TCC - Ensaios Clínicos Com População Pediátrica No Brasil - Danielaborba - VF 171220

ENSAIOS CLÍNICOS COM POPULAÇÃO PEDIÁTRICA NO BRASIL:
DESAFIOS E OPORTUNIDADES
Daniela da Silva Meneses Borba
Rio de Janeiro
2020
DANIELA DA SILVA MENESES BORBA

Trabalho de Conclusão de Curso, TCC, apresentado ao

Curso de Graduação de Farmácia da UEZO como parte dos
requisitos para a obtenção do grau de Farmacêutica.
Orientador(a): Beatriz Kaippert
Rio de Janeiro
Dezembro de 2020
Elaborado por Daniela da Silva Meneses Borba

Discente do Curso de Farmácia da UEZO
Este trabalho de Graduação foi aprovado com grau: DEZ
Rio de Janeiro, 14 de dezembro de 2020
__________________________________________________
Beatriz Kaippert
__________________________________________________
Arnaldo Cezar Couto
__________________________________________________
Bárbara da Silva e Souza Lorca
Dezembro de 2020
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus por me proporcionar perseverança durante toda a minha vida
e por ter me mantido na trilha certa durante este projeto com saúde e forças para chegar até o
final. Agradeço também a minha família, em especial, aos meus pais Sônia e Bil por terem me
incentivado e apoiado durante toda a minha vida e foram meus alicerces para que eu pudesse
realizar meus sonhos. Aos meus irmãos Gabriela e Carlos Eduardo por todo apoio, confiança e
incentivos que me deram desde que eu era pequena. Ao meu namorado e futuro marido, Thiago
Vitale, pelo seu amor incondicional e por compreender e ser paciente durante toda a minha
trajetória na faculdade e estágios, obrigada por tanta força proporcionada. A minha querida
orientadora, Beatriz Kaippert, por ter aceitado embarcar nesse trabalho comigo, por ter sido
paciente e amiga, por ter contribuído com muitas ideias e ter me auxiliado no desenvolvimento
do NOSSO trabalho (ele está lindo). A minha melhor amiga Yuanna, por estar comigo desde
pequena e me apoiar nos meus sonhos. A todos os meus amigos do curso de graduação, em
especial Tathiane, Ludmila e Pablo, vocês foram essenciais para o meu desenvolvimento na
faculdade, compartilhamos inúmeros desafios juntos e sempre com o espírito colaborativo.
Também quero agradecer à UEZO e o seu corpo docente que demonstrou estar comprometido
com a qualidade e excelência do ensino, muito orgulhosa de sair farmacêutica e representar a
UEZO. E por último, mas não menos importante, ao meu atual trabalho e última experiência de
estágio, Servier do Brasil e toda a minha equipe do departamento CIRT, graças a vocês eu
descobri o meu amor por pesquisa clínica e decidi o que quero para a minha vida profissional,
nesse estágio tive a oportunidade de aprender mais dessa área linda com grandes profissionais
e simultaneamente amadureci na minha vida pessoal também. Obrigada!
“Não existe revelação mais nítida da alma de uma sociedade do que a
forma como esta trata as suas crianças.”
Nelson Mandela
RESUMO
O presente trabalho teve por objetivo analisar o cenário dos ensaios clínicos pediátricos no
Brasil e no mundo, para discutir os desafios desse campo e buscar oportunidades de melhoria
para sua maior inserção no país. A metodologia utilizada foi a revisão bibliográfica dividida
em cinco etapas. Primeiramente, foi realizada a busca nas bases de dados Scielo; PubMed;
Google acadêmico e sites das agências ético-regulatórias sobre as legislações e
regulamentações que marcaram o desenvolvimento da pesquisa clínica global e nacional.
Posteriormente nestas mesmas bases foi pesquisado as etapas, os atores que estão envolvidos
nessa área, assim como as especificidades dos ensaios clínicos pediátricos. A fim de analisar
quantitativamente o perfil dos ensaios clínicos pediátricos versus ensaios clínicos com
população adulta foi realizado um levantamento no Clinical Trials dos estudos registrados no
Brasil comparado aos EUA e Europa. Para entender a diferença de resultados destas três
regiões. foi realizado uma análise exploratória nos sites de agências ético-regulatórias de cada
local (FDA, EMA e ANVISA), uma vez que possivelmente as iniciativas regulamentares
poderiam influenciar no número de ensaios clínicos pediátricos realizados. Por fim, foi
realizado um levantamento bibliográfico no Pubmed e BVS para analisar as principais
dificuldades e propostas de melhoria para a condução de estudos clínicos pediátricos. Como
resultado foi compreendido o histórico da evolução da pesquisa clínica global e nacional, o
papel dos atores que estão envolvidos nessa área, assim como as especificidades dos estudos
clínicos pediátricos. Verificou-se que o número de estudos clínicos pediátricos no Brasil é
inferior quando comparado aos EUA e a Europa. Observou-se que as iniciativas regulamentares
destas regiões impactaram no crescimento dos ensaios clínicos pediátricos, enquanto o Brasil
não possui nenhuma legislação específica para estudos infantis, o que prejudica o
desenvolvimento dessa área da pesquisa. Foi visto que a questão financeira e questão ético-
regulatória são os maiores desafios para condução de ensaios clínicos pediátricos e foi sugerido
a criação de iniciativas regulamentares e simplificação dos trâmites éticos-regulatórios para
incentivar o crescimento desses estudos. Espera-se que as informações apresentadas neste
trabalho possam contribuir para o fortalecimento desses ensaios clínicos pediátricos a nível
nacional.
Palavras-chaves: pesquisa clínica, ensaio clínico pediátrico; desafios; propostas de

melhorias.
ABSTRACT
This study aimed to analyze the scenario of pediatric clinical trials in Brazil and in the world,
to discuss the challenges of this field and to seek opportunities for improvement for its greater
insertion in the country. The methodology used was a bibliographic review divided into five
stages. First, the search was carried out in the Scielo; PubMed; Google academic databases and
ethical-regulatory agency websites about the laws and regulations that have marked the
development of global and national clinical research. Later on these same bases, the stages, the
actors involved in this area, as well as the specifics of pediatric clinical trials were researched.
In order to quantitatively analyze the profile of pediatric clinical trials versus clinical trials with
an adult population, a survey was conducted in the Clinical Trials of studies registered in Brazil
compared to the USA and Europe. To understand the difference in results of these three regions.
an exploratory analysis was carried out on the websites of ethical-regulatory agencies in each
location (FDA, EMA and ANVISA), since possibly regulatory initiatives could influence the
number of pediatric clinical trials performed. Finally, a bibliographic research was conducted
at Pubmed and BVS to analyze the main difficulties and proposals for improvement in the
conduct of pediatric clinical studies. As a result, it was understood the history of the evolution
of global and national clinical research, the role of the actors involved in this area, as well as
the specificities of pediatric clinical studies. It was found that the number of pediatric clinical
studies in Brazil is lower when compared to the USA and Europe. It was observed that
regulatory initiatives in these regions had an impact on the growth of pediatric clinical trials,
while Brazil does not have any specific legislation for child studies, which hinders the
development of this area of research. It was seen that the financial issue and the ethical-
regulatory issue are the biggest challenges for conducting pediatric clinical trials and it was
suggested the creation of regulatory initiatives and simplification of the ethical-regulatory
procedures to encourage the growth of these studies. It is hoped that the information presented
in this work can contribute to the strengthening of these pediatric clinical trials at the national
level.
Keywords: clinical research, pediatric clinical trial; challenges; improvement proposals.

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Metodologia para a pesquisa bibliográfica. ............................................................. 20

Figura 2: Seleção dos artigos para a pesquisa bibliográfica. ................................................... 21
Figura 3: Linha do Tempo do Histórico Internacional da Pesquisa Clínica............................ 26
Figura 4: Linha do Tempo da evolução da pesquisa clínica no Brasil. ................................... 30
Figura 5: Fases da Pesquisa Clínica ........................................................................................ 33
Figura 6: Resumo das dificuldades e sugestões de melhorias ................................................. 59
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1: Perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos no Brasil .................................................. 38

Gráfico 2: Distribuição do Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil: Em andamento*. ............ 39
Gráfico 3: Comparação entre o número de Estudos Clínicos: Brasil x EUA x Europa. ......... 40
Gráfico 4: Quantidade de Estudos Clínicos Pediátricos – EUA (2003 – 2018). ..................... 45
Gráfico 5: “Mais Ensaios Clínicos Pediátricos”...................................................................... 49
Gráfico 6: “Áreas terapêuticas abordadas pela pesquisa clínica pediátrica”. .......................... 50
Gráfico 7 : Desenvolvimento de Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil (1996 - 2020)......... 53
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Definições das faixas etárias na população pediátrica. ........................................... 31

SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 13
2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 15
2.1 Objetivo Geral................................................................................................................ 15
2.2 Objetivo Específico........................................................................................................ 15
3. METODOLOGIA........................................................................................................... 16
3.1 Escolha do método de pesquisa ..................................................................................... 16
3.2 Metodologia para a pesquisa bibliográfica .................................................................... 17
4. REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................... 22

4.1 Histórico da Pesquisa Clínica ........................................................................................ 22
4.1.1 Cenário global .................................................................................................................................. 22
4.1.2 Cenário Nacional .............................................................................................................................. 26
4.2 Ensaios Clínicos e seus principais atores envolvidos – uma análise focada em estudos
com população pediátrica e suas particularidades ............................................................... 31
4.3 Avaliação do perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos – Levantamento de dados no
Clinical Trials ...................................................................................................................... 37
4.4 Particularidades Regulatórias dos Ensaios Clínicos Pediátricos ................................... 42
4.4.1. Iniciativas Regulamentares nos EUA ................................................................................................. 42
4.4.2. Iniciativas Regulamentares na Europa ............................................................................................... 46
4.4.3. Iniciativas Regulamentares no Brasil ................................................................................................. 52
4.5 Dificuldades para a realização de estudos clínicos pediátricos no Brasil e propostas de
melhorias para o incentivo da pesquisa clínica em crianças e adolescentes ........................ 55
5. CONCLUSÃO................................................................................................................. 60
6. REFERÊNCIAS ............................................................................................................. 62
ANEXO 1 ................................................................................................................................. 68
13
1. INTRODUÇÃO
A falta de investimento para se desenvolver medicamentos para a população pediátrica

ocasiona, frequentemente, adaptações inadequadas nas formulações de fármacos e/ou
adaptações nas doses com base no peso da criança (PAULA et al., 2011). Todavia, essas
adaptações não garantem um tratamento eficaz e seguro para essa população tão vulnerável,
principalmente, pelo fato de existir uma diferença significativa nos aspectos farmacocinéticos
e farmacodinâmicos de uma criança quando comparado ao adulto (MAIOR e OLIVEIRA,
2012).
Nesse sentido, sabe-se que durante o desenvolvimento de uma criança, a mesma passa
por diferentes alterações em seu organismo e esse fato proporciona, portanto, alterações na
metabolização de um fármaco (BELELA; PEDREIRA; PETERLINI, 2011). Logo, a sua
capacidade de absorver um medicamento, metabolizá-lo e excretá-lo sofre mudanças durante
todo o seu crescimento até atingir a fase adulta. Por esse motivo, uma simples extrapolação de
dose, pode colocar em risco a vida dessa criança (OLIVEIRA e GALVÃO, 2011).
Uma forma de contornar esses possíveis equívocos no tratamento medicamentoso em
infantos seria aumentar o número de pesquisas clínicas a serem feitas com essa população
utilizando as diferentes formas terapêuticas e diferentes dosagens de medicamentos
(REYNAUD; VERISSIMO, 2018). A pesquisa clínica é qualquer investigação em seres
humanos com a finalidade de descobrir e verificar os efeitos farmacocinéticos e
farmacodinâmicos de um produto em teste, seja um medicamento, instrumento ou equipamento,
além disso, também avaliam os eventos adversos com o objetivo de averiguar a segurança e/ou
eficácia do produto medicamentoso (CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO
ESTADO DE SÃO PAULO, 2015). Somente após os estudos clínicos torna-se possível o
registro do medicamento junto à agência reguladora sanitária e assim sua comercialização
(ANVISA, 2018).
Aproximadamente 75% dos medicamentos que são prescritos às crianças não foram
estudados nessa população, ou seja, o número de estudos clínicos pediátricos é bem inferior
quando comparado aos que envolvem adultos (BELELA; PEDREIRA; PETERLINI, 2011).
Isso resulta em uma terapia medicamentosa mais arriscada para o público infantil, pois envolve
extrapolação de dose, a qual utiliza-se de uma adaptação da dosagem do fármaco utilizando o
peso da criança e, além disso, a maior parte das prescrições estão associadas ao uso off-label
do medicamento, que é o uso do produto de uma forma diferente da que foi aprovada pela
14
ANVISA, nessas condições, as chances de ocorrerem eventos adversos são maiores

(GONÇALVES; HEINECK, 2016; PAULA et al., 2011).
As regulações para o desenvolvimento de ensaios clínicos, tanto no âmbito nacional e
internacional, ajudaram no avanço da pesquisa clínica no Brasil. Entretanto, a pesquisa clínica
com crianças ainda é um caso complexo, devido à ausência de interesse em desenvolver estudos
nessa faixa etária (VIEIRA et al., 2017). Diversos fatores contribuem para essa situação, dentre
eles o número reduzido de crianças disponíveis para participar das pesquisas, o baixo lucro para
a indústria farmacêutica, a vulnerabilidade desta população , que consequentemente passa por
uma análise ética – regulatória complexa, rigorosa e burocrática realizada pelas instâncias
competentes (REYNAUD; VERISSIMO, 2018). Dessa forma, é notório que as crianças
brasileiras estão desamparadas quando se trata de obter novas alternativas terapêuticas para
enfermidades que acometem o público infantil (VIEIRA et al., 2017).
Portanto, tendo em vista essa dificuldade para o desenvolvimento de estudos clínicos
pediátricos e a elevada importância da necessidade da realização de ensaios pediátricos, o
presente trabalho tem por objetivo analisar o cenário dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil,
para discutir os desafios desse campo e buscar oportunidades de melhoria para sua maior
inserção no país.
15
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
• Analisar o cenário dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil e no mundo.
2.2 Objetivo Específico
• Apresentar um histórico do cenário global e nacional da pesquisa clínica;

• Descrever as etapas de um ensaio clínico e os atores envolvidos nos processos com
foco em aspectos relacionados aos estudos pediátricos;
• Mapear o perfil dos estudos clínicos pediátricos no Brasil, Estados Unidos e Europa
em base de registro de ensaios clínicos;
• Compreender as particularidades de ensaios clínicos pediátricos a partir de uma
análise exploratória nos sites de agências ético-regulatórias em âmbito nacional e
global.
• Analisar as dificuldades para se realizar estudos clínicos pediátricos no Brasil;
• Propor melhorias para o incentivo de pesquisa na área da pediatria para estimular a
realização de estudos clínicos envolvendo crianças.
16
3. METODOLOGIA
Essa seção busca apresentar a metodologia utilizada para desenvolver o presente

trabalho de conclusão de curso. Para isso foram apresentadas as etapas necessárias para a
realização da pesquisa, que abrange: seleção do método de pesquisa para desenvolver esta
revisão, os instrumentos de pesquisa e busca utilizados no levantamento bibliográfico, por fim,
os critérios de inclusão e exclusão adotados para a seleção dos artigos utilizados neste
levantamento bibliográfico.
3.1 Escolha do método de pesquisa
Uma pesquisa se inicia ao identificar um problema e buscar respostas para tal, de forma
que as hipóteses possam, ou não, ser validadas por meio da pesquisa realizada. Assim, é
importante que a pesquisa seja estruturada e as técnicas utilizadas no processo sejam aplicadas
corretamente. Os fundamentos da pesquisa passam pela compreensão dos seguintes parâmetros
principais: abordagem, natureza, objetivos e procedimentos (GERHARDT e SILVEIRA,
2009).
Em relação ao tipo de abordagem, a pesquisa pode ser quantitativa ou qualitativa. A
quantitativa é aquela que quantifica, apresenta resultados que possam ser mensurados. Já a
qualitativa busca aprofundar a compreensão de um assunto ao descrever/explicar um
determinado tema, não importando a representatividade numérica (GERHARDT e SILVEIRA,
2009). O presente trabalho acadêmico, em relação à abordagem, adotou uma metodologia quali-
quantitativa, já que inicialmente foi realizada uma busca exploratória em sites de agências
reguladoras e revisão bibliográfica em bases de dados para aprimorar a compreensão do cenário
nacional e global da pesquisa clínica e as dificuldades da área pediátrica. Posteriormente, foi
necessário fazer um levantamento quantitativo de ensaios clínicos pediátricos nos países de
interesse através do clinicaltrials.gov para que uma análise desses dados fosse feita para auxiliar
na interpretação dos dados qualitativos pesquisados.
Relacionado a natureza ou finalidade, a pesquisa pode ser classificada em aplicada ou
básica. A pesquisa básica tem o objetivo de gerar mais conhecimento acerca de um determinado
tema, sem necessariamente ter alguma aplicação ou finalidade. Já a aplicada possui o objetivo
de adquirir novos conhecimentos e aplicá-los na prática, utilizar esses conhecimentos para
solucionar problemas (CODEMEC RJ, 2014). Considerando as definições acima, este trabalho
de conclusão de curso pode ser caracterizado como pesquisa básica, pois objetiva gerar novos
conhecimentos relacionados a dificuldade para se realizar estudos clínicos pediátricos e o
17
impacto desta situação para a população infantil, não possuindo alguma finalidade imediata ou
de aplicação prática.
Quanto aos objetivos, há uma classificação em três tipos: exploratória, descritiva e
explicativa. A pesquisa exploratória busca conceder maior familiaridade com o problema,
torná-lo mais explícito, construir hipóteses acerca do tema. Já a descritiva exige muitas
informações sobre o que deseja pesquisar e busca descrever fatos de uma determinada
realidade. A explicativa busca identificar fatores que levam a ocorrência de um fenômeno, esse
tipo de pesquisa objetiva, por meio de resultados práticos e de uma metodologia experimental,
explicar o porquê de um evento ocorrer (GERHARDT; SILVEIRA, 2009). Este trabalho pode
ser classificado como uma pesquisa exploratória, pois através de pesquisas bibliográficas
proporciona uma proximidade com o tema desenvolvido, com objetivo de trazer uma visão
geral do assunto, coletar dados e informações através de uma revisão bibliográfica e, a partir
dos conhecimentos obtidos, apresentar questionamentos acerca do tema e propostas de melhoria
sobre o mesmo.
Em relação aos procedimentos, esse aspecto se refere ao método que será utilizado para
realização da pesquisa. Poderão ser escolhidas diferentes modalidades de pesquisa, alguns
exemplos são: pesquisa experimental (realização de experimentos); pesquisa de campo (coleta
de dados utilizando entrevistas e compartilhamento de relatos das pessoas) e a pesquisa
bibliográfica que realiza um levantamento de materiais já analisados e publicados, como artigos
e livros (GERHARDT e SILVEIRA, 2009). Para o presente trabalho foi adotada a pesquisa
bibliográfica, realizando um levantamento de artigos/trabalhos e livros em bases de dados
conhecidas, para auxiliar na construção de ideias e obtenção de novos conhecimentos sobre o
tema proposto.
3.2 Metodologia para a pesquisa bibliográfica
A fim de conhecer e compreender o que é pesquisa clínica, foi realizada uma busca
bibliográfica introdutória sobre legislações e regulamentações que marcaram o
desenvolvimento deste tipo de pesquisa no cenário global e nacional. Assim, foi realizado um
levantamento de artigos e documentos que apresentavam combinação de pelo menos uma das
palavras-chave “pesquisa clínica”, “legislações da pesquisa clínica”, “regulamentações em
pesquisa clínica”, “ética em pesquisa”; e os mesmos termos em inglês “clinical research”,
“clinical trial”, “clinical research legislation”, “clinical research regulations”, “research
ethics”.
18
Posteriormente, com o objetivo de entender as etapas de um ensaio clínico e os atores

envolvidos nos processos, enfatizando os aspectos relacionados aos estudos pediátricos, foi
realizado uma pesquisa bibliográfica com as seguintes palavras chave: “fases da pesquisa
clínica”, “etapas da pesquisa clínica”, “atores da pesquisa clínica”, “equipe da pesquisa clínica”,
“clinical research team”, “clinical research phases”, “clinical trial stakeholders”.
As bases de dados utilizadas para ambas as buscas foram escolhidas principalmente
focando em sua abrangência, acessibilidade/gratuidade e sua relação com temas da área da
saúde, conforme pode ser visto na descrição abaixo:
• Scielo (Scientific Electronic Library Online), pois é focada na publicação de
artigos científicos, principalmente os que são desenvolvidos em países da
América Latina e do Caribe (PUCCINI e GIFFONI, 2015);
• PubMed por ser uma das maiores bases de referências de artigos científicos na
área da saúde (PUCCINI e GIFFONI, 2015);
• Google acadêmico, porque é uma ferramenta simples e intuitiva do Google que
auxilia na procura por artigos/teses/dissertações de forma rápida e, teoricamente,
ilimitada (PUCCINI e GIFFONI, 2015);
• Sites das agências ético-regulatórias de interesse para busca como a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA); Conselho Nacional de Saúde
(CNS); Food and Drug Administration (FDA); European Medicines Agency
(EMA).
Após o entendimento sobre as regulamentações, das fases da pesquisa clínica e a

compreensão das particularidades de ensaios clínicos pediátricos, foi necessário abranger o
perfil dos ensaios clínicos que ocorrem no país e no mundo, a fim de observar os diferentes
cenários existentes em pesquisa clínica com crianças. Para isso, foi realizado um levantamento
da quantidade de ensaios clínicos em cada região por meio do Clinical Trials, que é um dos
maiores bancos de dados de registro de estudos clínicos realizados em todo o mundo (ROSS et
al., 2009). De forma mais detalhada, a pesquisa no banco de dados do Clinical Trials foi
realizada para se obter o número de ensaios clínicos pediátricos no Brasil e a distribuição desses
estudos no território brasileiro, além disso, comparar esse número de estudos em crianças com
os Estados Unidos da América (EUA) e Europa. Portanto, foi usado o recurso de pesquisa
avançada do qual foi possível selecionar apenas ensaios clínicos intervencionais envolvendo o
Brasil como participante ou EUA ou Europa, realizados em indivíduos menores de idade
19
(nascimento a 17 anos, com status “recrutando participantes”; “ainda não recrutando”; “ativo,
mas não recrutando”, ou seja, apenas ensaios com status em andamento). É importante destacar
que não foi possível realizar a estratificação entre diferentes faixas etárias dentro do público
pediátrico devido a limitação da própria base.
Após esta etapa, foi realizada uma busca bibliográfica para compreender as
particularidades de ensaios clínicos com crianças em sites de agências ético-regulatórias. Foi
feito uma análise exploratória sobre as iniciativas regulamentares relacionadas a pesquisa
clínica pediátrica nos sites da FDA, a agência reguladora ligada ao departamento de saúde dos
EUA; da EMA, agência reguladora ligada ao departamento de saúde da Europa; e ANVISA,
agência reguladora ligada ao departamento de saúde do Brasil.
Por fim, com o principal intuito de analisar as dificuldades de se realizar estudos clínicos
pediátricos no Brasil e propor melhorias para o incentivo de pesquisa, foi realizada uma
pesquisa bibliográfica nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e
Pubmed, porque ambas oferecem um acesso amplo a artigos científicos de qualidade. Foram
utilizadas fórmulas para a realização da pesquisa em cada base de dados que estão descritas
abaixo:
• BVS: (tw:("protocolos clínicos" OR "participação dos interessados" OR "ensaios
clínicos como assunto" OR "aprovação de drogas")) AND (tw:(lactente OR "pré-
escolar" OR criança OR adolescente)) AND (tw:("preparações farmacêuticas" OR
"desenvolvimento de medicamentos" OR "ações farmacológicas"));
• Pubmed: (("clinical protocol"[All Fields] OR "stakeholder engagement"[All Fields]
OR "clinical trials"[All Fields] OR "drug approval"[All Fields]) AND (("infant"[MeSH
Terms] OR "infant"[All Fields] OR "infants"[All Fields]) OR "preschool child"[All
Fields] OR ("child"[MeSH Terms] OR "child"[All Fields]) OR ("adolescent"[MeSH
Terms] OR "adolescent"[All Fields]))) AND ("pharmaceutical preparations"[All
Fields] OR "pharmacologic actions"[All Fields]);
A figura 1 abaixo ilustra, de forma simplificada, como foi realizado o método de pesquisa
bibliográfico para este trabalho de conclusão de curso.
20
Figura 1: Metodologia para a pesquisa bibliográfica.
Fonte: Elaboração própria.
Os artigos selecionados no Pubmed e BVS deveriam atender aos seguintes critérios de

elegibilidade: abordar sobre ensaio clínico pediátrico, sobre as dificuldades para a realização
desses estudos e sugerir propostas de melhorias para essa área.
Além de atender os critérios acima, a seleção dos artigos para futura análise foi de
acordo com as seguintes estratégias:
- Acesso ao texto completo disponibilizado, ou seja, quando era possível acessar o
conteúdo inteiro do artigo;
- Títulos relacionados ao tema do trabalho de conclusão de curso;
- Resumo com ideias construtivas para o desenvolvimento do trabalho;
- Artigos com idioma português ou inglês.
Por fim, os artigos selecionados nessa etapa eram lidos por completo e os que não
contribuíssem para a construção desse trabalho de conclusão eram descartados. A figura 2
abaixo apresenta, de forma resumida, a seleção dos artigos e a quantidade de artigos
selecionados em cada base de dado utilizada.
21
Figura 2: Seleção dos artigos para a pesquisa bibliográfica.
Fonte: Elaboração própria

22
4. REVISÃO DE LITERATURA
Nesta seção, inicia-se a revisão bibliográfica deste trabalho de conclusão de curso, a

qual foi dividida em 5 partes para desenvolver o tema proposto. Essas partes abordam sobre o
histórico da pesquisa clínica internacional e nacional; os principais atores dos estudos
pediátricos; o perfil desses ensaios no Brasil comparado a Europa e EUA; as legislações dos
estudos clínicos pediátricos e, por fim, sobre os desafios e propostas para melhorias desse
campo da pesquisa clínica. Esse trajeto da pesquisa foi escolhido com o intuito de inicialmente
aprofundar o aprendizado no tema, aprimorar a compreensão das peculiaridades de ensaios
clínicos pediátricos e para que assim posteriormente fossem feitas sugestões de oportunidades
de crescimento na área da pesquisa clínica pediátrica brasileira.
4.1 Histórico da Pesquisa Clínica
Esta seção possui o objetivo de apresentar os marcos temporais que foram fundamentais
para o desenvolvimento da pesquisa clínica. Ele apresenta inicialmente o cenário global do
progresso dos estudos clínicos e, em seguida, foca no crescimento desses estudos no Brasil.
4.1.1 Cenário global
Nas últimas décadas, os seres humanos se beneficiaram das inovações na medicina e do

aumento na produção de medicamentos. Esse progresso foi fruto de pesquisas na área da saúde
que contribuíram para melhorias da farmacoterapia e também para o controle de doenças, as
quais, antigamente, levavam a óbito (PEIG et al., 2019). Logo, o desenvolvimento de pesquisas
na área clínica é um fator fundamental que contribuiu para todos esses avanços no campo da
saúde (CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2015).
A pesquisa clínica é baseada em estudos de intervenções com seres humanos, com o
propósito de desvendar os efeitos clínicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos do produto
em teste. Juntamente com essas avaliações, busca-se estimar o perfil de segurança e eficácia do
novo fármaco. Somente após todos os ensaios clínicos serem realizados, o medicamento poderá
ser registrada junto à ANVISA (VIEIRA et al., 2017)
Atualmente, os estudos clínicos são realizados de maneira controlada e regidos por
diversas legislações, com o intuito de proteger os direitos do participante da pesquisa. Todavia,
a linha temporal da história é marcada por abusos éticos e violações dos direitos humanos.
Nesse contexto, nos anos de 1936 a 1945, período da Segunda Guerra Mundial, ocorreram
23
diversos experimentos realizados de maneira antiética e sem o consentimento dos indivíduos

que eram forçados a participar das pesquisas (JADOSKI et al., 2017).
Dentre os abusos e crimes praticados, destacam-se: manter vítimas desnudas em tanques
com água congelada; infectar indivíduos saudáveis com malária; forçar as pessoas a inalarem
gás mostarda; não tratar as feridas das vítimas para verificar o processo de gangrena; entre
outros. Todas essas crueldades eram realizadas com a finalidade de alcançar o progresso
científico e médico (ALBUQUERQUE, 2013).
Nesse contexto, iniciaram a criação de códigos éticos, devido as atrocidades ocorridas
no período de guerra. À vista disso, houve a necessidade de estabelecer normas para guiar o
médico em sua atuação com o participante na pesquisa (JADOSKI et al., 2017). E somente nos
anos de 1946 e 1947, período pós-guerra, ocorreu o julgamento de vinte e três médicos nazistas
em Nuremberg – Alemanha. Os mesmos foram julgados pelos crimes cometidos contra a
violação dos direitos humanos, pois os indivíduos eram obrigados a participar dos experimentos
maquiavélicos. Como resultado desse julgamento, surgiu o Código de Nuremberg, um dos
responsáveis pela regulamentação da pesquisa clínica e por defender os direitos e a segurança
dos seres humanos nos estudos clínicos (KIPPER e DÉLIO, 2010).
Esse código demonstrou que era necessária uma fase pré-clínica, ou seja, ensaios com
animais e/ou células, antes de realizar testes em seres humanos, para assim avaliar os riscos e
benefícios que o produto em teste possa oferecer aos indivíduos envolvidos na pesquisa
(KIPPER e DÉLIO, 2010). Outro ponto importante do documento foi registrar que a
participação do sujeito de pesquisa deve ser voluntária e livre de pressão, ou seja, ele deve
consentir sua participação no estudo por vontade própria e, além disso, o mesmo deverá ter todo
o conhecimento do assunto em estudo para tomar sua decisão em participar ou não (JADOSKI
et al., 2017). Por fim, o Código de Nuremberg foca na proteção do participante do estudo e
declara que a pesquisa deve ser conduzida respeitando a integridade física e mental do indivíduo
envolvido nos experimentos (ALBUQUERQUE, 2013).
Infelizmente, mesmo com o Código de Nuremberg em vigência, isso não foi suficiente
para impedir os abusos nos ensaios clínicos, um exemplo disso é o Estudo de Tuskegee, o qual
ocorreu em Alabama (EUA), durante os anos de 1932 à 1972 (FEIJÓ et al., 2018). O objetivo
desse estudo era analisar a evolução da doença sífilis, sem realizar nenhum tratamento, logo,
os médicos recrutavam participantes com a doença e omitiam o diagnóstico e o prognóstico
esperado. Mesmo após o desenvolvimento de um tratamento terapêutico para essa patologia
(penicilina), os participantes continuaram sem o medicamento e sem seu diagnóstico. Com isso,
24
a doença foi propagada e muitas pessoas morreram por uma enfermidade que já tinha um
tratamento (GOLDIM, 1999).
Durante esse período, em 1964, a Associação Médica Mundial (AMM) instituiu a
Declaração de Helsinque, que constitui princípios éticos que servem de orientação aos médicos
e outros atores envolvidos nas pesquisas clínicas (“Declaração de Helsinque”, 1964). Portanto,
possui o propósito de melhorar a regulamentação ética na pesquisa clínica, dar mais orientações
aos médicos que eram responsáveis em conduzir as pesquisas e proteger os participantes dos
estudos (DINIZ e CORRÊA, 2001).
Apesar desse documento ético ter sido desenvolvido, o mesmo não conseguiu
interromper o estudo de Tuskegee. Apenas após uma denúncia jornalística sobre esse estudo,
ocorreu o julgamento do caso e desenvolveram o Relatório de Belmont no ano de 1978
(KIPPER e DÉLIO, 2010). O Relatório de Belmont foi o primeiro a referenciar os princípios e
diretrizes éticas básicas, que envolvem o respeito pelas pessoas, a autonomia do participante
consentir sua participação na pesquisa, a segurança e o bem estar dos participantes, uma
avaliação criteriosa da relação risco-benefício de um estudo, tudo isso em prol de garantir a
resolução dos problemas éticos que ocorriam nas pesquisas com seres humanos (US
DEPARTMENT OF HEALTH EDUCATION AND WELFARE, 1979).
Apesar da importância histórica do Relatório de Belmont e do Código de Nuremberg, a
Declaração de Helsinque, até mesmo nos dias atuais, serve como um guia ético essencial para
todos os médicos pesquisadores. Desde a sua primeira formulação, a Declaração de Helsinque
sofreu sete revisões, dois esclarecimentos e a última revisão realizada foi em outubro de 2013
(DINIZ e CORRÊA, 2001). Algumas das mudanças principais incluem um texto de mais fácil
entendimento/compreensão e também ocorreu uma revisão dos parágrafos que abordam sobre
grupos vulneráveis, fornecimento de pós-estudo e a introdução de compensação de lesões
relacionadas à pesquisa. Mesmo com as revisões realizadas, o foco na defesa e proteção dos
direitos humanos dos participantes de pesquisas clínicas sempre se manteve (DHAI, 2014).
Outro marco importante no desenvolvimento da pesquisa clínica ocorreu em 1996,
quando aconteceu a reunião do comitê diretivo da Conferência Internacional de Harmonização
(ICH) e editoração do Manual Tripartite Harmonizado da ICH, que desenvolveu o Manual de
Boas Práticas Clínicas (LARANJEIRA et al., 2007). As Boas Práticas Clínicas (BPC em
português e do inglês Good Clinical Practices – GCP) objetiva padronizar o planejamento e
condução de um estudo clínico com qualidade ética e científica. Ao aderir a esse padrão, os
direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes estariam garantidos, resultando, assim, na
credibilidade dos dados finais obtidos com o encerramento do estudo. Esse manual serviria
25
apenas para União Europeia (EU), Japão e Estados Unidos que foram os responsáveis por
organizar a conferência (“MANUAL PARA BOA PRÁTICA CLÍNICA (GCP)”, 1996).
Os países da América Latina, incluindo o Brasil, não participaram da ICH em que
criaram o manual de BPC, no ano de 1996. Entretanto, o número de estudos clínicos aumentava
cada vez mais ao decorrer dos anos nesses países, por esse motivo, também houve a necessidade
de padronizar os critérios de boas práticas clínicas. Em consequência disso, a harmonização foi
feita durante a IV Conferência Pan-Americana para a Harmonização da Regulamentação
Farmacêutica de 2005, com a criação do Documento das Américas (PETROW, 2013).
A criação do Documento das Américas foi fundamental para que os países da América
Latina pudessem seguir um padrão para conduzir um estudo clínico e assim garantir a segurança
e bem-estar do participante. Ele possui similaridades com o Manual de BPC, já que o mesmo
propôs normas para as boas práticas clínicas que serviram como fundamento para as agências
regulatórias, assim como para investigadores, comitês de ética, universidades e indústrias
farmacêuticas (“BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS: Documento das Américas”, 2005).
No ano de 2016, o manual de BPC teve a integração de um adendo, com o propósito de
torná-lo mais eficiente para a execução dos estudos clínicos. Neste mesmo ano, a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) se tornou Membro Regulador do International
Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use
(ICH). E conforme o Estatuto da Associação, o membro deve atender alguns critérios de
elegibilidade, como por exemplo a adoção do ICH Guideline E6, que trata sobre o manual de
Boas Práticas Clínicas (ANVISA, 2017).
Nessa seção foi possível observar como a pesquisa clínica teve o seu desenvolvimento
e avanço no cenário internacional. Na figura 3 abaixo, é possível observar a linha do tempo
com os principais pilares éticos da pesquisa apresentados nesta seção, os quais possuem
influência na pesquisa clínica até os dias atuais.
26
Figura 3: Linha do Tempo do Histórico Internacional da Pesquisa Clínica.
4.1.2 Cenário Nacional
Após conhecer o histórico internacional da pesquisa clínica, é importante compreender

o desenvolvimento também no âmbito nacional. Ao longo dos anos o Brasil, a fim de se adequar
ao cenário mundial da pesquisa clínica, criou suas legislações e regulamentos para o
desenvolvimento dos estudos com seres humanos no país. Inspirado pela ICH 1996, em 10 de
outubro de 1996 houve a aprovação da Resolução 196/96 CNS/MS. Conforme descrito pela
Resolução N°196 (1996):
“A presente Resolução fundamenta-se nos principais documentos internacionais que

emanaram declarações e diretrizes sobre pesquisas que envolvem seres humanos. Esta
Resolução incorpora, sob a ótica do indivíduo e das coletividades, os quatro
referenciais básicos da bioética: autonomia, não maleficência, beneficência e justiça,
entre outros, e visa assegurar os direitos e deveres que dizem respeito à comunidade
científica, aos sujeitos da pesquisa e ao Estado.”
Portanto, a resolução visava proteger a dignidade dos participantes de pesquisa, e

estabelecer as Normas e Diretrizes para se realizar os estudos clínicos. Além disso, a mesma
também abordou sobre a implementação dos Comitês de Ética em Pesquisa (CEPs) em várias
instituições (também conhecidos como Centros de Pesquisa) e a constituição da Comissão
Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), levando ao surgimento do sistema CEP/CONEP
(LARANJEIRA et al., 2007).
27
Após a criação da Resolução 196/96, surgiu uma outra complementar, que é a Resolução
Nº 251 de 07 de agosto de 1997, referente à pesquisa com novos fármacos, medicamentos,
vacinas e testes diagnósticos. Ela serviu para complementar a Resolução 196/96 ao aplicar todas
as informações contidas nela para essas áreas temáticas citadas anteriormente. Ela também
trouxe termos que a 196/96 não abordava como definição das fases de um ensaio clínico,
farmacocinética, margem terapêutica e todo um vocabulário específico de ensaios clínicos
(CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE, 1997).
Após 15 anos, iniciou-se o processo de revisão da Resolução CNS 196/96. A mesma foi
revogada pela Resolução CNS 466/12, aprovada em 12 de dezembro de 2012 que ainda
continua vigente. Esta resolução permanece levando em consideração os referenciais básicos
da bioética, para assegurar os direitos dos participantes de pesquisa, mas alguns outros pontos
relevantes foram acrescentados, como por exemplo, o direito do participante ter acesso
gratuitamente e por tempo indeterminado ao melhor método terapêutico eficaz para a sua
doença (NOVOA, 2014). A resolução também incorpora novas definições relacionadas aos
estudos clínicos e consolida o sistema CEP/CONEP, através de um trabalho cooperativo entre
os integrantes desse sistema, a fim de proteger os participantes de pesquisa no Brasil (GOUY;
PORTO; PENIDO, 2018).
O Sistema CEP/CONEP representa as autoridades éticas responsáveis pela revisão dos
aspectos éticos das pesquisas com seres humanos e devem preservar os direitos e a segurança
do participante. Porém, é importante ressaltar que mesmo com a existência dessas instâncias, a
equipe de pesquisadores, os trabalhadores dos serviços envolvidos e até os participantes de
pesquisa não estão isentos de trabalharem com ética (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018). Dessa
forma, o trabalho dos CEPs/CONEP é de instruir e averiguar os estudos clínicos, para garantir
a manutenção dos direitos humanos e assegurar o bem-estar dos participantes (BATISTA;
ANDRADE; BEZERRA, 2012).
Apesar do sistema possuir o nome CEP/CONEP, cada instância tem a sua própria
função. O objetivo dos CEPs é avaliar todos os protocolos de estudos clínicos nos aspectos que
envolvem os participantes, e também os pontos que abordam a importância e relevância daquela
pesquisa (BATISTA; ANDRADE; BEZERRA, 2012). Eles possuem uma composição de
membros multidisciplinar e são organizados nas instituições onde as pesquisas se realizam. Os
mesmos possuem a responsabilidade pelas decisões de aprovação do projeto, a fim de garantir
a integridade e os direitos dos participantes de pesquisa (CONSELHO NACIONAL DE
SAÚDE, 2007).
28
Já a CONEP, está diretamente ligada ao Conselho Nacional de Saúde (CNS). A

Resolução Nº 446 de 2011 estabelece que a CONEP tenha uma composição multidisciplinar e
seus membros não podem exercer atividades que caracterizem algum conflito de interesse,
como por exemplo ter vínculo empregatício com patrocinadores de pesquisas (CONSELHO
NACIONAL DE SAÚDE, 2011).
A CONEP possui um papel importante no âmbito de melhorar, cada vez mais, o
processo de análise ética dos estudos, tratando o participante da pesquisa como foco essencial
a ser respeitado no processo de produção da ciência. Portanto, além da aprovação pelo CEP da
instituição, a CONEP também avalia e acompanha os protocolos de pesquisa em áreas temáticas
especiais, como genética e reprodução humana, dispositivos para a saúde, população indígena,
pesquisas conduzidas do exterior, dentre outros (CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE,
2007).
Já o caráter técnico dos projetos de pesquisa é avaliado pela autoridade regulatória,
ANVISA. Para definir o papel da ANVISA na condução dos estudos clínicos, foi criada em 20
fevereiro de 2015 a RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA (RDC) Nº 9/2015. Esta
RDC tem o objetivo de estabelecer os requisitos para realizar-se os estudos clínicos com
medicamentos, dessa forma foi criado o Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento
(DDCM), que é um compilado de informações sobre o produto experimental em
desenvolvimento e deve ser submetido e aprovado pela agência regulatória (ANVISA, 2015).
Com essa resolução, a ANVISA além de avaliar as características físicas e de segurança dos
fármacos em teste, também participa da autorização para importação de medicamentos para
fins de pesquisa (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).
Portanto, os projetos de pesquisa e seus respectivos documentos, como por exemplo o
protocolo do estudo, devem ser aprovados por todas as autoridades competentes
(CEP/CONEP/ANVISA) antes do início do estudo. O guia principal para conduzir uma
pesquisa é possuir uma conduta ética, e essa conduta é garantida através da avaliação e
aprovação prévia pelas instâncias ético-regulatórias citadas acima, sendo necessário também
um acompanhamento contínuo do andamento do estudo (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).
Em 09 de novembro de 2016, a ANVISA se tornou membro do International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
for Human Use (ICH) e esta decisão de incluí-la ocorreu na assembleia em Osaka, no Japão,
onde o comitê do ICH reconheceu que a ANVISA cumpre eficientemente os requisitos para se
tornar membro da ICH (ANVISA, 2016). A participação da ANVISA como membro,
possibilita que ela participe de discussões e proponha temas prioritários para harmonização, e
29
também permite eleger novos membros, desenvolver e aprovar novos guias do ICH. A posição
alcançada pela ANVISA fortalece a legislação brasileira, pois garante que os medicamentos
registrados pela mesma, atendem ao mesmo padrão de qualidade dos medicamentos registrados
internacionalmente, o que traz segurança à sociedade e competitividade para o mercado
nacional (INVITARE, 2016).
A ANVISA tem até 2021 para se adequar ao conjunto de cinco guias do ICH,
relacionados as ações de Farmacovigilância, Pesquisa Clínica, implementação do Common
Technical Document (CTD), que é um modelo de apresentação de dossiês para registro de
medicamentos, e do MedDRA (dicionário internacional de terminologia médica). Como
resultado disso, a ANVISA implementou em 2017 duas normativas (Instrução Normativa (IN)
nº 20 e IN nº 21) relacionadas a pesquisa clínica, para iniciar sua adequação como membro do
ICH (ANVISA, 2016). A Instrução Normativa Nº 20, de 2 de outubro de 2017, objetiva
estabelecer procedimentos de inspeção para harmonizar, orientar e verificar o cumprimento das
BPC em estudos clínicos com medicamentos. Essa verificação dos ensaios clínicos é realizada
por membros da ANVISA, a fim de assegurar que o estudo ocorra de acordo o padrão unificado
de eficácia, segurança e ética (INSTRUÇÃO NORMATIVA No 20, 2017). Já a Instrução
Normativa Nº 21, de 2 de outubro de 2017, é similar a IN20 no quesito de inspeção dos estudos
clínicos para verificar o cumprimento das BPC, a diferença é que ela é aplicada para ensaios
clínicos com dispositivos médicos em investigação. A inspeção também é realizada por
membros da ANVISA (INSTRUÇÃO NORMATIVA N° 21, 2017).
Nessa seção foi possível conhecer o desenvolvimento da pesquisa clínica no Brasil, as
instâncias ético-regulatórias e o avanço e fortalecimento da legislação brasileira com a entrada
da ANVISA como membro do ICH. Na figura 4 abaixo, é possível observar a linha do tempo
da evolução da pesquisa clínica no Brasil, a qual apresenta os pontos principais discutidos nesta
seção.
30
Figura 4: Linha do Tempo da evolução da pesquisa clínica no Brasil.

31
4.2 Ensaios Clínicos e seus principais atores envolvidos – uma análise focada em
estudos com população pediátrica e suas particularidades
Após entender o cenário da pesquisa clínica, é importante também compreender que

existem diversos tipos de estudos. Existem os observacionais que se caracterizam pela
observação do participante, o seu progresso, a evolução da sua patologia para avaliar se existe
associação entre um determinado fator e um desfecho sem a ocorrência de uma intervenção,
são os casos dos estudos coortes, transversais e caso-controle. Também existem os estudos
intervencionais ou ensaios clínicos, que é o foco desse trabalho de conclusão de curso. Estes
estudos são caracterizados por alguma intervenção estabelecida no protocolo seja ela um
medicamento, dispositivo médico, um procedimento ou tratamento do qual o objetivo é avaliar
o efeito desta intervenção nos participantes dos estudos (HOCHMAN et al., 2005).
Quando um estudo clínico ocorre na área da pediatria significa que o foco da pesquisa
é avaliar algum medicamento, dispositivo médico ou qualquer tratamento desenvolvido para
uma população com a idade inferior a estabelecida para ter capacidade jurídica e de ser
considerada adulta. Essa população pediátrica apresenta uma grande variabilidade individual
durante o seu crescimento, seja fisiológico, cognitivo ou psicossocial, e por esse motivo,
existem classificações para este grupo etário (MATEUS, 2014). Abaixo encontra-se a tabela 1
que apresenta as definições das faixas etárias na população pediátrica, baseada nas orientações
do Ministério da Saúde.
Tabela 1: Definições das faixas etárias na população pediátrica.
Fonte: (MINISTERIO DA SAÚDE, 2012)
Tal como as crianças diferem dos adultos, os grupos da população pediátrica possuem
diferenças entre si, por possuírem diferentes estágios de desenvolvimento e consequentemente
32
variações nas respostas a medicamentos. Dessa forma, podem ocorrer discrepâncias

consideráveis entre as doses de medicamentos utilizadas, como por exemplo a dose indicada
para um adolescente de um determinado fármaco pode ser até 100 vezes maior do que a de um
neonato/recém-nascido (MATEUS, 2014). Adicionalmente, na população pediátrica ocorrem
algumas doenças que são específicas para cada estrato da faixa etária e que não são frequentes
em adultos. Um exemplo é a doença rara de Kawasaki, que é uma vasculite que se inicia com
febre alta e prolongada e há riscos de aneurismas nas artérias do coração, cerca de 85% dos
casos ocorrem em crianças menores de 5 anos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA,
2017).
Essas particularidades da população pediátrica justificam a necessidade de desenvolver
e investigar medicamentos destinados para esse público. É através dos ensaios clínicos que se
pode avaliar os parâmetros de segurança e eficácia de novos medicamentos, sendo essencial
para a descoberta de novas opções terapêuticas e para determinar a dose de medicação
apropriada para crianças, o que ajuda a prevenir efeitos colaterais indesejáveis (BMS, 2018).
Os estudos clínicos em geral são classificados em 4 fases: Fase I, Fase II, Fase III e Fase
IV; elas variam de acordo com os objetivos de cada etapa e a quantidade de participantes da
pesquisa (BORGES, 2013). A primeira etapa da pesquisa clínica é a fase 1, que inicia após a
etapa pré-clínica com células e animais. Ela é realizada com um número pequeno de voluntários
sadios (entre 20 a 100 indivíduos) e busca entender os aspectos ligados à farmacocinética e
segurança do medicamento em estudo (PEIG et al., 2019). Já a fase II, inicia a avaliação da
eficácia e segurança do novo medicamento em teste. Os participantes (cerca de 300 a 1000
pessoas) possuem a patologia ou condição em estudo. Nessa fase analisam o perfil
farmacodinâmico, estabelecem a margem de segurança e selecionam o regime terapêutico do
produto em estudo, que será usado na fase III (BORGES, 2013). Na fase III, os ensaios tornam-
se multicêntricos e internacionais, avalia a eficácia do novo medicamento do estudo em
comparação às alternativas disponíveis no mercado ou com placebo. Além disso, o número de
participantes cresce, em torno de 1000 a 3000 pessoas portadores da patologia ou condição em
estudo. Esta é a última etapa da avaliação do medicamento, antes dele ser comercializado
(ONCOGUIA, 2016).
Pós-comercialização, há a fase IV, também chamada de pós-marketing, ocorre quando
já se tem o medicamento aprovado pela ANVISA para comercializá-lo. Nesta fase, o objetivo
é promover experiência com o produto, ou seja, monitorar efeitos e reações adversas
inesperadas e avaliar novas indicações de tratamento, isso tudo porque é um medicamento
comercializado, logo, um grande público tem acesso a esse fármaco. Este processo de
33
monitoramento, chamado de farmacovigilância, é realizado pela indústria/empresa responsável

pelo produto (INCA, 2018; PEIG et al., 2019).
O desenvolvimento de um fármaco para uso em pacientes pediátricos passa pelas
mesmas fases de estudos em adultos, ou seja, estudos pré-clínicos e clínicos citados acima.
Portanto, a pesquisa clínica com crianças também possui a necessidade de quatro etapas, cada
uma com as suas características e objetivos que já foram descritos (CONSELHO REGIONAL
DE FARMÁCIA DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2013). A diferença é que é para ensaios
clínicos com população pediátrica é mais comum ocorrer uma forte recomendação do
acompanhamento do estudo por um Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (CMDS)
responsável por realizar uma análise periódica de dados para garantir a segurança dos
participantes da pesquisa por se enquadrar na definição do termo de população vulnerável que
a Resolução CNS 466/12 aborda, a saber:
“vulnerabilidade - estado de pessoas ou grupos que, por quaisquer razões ou motivos,
tenham a sua capacidade de autodeterminação reduzida ou impedida, ou de qualquer
forma estejam impedidos de opor resistência, sobretudo no que se refere ao
consentimento livre e esclarecido. “
Na figura 5, podemos analisar resumidamente os estágios da pesquisa clínica e suas

particularidades, os quais já foram apresentados acima. Na imagem abaixo há informações
sobre os tipos de participantes, o número de participantes, a duração do estudo e o objetivo
principal em cada fase do ensaio clínico.
Figura 5: Fases da Pesquisa Clínica
Fonte: PEIG. et al., 2019
Em todas as fases dos estudos clínicos, seja ele pediátrico ou para adultos, há o
envolvimento de um conjunto diversificado de pessoas que trabalham para o desenvolvimento
34
da pesquisa. Os principais atores que estão envolvidos no progresso desses ensaios clínicos são:
o patrocinador, os centros de pesquisa, a equipe de investigação, as autoridades ético-
regulatórias (já citadas anteriormente na seção 4.1.2 - Cenário Nacional) e os participantes de
pesquisa (MATEUS, 2014).
O patrocinador pode ser um indivíduo, uma instituição pública ou privada, ou uma
organização, que é o responsável pelo apoio à pesquisa, por meio de financiamento e
gerenciamento dos ensaios clínicos, tornando possível a implementação da pesquisa clínica no
país. A instituição deve assegurar que o protocolo do estudo clínico seja adotado e realizar o
acompanhamento de todo o desenvolvimento da pesquisa no centro (trabalho realizado pelas
atividades de monitoria), de forma a garantir que o ensaio está seguindo os padrões de BPC
(RESOLUÇÃO CNS 466/12, 2012). Já os centros de pesquisa são organizações de saúde,
públicas ou privadas que apresentam um ambiente adequado e uma equipe qualificada para
realização dos ensaios clínicos. A equipe é constituída por um investigador principal, o qual é
um médico com qualificação científica e com experiência em pesquisa. Este ator assume a
responsabilidade pela condução adequada do estudo e supervisão da equipe, que são indivíduos
delegados no estudo para auxiliá-lo no recrutamento de participantes e na condução do ensaio
clínico, sendo eles o coordenador do estudo, farmacêuticos, enfermeiros, equipe regulatória e
administrativa, os mesmos são peças fundamentais para tornar possível o desenvolvimento da
pesquisa (JOURNAL OF ONCOLOGY PRACTICE, 2006).
Quando se trata de ensaios clínicos com crianças, o centro de pesquisa deve estar
capacitado e preparado para receber essa população do estudo. Primeiramente, o local da
realização da pesquisa deve ser um ambiente adaptado para a faixa etária que irá receber (por
exemplo, ter cadeiras de tamanho infantil disponíveis para utilização das crianças e para que o
pesquisador possa ficar no mesmo nível delas). Além disso, ser um lugar calmo, neutro e
privado, onde as crianças se sintam confortáveis e livres para falar (AGOSTINI e MOREIRA,
2019). Alguns centros de pesquisa utilizam equipamentos para uma melhor adaptação da
criança em algum exame, um exemplo é a utilização de venoscópio, que é uma tecnologia
desenvolvida para localizar com maior precisão a veia de participante que precisam fazer
procedimentos intravenosos. Esse aparelho traz diversos benefícios pois reduz a possibilidade
de danos às veias e formação de hematomas, o que minimiza o sofrimento do participante
(INSTITUTO ACQUA, 2018).
Outro fator importante é a equipe de investigação, a qual deve ser experiente e
capacitada para receber estudos clínicos pediátricos. A postura da equipe deve ser amigável,
transmitir confiança e segurança, para que essa faixa etária se sinta acolhida. A comunicação é
35
outro ponto chave para pesquisa com a população infantil, a equipe do estudo deve aprender o
vocabulário da criança, usar frases curtas e de fácil entendimento, ser criativo ,brincar, evitar
linguagem complexa e adaptar palavras técnicas para facilitar a compreensão desse público (em
alguns casos se torna necessário contratar profissionais que lidam melhor com crianças, por
exemplo pedagogos e psicólogos pediátricos) (AGOSTINI e MOREIRA, 2019).
Os participantes de pesquisa clínica são os indivíduos que aceitaram participar e
atenderam aos critérios de seleção do estudo. Sua participação deve ser voluntária e o mesmo
deve concordar com a sua entrada no estudo (caso queira participar) após passar pelo processo
de consentimento, posteriormente a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE) (MATEUS, 2014). O TCLE é um documento que aborda todas as questões
relacionadas ao estudo clínico, escrito de maneira simples e clara para o total entendimento do
participante. É através do processo de consentimento, no qual um membro da equipe de
investigação explica como é o estudo e auxilia na leitura do TCLE; e da assinatura do
documento, que o participante garante sua participação voluntária no ensaio clínico. O
participante poderá tirar todas as dúvidas com o investigador principal e terá a livre escolha de
decidir a sua entrada ou não no estudo, sem pressão e sem ser coagido (KARINE e EDUARDO,
2013).
Entretanto, quando se trata de participantes pediátricos, o processo de consentimento se
torna mais complexo. Como as crianças caracterizam uma população mais vulnerável, há
necessidade do consentimento dos pais ou cuidadores, que são os seus responsáveis legais,
através de um TCLE destinado a eles, com a assinatura desse documento é possível a
participação do menor de idade no estudo. Mesmo assim, o participante pediátrico deve ter o
direito de autonomia assegurado, assim como qualquer pessoa, o que leva ao surgimento do
Termo de Assentimento Livre e Esclarecido (TALE) (FILHO, 2016).
O TALE é um documento fundamental que respeita a autonomia da criança e do
adolescente. Ele é construído em uma linguagem bem mais acessível para os menores,
utilizando imagens/ilustrações, para informá-los sobre os aspectos do estudo e o que acontecerá
durante a pesquisa, tudo de uma maneira bem clara e de fácil entendimento. Por meio do TALE
que o participante exprimi a sua vontade de participar ou não do estudo (MIRANDA et al.,
2017). De acordo com a faixa etária dos participantes da pesquisa, será necessário adaptações
no TALE, por exemplo, podem ser elaborados um termo de assentimento para crianças de 6 a
8 anos, outro para crianças de 9 a 11 anos e outro para adolescentes de 12 a 15 anos em um
mesmo estudo, essa divisão ocorre devido ao nível intelectual dos participantes de acordo com
seu crescimento, em vista disso, esse documento consegue atender toda a população pediátrica
36
em uma linguagem clara e acessível para cada idade (CEP DO INSTITUTO FEDERAL DE
EDUCAÇÃO, CIÊNCIA E TECNOLOGIA DO SUL DE MINAS GERAIS, 2018).
Portanto, esta seção apresentou alguns aspectos importantes sobre os ensaios clínicos,
focando na pesquisa clínica pediátrica e suas particularidades. A partir desta seção, foi possível
conhecer a divisão da população pediátrica de acordo com a faixa etária da criança e do
adolescente, a importância dos estudos pediátricos, as fases da pesquisa, as pessoas envolvidas
nesse trabalho e, também, foi possível compreender a diferença entre o TCLE e o TALE, e a
importância desses documentos para um estudo clínico. Por fim foram abordados as
particularidades e os cuidados que um ensaio clínico pediátrico requere e que são diferentes em
relação a um ensaio clínico com população adulta.
37
4.3 Avaliação do perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos – Levantamento de dados no

Clinical Trials
Qualquer ensaio clínico, antes de ser iniciado, deve ser notificado e registrado em bases
de dados. Segundo a RDC nº 9 de 2015 todo estudo clínico nacional deve ser registrado em
uma base de dado de registro; para âmbito internacional, as boas práticas clínicas (BPC) e a
Declaração de Helsinki também recomendam que toda pesquisa com seres humanos deve ser
registrada em bases de dados públicas antes de iniciar o recrutamento do estudo (IQBAL et al.,
2016). Isso permite identificar todos os ensaios clínicos e a etapa em que se encontram, seja em
andamento, recrutando ou finalizado. O registro dos estudos facilita que pacientes e
profissionais tenham acesso às informações sobre projetos em andamento, também permite o
conhecimento sobre os efeitos de um produto, e, além disso, fortalece a transparência na
pesquisa, o que minimiza repetições de estudos similares, auxiliando na cooperação entre
grupos de pesquisa e impulsionando o conhecimento da ciência com base nos valores éticos
(BRASIL, 2011; PECCIN, 2007).
O uso de medicamentos em crianças é uma temática que merece visibilidade, já que há
uma escassez na produção de fármacos voltados à pediatria. Portanto, para somar mais
informações a este trabalho de conclusão de curso, foi realizado um levantamento de dados na
plataforma Clinical Trials, o qual é um banco de dados na internet para registros de ensaios
clínicos, acessível ao público, gerenciado pelo US National Library of Medicine (ROSS et al.,
2009). A partir dos resultados obtidos com a pesquisa, gráficos foram gerados para a
apresentação do perfil dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil, Estados Unidos da América
(EUA) e Europa.
Na primeira análise realizada no banco de dados Clinical Trials, apresentada no Gráfico
1 abaixo, avaliou-se o perfil dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil em andamento, ou seja,
recrutando; não recrutando ainda e ativo. Os dados foram extraídos no mês de março de 2020.
O total de estudos clínicos no país é de 1438 ensaios, desse total apenas 256 são estudos
realizados em crianças (nascimento a 17 anos). Portanto, a pesquisa clínica pediátrica no Brasil
representa apenas 17,80% do total de estudos. Esse resultado pode indicar uma falta de
desenvolvimento de ensaios clínicos voltados para população pediátrica. Consequentemente,
as crianças são as mais prejudicadas nessa situação, já que muitos dos medicamentos receitados
não foram testados nessa classe, levando a uma farmacoterapia arriscada, com riscos de eventos
adversos (VIEIRA et al., 2017).
38
Perfil dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil
256
1438
ESTUDOS CLÍNICOS INTERVENCIONAIS EM ANDAMENTO*

ESTUDOS CLÍNICOS INTERVENCIONAIS PEDIÁTRICOS EM ANDAMENTO*
Gráfico 1: Perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos no Brasil
Em andamento*: Recrutando; Não Recrutando ainda; Ativo.

Fonte: Clinical Trials, 2020.
Com o objetivo de avaliar a distribuição geográfica dos estudos clínicos pediátricos em

andamento no Brasil, foi realizada uma outra análise no banco de dados Clinical Trials,
extraídos no mês de março de 2020, apresentada no Gráfico 2. Os Estados apresentados no
gráfico são os únicos com ensaios pediátricos em andamento no Brasil, no momento. Percebe-
se que a maior concentração desses estudos é na região Sudeste, principalmente São Paulo (SP)
e Rio de Janeiro (RJ), o primeiro se destacando com 54,69% dos ensaios clínicos nessa
população e o segundo seguido de 23,05%. A distribuição dos Estudos Clínicos Pediátricos
pelo Brasil é concentrada na região Sudeste, que conduz mais da metade das pesquisas. Esse
resultado pode ser justificado pela maior quantidade de centros de pesquisas e investigadores
na região Sudeste (por esse motivo a concentração de estudos no sudeste é característico para
todos os ensaios clínicos em geral, não somente pediátrico), o que favorece o incentivo dos
estudos nessa área (BRASIL, 2011).
39
Distribuição dos Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil:

Em andamento*
54,69%
23,05%
5,47% 5,08% 5,08%

3,13% 1,95% 0,78% 0,39% 0,39%
SP RJ DF CE PR MG PE BA AL AM
Gráfico 2: Distribuição do Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil: Em andamento*.
Em andamento*: Recrutando; Não Recrutando ainda; Ativo, não recrutando.

Em uma perspectiva global, a fim de conhecer as diferenças entre as quantidades de

ensaios clínicos em crianças e adolescentes realizados no Brasil, Europa e Estados Unidos
(EUA), foi feito um levantamento em março de 2020 no Clinical Trials. Através do serviço de
busca avançada foi possível filtrar os estudos em andamento com a faixa etária pediátrica
(nascimento a 17 anos). Importante esclarecer que foram selecionados Alemanha, França,
Espanha e Reino Unido para representar a Europa, pois são países que mais realizam estudos
clínicos na região. O dado gerado nessa pesquisa mostrou que as três regiões possuem uma
grande discrepância no número de ensaios clínicos que estão em andamento, do qual EUA
detêm a maior quantidade com 27359 estudos, seguido da Europa que possui um total de 16203
e por último o Brasil com 1438, conforme demonstrado no Gráfico 3. Posteriormente, ao focar
a análise entre o total de ensaios clínicos que cada país tem versus a quantidade de ensaios
clínicos com a população infantil, nota-se que nas 3 áreas há uma queda bem drástica na
quantidade de estudos clínicos com crianças e adolescentes. No Brasil, os ensaios clínicos
pediátricos representam 17,80% do total de estudos, enquanto nos EUA representam 17,31% e
na Europa representam 16,058%.
É notório que o investimento da pesquisa clínica internacional é maior em relação ao
cenário brasileiro. Por esse motivo, EUA e Europa apresentam quantidades bem maiores de
40
ensaios clínicos (seja geral ou pediátrico). Isso se deve principalmente pela concentração de
empresas patrocinadoras de estudos clínicos no estado norte-americano e europeu, que fortalece
o investimento na área da pesquisa. Além disso, ao fazer uma análise histórica do
desenvolvimento da pesquisa clínica no cenário internacional (seção 4.1.1. Cenário global),
desde a 2ª guerra mundial diversas legislações, documentos e regulamentos foram criados para
incentivar e desenvolver os ensaios clínicos, o que contribuiu para o avanço da pesquisa clínica
nesses locais (VIEIRA et al., 2017).
Comparação entre o Número de Estudos Clínicos:

BRASIL x EUA x EUROPA
30000
27359
25000
20000
16203
15000
10000
4738
5000
2602
1438
256
0
BRASIL EUA EUROPA¹
Estudos Clínicos Intervencionais: Em andamento*

Estudos Clínicos Intervencionais em Crianças (Nascimento - 17 anos): Em andamento*
Gráfico 3: Comparação entre o número de Estudos Clínicos: Brasil x EUA x Europa.
Em andamento*: Recrutando; Não Recrutando ainda; Ativo, não recrutando.

EUROPA¹: Países selecionados para representar a Europa foram Alemanha, França Espanha e Reino
Unido.
Nesta seção, o uso do clinical trials se mostrou efetivo para a visualização do perfil de
ensaios clínicos realizados à nível regional, nacional e global. Foi possível também realizar uma
análise sobre a quantidade de ensaios clínicos realizados para população adulta versus ensaios
clínicos pediátricos, da qual resultou na identificação de que todas as regiões analisadas
realizam poucos estudos clínicos pediátricos. Porém, ainda assim percebe-se que os Estados
41
Unidos e Europa se destacam na pesquisa clínica e estima-se que isso ocorra devido aos
investimentos financeiros de patrocinadores locais e questões éticas/regulatórias, que
continuam em constante desenvolvimento para aprimorar a área da pediatria.
42
4.4 Particularidades Regulatórias dos Ensaios Clínicos Pediátricos
Pelo fato de crianças e adolescentes representarem uma população vulnerável, essa

situação ocasiona um ambiente regulatório mais complexo e desestimulante para a realização
de ensaios pediátrico. A fim de melhor compreender o que leva alguns países desenvolverem
mais ensaios clínicos pediátricos do que outros, esta seção objetivou descrever as
particularidades regulatórias para realização de EC pediátrico de três regiões. Por meio do
resultado obtido, buscou-se avaliar as similaridades e diferenças entre cada área para assim
estimar quais características no ambiente regulatório são importantes ter para estimular estudos
clínicos com a população pediátrica (VIEIRA et al., 2017).
4.4.1. Iniciativas Regulamentares nos EUA
Com o intuito de tentar solucionar as situações problemáticas com as medicações para

a classe infantil, os EUA entraram em ação com atos legislativos. A Food and Drug
Administration (FDA) criou uma série de medidas regulatórias, visando garantir medicamentos
seguros e eficazes, após realização de ensaios clínicos, para utilização em crianças (TABOR,
2015).
A primeira medida foi a publicação da norma “Pediatric Labeling Rule”, em 1994, a
qual exigia que os fabricantes de medicamentos comercializados pesquisassem dados existentes
relativos ao uso desta medicação em crianças, afim de se obter informações adicionais do uso
pediátrico (ZISOWSKY; KRAUSE; DINGEMANSE, 2010). Se os dados existentes
comprovassem que a medicação era segura e eficaz para aplicação na pediatria, era permitido
modificar a rotulagem do medicamento, solicitando a alteração à FDA, para que assim as
informações do uso pediátrico fossem acrescentadas. No caso de informações insuficientes, era
exigido pela norma que na rotulagem da medicação declarasse “a segurança e a eficácia em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas” (BIO, 2008).
Como a norma “Pediatric Labeling Rule” era voluntária, o número de produtos com
informações do uso pediátrico nos rótulos não aumentou significativamente. Logo, em 1997 a
FDA propôs enrijecer a norma com a criação da “Pediatric Rule”. Nessa norma foi estabelecido
que medicamentos que ainda não foram aprovados e que representassem um possível benefício
terapêutico às crianças, esses deveriam ser estudados em participantes pediátricos
(ZISOWSKY; KRAUSE; DINGEMANSE, 2010). Contudo, para fármacos já comercializados,
a regra autorizava a FDA a exigir estudos em crianças se a indicação da medicação for
43
relacionada a uma doença de alta prevalência em pacientes infantis, como por exemplo asma.
Os ensaios clínicos pediátricos também eram exigidos se o medicamento proporcionasse um
benefício terapêutico significativo em relação aos tratamentos existentes para esta população.
Além disso, se um medicamento estudado apenas em adultos apresentasse eventos adversos
graves, também poderia ser exigido a realização de ensaios clínicos pediátricos, para não pôr
em risco as crianças e adolescentes (BIO, 2008).
A “Pediatric Rule” não foi completamente aceita por alguns grupos farmacêuticos, que
entraram com uma ação contra a regra, na qual eles alegavam que a FDA havia ultrapassado
sua autoridade. Por este motivo, ela foi finalizada brevemente, em dezembro de 1998, logo, não
teve um aumento significativo de estudos pediátricos nesse período (ARSHAGOUNI, 2002).
Dessa forma, com a intenção de melhorar esse cenário da pesquisa clínica pediátrica, em 2002
foi aprovada a legislação “Best Pharmaceuticals for Children Act” (BPCA). Essa iniciativa
teve o objetivo de aprimorar e aumentar os dados relativos ao uso de medicamentos e vacinas
em crianças. Logo, a BPCA tem o papel de oferecer um incentivo financeiro às empresas que
realizarem estudos pediátricos voluntariamente, um exemplo de incentivo é a concessão de seis
meses adicionais de extensão de patente (FDA, 2019).
No ano seguinte, em 2003, foi aprovada a lei “Pediatric Research Equity Act” (PREA).
A PREA concede o direito à FDA de exigir a realização de estudos pediátricos para
determinados medicamentos e agentes biológicos. Como por exemplo para fármacos com novo
insumo farmacêutico ativo (IFA), uma nova indicação, um novo regime de dosagem ou nova
via de administração. Assim, é possível obter uma rotulagem pediátrica com informações
adequadas de uso da medicação em crianças (FDA, 2005).
Existem algumas diferenças entre PREA e BPCA, por exemplo, na BPCA os estudos
clínicos pediátricos são voluntários, essa norma é um incentivo para realização da pesquisa
clínica em pediatria, enquanto na PREA o estudo é obrigatório. Porém, ambas regulações atuam
juntas para orientar a rotulagem de indicações na população pediátrica, o que resulta em um
aumento significativo nos ensaios clínicos pediátricos, que proporciona o uso apropriado de
medicamentos para tratar esses pacientes (KARESH, 2015).
A expansão da pesquisa clínica pediátrica trouxe desafios para garantir que esses ensaios
clínicos sejam conduzidos de maneira ética e segura. Portanto, em 2007, a Food and Drug
Administration Amendments Act (FDAAA) estendeu os incentivos da BPCA e a autoridade
PREA. Adicionalmente, o FDAAA declarou a necessidade da transparência dos resultados dos
estudos, destacando a importância de ter esses resultados no resumo das características do
medicamento, mesmo sendo negativo ou inconclusivo, e introduziu o Pediatric Review
44
Committee (PeRC – Comitê de Revisão em Pediatria) (ZISOWSKY; KRAUSE;

DINGEMANSE, 2010). O PeRC é um comitê, estabelecido sob a Lei FDAAA, que surgiu para
realizar atividades relacionadas ao BPCA e PREA. Ele inclui membros da FDA, com
experiência em pediatria, farmacologia clínica, estatística, química, questões legais e éticas
pediátricas e competências em relação ao medicamento em análise. Este comitê analisa toda a
documentação e condução do estudo para garantir a qualidade e consistência do ensaio clínico
(FDA, 2007).
O desenvolvimento de medicamentos pediátricos evoluiu significativamente. Fato que
contribuiu para que, em 2017, fosse realizado uma atualização da diretriz ICH E11 (2000) sobre
ensaios clínicos em participantes pediátricos e com isso foi divulgado adendo “E11(R1) –
Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population”. Esse
documento tem o objetivo de complementar, e fornecer esclarecimentos e perspectivas
regulamentares atuais sobre tópicos no desenvolvimento de medicamentos pediátricos. Como
por exemplo na seção 5 desse documento, a qual fala sobre abordagens para otimizar o
desenvolvimento de medicamentos para classe pediátrica, foi incluída a recomendação de se
iniciar o planejamento da produção de fármacos para crianças juntamente ao planejamento para
adultos, para que não ocorra atrasos no desenvolvimento de medicamentos pediátricos. Assim
essa diretriz visa garantir a otimização do desenvolvimento de fármacos para classe pediátrica
e o acesso a essa medicação para crianças (FDA, 2019).
A fim de avaliar as influências das iniciativas regulamentares com o número de ensaios
clínicos pediátricos nos EUA, foi realizado, em março de 2020, um levantamento da quantidade
de ensaios pediátricos finalizados entre os anos de 2003 a 2018 (que são os marcos temporais
descritos nesta seção) no Clinical Trials. Esta análise está demonstrada no Gráfico 4 onde é
possível observar que nos anos seguintes em que essas iniciativas regulamentares ocorreram,
houve um crescimento considerável no número de ensaios clínicos pediátricos no país, sendo
possível verificar que entre os anos de 2003 e 2008 o número de estudos aumentou 10 vezes
mais, entre 2008 e 2013 o número de estudos duplicaram e entre 2013 e 2018 houve um
aumento de 2469 ensaios clínicos.
45
Gráfico 4: Quantidade de Estudos Clínicos Pediátricos – EUA (2003 – 2018).
Status dos Estudos*: Concluídos.

Fonte: Clinical Trials, 27 março de 2020.
Por fim, é possível inferir que as iniciativas regulamentares direcionadas para o

desenvolvimento de estudos clínicos pediátricos nos EUA foram fundamentais para o
crescimento da pesquisa clínica em crianças no país. Elas também permitiram um maior
desenvolvimento de inovações em formulações para esta população (REYNAUD;
VERISSIMO, 2018). Essas diversas implementações de leis e normas incentivaram o progresso
e a realização desses ensaios clínicos, que contribui para se ter mais informações sobre o uso
da medicação no público infantil, e, consequentemente, leva a diminuição das adaptações na
farmacoterapia e eventos adversos advindos desse uso incorreto.
46
4.4.2. Iniciativas Regulamentares na Europa
A fim de melhorar e incentivar o progresso da pesquisa clínica pediátrica, a Europa,

influenciada pelos marcos regulatórios dos EUA, adotou alguns regulamentos. A Comissão
Europeia, em 1997, se reuniu com especialistas para discutir os aspectos de medicamentos
voltados para o público infantil, para obter melhores entendimentos sobre a escassez de
fármacos para crianças. Nessa reunião foi definido a necessidade de reforçar a legislação, para
incentivar a realização de ensaios clínicos pediátricos (ZISOWSKY; KRAUSE;
DINGEMANSE, 2010).
Em 1998, a Comissão Europeia contribuiu para uma discussão internacional sobre a
condução de estudos clínicos em crianças, no âmbito da ICH, originando assim o documento
“ICH Topic E 11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population”
(criada em conjunto com os EUA e por isso a mesma foi mencionada na seção 4.4.1-Iniciativas
Regulamentares nos EUA deste trabalho). Essa diretriz foi aprovada e se tornou uma diretriz
também europeia em 2001 (EMA, 2002). Ela possui o objetivo de incentivar o desenvolvimento
de medicamentos para o público infantil ao abordar questões críticas como por exemplo os
componentes para a formulação de um fármaco para população infantil. Como se trata de uma
população sensorialmente sensível, é importante produzir medicamentos com características
organolépticas como sabor/cor mais aceitável e que possuam uma administração mais fácil
(como formulações líquidas). A diretriz também traz abordagens sobre como conduzir um
estudo pediátrico de uma forma segura, eficiente e ética, e um dos pontos destacados por esse
documento é como minimizar os riscos para os participantes pediátricos, sendo fundamental a
equipe do estudo estar treinada e experiente para avaliar e gerir os possíveis eventos adversos
que aquele produto pode causar (ECKSTEIN, 2003).
Mesmo com as especificações do ICH, o uso “off-label” e adaptações na farmacoterapia
de medicamentos para crianças ainda era elevado, o que resultava no aumento de reações
adversas, inclusive até morte. Então com o intuito de promover o desenvolvimento de
medicamentos com qualidade, segurança e autorizados para essa classe, em 14 de dezembro de
2000 o Conselho Europeu da Saúde solicitou à Comissão Europeia que alguma ação fosse
tomada. Portanto, foi elaborado um documento denominado “Better medicines for children",
publicado em fevereiro de 2002. Esse documento serviu para a Comissão Europeia apresentar
a visão sobre ações regulamentares e não só orientações como a ICH propunha sobre
47
medicamentos destinados às crianças, afim de reduzir a problemática dos fármacos pediátricos

(EUROPEAN COMMISSION, 2013).
As ações regulamentares discutidas no “Better medicines for children” originaram o
Regulamento Pediátrico na União Europeia (UE), o qual foi implementado em 26 de janeiro de
2007. Essa iniciativa regulatória teve o objetivo de aprimorar a qualidade e ética em pesquisa
pediátrica, para aumentar a disponibilidade de medicamentos seguros voltados para a classe
infantil e, além disso, permitir a autorização de medicamentos para doenças que afetam
crianças, com formulações e composições farmacêuticas apropriadas à idade, para garantir uma
melhora na saúde da população infantil (EMA, 2018). Assim, seria possível ter o crescimento
das informações dos fármacos destinados às crianças e, por fim, reduzir adaptações na
farmacoterapia infantil que colocam em risco a saúde das crianças (EUROPEAN
PARLIAMENT; COUNCIL OF THE EUROPEAN, 2006).
Essa normativa é composta por duas regulamentações, o Regulamento (CE) Nº 1901 de
12 de dezembro de 2006, relativo ao desenvolvimento de medicamentos para uso pediátrico; e
Regulamento (CE) Nº 1902 de 20 de dezembro de 2006, no qual algumas alterações no texto
foram incluídas, relacionadas a alguns procedimentos descritos no Regulamento Nº 1901/2006
(EMA, 2018). Os regulamentos traziam alguns benefícios para estimular as indústrias
patrocinadoras a realizar as pesquisas em pediatria. Um exemplo de incentivo apresentado no
documento é a prorrogação da patente do medicamento pediátrico a ser desenvolvido. Dessa
forma, a normativa conseguia influenciar a realização de estudos clínicos com crianças ao
mesmo tempo que promovia a garantia qualidade e segurança dos medicamentos para a classe
pediátrica. (EUROPEAN PARLIAMENT; COUNCIL OF THE EUROPEAN, 2006).
Outro impacto desse regulamento foi o estabelecimento de um Comitê Pediátrico
(PDCO) – equivalente ao PeRC dos EUA –, que é composto por especialistas responsáveis por
avaliar todos os aspectos no desenvolvimento de medicamentos para classe pediátrica. Esse
comitê realiza uma avaliação de todo o conteúdo descrito no “Plano de Investigação Pediátrica
(PIP)” (ZISOWSKY; KRAUSE; DINGEMANSE, 2010). O PIP é um plano de
desenvolvimento do medicamento – similar ao DDCM que devemos submeter à ANVISA –
destinado às crianças, que reúne dados e informações necessárias, obtidos através de estudos
pediátricos. Este plano deve especificar as avaliações de qualidade, segurança e eficácia do
medicamento em todas as faixas etárias da população pediátrica. Após a obtenção do
conhecimento da molécula e seus efeitos, torna-se possível comercializar medicamentos
seguros e adequados para o público infantil (EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2018).
Sendo assim, o PDCO pode aprovar ou recusar o PIP, de acordo com o regulamento pediátrico,
48
determinando, assim, os estudos que as empresas devem realizar em crianças (ZISOWSKY;

KRAUSE; DINGEMANSE, 2010).
A Comissão Europeia, com o intuito de realizar um acompanhamento do impacto dessas
iniciativas, publicou um relatório sobre os primeiros cinco anos do regulamento, em junho de
2013. As principais mudanças observadas que estão relatadas nesse documento foram: aumento
dos ensaios clínicos com crianças (um crescimento de aproximadamente 10% de estudos
clínicos pediátricos); a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e o PDCO aprovaram mais
de 600 PIPs; as informações de segurança e eficácia do produto em teste melhoraram; o
desenvolvimento de medicamentos para crianças não causou atrasos na autorização de
medicamentos para adultos. Estes resultados mostram que o regulamento funcionou como um
importante catalisador para melhorar a situação dos pacientes jovens (EUROPEAN
COMMISSION, 2013).
A fim de dar continuidade ao acompanhamento do impacto das iniciativas regulatórias,
a Comissão Europeia também publicou um relatório decenal, em outubro de 2017 - dez anos
após a implementação do regulamento pediátrico. Este relatório mostra que a regulamentação
criada teve impacto no aumento de ensaios clínicos pediátricos, apresentado no gráfico 5
abaixo. Este gráfico foi retirado do Relatório Decenal e avalia a porcentagem de estudos
clínicos em crianças na Europa, no período de 2006 a 2016. Ao realizar a análise do gráfico,
percebe-se que os incentivos do regulamento pediátrico contribuíram consideravelmente para
a expansão da pesquisa clínica na população infantil, sendo possível verificar um aumento de
2,6% dos estudos entre os anos de 2007 e 2010, durante o período entre 2010 e 2014 ocorreu
uma leve queda nesses ensaios clínicos, porém, em 2015 esse número voltou a subir, atingindo
em 2016 a faixa de 12,40% de estudos clínicos pediátricos (EUROPEAN COMMISSION,
2017).
49
Porcentagem de Estudos Clínicos Pediátricos - EUROPA

2006 - 2016
13,00%
12,40%
12,00%
Porcentagem de EC pediátrico
10,90% 11,60%
11,00%
10,10% 10,20%
10,60%
10,00%
10,40%
9,30% 9,90%
9%
9,00%
8,00% 8,30%
7,00%
6,00%
2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018
Anos
Gráfico 5: “Mais Ensaios Clínicos Pediátricos”.
Fonte: adaptado de Relatório Decenal de 2017 – “State of Paediatric Medicines in the EU - 10 years of the
EU Paediatric Regulation”.
Como consequência desse aumento dos ensaios clínicos pediátricos, muitos

medicamentos começaram a ser aprovados e registrados para as crianças e adolescentes. O
relatório decenal também apresentou este crescimento de fármacos em diversas áreas
terapêuticas nos últimos dez anos, destacando um maior aumento na área de doenças
infecciosas (13,8%) e oncologia (12%), como mostra o Gráfico 6 abaixo (EUROPEAN
COMMISSION, 2017).
50
Gráfico 6: “Áreas terapêuticas abordadas pela pesquisa clínica pediátrica”.
Fonte: adaptado de Relatório Decenal de 2017 – “State of Paediatric Medicines in the EU - 10 years of the
EU Paediatric Regulation”.
No entanto, o relatório decenal também mostrou que pouco progresso foi feito em
doenças em que a prevalência é maior na população infantil ou onde a doença mostra diferenças
biológicas entre adultos e crianças. Essa situação sugere que o aumento de medicamentos para
pediatria está voltado para o mercado de fármacos desenvolvidos para adultos. Um exemplo é
o aumento de ensaios clínicos pediátricos na área da Diabetes tipo II que é uma doença
metabólica que possui alta prevalência em adultos e é relativamente rara em crianças
(EUROPEAN COMMISSION, 2017).
Devido a esses desafios abordados no relatório decenal, em outubro de 2018, a
Comissão Europeia e a EMA publicaram um plano de ação conjunto, o qual visava aumentar a
eficiência dos processos regulatórios pediátricos e aumentar a disponibilidade de medicamentos
para crianças. Esse plano contempla ações em 5 áreas principais, que são: identificar as
necessidades médicas pediátricas; fortalecimento da cooperação entre os tomadores de decisão;
garantir a conclusão oportuna dos PIPs; melhorar a utilização dos PIPs; aumentar a
transparência em torno dos medicamentos pediátricos. É um plano ainda recente e muitas ações
planejadas ainda não foram colocadas em prática, o que torna difícil analisar o impacto desse
documento nos estudos clínicos em crianças (EMA; EUROPEAN COMMISSION, 2018).
Portanto, após a análise das iniciativas regulamentares para estudos clínicos pediátricos
na Europa, é possível observar que as decisões regulatórias exerceram um grande impacto no
desenvolvimento de medicamentos para a classe infantil. A criação de regulamentos na área da
51
pediatria influenciou no crescimento de estudos pediátricos, porém o desenvolvimento desses

medicamentos para crianças e adolescentes ainda é vinculado ao uso adulto e não
necessariamente as necessidades do púbico infantil. Mesmo diante disso, pode-se considerar
uma iniciativa positiva para essa área da pesquisa clínica e que está em constante
desenvolvimento e aprimoramento.
52
4.4.3. Iniciativas Regulamentares no Brasil
O cenário das regulamentações da pesquisa clínica pediátrica no Brasil é diferente

quando comparado aos EUA e Europa. Como apresentado nas seções anteriores, esses locais
realizaram grandes investimentos para desenvolver diversas legislações que estimulassem
estudos clínicos pediátricos. No Brasil, infelizmente, não existe nenhuma regulamentação
voltada diretamente para ensaios clínicos na população infantil. Portanto, a Resolução nº 466,
de 12 de dezembro de 2012 (abordada na seção 4.1.2 Cenário Nacional) é a que estabelece as
diretrizes e normas regulamentadoras para desenvolver estudos clínicos com seres humanos de
qualquer faixa etária (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2018).
Na Resolução nº 466 (2012), destaca-se os seguinte parágrafos que abordam sobre
estudos com população vulnerável, que inclui ensaios com o público infantil (vale lembrar que
esses termos não sofreram alteração da Resolução 196/96 para a Resolução 466/2012):
III.2 - As pesquisas, em qualquer área do conhecimento envolvendo seres humanos,
deverão observar as seguintes exigências: [...]
j) ser desenvolvida preferencialmente em indivíduos com autonomia plena.
Indivíduos ou grupos vulneráveis não devem ser participantes de pesquisa quando a
informação desejada possa ser obtida por meio de participantes com plena autonomia,
a menos que a investigação possa trazer benefícios aos indivíduos ou grupos
vulneráveis.
IV.6 - Nos casos de restrição da liberdade ou do esclarecimento necessários para o
adequado consentimento, deve-se, também, observar:
a) em pesquisas cujos convidados sejam crianças, adolescentes, pessoas com
transtorno ou doença mental ou em situação de substancial diminuição em sua
capacidade de decisão, deverá haver justificativa clara de sua escolha, especificada no
protocolo e aprovada pelo CEP, e pela CONEP, quando pertinente. Nestes casos
deverão ser cumpridas as etapas do esclarecimento e do consentimento livre e
esclarecido, por meio dos representantes legais dos convidados a participar da
pesquisa, preservado o direito de informação destes, no limite de sua capacidade.
Na RDC nº 09 de 2015 (abordada na seção 4.1.2 Cenário Nacional), o envolvimento

de crianças na pesquisa clínica também é tratado superficialmente. Há apenas um único
parágrafo que aborda sobre o centro de pesquisa precisar de instalações adequadas (em relação
à estrutura física, equipamentos, instrumentos) para receber essa população infantil, sem trazer
mais nenhuma orientação de como conduzir estudos nessa área (ANVISA, 2015).
Por um lado, a legislação vigente no Brasil para o desenvolvimento da pesquisa clínica
cumpre seu papel de preservar a escolha ética de crianças como participantes de pesquisa e
53
impede a submissão desse grupo a intervenções desnecessárias, perigosas ou até mesmo

injustificáveis. Porém, essas orientações acabam desestimulando a pesquisa com o público
infantil, pois elas não são tão bem desenvolvidas e ao mesmo tempo restritivas na forma que
foram escritas, passando uma ideia de que estudos com populações vulneráveis devem ocorrer
somente em último caso. Isso ocasiona um baixo desenvolvimento de estudos que muitas vezes
são necessários para o desenvolvimento de medicamentos apropriados para essa faixa etária
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2018).
A fim de avaliar se as legislações brasileiras desenvolvidas para a área da pesquisa
clínica influenciaram o número de ensaios clínicos pediátricos no Brasil, foi realizado, em
novembro de 2020, um levantamento da quantidade de ensaios pediátricos finalizados entre os
anos de 1996 a 2020 no Clinical Trials. Esta análise está demonstrada no Gráfico 7, onde é
possível observar que apesar de haver uma grande variação do número de ensaios clínicos
realizados, o máximo de estudos já realizados ocorreu em 2009 (17 estudos) e mesmo este
maior número é ainda um valor baixo quando comparado com EUA e Europa. Esses dados não
fornecem informação suficiente que suporte um possível impacto positivo da RDC 466/2012 e
RDC09/2015 no desenvolvimento de estudos clínicos pediátricos. Dessa forma, percebe-se que
há um cenário de pouco desenvolvimento dos estudos em crianças e adolescentes.
Desenvolvimento de Estudos Clínicos Pediatricos no Brasil

(1996 - 2020)
18 17
16
14
14
12 12
12
10 9 9
8
8
6 6 6
6 5
4 4 4
4 3
2 2 2
2 1
0 0 0 0 0 0
0
Gráfico 7 : Desenvolvimento de Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil (1996 - 2020)
Fonte: Clinical Trials, 2020

54
Portanto, a publicação de novas regulamentações voltadas para estudos clínicos

pediátricos no âmbito nacional contribuiria para o amadurecimento e consolidação da pesquisa
clínica no Brasil. Consequentemente, com a presença de legislações específicas, contendo
orientações para conduzir ensaios clínicos em crianças e adolescentes seria mais esclarecedora
e demonstraria a importância de se desenvolver esse lado da pesquisa, o que serviria de estímulo
para os patrocinadores (VIEIRA et al., 2017).
55
4.5 Dificuldades para a realização de estudos clínicos pediátricos no Brasil e propostas

de melhorias para o incentivo da pesquisa clínica em crianças e adolescentes
Esta seção abordará sobre o objetivo principal deste trabalho de conclusão de curso,
portanto, possui o propósito de apresentar mais detalhadamente quais são os principais desafios
para o desenvolvimento de estudos pediátricos e propor possíveis melhorias para essa área. Essa
seção foi desenvolvida após um levantamento bibliográfico nas plataformas Pubmed e BVS, a
lista dos artigos utilizados para a construção dessa seção encontra-se no ANEXO 1 deste
trabalho para facilitar visualização e também distribuídos nas referências bibliográficas.
Nos dias atuais, os prescritores possuem uma gama de fármacos com diversos
mecanismos de ação cada vez mais complexos. Uma consequência desse cenário é o aumento
na probabilidade de ocorrência de eventos adversos para os pacientes. Esta questão apesar de
ser difícil na medicina com pacientes adultos, é ainda mais crítica na área da pediatria, pois uma
grande quantidade de medicamentos utilizados nessa faixa etária não foram desenvolvidos
especialmente para essa classe, o que leva ao uso off-label de fármacos direcionados para o
público adulto (FERRO, 2015).
O uso off-label na área da pediatria e as adaptações nas preparações geram uma grande
preocupação, já que a possibilidade de ocorrer riscos de efeitos colaterais são altos. Todas essas
modificações podem ocasionar erros de dosagem que como resultado pode gerar eventos
adversos graves, que podem levar até a óbito. Além disso, os erros de medicação em crianças
que utilizam esses medicamentos têm um potencial maior de causar danos quando em
comparação com erros semelhantes em adultos, pelo fato do organismo da criança ainda estar
em desenvolvimento e possuir uma farmacocinética bem diferente do adulto (MUKATTASH
et al., 2008).
Entretanto, infelizmente, não há muito investimento na área da pesquisa clínica
pediátrica porque o financiamento nesse tipo de ensaio clínico é apontado como um dos
principais desafios para o desenvolvimento desses estudos, sem o recurso dos patrocinadores
torna-se impossível realizar a pesquisa clínica em crianças. Soma-se a este fato que o
investimento em ensaios clínicos pediátricos não traz lucro quando comparado a estudos
realizados com população adulta, porque são estudos mais dispendiosos e o mercado
farmacêutico de venda de produtos para criança é consideravelmente menor do que para o
adulto, portanto, isso não é atrativo financeiramente para os patrocinadores que em grande parte
são multinacionais/empresas privadas (CONROY et al., 2000). Outros motivos que
desestimulam a indústria de investir o dinheiro na realização de pesquisa clínica pediátrica são:
56
a questão ética e parte regulatória mais burocrática, população vulnerável e pequena, falta de
centros/equipes capacitadas e especializadas nessa área (TSANG et al., 2019).
Outro aspecto que dificulta a condução de um estudo pediátrico é a complexidade ética
na análise dos estudos pelos CEPs/CONEPs. Por ser uma população vulnerável, a avaliação
dos documentos do estudo é delicada. Isso torna a análise regulatória demorada e muitas vezes
não é aprovado na primeira submissão, gerando pendências que precisam de notificações
adicionais, o que acarreta um longo tempo de aprovação, que prejudica o início do estudo no
país. Uma das principais razões para os CEPs/CONEPs gerarem pendências é a elaboração de
TALEs demasiadamente longos e de difícil compreensão para o participante da pesquisa
(VIEIRA et al., 2017). Isso demonstra um despreparo e uma dificuldade da parte do
patrocinador em desenvolver esse documento de forma acessível para crianças.
Além da avaliação ética, existe uma outra dificuldade nessa área, que é a falta de
legislações específicas para esse tipo de estudo. Como informado na seção 4.4.3 Iniciativas
Regulamentares no Brasil, não há regulamentações específicas para orientar a condução de
estudos voltados para a população infantil no país, a única regulamentação voltada para guiar a
pesquisa clínica em geral é a Resolução nº 466, de 2012. Portanto, não há iniciativas
regulatórias esclarecedoras e específicas para estimular o desenvolvimento de estudos
pediátricos, consequentemente, não se produz fármacos apropriados para essa faixa etária
(VIEIRA et al., 2017).
A vulnerabilidade infantil é um fator que contribui para dificultar o desenvolvimento da
pesquisa clínica pediátrica, pois as crianças possuem o princípio ético de autonomia reduzido.
Logo, os responsáveis/cuidadores são essenciais e decisores na participação da
criança/adolescente em um estudo clínico. Por esse motivo, ao se projetar um protocolo de um
ensaio clínico o foco deve ser em minimizar os riscos enquanto se maximiza os benefícios para
os participantes (SAMPSON; BENJAMIN; COHEN-WOLKOWIEZ, 2012). Como os pais
visam proteger as crianças/adolescentes, há a preocupação relacionada aos efeitos dos
medicamentos experimentais, se irão afetar o crescimento ou o desenvolvimento de órgãos, se
irão causar dor, se o estudo envolve riscos graves, logo, caso essas variáveis ocorram, os
responsáveis/cuidadores irão optar por não permitir a participação dessas crianças/adolescentes
(TSANG et al., 2019; VIEIRA et al., 2017). Portanto, é importante que os profissionais que
trabalham diretamente com esses responsáveis/cuidadores sejam transparentes com todas as
informações do estudo e passem segurança ao informá-los os aspectos do ensaio clínico.
57
O recrutamento do estudo também é considerado um desafio para os patrocinadores

quererem investir nessa área da pesquisa clínica infantil (AMIN; MCDERMOTT; SHAMOO,
2008). Pois a quantidade de exames a ser realizado , o desconforto que esses exames podem
causar e o cronograma de visitas ao centro de pesquisa, são fatores que influenciam a
participação das crianças e o consentimento de seus familiares (TSANG et al., 2019). Dessa
forma, no desenvolvimento do protocolo do estudo é necessário se pensar em todos esses
aspectos, afim de tornar esse protocolo mais prático e aceitável tanto para os
responsáveis/cuidadores quanto para os participantes.
A ausência de profissionais com expertise na área da pesquisa clínica pediátrica e a falta
de centros capacitados para esses tipos de estudos também acentuam o problema. Soma-se a
este fato que os poucos centros que realizam ensaios clínicos pediátricos estão localizados
principalmente na região sudeste (como foi visto na seção 4.3 Avaliação do perfil dos Ensaios
Clínicos Pediátricos – Levantamento de dados no Clinical Trials), consequentemente, a
população estudada não reflete a população infantil do país que vivem uma realidade diferente
da encontrada nessa região (VIEIRA et al., 2017). É importante ter em mente que o
envolvimento da equipe de pesquisa e a expertise na área de ensaios clínicos pediátricos é
fundamental para uma boa condução do estudo. Com essa capacitação é possível entender
melhor as necessidades do participante e seus familiares, além de prepará-los para participar de
um ensaio clínico, o que estabelece um relacionamento de confiança e respeito, e leva a
condução de uma pesquisa segura e eficaz (NOEL; NAMBIAR; BRADLEY, 2019).
Após avaliar e entender as dificuldades para se desenvolver os ensaios clínicos
pediátricos no Brasil, é importante propor melhorias para esses problemas, para impactar
positivamente no aumento de estudos em crianças e adolescentes, que possibilitaria o
desenvolvimento de fármacos seguros e eficazes para essa classe. O primeiro ponto de melhoria
é implementar iniciativas regulatórias no Brasil, assim como foi feito na Europa e EUA
(descrito na seção 4.4 Particularidades Regulatórias dos Ensaios Clínicos Pediátricos). A
criação de regulamentos específicos para pesquisa pediátrica nesses países auxiliou no
esclarecimento de como conduzir estudos com essa faixa etária e abordou sobre a importância
dessa área da pesquisa clínica, isso permitiu o crescimento de ensaios clínicos no público
infantil, o que consequentemente aumentou a produção de medicamentos para uso em crianças
(BOURGEOIS e KESSELHEIM, 2019).
Além disso, essas iniciativas regulatórias criaram programas que incentivaram
financeiramente os patrocinadores que desenvolviam estudos clínicos pediátricos, e isso foi
fundamental para o avanço da pesquisa em crianças e adolescentes nesses países (BOOTS et
58
al., 2007). No Brasil, seria interessante implementar esses incentivos financeiros, pois serviria
de estímulo para patrocinadores desenvolverem mais ensaios clínicos pediátricos e também
ajudaria na estruturação de centros de referência (VIEIRA et al., 2017). Pois com isso, seria
possível amadurecer a pesquisa clínica pediátrica no Brasil e possibilitar o seu progresso no
país.
Também seria necessário implementar melhorias no sistema regulatório quanto a análise
dos estudos clínico, de modo a proporcionar menos atrasos para avaliar esses ensaios em
crianças e adolescentes. A lentidão e burocracia para aprovação de ensaios clínicos pediátricos
prejudicam a participação do Brasil em diversos projetos de pesquisas, consequentemente,
atrasa o avanço da ciência nacional (VEJA, 2016; VIEIRA et al., 2017). Uma possível solução
para agilizar este processo seria criar uma simplificação no trâmite para aprovação de estudos,
por exemplo, não ser mais necessário passar pela aprovação do CEP e CONEP, descentralizar
as ações da CONEP, tornando o CEP mais autônomo para aprovar os projetos, através de
capacitações realizadas pela própria CONEP, dessa forma, a CONEP só se envolveria em casos
que o CEP solicitasse sua participação ou outras exceções. A autonomia do CEP poderia ser
acompanhada por uma capacitação dos membros pela própria CONEP para que suas análises
não percam o rigor necessário para estudos com a população pediátrica
Outro ponto para melhoria é em relação ao engajamento dos familiares e das
crianças/adolescentes que participam de um estudo (MUKATTASH et al., 2008). É essencial
que haja transparência com os pais/responsáveis, que seja mostrado a importância da pesquisa,
pois muitos pais não têm conhecimento de que os medicamentos prescritos para seus filhos não
foram testados em crianças. Essa transparência possivelmente traria a confiança desses
pais/responsáveis, fazendo com que eles se sentissem mais seguros de consentir a participação
da criança e/ou adolescente.
Além do envolvimento dos pais/responsáveis, ouvir as crianças e adolescentes é
extremamente relevante. A ideia de envolver os participantes de estudos é conhecida como
“patient in”, sendo uma iniciativa que traz muitos benefícios e melhorias, já que as crianças e
adolescentes apreciam a oportunidade de ter a sua voz ouvida. Isso proporciona o direito de
autonomia da criança e adolescente, o que melhora o sucesso de ensaios clínicos pediátricos,
em particular em torno das áreas de recrutamento e retenção de participantes (TSANG et al.,
2019). Logo, o envolver a criança e demonstrar interesse em ouvi-la, se torna uma peça tão
importante quanto a dos pais para a realização do recrutamento e manutenção da taxa de
retenção do estudo.
59
Por último, mas não menos importante, é necessário investir em formação de

profissionais qualificados, com conhecimento tanto de boas práticas clínicas como de
farmacologia pediátrica (VIEIRA et al., 2017). Um profissional capacitado e treinado saberá
desenvolver um documento acessível para a criança/adolescente (como exemplo o TALE),
conseguirá lidar melhor com essa faixa etária, irá acalmar, fazer rir, passar confiança e conforto
para esse público. Com isso, será possível garantir que as necessidades médicas das crianças
sejam atendidas e os ensaios sejam conduzidos com eficiência e segurança (NOEL;
NAMBIAR; BRADLEY, 2019).
Abaixo encontra-se a Figura 6, a qual apresenta resumidamente os pontos discutidos
nesta seção sobre as dificuldades e as sugestões de melhoria.
Figura 6: Resumo das dificuldades e sugestões de melhorias
Portanto, embora existam dificuldades pelas quais os participantes pediátricos não

costumam participar de ensaios clínicos, é inaceitável tratar crianças com medicamentos que
não foram estudados adequadamente nesse público (BOOTS et al., 2007). Os ensaios clínicos
são importantes para estabelecer uma base científica apropriada para o uso de medicamentos
em crianças (CHOONARA, 2011), logo, é fundamental trazer melhorias no âmbito regulatório,
incentivo às industrias, capacitação dos profissionais e criação de centros de referências, para
que ocorra avanço da pesquisa clínica pediátrica em todo o Brasil .
60
5. CONCLUSÃO
Conforme demonstrado ao longo deste trabalho de conclusão de curso, a escassez dos

ensaios clínicos pediátricos é preocupante, pois sem esses estudos não há produção de fármacos
seguros e eficientes para essa faixa etária. Consequentemente, o uso off-label e adaptações em
medicamentos que foram desenvolvidos para adultos se tornam recorrentes em prescrições para
o público infantil, o que é um caminho para ocorrência de eventos adversos, podendo levar até
a óbito.
É interessante considerar que crianças e adolescentes não são pequenos adultos, e que
dessa forma diversos medicamentos apresentam farmacocinética diferente nessa faixa etária em
comparação com os adultos, o que influencia a forma como ele será absorvido, distribuído,
metabolizado e excretado, por esse motivo pode ser considerado perigoso administrar
medicamentos em crianças sem ter esse conhecimento prévio. Adicionalmente, a adesão dessa
criança/adolescente ao tratamento também sofre influência da formulação do medicamento que
está diretamente relacionada ao sabor, aparência, tamanho e forma farmacêutica, uma vez que
essas características organolépticas intervêm na avaliação da viabilidade da via de
administração desejada. Sendo assim é uma população que precisa de uma atenção especial
para a realização de estudos clínicos.
O objetivo desse trabalho foi evidenciar a importância de desenvolver estudos clínicos
pediátricos no Brasil, identificar quais são as dificuldades para ocorrência desses estudos e
propor melhorias para este cenário. A fim de atingir essa meta, inicialmente foi apresentado um
histórico da pesquisa clínica nacional e internacional para buscar fundamentação na temática
do trabalho, para, a partir disso, observar as diferenças entre um estudo pediátrico e pesquisa
com população adulta. Em seguida, para avaliar a quantidade de ensaios clínicos em crianças
realizados no Brasil e no mundo, foi realizado o levantamento no clinical trials. Com esses
números apresentados no trabalho, foi possível observar a escassez de estudos pediátricos em
ambas as esferas nacional e global para assim começar a abordaras dificuldades para se
conduzir essa área da pesquisa clínica e propor ideias para melhorar essa situação.
As iniciativas regulamentares nos EUA e Europa foram mencionadas, pois além de
serem regiões com maiores índices de ensaios clínicos, também propuseram iniciativas
relevantes para melhorar o cenário da pesquisa clínica pediátrica, contrastando com o Brasil
que não possui nenhuma legislação voltada para ensaios clínicos em pediatria. Estas
discrepâncias quanto as legislações podem servir de exemplo para o Brasil criar legislações
61
específicas para desenvolver estudos em crianças e criar leis de incentivos, afim de aumentar o
número de ensaios clínicos em crianças e adolescentes.
As dificuldades para o desenvolvimento de ensaios clínicos pediátricos foram avaliadas
detalhadamente, dentre elas estão a questão financeira, questão ética e parte regulatória
burocrática, população vulnerável e pequena, falta de centros/equipes capacitadas e
especializadas nessa área. A partir dessa análise, propostas de melhorias foram sugeridas para
incentivar o crescimento dessa área da pesquisa clínica, portanto, algumas sugestões discutidas
foram criar legislações específicas para estudos pediátricos, simplificar o trâmite ético-
regulatório, treinamento da equipe dos centros de pesquisa. Assim, todos os objetivos desse
trabalho foram atendidos durante todo o desenvolvimento dele.
Por fim, espera-se que as informações apresentadas neste trabalho de conclusão de
curso possam contribuir para o debate sobre as questões que envolvam os estudos clínicos com
crianças no Brasil e para o fortalecimento desses ensaios a nível nacional. Também é esperado
que essas informações possam auxiliar outros pesquisadores a entender mais os desafios dessa
área e que esses possíveis pontos de melhorias sugeridos sejam aprofundados para que ocorra
uma maior implementação desses ensaios clínicos pediátricos no Brasil.
62
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brasil/>. Acesso em: 24 out. 2020.
VIEIRA, J. M. DE L. et al. Perfil dos ensaios clínicos envolvendo crianças brasileiras.

Cadernos de Saúde Pública, v. 33, n. 5, 2017.
ZISOWSKY, J.; KRAUSE, A.; DINGEMANSE, J. Drug Development for Pediatric

Populations: Regulatory Aspects. Pharmaceutics, v. 2, n. 4, p. 364–388, 29 nov. 2010.
68
ANEXO 1
ARTIGOS UTILIZADOS NA SEÇÃO:

4.5. Dificuldades para a realização de estudos clínicos pediátricos no Brasil e propostas
de melhorias para o incentivo da pesquisa clínica em crianças e adolescentes
TÍTULO AUTOR BASE DE DADOS
Bitter medicine. New regulations aim to address
the dearth of clinical safety trials for drugs used in Greener Pubmed
children
Clinical Trials of Drugs Used Off-label in
Neonates: Ethical Issues and Alternative Study Amin Et al. Pubmed
Designs
Drug trials in children: problems and the way
Conroy et al. Pubmed
forward
Evidence-based guidelines for pediatric clinical
Sampson et al. Pubmed
trials: focus on StaR Child Health
Globalization of pedriatric research:
Arienti et al. Pubmed
pharmacological RCTs in Latin America
Paediatric prescribing: Why children are not small
Ferro Pubmed
adults
Public awareness and views on unlicensed use of
Mukattash et al Pubmed
medicines in children
Simulation programs for pediatric drug research -
Boots et al. Pubmed
do children really benefit?
Advancing Pediatric Antibacterial Drug
Development: A Critical Need to Reinvent our Noel et al. BVS
Approach
Perfil dos ensaios clínicos envolvendo crianças
Vieira et al. BVS
brasileiras
Promoting Pediatric Drug Research and Labeling - Bourgeois e
BVS
Outcomes of Legislation Kesselheim
Recent advances in medicines for children and
Choonara BVS
neonates
Role of Patients and Parents in Pediatric Drug
Tsang et al. BVS
Development

TCC - Ensaios Clínicos Com População Pediátrica No Brasil - Danielaborba - VF 171220

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ENSAIOS CLÍNICOS COM POPULAÇÃO PEDIÁTRICA NO BRASIL:

Daniela da Silva Meneses Borba

ENSAIOS CLÍNICOS COM POPULAÇÃO PEDIÁTRICA NO BRASIL:

Trabalho de Conclusão de Curso, TCC, apresentado ao

Elaborado por Daniela da Silva Meneses Borba

Rio de Janeiro, 14 de dezembro de 2020

Palavras-chaves: pesquisa clínica, ensaio clínico pediátrico; desafios; propostas de

Keywords: clinical research, pediatric clinical trial; challenges; improvement proposals.

Figura 1: Metodologia para a pesquisa bibliográfica. ............................................................. 20

Gráfico 1: Perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos no Brasil .................................................. 38

Tabela 1: Definições das faixas etárias na população pediátrica. ........................................... 31

4. REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................... 22

A falta de investimento para se desenvolver medicamentos para a população pediátrica

ANVISA, nessas condições, as chances de ocorrerem eventos adversos são maiores

2.1 Objetivo Geral

• Analisar o cenário dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil e no mundo.

2.2 Objetivo Específico

• Apresentar um histórico do cenário global e nacional da pesquisa clínica;

Essa seção busca apresentar a metodologia utilizada para desenvolver o presente

3.1 Escolha do método de pesquisa

3.2 Metodologia para a pesquisa bibliográfica

Posteriormente, com o objetivo de entender as etapas de um ensaio clínico e os atores

Após o entendimento sobre as regulamentações, das fases da pesquisa clínica e a

Figura 1: Metodologia para a pesquisa bibliográfica.

Fonte: Elaboração própria.

Os artigos selecionados no Pubmed e BVS deveriam atender aos seguintes critérios de

Figura 2: Seleção dos artigos para a pesquisa bibliográfica.

Fonte: Elaboração própria

Nesta seção, inicia-se a revisão bibliográfica deste trabalho de conclusão de curso, a

4.1 Histórico da Pesquisa Clínica

4.1.1 Cenário global

Nas últimas décadas, os seres humanos se beneficiaram das inovações na medicina e do

diversos experimentos realizados de maneira antiética e sem o consentimento dos indivíduos

Figura 3: Linha do Tempo do Histórico Internacional da Pesquisa Clínica.

Fonte: Elaboração própria.

4.1.2 Cenário Nacional

Após conhecer o histórico internacional da pesquisa clínica, é importante compreender

“A presente Resolução fundamenta-se nos principais documentos internacionais que

Portanto, a resolução visava proteger a dignidade dos participantes de pesquisa, e

Já a CONEP, está diretamente ligada ao Conselho Nacional de Saúde (CNS). A

Figura 4: Linha do Tempo da evolução da pesquisa clínica no Brasil.

Fonte: Elaboração própria.

Após entender o cenário da pesquisa clínica, é importante também compreender que

Tabela 1: Definições das faixas etárias na população pediátrica.

Fonte: (MINISTERIO DA SAÚDE, 2012)

variações nas respostas a medicamentos. Dessa forma, podem ocorrer discrepâncias

monitoramento, chamado de farmacovigilância, é realizado pela indústria/empresa responsável

Na figura 5, podemos analisar resumidamente os estágios da pesquisa clínica e suas

Figura 5: Fases da Pesquisa Clínica

Fonte: PEIG. et al., 2019

4.3 Avaliação do perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos – Levantamento de dados no

Perfil dos ensaios clínicos pediátricos no Brasil

ESTUDOS CLÍNICOS INTERVENCIONAIS EM ANDAMENTO*

Gráfico 1: Perfil dos Ensaios Clínicos Pediátricos no Brasil

Em andamento*: Recrutando; Não Recrutando ainda; Ativo.

Com o objetivo de avaliar a distribuição geográfica dos estudos clínicos pediátricos em

Distribuição dos Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil:

5,47% 5,08% 5,08%

Gráfico 2: Distribuição do Estudos Clínicos Pediátricos no Brasil: Em andamento*.

Em andamento*: Recrutando; Não Recrutando ainda; Ativo, não recrutando.

Em uma perspectiva global, a fim de conhecer as diferenças entre as quantidades de

Comparação entre o Número de Estudos Clínicos:

Estudos Clínicos Intervencionais: Em andamento*