GENÉTICA

INTRODUÇÃO À
GENÉTICA MÉDICA
SUMÁRIO
1. Introdução............................................................................................................... 3

2. Estrutura Molecular do DNA.................................................................................... 4

3. Estrutura Molecular do RNA.................................................................................... 4

4. Conceitos Fundamentais em Genética................................................................... 5

5. Fluxo da Informação Genética................................................................................ 8

6. Código Genético Redundante................................................................................ 15

7. Processamento Pós-Traducional......................................................................... 16

8. Splicing Alternativo............................................................................................... 17

Referências................................................................................................................ 21
 1. INTRODUÇÃO

A genética médica é uma disciplina que estuda como as variações genéticas in-
fluenciam a saúde humana. Compreender a estrutura e função do material genético
é fundamental para o diagnóstico, tratamento e prevenção de doenças genéticas.
Para isso, é essencial conhecer a organização do nosso organismo em nível celular
e molecular.
O corpo humano é composto por trilhões de células. Cada célula contém um núcleo,
no qual encontra-se armazenado o material genético. Em células diploides humanas,
o nosso material genético se organiza em 46 cromossomos. Os cromossomos são
estruturas compostas por DNA, que carrega a informação genética necessária para
o desenvolvimento, funcionamento e reprodução do organismo. Cada cromossomo é
formado por longas moléculas de DNA, que se organizam em genes.

Cromossomo

DNA enrolado
Braço p

Centrômero

Braço q
GENES Gene

Telômero

Cromátide Cromátide

Guanina
Hélice dupla de DNA
Adenina Citosina Timina

As quatro bases nitrogenadas

Figura 1. Organização do material genético.
Fonte: VectorMine/[Link]

Introdução à Genética Médica 3

 2. ESTRUTURA MOLECULAR DO DNA
A molécula de DNA tem uma estrutura de dupla hélice estabilizada por pontes de
hidrogênio. O DNA, ou ácido desoxirribonucleico, é composto por um açúcar chamado
desoxirribose, um grupo fosfato e quatro bases nitrogenadas: adenina (A), citosina
(C), timina (T) e guanina (G). Essas bases se pareiam de maneira específica: adenina
sempre se liga à timina através de duas pontes de hidrogênio, enquanto citosina se liga
à guanina através de três pontes de hidrogênio. Essa especificidade no pareamento
das bases é crucial para a fidelidade da replicação e transcrição do DNA.

Base nitrogenada
Nucleotídeo

Fosfato
Guanina Citosina

Açúcar
Timina Adenina
(desoxirribose)

Hélice dupla de DNA Espinhas dorsais de Ligações de

açúcar-fosfato hidrogênio
Figura 2. Estrutura molecular do DNA, onde podemos ver que a adenina e timina se ligam por
2 pontes de hidrogênio, enquanto a citosina e guanina se ligam por 3 pontes de hidrogênio.
Fonte: Dee-sign/[Link]

Os nucleotídeos são as unidades básicas do DNA, formados por uma base nitrogenada,
um açúcar (desoxirribose no caso do DNA) e um grupo fosfato. A sequência de nucleotídeos
no DNA codifica a informação genética. A estabilidade da estrutura de dupla hélice é funda-
mental para a proteção e a transferência precisa dessa informação durante a divisão celular.

3. ESTRUTURA MOLECULAR DO RNA

O RNA, ou ácido ribonucleico, difere do DNA em vários aspectos. Primeiramente, o
RNA é uma molécula de fita simples. O açúcar presente no RNA é a ribose, em vez da
desoxirribose. Além disso, o RNA contém as bases adenina (A), citosina (C) e guanina
(G), assim como o DNA, mas no lugar da timina, ele possui a uracila (U). A uracila é ex-
clusiva do RNA e desempenha um papel similar ao da timina no pareamento de bases.

Introdução à Genética Médica 4

 O RNA é essencial para a expressão gênica. Ele atua como um intermediário na
transcrição e tradução da informação genética armazenada no DNA. Existem difer-
entes tipos de RNA, como o RNA mensageiro (mRNA), que transporta a informação
genética do DNA para os ribossomos no citoplasma, onde a proteína é sintetizada; o
RNA ribossômico (rRNA), que compõe os ribossomos; e o RNA transportador (tRNA),
que traz os aminoácidos para a síntese proteica.

mRNA (RNA
mensageiro)
tRNA (RNA de rRNA (RNA
transferência) ribossômico)

lido por um ribossomo no Ajuda a decodificar a Parte do ribossomo

processo de tradução informação presente nas
sequências de mRNA em
proteínas
Figura 3. Tipos de RNA.
Fonte: Designua/[Link]

4. CONCEITOS FUNDAMENTAIS
EM GENÉTICA
Entre os principais conceitos em genética, destacam-se os cromossomos, os genes e o
genoma, que juntos formam a base da organização genética e funcional dos seres vivos.

4.1. Cromossomo
Os cromossomos são estruturas altamente organizadas formadas por DNA e
proteínas especializadas chamadas histonas. O DNA nos cromossomos é enovelado
e condensado, formando uma estrutura compacta essencial para a divisão celular e
a proteção do material genético. Quando o DNA se enrola ao redor das histonas, for-
ma-se um complexo chamado nucleossomo. Vários nucleossomos juntos constituem
a cromatina, que se enrola ainda mais para formar os cromossomos.

Introdução à Genética Médica 5

 DNA

Histona

Nucleossomo

Cromossomo

Figura 4. Organização dos cromossomos.

Fonte: Designua/[Link]

No núcleo de cada célula humana diploide, existem 46 cromossomos, organiza-

dos em 23 pares. Cada cromossomo é uma longa molécula de DNA, composta por
milhares de genes que codificam as proteínas necessárias para o funcionamento e
desenvolvimento do organismo. A organização em cromossomos permite que o DNA
seja distribuído de maneira precisa durante a divisão celular, garantindo a continui-
dade genética.

4.2. Gene
Os genes são as unidades básicas de hereditariedade e são segmentos específicos
de DNA que contêm a informação necessária para sintetizar proteínas. Em cada cro-
mossomo, podem existir centenas a milhares de genes, cada um responsável por uma
função específica no organismo. Na espécie humana, estima-se que existam cerca de
22.000 genes distribuídos nos 46 cromossomos.
Cada gene é composto por regiões codificadoras chamadas éxons e regiões não
codificadoras chamadas íntrons. Os éxons são as porções do gene que são transcritas
em RNA mensageiro (mRNA) e, posteriormente, traduzidas em proteínas. Os íntrons,
embora não codifiquem proteínas, desempenham papéis importantes na regulação da
expressão gênica e na diversidade proteica através do splicing alternativo, um processo
que permite a geração de diferentes proteínas a partir de um único gene.

Introdução à Genética Médica 6

 Íntron Éxon Intron Éxon

Gene codificantes Gene não codificante

Legenda: Os genes são formados por éxons (que codificam proteínas) e íntrons (que não codificam proteínas)

Figura 5. Estrutura de genes

Fonte: Jaitham/[Link]

4.3. Genoma
O genoma é o conjunto completo de DNA de um organismo, incluindo todos os seus
genes. No caso dos seres humanos, o genoma é organizado em 23 pares de cromosso-
mos, dos quais 22 pares são autossomos (iguais em homens e mulheres) e o 23º par
são os cromossomos sexuais (XX nas mulheres e XY nos homens). O genoma humano
contém aproximadamente 3 bilhões de pares de bases de DNA e é responsável por todas
as instruções genéticas necessárias para a formação e funcionamento do corpo humano.

Figura 6. Genoma humano.

Fonte: Onnere/[Link]

Além do genoma completo, um termo importante é o exoma, que se refere especifi-

camente às partes do genoma que codificam proteínas. O exoma representa cerca de
1-2% do genoma total, mas é onde se encontra a maioria das mutações responsáveis
por doenças genéticas. Por isso, o sequenciamento do exoma é uma ferramenta po-
derosa na identificação de variantes genéticas associadas a condições patológicas.

Introdução à Genética Médica 7

5. FLUXO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA

O fluxo da informação genética é o processo pelo qual a informação contida no DNA

é utilizada para sintetizar proteínas. Este fluxo é composto por três etapas principais:
replicação do DNA, transcrição do DNA em RNA mensageiro (mRNA) e tradução do
mRNA em proteínas. Cada uma dessas etapas é fundamental para garantir a correta
expressão e transmissão da informação genética.

Replicação

Transcrição Tradução
DNA RNAm Proteína

Transcrição reversa

Figura 7. Esquema do fluxo da informação genética de acor-

do com o dogma central da biologia molecular.
Fonte: Likkii/[Link]

5.1. Replicação do DNA

A replicação do DNA é um processo biológico crucial que garante a duplicação precisa
do material genético, permitindo que as células se dividam e transmitam a informação
genética às células-filhas. Esse processo é altamente coordenado e envolve uma série
de eventos e enzimas que garantem a cópia exata do DNA original.
A molécula de DNA é composta por duas fitas complementares estabilizadas
por pontes de hidrogênio entre as bases nitrogenadas. A replicação começa com
a separação dessas duas fitas, um processo realizado por uma enzima chamada
helicase. A helicase quebra as pontes de hidrogênio, desenrolando a dupla hélice
e criando duas fitas simples que servirão de molde para a síntese de novas fitas
complementares.
A replicação do DNA é descrita como um processo semiconservativo. Isso sig-
nifica que cada nova molécula de DNA contém uma fita original (mãe) e uma nova
fita sintetizada. Cada fita original serve de molde para a formação de uma fita no-
va, garantindo que a informação genética seja preservada e transmitida com alta
fidelidade.

Introdução à Genética Médica 8

 A replicação do DNA ocorre no sentido 5’ para 3’. Este é o único sentido em que as
novas fitas podem ser sintetizadas devido à atividade das enzimas DNA polimerases. O
processo se desenrola de maneira contínua em uma das fitas, chamada de filamento líder,
que é replicada rapidamente e de forma contínua. A outra fita, conhecida como filamento
tardio, é replicada de maneira descontínua. Devido à orientação antiparalela do DNA, a
replicação do filamento tardio ocorre em pequenos segmentos chamados fragmentos de
Okazaki. Cada fragmento é sintetizado no sentido 5’ para 3’, mas como a direção global da
fita é 3’ para 5’, a replicação se faz em intervalos curtos que são posteriormente unidos.

Saiba mais! Qual a função do primer de RNA?

A DNA polimerase, que é a enzima responsável pela síntese de novas cadeias de
DNA, não pode iniciar a síntese de novo (do zero); ela só pode adicionar nucleo-
tídeos a uma cadeia existente de ácidos nucleicos. O primer de RNA é um curto
segmento de RNA (geralmente com cerca de 10-12 nucleotídeos) que é sintetizado
pela enzima primase. Este primer fornece uma extremidade 3’ hidroxila livre (3’-OH)
necessária para que a DNA polimerase comece a adicionar nucleotídeos de DNA.
Depois que o primer de RNA é colocado, a DNA polimerase começa a adicionar
nucleotídeos de DNA ao primer, alongando a nova cadeia de DNA em direção à
extremidade 5’ para 3’. E, após a síntese do DNA, o primer de RNA é removido por
atividade exonucleolítica e a ligase de DNA sela os fragmentos de Okazaki (nas
fitas retardadas) e conecta os segmentos de DNA substituídos, formando uma
cadeia contínua de DNA.
Portanto, o primer de RNA é crucial para a replicação do DNA, pois fornece o ponto
de partida para a síntese da nova cadeia de DNA. Este processo é uma parte fun-
damental do mecanismo de replicação semiconservativa do DNA, onde cada uma
das duas moléculas filhas contém uma fita parental e uma fita recém-sintetizada.

Filamento líder

DNA parental

Helicase Fragmentos de Okazaki

RNA primer

Proteína de ligação
à fita simples
Filamento tardio
Bases
DNA ligase

Figura 8. Replicação do DNA.

Fonte: Ody_Stocker/[Link]

Introdução à Genética Médica 9

 Várias enzimas desempenham papéis essenciais na replicação do DNA:

• Helicase: Desenrola a dupla hélice, separando as fitas de DNA.

• DNA polimerase: Catalisa a adição de nucleotídeos à fita em crescimento, sinteti-
zando a nova fita de DNA no sentido 5’ para 3’.
• Primase: Sintetiza pequenos fragmentos de RNA chamados primers, que fornecem
pontos de início para a síntese de DNA pela DNA polimerase.
• Ligase: Une os fragmentos de Okazaki no filamento tardio, formando uma fita
contínua.
• Topoisomerase: Alivia a tensão do enrolamento do DNA à frente da forquilha de
replicação, prevenindo superenrolamentos que podem interromper o processo.
A replicação do DNA também envolve mecanismos de correção de erros para garantir
a precisão. A DNA polimerase possui uma atividade de revisão que detecta e corrige
erros de pareamento de bases, aumentando a fidelidade do processo. Além disso, out-
ros sistemas de reparo de DNA corrigem mutações que possam ocorrer, garantindo a
integridade do genoma.

5.2. Transcrição do DNA

A transcrição é um processo fundamental no fluxo de informação genética, em que o
DNA é transcrito em RNA mensageiro (mRNA). Esse evento ocorre no núcleo da célula e é
essencial para a expressão gênica, permitindo que as instruções codificadas no DNA sejam
convertidas em uma forma que pode ser utilizada para a síntese proteica no citoplasma.
A transcrição começa com a separação das duas fitas de DNA, semelhante ao início
da replicação. No entanto, apenas uma das fitas de DNA, chamada de fita molde ou
fita antisenso, é utilizada como modelo para a síntese de RNA. A outra fita, conhecida
como fita codificante ou fita senso, tem a mesma sequência de bases que o RNA
recém-sintetizado, exceto que no RNA a timina (T) é substituída pela uracila (U).

RNA polimerase

Fita molde

Transcrito de RNA

Fita codificante

Transcrição

Figura 9. Transcrição do DNA.

Fonte: Dee-sign/[Link]

Introdução à Genética Médica 10

 Durante a transcrição, cada base nitrogenada da fita molde do DNA pareia com uma
base complementar no RNA:
• Adenina (A) no DNA se pareia com uracila (U) no RNA.
• Timina (T) no DNA se pareia com adenina (A) no RNA.
• Citocina (C) no DNA se pareia com guanina (G) no RNA.
• Guanina (G) no DNA se pareia com citocina (C) no RNA.

O processo de transcrição pode ser dividido em três fases principais: iniciação,

alongamento e terminação.

• Iniciação:
• A transcrição é iniciada quando a RNA polimerase se liga ao promotor, uma
sequência específica de DNA localizada antes do início do gene. O promo-
tor orienta a RNA polimerase para o local exato onde a transcrição deve
começar.
• A RNA polimerase desenrola a dupla hélice do DNA e começa a sintetizar o
RNA a partir do ponto de início.

• Alongamento:
• À medida que a RNA polimerase se move ao longo da fita molde do DNA, ela
adiciona nucleotídeos de RNA à extremidade 3’ do RNA nascente, sintetizando-o
no sentido 5’ para 3’.
• A fita de RNA cresce conforme a RNA polimerase avança, utilizando a fita molde
de DNA para orientar a incorporação das bases corretas.

• Terminação:
• A transcrição termina quando a RNA polimerase encontra uma sequência de
terminação no DNA, sinalizando o fim do gene.
• A RNA polimerase libera o RNA recém-sintetizado e se desprende do DNA, que
se reassocia em sua estrutura de dupla hélice.

Após a transcrição, o mRNA inicial (pré-mRNA) sofre processamento antes de ser

funcional e sair do núcleo. Esse processamento inclui:

• Adição de uma capa 5’: Um nucleotídeo de guanina modificado é adicionado à

extremidade 5’ do mRNA para proteger a molécula de degradação e ajudar no
início da tradução.
• Splicing: Os íntrons, regiões não codificantes do RNA, são removidos, e os éxons,
regiões codificantes, são unidos para formar um mRNA maduro.

Introdução à Genética Médica 11

Quando um RNA mensageiro precursor recém-criado (pré-mRNA) se converte em um RNA mensageiro maduro
(mRNA), os exons (regiões codificantes) são reunidos e os introns (regiões não codificantes do RNA) são removidos

Transcrição

Splicing de RNA

Figura 10. Splicing de RNA.

Fonte: BigBearCamera/[Link]

• Adição de uma cauda poli-A: Uma série de adeninas é adicionada à extremidade

3’ do mRNA, protegendo-o de degradação e facilitando a exportação do núcleo
para o citoplasma.

5.3. Tradução do RNA

A tradução é o processo pelo qual a informação codificada no RNA mensageiro
(mRNA) é utilizada para sintetizar proteínas. Este processo ocorre no citoplasma da
célula, onde os ribossomos, complexos macromoleculares, desempenham um papel
central na leitura do mRNA e na montagem dos aminoácidos em proteínas.
Após a transcrição e o processamento, o mRNA maduro sai do núcleo e entra no ci-
toplasma, onde se liga aos ribossomos, iniciando a tradução. O mRNA é lido em trincas
de nucleotídeos chamadas códons. Cada códon codifica um aminoácido específico ou
um sinal de parada para a síntese proteica. Existem 64 códons possíveis, dos quais
61 codificam aminoácidos e três são sinais de terminação, chamados de códons de
parada (UAA, UAG e UGA), que não codificam nenhum aminoácido. A presença desses
sinais de parada é essencial para garantir que as proteínas sejam sintetizadas com o
comprimento e a composição corretos.

Introdução à Genética Médica 12

 Figura 11. Tabela de códons de RNA.
Fonte: Dee-sign/[Link]

O processo de tradução, assim como a transcrição, pode ser dividido em três fases
principais: iniciação, alongamento e terminação.

• Iniciação:
• A fase de iniciação da tradução começa quando a subunidade pequena do
ribossomo se liga ao mRNA próximo ao códon de início, geralmente AUG, que
codifica a metionina. O RNA transportador (tRNA) carregando o aminoácido
metionina se pareia com este códon de início e a subunidade grande do ribosso-
mo se junta, formando o complexo de iniciação.

• Alongamento:
• Durante o alongamento, a cadeia polipeptídica é formada à medida que os
aminoácidos são adicionados um a um:
• Entrada do tRNA: Um tRNA carregado com o aminoácido correspondente
ao próximo códon no mRNA entra no sítio A do ribossomo.

Introdução à Genética Médica 13

 • Formação da ligação peptídica: A extremidade carboxila do aminoácido no
sítio P é ligada à extremidade amino do aminoácido no sítio A, formando
uma ligação peptídica.
• Translocação: O ribossomo se move ao longo do mRNA, deslocando o tRNA
do sítio A para o sítio P e o tRNA vazio é liberado do sítio E.
• Este ciclo continua, adicionando aminoácidos à cadeia polipeptídica em cresci-
mento, com a energia fornecida pelo GTP.

Aminoácido

Polipeptídeo

Ribossomo

Subunidade
grande

Subunidade pequena

Local de ligação ao mRNA

Figura 12. Tradução do RNA.

Fonte: Dee-sign/[Link]

• Terminação:
• A terminação ocorre quando um códon de parada (UAA, UAG ou UGA) entra no
sítio A do ribossomo. Esses códons não codificam aminoácidos e são recon-
hecidos por fatores de liberação que promovem a dissociação do complexo
de tradução. A cadeia polipeptídica recém-sintetizada é então liberada, e as
subunidades ribossômicas se dissociam do mRNA.
Após a tradução, a cadeia polipeptídica precisa dobrar-se corretamente para formar
uma proteína funcional. Este dobramento é auxiliado por proteínas chamadas chaper-
onas. As proteínas podem sofrer modificações pós-traducionais, como a fosforilação,
glicosilação e clivagem proteolítica, que são essenciais para a sua funcionalidade final.
A tradução é um processo crucial para a expressão gênica, transformando a informação
genética em proteínas que executam funções vitais na célula. Defeitos na tradução ou
no processamento pós-traducional podem levar a doenças graves, incluindo diversas
formas de câncer e distúrbios neurodegenerativos.

Introdução à Genética Médica 14

6. CÓDIGO GENÉTICO REDUNDANTE

O conceito de redundância no código genético é fundamental para entender a tradução

do RNA mensageiro em proteínas. A redundância se refere ao fato de que múltiplos
códons podem codificar o mesmo aminoácido. Este aspecto do código genético é
crucial tanto para a biologia molecular quanto para a genética médica.
O código genético é composto por 64 códons diferentes, formados por combinações
de três nucleotídeos (trincas) no RNA mensageiro (mRNA). Estes 64 códons codificam
20 aminoácidos essenciais para a construção de proteínas. A presença de mais códons
do que aminoácidos resulta na redundância do código genético, em que alguns amino-
ácidos são especificados por múltiplos códons.

Por exemplo:
• A alanina é codificada pelos códons GCU, GCC, GCA e GCG.
• A leucina é codificada pelos códons UUA, UUG, CUU, CUC, CUA e CUG.

6.1. Vantagens da Redundância

A redundância do código genético tem várias vantagens importantes:

• Minimização de erros: A redundância pode proteger contra mutações pontuais,

nas quais uma mudança em um único nucleotídeo pode ainda resultar no mesmo
aminoácido, não alterando a proteína final.
• Evolução e variabilidade: A redundância permite uma maior flexibilidade evolutiva,
já que mudanças na sequência de DNA podem não afetar a função da proteína,
proporcionando uma margem para a variabilidade genética sem consequências
negativas imediatas.
• Eficiência na tradução: Alguns códons redundantes são mais frequentemente
usados do que outros, o que pode otimizar a eficiência da tradução em diferentes
organismos e tecidos.

6.2. Implicações na Genética Médica

A compreensão da redundância do código genético é particularmente relevante na
genética médica. Algumas mutações genéticas podem resultar em mudanças nos
códons que não alteram a sequência de aminoácidos da proteína, conhecidas como
mutações silenciosas. Essas mutações geralmente não têm efeito sobre a função da
proteína, mas sua detecção é importante para o estudo da evolução genética e para o
diagnóstico de doenças genéticas.

Introdução à Genética Médica 15

 Por outro lado, mutações que alteram um códon para outro que codifica um aminoáci-
do diferente (mutações missense) ou para um códon de parada prematuro (mutações
nonsense) podem ter consequências significativas, potencialmente levando a proteínas
não funcionais ou truncadas. A análise dessas mutações é crucial para o diagnóstico
e tratamento de diversas doenças genéticas.

7. PROCESSAMENTO PÓS-TRADUCIONAL

No fluxo de informação genética, após a replicação do DNA, ocorre a transcrição,

na qual o DNA é convertido em RNA mensageiro (mRNA). Em seguida, o mRNA é tra-
duzido em proteínas. No entanto, a síntese proteica não termina com a tradução. As
proteínas recém-sintetizadas frequentemente requerem um processamento adicional,
conhecido como processamento pós-traducional, para se tornarem funcionalmente
ativas.
O processamento pós-traducional refere-se às diversas modificações que as proteínas
sofrem após a tradução. Esse processamento é essencial para a funcionalidade, es-
tabilidade e regulação das proteínas. As modificações pós-traducionais ocorrem prin-
cipalmente no citoplasma, mas também podem acontecer em organelas específicas
como o retículo endoplasmático e o aparelho de Golgi.

7.1. Tipos de modificações pós-traducionais

A seguir, são descritos os principais tipos de modificações pós-traducionais.
• Dobramento de proteínas:
• Chaperonas: Proteínas especializadas chamadas chaperonas ajudam no do-
bramento correto das proteínas recém-sintetizadas. O dobramento correto é
crucial para a funcionalidade da proteína, e as chaperonas evitam agregados
proteicos que podem ser prejudiciais à célula.

• Clivagem proteolítica:
• Muitas proteínas são sintetizadas como precursores inativos (preproproteínas
ou proproteínas) e requerem clivagem proteolítica para se tornarem ativas. Por
exemplo, a insulina é produzida como uma proinsulina inativa que precisa ser
clivada para se tornar funcional.

• Modificações químicas:
• Fosforilação: A adição de grupos fosfato a resíduos de serina, treonina ou tiro-
sina, mediada por quinases, regula a atividade de muitas proteínas, incluindo
enzimas e receptores.

Introdução à Genética Médica 16

 • Glicosilação: A adição de cadeias de açúcar (glicanos) a proteínas, que ocorre
no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi, é crucial para a função de
muitas proteínas de membrana e secretadas.
• Acetilação e metilação: Adição de grupos acetil ou metil a resíduos de lisina
ou arginina em histonas e outras proteínas, influenciando a regulação gênica
e a interação proteína-proteína.

• Formação de Pontes de Dissulfeto:

• As pontes de dissulfeto são ligações covalentes formadas entre resíduos de
cisteína, que estabilizam a estrutura tridimensional das proteínas, particular-
mente aquelas que serão secretadas ou localizadas na superfície celular.

• Adição de Grupos Prostéticos:

• Alguns polipeptídeos requerem a adição de grupos não-proteicos, como hemes
em hemoglobina ou cofatores metálicos em diversas enzimas, para se tornarem
funcionalmente ativos.

7.2. Importância do Processamento Pós-Traducional

O processamento pós-traducional é crucial para a diversidade e a complexidade
funcional do proteoma humano. Embora o genoma humano contenha cerca de 22.000
genes, o número de proteínas funcionalmente distintas que o corpo humano pode pro-
duzir é estimado em mais de 100.000. Essa diversidade é, em grande parte, devido às
variadas modificações pós-traducionais que as proteínas podem sofrer.

8. SPLICING ALTERNATIVO
O splicing alternativo é um processo crucial que contribui significativamente para a
complexidade e diversidade do proteoma humano: o conjunto completo de proteínas
expressas por um organismo. Este mecanismo permite que um único gene produza
múltiplas proteínas funcionais, aumentando a versatilidade do genoma e a capacidade
adaptativa das células.
Como vimos anteriormente, durante a transcrição, o DNA é convertido em RNA men-
sageiro (mRNA). O mRNA inicial, ou pré-mRNA, contém tanto éxons (regiões codifica-
doras) quanto íntrons (regiões não codificadoras). O splicing é o processo de remoção
dos íntrons e união dos éxons para formar um mRNA maduro, que será posteriormente
traduzido em proteína.
Por outro lado, o splicing alternativo refere-se à capacidade de um gene de gerar
múltiplas variantes de mRNA através da combinação diferencial de éxons. Dependendo
de como os éxons são combinados, um único pré-mRNA pode dar origem a diferentes
proteínas, cada uma com funções e propriedades únicas.

Introdução à Genética Médica 17

 Figura 13. Splicing alternativo.
Fonte: Acervo sanar.

Por exemplo:
• Um gene pode produzir uma proteína com uma função específica em um tipo de
tecido e uma variante ligeiramente diferente com uma função distinta em outro
tipo de tecido.
• Diferentes combinações de éxons podem resultar em proteínas com diferentes
domínios funcionais, afetando a atividade, a localização celular e a interação
proteína-proteína.

8.1. Mecanismos de Splicing Alternativo

Existem várias formas de splicing alternativo, incluindo:
• Exclusão de éxons: Certos éxons são removidos ou incluídos no mRNA final de
maneira opcional.
• Inclusão alternativa de éxons: Diferentes éxons são escolhidos para serem incluí-
dos no mRNA final.
• Retenção de íntrons: Algumas sequências intrônicas podem ser retidas no mRNA
final, alterando a sequência proteica resultante.
• Uso alternativo de sites de splicing: O ponto de junção entre éxons pode variar,
resultando em diferentes combinações de sequências exônicas.

Introdução à Genética Médica 18

 8.2. Importância Funcional do Splicing Alternativo
O splicing alternativo é fundamental para a regulação da expressão gênica e para a
adaptação funcional das proteínas. Algumas das funções e benefícios incluem:
• Diversidade proteica: Aumenta a diversidade do proteoma, permitindo a produção
de múltiplas proteínas a partir de um único gene.
• Regulação da função proteica: Permite a regulação precisa da função proteica
em resposta a diferentes sinais celulares e condições ambientais.
• Adaptação e evolução: Facilita a evolução das funções proteicas sem a necessi-
dade de novos genes, aproveitando a estrutura genética existente.

Alterações no splicing alternativo estão associadas a várias doenças humanas, in-

cluindo câncer, doenças neurodegenerativas e doenças genéticas raras. As mutações
que afetam os sítios de splicing ou a maquinaria reguladora podem levar a splicing
aberrante, resultando em proteínas disfuncionais que contribuem para a patogênese
das doenças.
Por exemplo:
• Câncer: Alterações no splicing alternativo podem levar à produção de variantes
proteicas que promovem o crescimento e a sobrevivência das células cancerosas.
• Doenças Neurodegenerativas: A disfunção no splicing de genes específicos pode
contribuir para a patogênese de doenças como a esclerose lateral amiotrófica
(ELA) e a doença de Alzheimer.
• Doenças Genéticas: Mutações que afetam o splicing podem resultar na produção
de proteínas não funcionais, levando a uma variedade de distúrbios genéticos.

Introdução à Genética Médica 19

 MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO À GENÉTICA MÉDICA

Organização do Material Genético Estrutura Molecular do DNA Estrutura Molecular do RNA

Cromossomos Genes DNA Nucleotídeos RNA

Estruturas de DNA e Éxons: Regiões Dupla hélice estabilizada Unidades básicas de DNA Composição: Ribose
Fita simples Tipos de RNA
histonas codificadoras por pontes de hidrogênio (base, açúcar, fosfato) (açúcar) e bases (A, U, C, G)

DNA: Enovelado e Íntrons: Regiões não Composição: Desoxirribose mRNA: Transporta

condensado codificadoras (açúcar), fosfato e bases informação genética
nitrogenadas (A, T, C, G).
Nucleossomo: DNA rRNA: Compõe
enrolado em histonas Pareamento: A-T (2 pontes ribossomos
de hidrogênio), C-G
Cromatina: Vários (3 pontes de hidrogênio) tRNA: Traz aminoácidos
nucleossomos juntos para síntese proteica

Genoma Fluxo da Informação Genética

Definição: Conjunto Humanos: 23 pares Exoma: Partes do genoma

completo de DNA de um de cromossomos (22 que codificam proteínas Replicação do DNA Transcrição do DNA Tradução do RNA
organismo autossomos, 1 par sexual) (~1-2%)
Duplicação precisa do
Conversão do DNA em mRNA mRNA traduzido em proteínas
material genético

Processo semiconservativo: Processamento do mRNA: Adição de Ribossomos, tRNA, códons e

Fita original e nova fita capa 5', splicing, cauda poli-A aminoácidos

Enzimas: Helicase, DNA polimerase, Fases: Iniciação, alongamento,

primase, ligase, topoisomerase terminação

Mecanismos de correção de erros

Código Genético Redundante Processamento Pós-Traducional Splicing Alternativo

Definição: Múltiplos códons Definição: Modificações das Definição: Geração de múltiplas variantes
Vantagens Tipos Mecanismos
codificam o mesmo aminoácido proteínas após tradução de mRNA a partir de um único gene

Minimização de Dobramento Formação de pontes Exclusão/inclusão

erros (chaperonas) de dissulfeto de éxons

Flexibilidade Clivagem Adição de grupos

Retenção de íntrons
evolutiva proteolítica prostéticos

Eficiência na Modificações químicas (fosforilação, Uso alternativo de

tradução glicosilação, acetilação, metilação). sites de splicing

Fonte: Elaborado pela autora.

Introdução à Genética Médica 20

REFERÊNCIAS
1. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Genética Médica. 8ª ed. Rio de Janeiro:
Elsevier; 2016.
2. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 4ª ed. Porto Alegre:
Artmed; 2010.
3. Thompson MW, McInnes RR, Willard HF. Genética em Medicina. 7ª ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan; 2007.
4. Griffiths AJF, Wessler SR, Carroll SB, Doebley J. Introdução à Genética. 10ª ed. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan; 2015.
5. Read AP, Donnai D. Nova Genética na Clínica Médica. 3ª ed. São Paulo: Editora Manole;
2001.

Introdução à Genética Médica 21

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