Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
org/images/uploads/human_hepatitis_c_virus_hcv_model
Vrus da Hepatite C
Biologia molecular, epidemiologia
e doena
Liliana Brito n31842
Gnero: Hepacivirus
Genoma de RNA
de cadeia
simples e
polaridade
positiva:
ssRNA+
Poliprotena
com 3010 a.a.
da qual
resultam as 10
protenas virais
Etapas do Ciclo Replicativo
Etapas:
a. Entrada do vrus na
clula heptica:
Endocitose mediada
por receptores
b. Descapsidao do
genoma viral no
citoplasma
c. Traduo do genoma
viral
d. Replicao do
genoma viral
e. Formao da
partcula viral
Entrada do Vrus na clula
apo
Endocitose Mediada apoA
B
por Receptores
2
3
http://thebileflow.files.wordpress.co
m/2011/02/life_cycle_hcv1.jpg
Ciclo Replicativo: Traduo
1.Traduo
. Genoma ssRNA+ (mRNA)
. Traduo feita em
ribossomas associados
membrana do RE
. Poliprotena resultante
1 clivada durante e aps a
traduo por proteases
celulares e virais
. Protenas resultantes
mantm-se associadas
membrana
Ciclo Replicativo:
Replicao
2
2. Replicao
O HCV (genoma viral
ssRNA+) induz
alteraes na
membrana (aco da
NS4B): Membranouse
web
Aco da NS5B, RdRp:
ssRNA+ssRNA-
Ciclo Replicativo:
Formao da Partcula
3. Formao da
Partcula
Formao de Viries
Via biossinttica de
VLDL 2
3
1 Formao da
Nucleocpside (Early
Step)
2 Invlucro e
incorporao de
lpidos (Late Step)
Ciclo Replicativo:
Formao da Partcula
A
Algumas consideraes
possveis
:
Estudos baseados em evidncias moleculares evolutivas de vrus
HCV da sia e frica sugerem que o primeiro vrus surgiu h mais
de 1000 anos
Prevalncia
Incidncia e diagnstico
Distribuio genotpica
Modo de Transmisso
e Factores de risco
Transmisso sexual
Transmisso familiar
Transmisso percutnea
Prevalncia da Hepatite C em adultos e a distribuio genotpica
na sia, Austrlia e Egipto
Fonte:Cornberg et al. 2011. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and
Prevalncia da Hepatite C em adultos e a distribuio genotpica
na Amrica Latina
Fonte: Kershenobich et al. 2011. Trends and projections of hepatitis C virus epidemiology in Latin America.
Consideraes gerais
Prevalncia global aproximadamente de 2%
A prevalncia difere, geralmente, entre:
Os gneros (masculino e feminino)
As reas geogrficas em causa
Faixas etrias distintas
http://upload.wikimedia.org/wikipe
dia/commons/2/22/Ground_glass_h
epatocytes_high_mag_2.jpg
Hepatcitos
normais
Testes de
HCV RNA indicador da replicao corrente docidos
HCV
nucleicos
HCV gentipo (NATs)
Diagnstico
Interpretao dos resultados das anlises de
diagnstico para
1 Imunoanlise HCV
para
anti-HCV
Resultado Resultado
Negativo Positivo
2 Teste de cidos
Nunca infectado nucleicos para HCV RNA
com HCV
Resultado Resultado
Positivo Negativo
Fonte: Halliday, J., Klenerman, P., Barnes, E. 2011. Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target. Expert Rev.
Patognese
Interaces Hospedeiro
Eliminam as Vrus
clulas infectadas
por citotoxicidade
directa:
libertao de
grnulos com
perforina e
proteases
(granzimas);
produo de IFN
Patognese
Interaces Hospedeiro
Activao directa Vrus
de macrfagos,
clulas B e
clulas T CD8 +;
secreo de
citocinas que
inibem a
replicao viral
sem morte da
clula infectada
Patognese
Interaces Hospedeiro
Produo de Vrus
anticorpos que
reconhecem as
protenas virais
do invlucro
Patognese
Interaces Hospedeiro
Induo da Vrus
morte nas
clulas alvo
infectadas ;
secreo de
citocinas que
inibem a
replicao viral
sem morte da
clula infectada
Patognese
Interaces Hospedeiro
Vrus
Estratgia de
evaso face
resposta
imunitria inata
Patognese
Interaces Hospedeiro
Alterao na Vrus
sequncia das
protenas do
invlucro
especialmente a
glicoprotena E2
Patognese
Interaces Hospedeiro
Escape Vrus
mutacional
resposta
imunitria
adaptativa do
tipo humoral
Patognese
Interaces Hospedeiro
Escape Vrus
mutacional
resposta
imunitria
adaptativa do
tipo celular
Patognese
Interaces Hospedeiro
Evaso viral: Vrus
incapacidade
funcional das
clulas T; clulas
imunes de
regulao
Patognese
Respostas imunitrias na infeco por HCV
Inata Adaptativa
1. Do tipo Humoral
Actividade das clulas NK que . Produo de anticorpos que
reconhecem os hepatcitos reconhecem as protenas virais do
infectados invlucro pelas clulas B
Glicoprotena E2:
Inibe a actividade das clulas NK citotoxicidade e produo de IFN
Patognese
Estratgias de evaso viral para o HCV
Face resposta imunitria
adaptativa
Escape mutacional: Incapacidade funcional das clulas
Alteraes mutacionais na T:
partcula viral: Exausto das clulas T:
- Falta de actividade de proofreading da - Estimulao crnica de antignios
RdRp - Consequncias:
- Elevada taxa de replicao viral 1. Afecta a:
- Alteraes na sequncia da protena Capacidade proliferativa
E2 escape aos anticorpos produzidos Citotoxicidade
pelas clulas B Habilidade para secreo de
citocinas
Diminuio da afinidade de ligao
entre epitopo e molcula MHC 2. Reduo da frequncia
(substituies de aa variao viral nos
epitopos das clulas T )
Decrscimo do reconhecimento
pelos TCRs
Objectivo da Teraputica:
SVR
(Sustained virologic response = Resposta virolgica
sustentada)
4. Inibidores da entrada do HCV Fonte: Rehman, S., Ashfaq, U., Javed, T. 2011.
Antiviral drugs against hepatitis C virus. Genetic
Teraputica anti-viral
especfica
Specifically targeted antiviral therapy for
HCV (STAT-C)
Inibidores da aco da RNA polimerase dependente
de RNA (NS5B) Ligam-se ao centro activo da
1. Anlogos de nuclesidos e enzima e competem com o
nuclesidos tri-fosfatados substrato natural (NTPs)
Exemplo: IDX184 (2-metilguanosina)
Ligam-se a 1 dos 4 locais alostricos
(distantes do motivo conservado GDD
2. No-nuclesidos
Domnio Thumb da RdRp: - inibidores
presente no centro activo da enzima)
alostricos
1.Benzimidazis e Indoles
2.Tiofenos, Fenilalaninas, Hidroxipiranonas e
Piranoindoles
Domnio Palm da RdRp:
3.Benzotiadiazinas e Acilpirrolidinas
3. 4.Benzofuranos
Anlogos de Pirofosfatos (PPi)
Domnio ncora interaces com os dois
ies metlicos presentes no centro activo
Domnio especfico interaces adicionais
com outras regies da enzima
http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2007/7401/images/s
A vacina to desejada
VACINAS PEPTDICAS
Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
Pptidos
derivados de
E1, E2, NS3 e Bem tolerada
NS5A (HLA- Maioritariamente foi desenvolvida uma resposta
P A24+) Fase I especfica das clulas T
pti + adjuvante (2007)
do
Reduo dos nveis de ATL (5 em 12)
de Freund
s Reduo dos nveis de RNA de HCV (3 em 12)
Si (Karume
nt University)
ti Pptido Bem tolerada
co derivado da
s protena da Fase I Induo da resposta especfica pelas clulas T
citotxicas (15 em 25)
nucleocpside (2009)
Melhoramento nos nveis de ATL em >30% (7 em
Adaptado de : Halliday, J., Klenerman, P., Barnes, E. 2011. Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target.
24)
(Karume
Expert Rev. Vaccines. 10(5): 659-672.
VACINAS PEPTDICAS
Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
Clulas Bem tolerada
dendrticas
Resposta especfica pelas clulas T transiente e
P autlogas com Fase I fraca
pti epitopos HLA-A2 (2010) Inexistncia da diminuio da carga viral
do
Inexistncia de anticorpos anti-protena da
s (Instituto Burnet
e outros) nucleocpside
Si
nt Virossoma
ti contendo
co pptidos de
s ------- No foram reportados resultados
NS3
(Pevion Biotech)
Desvantagens das vacinas peptdicas:
Imunogenicidade limitada devido presena de poucos eptopos
Necessidade de adequao da vacina ao tipo de HLA do paciente
Necessidade da escolha apropriada do tipo de pptidos
Adaptado de : Halliday, J., Klenerman, P., Barnes, E. 2011. Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target.
Vacinas teraputicas
Vantagens das vacinas de DNA:
Vacina bem tolerada
Apresenta uma larga gama de epitopos
Desvantagens das vacinas de DNA:
VACINAS GENTICAS (DE DNA)
Electroporao dolorosa
Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
CICGB-230
Bem tolerada
Plasmdeo a expressar
Fraca resposta especfica pelas clulas T (11 em
antignios estruturais: 15) (Controvrsia)
Protena da Fase I Fraca resposta humoral (6 em 15) (Controvrsia)
nucleocpside, E1 e E2 + (2009) Apenas 1 infectado diminuiu os nveis de RNA de
Protena recombinante HCV (1 em 15)
da nucleocpside Autores reportaram um melhoramento
histolgico do fgado com reduo da fibrose
(Universidade de Montreal)
ChronVac-C Bem tolerada
Plasmdeo a expressar Reduo dos nveis de RNA de HCV em pacientes
Fase
antignios no estruturais: com uma maior dose da vacina (4 em 6) com
I/IIa
NS3 e NS4a + correspondente resposta especfica pelas clulas T
(2009) (3 em 4)
electroporao
Adaptado de :(Tripep) No foram
Halliday, J., Klenerman, P., Barnes, E. 2011. Vaccination observados
for hepatitis C virus:efeitos adversos
closing in on an evasive target.
Vacinas teraputicas
Vantagens das vacinas baseadas em vectores virais:
Apresentao de uma larga gama de epitopos virais em comparao com as vacinas
peptdicas;
Induo de respostas especficas das clulas T e reduo do pico de HCV durante a
infeco primria
Desvantagens das vacinas baseadas em vectores virais:
VACINAS
Pr-existncia de BASEADAS
imunidade EM VECTORES
contra os vectores virais (p.e.VIRAIS
adenovrus); experincia
limitadas em humanos Fase de
Componentes Observaes aps o tratamento
estudo
Ad6 e AdCh3
Vector de Adenovirus
expressando as protenas Fase I Bem tolerada
NS do vrus HCV (2009) Elevada imunogenicidade
(Universidade de Oxford e
Okairos)
1. Ashfaq, U., Javed, T., Rehman, S., Nawaz, Z., Riazuddin, S. 2011. An overview of HCV
molecular biology, replication and immune responses. Virology Journal. 8: 161.
2. Bartenschlager, R., Penin, F., Lohmann, V., Andr, P. 2011. Assembly of infectious
hepatitis C virus particles. Trends in Microbiology. 19(2): 95-103.
3. Brass, V., Moradpour, D., Blum, H. 2006. Molecular Virology of Hepatitis C Virus (HCV):
2006 Update. Int. J. Med. Sci. 3: 29-34.
4. Cornberg et al. 2011. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe,
Canada and Israel. Liver International.
5. Galossi, A., Guarisco, R., Bellis, L., Puoti, C. 2007. Extrahepatic Manifestations of
Chronic HCV Infection. J Gastrointestin Liver Dis. 16(1): 65-73.
6. Halliday, J., Klenerman, P., Barnes, E. 2011. Vaccination for hepatitis C virus: closing in
on an evasive target. Expert Rev. Vaccines. 10(5): 659-672.
7. Kapoor et al. 2011. Characterization of a canine homolog of hepatitis C virus. PNAS.
108(28): 11608-11613.
8. Kershenobich et al. 2011. Trends and projections of hepatitis C virus epidemiology in
Latin America. Liver International.
9. Martins, T., Narciso-Schiavon, J., Schiavon, L. 2011. Epidemiology of hepatitis C virus
infection. Rev Assoc Med Bras. 57(1): 105-110.
10. Moradpour, D., Penin, F., Rice, C. 2007. Replication of hepatitis C virus. Nature Reviews
Microbiology. 5: 453-463.
Referncias
Bibliogrficas
11. Pearlman, B. L., Traub, N. 2011. Sustained Virologic Response to Antiviral Therapy for
Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Cure and So Much More. Clinical Infectious
Diseases. 52(7): 889-900.
12. Powdrill, M., Bernatchez, J., Gtte, M. 2010. Inhibitors of the Hepatitis C Virus RNA-
Dependent RNA Polymerase NS5B. Viruses. 2: 2169-2195
13. Rehman, S., Ashfaq, U., Javed, T. 2011. Antiviral drugs against hepatitis C virus. Genetic
Vaccines and Therapy. 9: 11.
14. Romano, K., Ali, A., Royer, W., Schiffer, C. 2010. Drug resistance against HCV NS3/4A
inhibitors is defined by the balance of substrate recognition versus inhibitor binding.
PNAS. 107(49): 20986-20991.
15. Sabahi, A. 2009. Hepatits C Virus entry: the early steps in the viral replication cycle.
Virology Journal. 6: 117.
16. Sievert et al. 2011. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia,
Australia and Egypt. Liver International.
17. Targett-Adams, P., Boulant, S., Douglas, M., McLauchlan, J. 2010. Lipid Metabolism and
HCV Infection. Viruses. 2: 1195-1217.
18. Torresi, J., Johnson, D., Wedemeyer, H. 2011. Progress in the development of preventive
and therapeutic vaccines for hepatitis C virus. Journal of Hepatology. 54: 1273-1285.
Livros:
19. Knipe, D., Howley, P., Griffin, D., Lamb, R., Martin, M., Roizman, B., Straus, S. 2007.
Fields Virology. 5th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer Business. Pgs.
1254-1291