Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV) e Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS)

Rafael B. Varella Prof. Adjunto de Virologia UFF

Histrico

A AIDS foi descrita como uma entidade clnica em

1981 nos EUA Barr-Sinousi e col. em 1983 isolaram o vrus denominando-o de vrus associado linfadenopatia (LAV)
Quase simultaneamente, Robert Gallo e col. isolaram um espcime viral denominando-o de HTLV III Observou-se que se tratava, na verdade, de um mesmo agente infeccioso Em 1986, o HIV-2 foi identificado por Clavel e col.

Origem: desconhecida
indicaes: origem de macacos africanos devido s similaridades entre o HIV e o vrus natural
HIV-2: indicaes de origem do Cercocebus atys Similaridade com o SIV

Estudos sorolgicos indicam que o HIV j circulava na frica na dcada de 20 e 30

AIDS as a zoonosis
SIVcpz and HIV-1 SIVsm and HIV-2

Pan troglodytes (chimpanzee)

Cercobrus atys (sooty mangabey)

O vrus da imunodeficincia

Introduo

O HIV um membro da famlia Retroviridae e sub-famlia lentivirinae

A B C D

Type 2 HIV
Type 1 Group M

F G H J K

Group O
Group N

Evolutionary history of HIV and other lentivirues

Rambaut et al 2004

Distribuio mundial de subtipos

Outros D

A CRF01_AE, CRF_AG

Global summary of the AIDS epidemic, 2008

Number of people Total living with HIV in Adults 2008 Women (aged 15 and
above) Children under 15 years
33.4 million [31.1 35.8 million] 31.3 million [29.2 33.7 million]

15.7 million [14.2 17.2 million] 2.1 million [1.2 2.9 million]
2.7 million [2.4 3.0 million] 2.3 million [2.0 2.5 million] 430 000 [240 000 610 000] 2.0 million [1.7 2.4 million] 1.7 million [1.4 2.1 million] 280 000 [150 000 410 000]

People newly infected Total with HIV in 2008 Adults

Children under 15 years

AIDS-related deaths in 2008

Total Adults Children under 15 years

December 2009

Global estimates for adults and children, 2008

People living with HIV New HIV infections in 2008 Deaths due to AIDS in 2008
33.4 million [31.1 35.8 million] 2.7 million [ 2.4 3.0million]

2.0 million [1.7 2.4 million]

December 2009

Adults and children estimated to be living with HIV, 2008

North America
[1.2 1.6 million]

1.4 million 240 000

Caribbean
[220 000 260 000]

Middle East & North Africa

[250 000 380 000]

[710 000 970 000]

Western &Eastern Europe Central & Central Asia 1.5 million Europe [1.4 1.7 million] East Asia 850 000
[700 000 1.0 million]

850 000

310 000

Latin America
[1.8 2.2 million]

2.0 million

Sub-Saharan Africa
[20.8 24.1 million]

South & SouthEast Asia

[3.4 4.3 million]

3.8 million
Oceania

22.4 million

[51 000 68 000]

59 000

December 2009

Total: 33.4 million (31.1 35.8 million)

Over 7400 new HIV infections a day in 2008

More than 97% are in low- and middle-income countries

About 1200 are in children under 15 years of age About 6200 are in adults aged 15 years and older, of whom: almost 48% are among women about 40% are among young people (1524)

December 2009

Transmisso

Relacionado a fatores de risco biolgicos e comportamentais Biolgicos: concentrao de vrus nos fludos biolgicos integridade e vulnerabilidade da mucosa envolvida co-infeces durao da exposio subtipo viral (?) Comportamentais: multiplicidade de parceiros uso de preservativos compartilhamento de seringas Formas de transmisso: sexual parenteral vertical

Risco de transmisso do HIV

Sexual - H para M= 1 em 700 a 1 em 3000 - M para H= 1 em 2000 a 1 em 20000 - H para H= 1 em 10 a 1 em 1600 Parenteral - Transfuso: 95 em 100 - Compartilhamento de seringas: 1 em 150 - Picada de agulha: 1 em 200 (sem profilaxia) - Me para beb: 1 em 4 (sem tratamento)

Saliva, urina, suor e picada de vetores no foram associadas transmisso do vrus

Resistncia da partcula - 15 dias livre a T.A. - rapidamente inativadas por mtodos fsicos e qumicos

Patognese:

Entrada do vrus pela mucosa Clulas dendrticas Linfono do local Infeco de LT, MO, CD Infeco do tecido linfide regional

VIREMIA

Disseminao para outros tecidos linfides do organismo

HIV levado para o interior do LN pelo DC-SIGN

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Peripheral tissues
DC-SIGN

LN

Control

DC-SIGN staining

HIV

Germinal Center
CD4 T

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Dendritic Cell

T cell area

HIV gp 120

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Replicao do HIV

Evoluo natural da infeco por HIV

-

doena crnica progressiva

infeco aguda: sintomtica em 50-90% dos indivduos Fase assintomtica Fase sintomtica/AIDS
~ 70% com AIDS em 10 anos ~ 20% evoluo rpida ~ 5% evoluo lenta (no-progressores)

Tropismo do HIV por co-receptores

Isolados de tropismo duplo (R5/X4) R5 X4

CD4
CCR5 CXCR4

A infeco pelo HIV caracterizada como crnica progressiva, causando uma severa deficincia imunolgica no hospedeiro

A histria natural da doena pode ser dividida nos seguintes eventos:

A durao de tais sintomas de 7-10 dias, em mdia.

Imunopatognese da infeco

A relao entre o HIV e o SI que progride para a perda do controle imunolgico sobre patgenos e neoplasias, conhecido por IMUNOPATOGNSE DA AIDS

Infeco preferencial: de LT CD4+ ativados

Reservatrio: LT em repouso, MO, moncitos, glia, CD Tais clulas podem manter populaes virais mesmo na presena da TARV

Resposta celular citotxica e humoral so essenciais

Estabelecimento de um equilbrio dinmico:
10 bilhes de partculas/dia

Produo de 2 bilhes LT CD4+/dia

deteco do RNA viral plasmtico evidenciou a presena de infeco em todas as etapas da doena (Ho, 1996)

Novos conceitos sobre imunopatogenia da AIDS

Embora a taxa de L TCD4 infectados seja baixa (1-100 ou 1-1000), a infeco prejudica a capacidade de renovao do SI A manuteno de nveis persistentemente altos de replicao fundamental para a patognese da AIDS A ativao crnica do SI um fator patognomnico da progresso da infeco O HIV, atravs da induo da ativao imune, gera seu prprio substrato de replicao

O intenso turnover de linfcitos impe limitaes homeostase do SI resultando em: Reduo do tempo de vida celular Exausto clonal Reduo do pool de clulas de memria Alterao da arquiterura dos linfonodos por RI Foi observado que a inflamao da mucosa entrica estaria diretamente relacionada ao processo de cronificao da RI e progresso AIDS

O diagnstico laboratorial

Composto por testes de triagem e confirmatrios (100% S e 99,5% E) Ensaios mais recentes, incluindo os ensaios de terceira gerao do tipo sandwich, podem detectar anticorpos em 3-4 semanas aps a infeco

Os testes padres s podem ser utilizados em indivduos acima dos 2 anos de idade
O Ministrio da Sade recomenda que o teste antiHIV seja realizado 60 dias aps uma possvel infeco

Algortmo do teste

A TARV

A contagem de linfcitos T -CD4+ utilizada internacionalmente como marcador do estado imunolgico dos indivduos. Atualmente, a taxa de sucesso do tratamento encontra-se em cerca de 80%

Primeiro antiretroviral, o AZT, foi implementado em 1987 como monoterapia. Posteriormente outros inibidores da RT e da PR foram desenvolvidos. Em 1997 surge a HAART.
A aplicao da terapia antiretroviral potente (HAART) composta por inibidores nucleosdicos da TR (INTRs), inibidores no-nucleosdicos da TR (INNTRs) e inibidores da protease (IPs) proporcionou uma significativa alterao da histria natural da doena A TR tem como funo transformar o RNA viral em DNA para posterior integrao ao genoma celular A protease atua clivando a poliprotena gag-pol necessria para a maturao viral

Classes de medicamentos antirretrovirais Inibidores Nucleosdeos da Transcriptase Reversa - atuam na enzima transcriptase reversa, incorporando-se cadeia de DNA que o vrus cria. Tornam essa cadeia Drugs Approved defeituosa, impedindo que o vrus se reproduza. for Tenofovir. So eles: Zidovudina, Abacavir, Didanosina, Estavudina, Lamivudina e HIV Infection Inibidores No Nucleosdeos da Transcriptase Reversa - bloqueiam diretamente a ao da enzima e a multiplicao do vrus. So eles: Efavirenz, Nevirapina e Etravirina. Inibidores de Protease atuam na enzima protease, bloqueando sua ao e impedindo a produo de novas cpias de clulas infectadas com HIV. So eles: Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir, Ritonavir e Saquinavir. Inibidores de fuso - impedem a entrada do vrus na clula e, por isso, ele no pode se reproduzir. a Enfuvirtida. Inibidores da Integrase bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsvel pela insero do DNA do HIV ao DNA humano (cdigo gentico da clula). Assim, inibe a replicao do vrus e sua capacidade de infectar novas clulas. o Raltegravir. Inibidores de CCR5- impedem a ligao do vrus ao co-receptor CCR5 celular. o Maraviroc

Esquema de TARV recomendado

Mecanismo de atuao dos ARVs

INTRs

INNTRs

IPs

Mecanismos de resistncia
INTRs

INNTRs

IPs

A presente HAART atua da seguinte maneira: Mantm a replicao viral suprimida para reduzir a gerao de vrus (incluindo mutantes) e aumenta os nveis de CD4 A combinao de drogas demanda o desenvolvimento de mltiplos e simultneos mecanismos de resistncia pelo vrus No entanto, apesar do sucesso da terapia, o surgimento de variantes resistentes inevitvel ao longo do processo, sendo o principal responsvel pela falha teraputica

1)

2)

Efeitos colaterais da TARV

Os problemas mais comuns so depresso (28%), distrbios do sono (26%), problemas gastrointestinais (21%), nvel elevado de colesterol (15%), hipertenso (15%) entre outros

Os bitos por causas doenas vasculares em pacientes com Aids aumentaram 10 vezes mais do que na populao em geral

Por que no possvel erradicar o vrus?

Alta taxa de mutao e recombinao viral Problemas de aderncia ao tratamento Farmacocintica Manuteno do pr-vrus em reservatrios (santurios) de forma latente ou em replicao Arquivamento do genoma durante todo o processo infeccioso ??????

Avanos em vacinas

T Zhou et al. Structural definition of a conserved neutralization epitope on HIV1 gp120. Nature DOI: 10.1038/Nature05580 (2007).

Caractersticas de uma Vacina ideal

Baixo custo Fcil estocagem Deve conferir resposta forte e duradoura Deve impedir a instalao da infeco Deve proteger contra as diferentes cepas do vrus

HIV vaccines approaches

recombinant protein (gp120) synthetic peptides (V3)

naked DNA
live-recombinant vectors (viral, bacterial)

whole-inactivated virus

live-attenuated virus

Questes relevantes em HIV/AIDS

Como o tratamento pode ser acessvel e sustentvel? A erradicao do vrus possvel? Como o HIV causa a AIDS? Quais so as correlaes de proteo contra a infeco e transmisso pelo HIV? Como podemos obter anticorpos protetores para o HIV?