeostáticos normais do
osso (1).
Recentemente, vários médicos relataram o efeito colateral potencialmente grave da
osteonecrose dos maxilares (ONM) após administração crônica desses medicamentos. A
maioria dos relatos foi com pacientes tomando zoledronato e pamidronato, com menos
relatos publicados sobre alendronato ou risedronato. Os pacientes geralmente apresentam
queixa de dor acompanhada de ulceração de tecidos moles e/ou exposição óssea mais
comumente da mandíbula ou maxila. O osso exposto pode prosseguir para um sequestro
franco. Esta osteonecrose geralmente ocorre após uma extração dentária ou outro evento
dentário; no entanto, há um número significativo de casos que parecem ocorrer
espontaneamente. É importante ressaltar que o tratamento bem-sucedido dessas lesões tem sido até agor
Até o momento não houve relatos na literatura de ONM associada a bifosfonatos precipitada
por procedimentos endodônticos. O objetivo deste artigo é apresentar dois relatos de casos em
que o tratamento endodôntico foi um fator precipitante e discutir a prevenção e o tratamento da
ONM na prática odontológica.
Relato de Caso 1
Paciente do sexo masculino, 72 anos, compareceu ao Departamento de Cirurgia
Bucomaxilofacial do Centro Médico Naval Nacional para avaliação de “áreas ulceradas” na mucosa
lingual dos dentes 18 e 19. As lesões estavam presentes há aproximadamente 10 meses. O
paciente queixava-se de desconforto geral na região e sensação intermitente de formigamento e
queimação na distribuição do nervo alveolar inferior esquerdo, que piorou após a suspensão do
antibiótico. A história médica pregressa do paciente incluía câncer de próstata, diabetes mellitus
(DM) e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). O paciente foi submetido a uma prostatectomia
radical para tratar seu câncer de próstata. O paciente também foi tratado com zoledronato
intravenoso uma vez por mês durante 15 meses para reduzir complicações esqueléticas associadas
ao câncer de próstata, recebendo sua última dose 5 meses antes de comparecer à clínica
odontológica. Os medicamentos atuais do paciente incluíam ome-prazol, dutasterida, celecoxibe,
glimepirida, aspirina, licopeno, silibina, calcitriol, coenzima Q-10 e melatonina. O paciente tinha
história distante de endodontia não cirúrgica.
Osteonecrose da mandíbula associada a bifosfonatos 759
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Relato de Caso/Técnicas Clínicas

Figura 1. (A) Área lingual do dente 18 mostrando exposição óssea. (B) Close de filme panorâmico demonstrando quadrante mandibular esquerdo. (C) Radiografia periapical
mostrando perda óssea e envolvimento de furca no dente 19. (D) Um close-up de filme panorâmico pós-operatório de 9 meses demonstrando aumento da perda óssea e
envolvimento de furca ao redor do dente nº 19.

terapia de tique no dente nº 19. Dez meses após o início das infusões de
zoledronato, apareceu uma área de ulceração com exposição óssea e alguma
recessão gengival na área lingual do dente nº 18. Isso causou ao paciente
queimação intermitente e formigamento na área. O tratamento conservador com
antibióticos e medidas paliativas locais não resolveu o desconforto do paciente e
seu dentista clínico o encaminhou para um endodontista para avaliação. O
endodontista determinou que as radiografias mostravam um possível alargamento
do ligamento periodontal no dente 18 e o tratamento endodôntico não cirúrgico foi
realizado na esperança de remover qualquer etiologia odontogênica. Não há
resultados ou diagnósticos pulpares ou perirradiculares disponíveis. Após um ciclo
pós-operatório rotineiro de antibióticos, uma biópsia foi realizada sem nenhuma
patologia identificada. O paciente foi então tratado com cursos alternados de
penicilina VK e amoxicilina com alívio temporário dos sintomas, que retornariam
após a suspensão dos antibióticos. Foram realizados dois desbridamentos locais
sintomas, embora clinicamente tenha havido apenas uma melhora mínima nas
áreas de exposição óssea. Um desbridamento conservador foi realizado neste
momento e o paciente continuou com penicilina VK e metronidazol por mais um
mês. O exame radiográfico nove meses depois mostrou progressão do envolvimento
da furca e perda óssea periodontal ao redor do dente nº 19 (fig. 1D). Embora a
progressão da osteonecrose lingual tenha parado neste ponto e os sintomas
tenham diminuído, os antibióticos apenas retardaram a progressão da perda óssea
da furca no dente nº 19. O paciente acabou recusando a continuação da terapia
com o regime antibiótico prescrito devido à interferência em sua qualidade de vida.
Relato de Caso 2

adicionais; no entanto, a osteonecrose continuou a expandir-se ligeiramente para Um homem de 74 anos de idade apresentou-se ao Departamento de Cirurgia
mesial e agora incluía algumas pequenas áreas expostas lingualmente ao dente Oral e Maxilofacial do Centro Médico Naval Nacional para avaliação de uma “área
nº 19. dolorosa” na maxila esquerda. O paciente foi avaliado inicialmente há 3 meses por
seu dentista geral, que o encaminhou a um endodontista para avaliação do dente
O exame clínico mostrou uma deiscência de 1 cm (0,3 cm) da mucosa lingual nº 15, que tinha tratamento de canal radicular não cirúrgico pré-existente. A queixa
ao dente nº 18. Havia duas áreas menores de exposição óssea lingual ao dente nº principal do paciente era dor mastigatória espontânea na região do dente 15, além
19. O dente nº 18 também possuía uma coroa de porcelana fundida em metal com de sensibilidade à palpação na mucosa bucal do dente 15. Foi determinado que as
restauração provisória na superfície oclusal (Fig. radiografias mostraram um possível alargamento do ligamento periodontal no dente
1A). Nem o dente nº 18 ou nº 19 apresentava qualquer evidência de mobilidade. nº 15. Não há resultados ou diagnósticos pulpares ou perirradiculares disponíveis.
As profundidades de sondagem na área foram inferiores a 3 mm, com uma área de
3 mm de recessão gengival na área lingual ao dente nº 18. O exame dos nervos O paciente foi encaminhado ao cirurgião oral local para avaliação. A essa altura,
cranianos não revelou alterações sensoriais detectáveis nem na distribuição do uma pequena área de exposição óssea havia se desenvolvido na superfície da
nervo alveolar inferior esquerdo nem na distribuição do nervo infraorbital esquerdo. mucosa bucal do #15. O paciente posteriormente foi submetido a cirurgia
O exame radiográfico mostrou que o paciente apresentava dente 17 totalmente perirradicular 6 semanas antes de sua consulta na clínica odontológica, sem
impactado, tratamento endodôntico não cirúrgico nos dentes 18 e 19 e envolvimento resolução de sua queixa principal. A história médica pregressa do paciente foi
de furca no dente 19 (fig. 1B, C). O paciente foi submetido a um curso de 1 mês de significativa para câncer de próstata refratário a hormônios diagnosticado há 15
penicilina VK 500 mg 1 comprimido VO a cada 6 horas e metronidazol 500 mg 1 anos, DM e DRGE. Seu câncer de próstata foi inicialmente tratado com radioterapia.
O em
comprimido VO a cada 6 horas. No acompanhamento, o paciente relatou melhora subjetiva paciente tomou inicialmente alendronato oral por 52 meses.

760 Sarathy et al. JOE — Volume 31, Número 10, outubro de 2005
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Figura 2. (A) Apresentação clínica do quadrante posterior esquerdo e osso exposto nº 15. (B) Radiografia periapical do dente nº 15 na apresentação. (C) Panorâmica
radiografia na apresentação.
Durante este período, ele também foi tratado com pamidronato intravenoso por 14
meses, seguido de um tratamento intravenoso por 27 meses.
zoledronato terminando 1 mês antes de seu exame na clínica odontológica.
Seu tratamento com bifosfonatos visava reduzir as complicações esqueléticas
associadas ao câncer de próstata. Além disso, seus medicamentos incluíam
sargramostim, estradiol transdérmico, maleato de rosiglitazona,
celecoxib, isotretinoína, dutasterida, acetato de leuprolida, hi-clato de doxiciclina,
atorvastatina, eritropoietina, esomeprazol magnésio, Peg-In-terferon Alfa 2B, aspirina,
cálcio, coenzima Q-10, ácido fólico, chá verde
extrato, vitamina E, licopeno, magnésio, extrato de cogumelo Maitake,
e extrato de Mega Soja. O paciente não relatou história de problemas sinusais.
O exame clínico mostrou uma prótese parcial fixa (FPD) abrangendo os dentes
13 a 15 com exposição completa da face facial e lingual.
osso adjacente ao dente nº 15, que apresentava mobilidade classe 2 e estava apenas
marginalmente eritematoso (fig. 2A). O exame radiográfico mostrou a FPD
em vigor e evidência de tratamento endodôntico não cirúrgico e cirúrgico
no dente nº 15. Não havia evidência radiográfica de doença sinusal (fig.
2B, C). O paciente foi colocado em acompanhamento de rotina. Um mês depois
o paciente retornou à clínica com mobilidade crescente e dor no
área do dente nº 15. O FPD agora era móvel devido a uma perda de
cimentação do retentor do pilar no dente nº 15. O pôntico foi
removido na esperança de que o tratamento conservador tornaria o paciente
assintomático. O paciente retornou duas semanas depois para acompanhamento com
queixas contínuas de dor e mau cheiro. As margens dos tecidos moles
estavam gravemente eritematosos, mas sem inchaço (fig. 3A, B).
Foi formulado um plano para levar o paciente ao centro cirúrgico principal
espaço para uma maxilectomia parcial. O paciente foi submetido a desbridamento
JOE — Volume 31, Número 10, outubro de 2005
Relato de Caso/Técnicas Clínicas
a maxila esquerda com extração do dente nº 15. O desbridamento foi
realizada de forma a deixar a mucosa sinusal intacta (Fig.
3C, D). O fechamento primário da ferida foi alcançado. O paciente estava
colocado em um curso de longo prazo de penicilina VK 500 mg 1 comprimido po q6h
e metronidazol 500 mg 1 comprimido po q6h. O paciente apresentou excelente
resultado pós-operatório imediato sem exposição óssea. Biópsia
os resultados da amostra mostraram osteonecrose e osteomielite.
Os resultados da cultura da amostra observaram apenas “flora oral normal”. No
Acompanhamento de 6 meses, o paciente continuou sem exposição óssea e
relataram melhora subjetiva dos sintomas (fig. 4A, B).
Discussão
Em 2003, Marx descreveu pela primeira vez uma série de 36 casos de exposição
osso necrótico detectado em pacientes que estavam recebendo terapia intravenosa
com pamidronato ou zoledronato bifosfonato como parte de seu tratamento. Setenta e
oito por cento das exposições dolorosas ocorreram após
extrações dentárias e 22% foram espontâneas (9).
Em uma revisão retrospectiva de 2004 de pacientes com osteomielite refratária
e história de terapia crônica com bifosfonatos, Ruggiero et al.
relataram 63 casos em 4 meses que atendiam aos critérios. Cinquenta e seis pacientes
haviam recebido bifosfonatos intravenosos pamidronato ou zoledronato por pelo
menos 1 ano e sete pacientes estavam em terapia crônica com bifosfonatos orais para
osteoporose, incluindo alendronato e risedronato. A lesão típica apresentada era uma
cavidade que não cicatrizava após
extração, mas nove dos casos envolveram exposição espontânea do
maxilar sem histórico de procedimento dentoalveolar recente. Ambos os tipos
Osteonecrose da mandíbula associada a bifosfonatos 761
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Relato de Caso/Técnicas Clínicas

Figura 3. (A) Vista do quadrante superior esquerdo após secção do pôntico. (B) Vista aproximada do dente 15 e exposição óssea. (C) Visão intraoperatória demonstrando integridade
membrana sinusal. (D) Close pós-operatório imediato de filme panorâmico do local operatório mostrando parede sinusal intacta.

Figura 4. (A) Visão oclusal do sítio cirúrgico pós-operatório de 6 meses. (B) Vista facial pós-operatória de 6 meses do local cirúrgico.

eram refratários ao desbridamento conservador e à antibioticoterapia.
As biópsias não mostraram doença metastática (8).
Em 2005, Migliorati et al. relataram osteonecrose associada a bifosfonatos em 17
pacientes com câncer tomando pamidronato intravenoso ou
zoledronato. Dois dos casos desenvolveram ONJ espontaneamente. Houve
um caso de paciente com osteoporose tomando alendronato oral por 3 anos, então
desenvolver osteonecrose após extrações, mas antes da colocação do implante. A maioria
das lesões não respondeu bem à terapia (7).
Muitas outras séries de casos e cartas ao editor foram publicadas relacionando o
desenvolvimento de osteonecrose associada a bifosfonatos nos maxilares, principalmente
associada à administração intravenosa de pamidronato ou zoledronato a longo prazo
(10-13). Em carta ao editor,
Durie, Katz e Crowley relataram as descobertas de um estudo baseado na Web realizado por
a Fundação Internacional do Mieloma em 2004 que descobriu que após 36
meses de administração, a incidência estimada de osteonecrose em
pacientes que tomaram zoledronato foi de 10% e 4% para aqueles que tomaram pamidronato
(14).
Curiosamente, embora a maior parte da atenção esteja no zoledronato
e pamidronato, Migliorati escreve que deve-se ter em mente que em
Na série de casos de Marx e Ruggiero et al., houve um total de
oito casos de pacientes sem câncer que tomaram um tipo menos potente de bifosfonato
para o tratamento da osteoporose que desenvolveram osteonecrose
das mandíbulas. Casos semelhantes poderão ser relatados em breve. Considerando o grande
número de pacientes em todo o mundo que usam bifosfonatos para prevenção ou tratamento
da osteoporose, os dentistas podem estar lidando com um
complicação potencial significativa (15).
É interessante especular por que a mandíbula e a maxila são os
apenas ossos afetados por esta condição. Como alojamento para os dentes, estes
são os únicos ossos conectados ao exterior, potencialmente expondo-os
à doença periodontal ou microtrauma. Parece razoável que
o efeito antiangiogênico atribuído aos bifosfonatos pode desempenhar um papel,
juntamente com microtrauma e inflamação, causando isquemia
mudanças nesta área (16).

762 Sarathy e outros. JOE — Volume 31, Número 10, outubro de 2005
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Nos presentes relatos de casos, ambos os indivíduos eram homens com
mais de 70 anos e diabetes mellitus bem controlado. É possível que a idade
avançada e o diabetes tenham afetado o início, a progressão e/ou a cura final da
osteonecrose. Deve-se ressaltar também que muitos dos medicamentos que
tomavam tinham efeitos significativos no metabolismo do cálcio e/ou na
antiangiogênese, principalmente estradiol, omeprazol, rosiglitazona, dutasterida,
atorvastatina, isotretinoína, esomeprazol e até mesmo celecoxib. Com tantas
variáveis, seria difícil concluir uma relação de causa e efeito; embora pareça
razoável que possam existir outras associações entre estes medicamentos e a
doença. No entanto, o traço comum que permeia todos os casos relatados neste
artigo é o desenvolvimento de osteonecrose após tratamento prolongado com
bifosfonatos.
A Federal Drug and Food Administration publicou o Boletim de Notícias
sobre Segurança do Paciente nº 4 em dezembro de 2004, afirmando que a
Novartis notificou os profissionais de saúde, incluindo uma mudança na rotulagem,
sobre os riscos de desenvolver osteonecrose a partir dos dois medicamentos
bifosfonatos da empresa, zoledronato e pamidronato ( 17).
A Novartis emitiu uma precaução medicamentosa para profissionais de
saúde bucal com pacientes em tratamento de câncer. Afirmam que a odontologia
preventiva deve ser considerada antes do tratamento com bifosfonatos com
fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia,
corticosteróides, má higiene oral). Eles também alertam que durante o tratamento
esses pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos, se possível.
Para pacientes que desenvolvem ONM durante a terapia com bifosfonatos, a
cirurgia dentária pode agravar a condição. Para pacientes que necessitam de
procedimentos odontológicos, não há dados disponíveis que sugiram se a
descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduz o risco de ONM. O
julgamento clínico do médico assistente deve orientar o plano de tratamento de
cada paciente com base na avaliação individual de benefício/risco (18).
Oncologistas e dentistas devem ser amplamente alertados sobre esta
possível complicação para que os pacientes que tomam bifosfonatos e que
considerem procedimentos odontológicos eletivos possam ser devidamente
aconselhados (19). Recomenda-se um exame odontológico completo e extrações
dentárias necessárias com tempo para cicatrização antes de iniciar a terapia com bifosfonatos (1).
ao uso de bifosfonatos: revisão de 63 casos. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527–34.
Para pacientes que já recebem terapia com bifosfonatos, é essencial uma estreita
colaboração com o cirurgião oral e o oncologista. Pareceria prudente tomar
medidas para prevenir a osteonecrose nas pessoas em risco. Isto pode incluir
odontologia preventiva adequada com controle de cárie, evitando procedimentos
periodontais invasivos ou colocação de implantes dentários e usando revestimentos
macios em dentaduras (1, 9). Como parece que as extrações precipitam a maior
parte desta condição, parece prudente recomendar alternativas à extração dentária
ou outros procedimentos cirúrgicos odontológicos, incluindo procedimentos
endodônticos cirúrgicos em pacientes com histórico de uso de bifosfonatos (1).
Alternativas adequadas podem incluir tratamento de canal radicular não cirúrgico
se for identificada doença pulpar.
Ambos os casos ilustram que testes pulpares e perirradiculares precisos,
resultando em diagnósticos claros, são fundamentais antes de prosseguir com o
tratamento endodôntico. Deve-se ter cuidado na colocação de pinças de isolamento
de borracha para evitar lesões na mucosa que possam precipitar a inflamação e
a doença. O tratamento endodôntico cirúrgico não é recomendado e deve ser
considerado contraindicado em pacientes em uso de pamidronato ou zoledronato.
Os pacientes podem apresentar problemas dentários contínuos durante ou
após o tratamento com bifosfonatos. Frequentemente apresentam queixas de
queimação, formigamento e possivelmente dor localizada em um local bem
definido. Uma vez manifestada, a osteonecrose associada aos bifosfonatos é
difícil de tratar, sendo recomendado o encaminhamento a um cirurgião
bucomaxilofacial. No entanto, não há dados definitivos conhecidos
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Relato de Caso/Técnicas Clínicas
tratamento para esse fenômeno. Várias opções de tratamento têm sido utilizadas,
incluindo terapia antibiótica intermitente ou de longo prazo (geralmente da família
das penicilinas), irrigação com lavagens antimicrobianas, como clorexidina a
0,12%, desbridamento limitado do osso sequestrado, até a ressecção completa
do osso vital. O tratamento com oxigênio hiperbárico geralmente não mostrou
nenhum benefício (2). A ressecção radical parece ser de uso limitado e pode ser
contraindicada; a doença pode progredir apesar da cirurgia e da interrupção da
terapia com bifosfonatos (7, 12). Apesar do melhor tratamento, poucos casos
chegam à resolução completa.
Até que se saiba mais sobre a doença, a prevenção será a chave para
limitar o seu desenvolvimento. A anamnese cuidadosa e cuidadosa, exames
minuciosos e consultas oportunas com o cirurgião oral e oncologista do paciente
serão de grande ajuda na prevenção dessa complicação.
Reconhecimento
As opiniões ou afirmações expressas neste artigo são de responsabilidade
dos autores e não devem ser interpretadas como política ou posição oficial do
Centro Médico Naval Nacional, do Departamento da Marinha, do Departamento
de Defesa ou do Governo dos EUA.
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