AIEA Material de treinamento on Radiation Protection em Radioterapia

Protecção contra as
radiações em
Radioterapia

parte 3

Efeitos biológicos
Palestra 2: Altas doses de radioterapia
Visão geral
 Radiobiologia é de grande importância
para a radioterapia. Ele permite a
otimização de um cronograma de
radioterapia para pacientes individuais
no que diz respeito a:
 A dose total e o número de fracções
 tempo total do curso de radioterapia
 probabilidade de controlo do tumor (TCP) e
de probabilidade normal complicação tecido
(NTCP)
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Objetivos
 Para compreender a fundo radiobiológicos da
radioterapia
 Para estar familiarizados com os conceitos
de probabilidade de controlo do tumor e
tecido normal de probabilidade complicação
 Para estar ciente de modelos radiobiológicos
básicas que podem ser utilizados para
descrever os efeitos da dose de radiação e
fraccionamento
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Conteúdo
1. Radiobiologia Básico
2. O modelo quadrático linear
3. A radioterapia quatro s de 'R'
4. Tempo e fracionamento

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

1. Radiobiologia Básico
 O objectivo da radioterapia é para matar as
células de tumor e tecidos normais peças
fontes de braquiterapia
feixe 2
feixe 1 feixe 3

paciente
tumor

 Em feixe externo e braquiterapia um

inevitavelmente proporciona alguma dose
para o tecido normal
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Radiobiologia básica: alvo
 O objectivo da radioterapia é para matar células
tumorais - elas podem ser em um tumor em massa,
em nódulos linfáticos de drenagem e / ou em
pequenas propagação microscópico.
 Tumor radiobiology é complexo - a resposta depende
não só da dose, mas também em radiossensibilidade
indivíduo, o tempo, tamanho da fracção, outros
agentes administrados concomitantemente (por
exemplo quimioterapia), ...
 Existem várias vias para a esterilização tumoral (por
exemplo morte mitótica da célula, apoptose (morte
celular programada =), ...)
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
As curvas de sobrevida

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Radiobiology: tumoral
 A irradiação mata células
 Diferentes mecanismos de morte
celular de
 Diferente rádio-sensibilidade de
tumores diferentes
 Redução no tamanho do tumor torna
 uma melhor oxigenação
 crescer mais rapidamente

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Radiobiologia:
micrometástases
 Os tumores podem espalhar-se
primeiro através de tecidos adjacentes
e os gânglios linfáticos nas
proximidades
 Precisa para irradiar pequenos
depósitos de células clonogénicas início
 Menos dose requerida em cada fracção
de radiação reduz o número de células
por um certo factor
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
O alvo em radioterapia
 O tumor granel
 pode ser capaz de distinguir
as diferentes partes do tumor
em termos de
radiossensibilidade e
actividade clonogica
 disseminação do tumor
confirmou
 disseminação do tumor
potencial
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Lembrete
 tumor palpável (1cm3) = 109células !!!
 grande massa (1 kg) = 1012 Células -
precisa de três ordens de magnitude
mais a morte de células
 tumor microscópico, micrometástases =
cerca de 106 célula -
precisam de menos doses

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Radiobiology: tecidos normais
 Preservação dos tecidos normais é essencial
para o bom resultado terapêutico
 O radiobiology de tecidos normais pode ser
ainda mais complexo como o de tumores:
 diferentes órgãos respondem de forma
diferente
 há uma resposta de uma organização
celular não apenas de uma única célula
 reparação de danos é, em geral, mais
importante
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
tipos de tecidos diferentes
 órgãos seriais (por
exemplo coluna  órgãos paralelos
vertebral) (por exemplo
pulmão)

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tipos de tecidos diferentes
 órgãos seriais (por  órgãos paralelos
exemplo coluna (por exemplo
vertebral) pulmão)

Efeito de radiação sobre o órgão é diferente

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efeitos de volume
 O tecido mais normal é irradiado em órgãos
paralelos
 quanto maior for a dor para o paciente
 maior a chance de que um órgão inteiro falhar
 Regra de ouro - quanto maior o volume
quanto menor a dose deve ser
 Em órgãos de série, mesmo um pequeno
volume irradiado além de um limite pode
levar à falência de órgãos todo (por exemplo
medula espinhal)
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A classificação dos efeitos de
radiação nos tecidos normais
 reações iniciais ou  reacções tardias
agudas  Telangectesia
 vermelhidão da pele,  lesão medular,
eritema paralisia
 Náusea  fibrose
 vómitos  fístulas
 Cansaço  Ocorre mais tardar 6
 Ocorre tipicamente meses após a
durante o curso de irradiação
RT ou no prazo de 3
meses
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
A classificação dos efeitos de
radiação nos tecidos normais
 reações iniciais ou  reacções tardias
agudas

efeitos tardios pode ser um resultado

de graves reações iniciais:
lesão por radiação consequente

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efeitos tardios
 complicações frequentemente denominado (compare
ICRP relatar 86)
 Pode ocorrer muitos anos após o tratamento
 Podem ser classificados - classes mais baixas mais
frequente

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Um comentário sobre a
vascularização
 Os vasos sanguíneos desempenham um
papel muito importante na determinação dos
efeitos de radiação tanto para tumores e para
tecidos normais.
 Vascularização determina radiossensibilidade
oxigenação e portanto
 Os efeitos tardios pode estar relacionada
com dano vascular

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Resumo dos efeitos de
radiação
 Alvo na radioterapia é de tumor e propagação em
massa confirmou e / ou suspeita
 Precisa saber ambos os efeitos sobre os tecidos
tumorais e normais
 tecidos normais precisam ser considerados como um
órgão inteiro
 efeitos de radiação são complexas - discussão
detalhada sobre os efeitos da radiação está além do
escopo do curso
 Modelos são usados ​para reduzir a complexidade e
permitir a previsão dos efeitos ...
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
 Há considerável experiência clínica com
radioterapia, no entanto, novas técnicas são
desenvolvidas e radioterapia nem sempre é
entregue da mesma forma

modelos radiobiológicos pode ajudar a

prever os resultados clínicos quando os
parâmetros de tratamento são alteradas
(mesmo se eles podem ser muito bruto
para descrever a realidade exatamente)
modelos radiobiológicos
 Existem muitos modelos
 Com base na experiência clínica,
experimentos com células ou apenas a
beleza ou a simplicidade da matemática
 Uma das mais simples e mais utilizado é o
chamado modelo “linear quadrática” ou
“alpha / beta” desenvolvido e modificado por
Thames, Withers, Dale, Fowler e muitos
outros.

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

2. O quadrática
Modelo Linear
 sobrevivência celular:
fracção única: S = exp (- (aD + pD2))
(N fracções de tamanho d: S = exp (- N (ad +
pD2))
 efeito biológico:
E = - ln = S aD + pD2
E = N (ad + pD2) = Nd (+ α pD) = D (α + pD)
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
 eficácia biológica
E / α = CAMA = (1 + d / (α / β)) * D = RE *
D

 BED = a dose biologicamente eficaz, a

dose, o que seria necessário para um
determinado efeito na taxa de dose
infinitamente pequeno (sem mortes beta)
 RE = eficácia relativa
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
 Pergunta rápida???

Qual é a unidade física para a uma

relação / b?
BED útil comparar o efeito de
diferentes horários de fracionamento
 Precisa saber a razão b / dos tecidos
em causa.
 a / b normalmente inferior para os
tecidos normais do que para os tumores

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

O modelo quadrático linear
1
0 2 4 6 8 10
Probability of cell survival

0.1

0.01

cell kill (low a/b)

cell kill (high a/b)

0.001
Dose (Gy)

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

O modelo quadrático linear
1
0 2 4 6 8 10
Alfa determina
inclinação inicial
Probability of cell survival

0.1

Determina beta
0.01
curvatura
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)

0.001
Dose (Gy)

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Regra de ouro para um rácios
/b
 proporções grandes  Pequenas um rácio /
a/b b
 a / b = 10 a 20  a/b=2
 Precoces agudas ou  tecidos que reagem
tecidos que reagem tardias, por exemplo
 A maioria dos medula espinhal
tumores  cancro da próstata
potencialmente

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

O efeito do fraccionamento
1
0 2 4 6 8 10
Probability of cell survival

0.1

0.01 cell kill (low a/b)

cell kill (high a/b)
fractionated (low a/b)
fractionated (low a/b)

0.001
Dose (Gy)

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

fracionamento
 Tende a poupar o final de reacção de
tecidos normais - quanto menor for o
tamanho da fracção do mais poupando
para tecidos com um baixo / b
 tratamento prolonga

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Uma nota de cautela
 Este é apenas um modelo
 Precisa saber os dados radiobiológicos
para pacientes
 suposições importantes:
 Há reparação completa entre duas
fracções
 Não há proliferação de células tumorais - o
tempo total de tratamento não
desempenhar um papel.
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
3. Os 4 Rs da radioterapia
 R Withers (1975)

 Reoxygenation
 Redistribution
 Reparo
 Repopulation (ou Regeneração)

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Reoxygenation
 O oxigênio é um reforço importante para
efeitos de radiação ( “Oxygen Rácio
Enhancement”)
 O tumor pode ser hipóxico (em particular, no
centro, que não podem ser assim fornecido
com sangue)
 Um deve permitir que o tumor a re-
oxigenado, o que normalmente acontece em
alguns dias após a primeira irradiação

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Redistribution
 As células têm diferentes sensibilidades de
radiação em diferentes partes do ciclo celular
 Maior sensibilidade à radiação é em S
precoce e tardia G2 fase / M do ciclo celular
G2 M (mitose)

G1
S (síntese)

G1
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Redistribution
 A distribuição de células em diferentes
fases do ciclo, normalmente, não é algo
que pode ser influenciado - no entanto,
a própria radiação introduz um bloco de
células em fase G2, que leva a uma
sincronização
 Deve-se considerar isso quando
irradiando células com intervalos de
algumas horas.
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Reparo
 Todas as células reparar os danos da
radiação
 Esta é a parte de reparação de danos no
ADN normais
 Reparação é muito eficaz, porque o ADN é
danificado significativamente mais devido ao
'normais' outras influências (por exemplo
temperatura, produtos químicos) do que
devido à radiação (fator de 1000!)
 A metade do tempo para reparo, tr, É da
ordem de minutos a horas
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Reparo
 É essencial para permitir que os tecidos
normais para reparar todos os danos da
radiação reparado antes de dar uma outra
fracção de radiação.
 Isto leva a um intervalo mínimo entre as
fracções de 6 horas
 medula espinal parece ter uma reparação
particularmente lento - portanto, intervalos
entre as fracções devem ser de pelo menos 8
horas, se medula espinal é irradiada.
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Repopulation
 população celular também cresce durante a
radioterapia
 Para as células tumorais este repovoamento
neutraliza parcialmente o efeito de morte
celular de radioterapia
 O tempo de duplicação potencial de tumores,
Tp (por exemplo em tumores da cabeça e do
pescoço ou cancro do colo do útero) pode
ser tão curta como 2 dias - por conseguinte,
perde-se até um valor Gy de morte celular
quando prolongando o curso de radioterapia
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Repopulation
 O tempo de repopulação de células tumorais
parece variar durante a radioterapia - no
início, pode ser lento (por exemplo devido a
hipoxia), no entanto, um certo tempo depois
da primeira fracção de radioterapia
(frequentemente denominado o “tempo de
kick-off”, Tk) Repovoamento acelera.
 Repovoamento deve ser levado em conta
quando se prolongando radiação por
exemplo devido à programados (ou não
programadas) breaks como feriados.
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Repopulation /
Regeneration
 Também repovoar o tecido normal - este é
um mecanismo importante para reduzir os
efeitos secundários agudos de por exemplo a
irradiação da pele ou mucosa
 horários de radiação deve permitir tempo
suficiente para a regeneração de tecidos que
reagem de forma aguda.

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Os 4 Rs da radioterapia: Influência no
tempo entre as fracções, t, e o tempo
global de tratamento, t

 Reoxygenation  Precisa mínimo T

 Precisa mínimo t
 Redistribution
 Precisa mínimo t
 Reparo para tecidos
 Repopulation (ou normais
Regeneração)  Necessidade de
reduzir o T para
tumor

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Os 4 Rs da radioterapia: Influência no
tempo entre as fracções, t, e o tempo
global de tratamento, t

 Reoxygenation  Precisa mínimo T

 Precisa mínimo t
 Redistribution
 Precisa mínimo t
 Reparo para tecidos
 Repopulation (ou normais
Regeneração)  Necessidade de
reduzir o T para
tumor

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

4. Tempo, a dose e
fracionamento
 Precisa otimizar cronograma de
fracionamento para circunstâncias
individuais
 parâmetros:
 dose total
 Dose por fracção
 Tempo entre fracções
 O tempo total de tratamento

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Extensão do modelo LQ para
incluir tempo:
E = - ln S = n * d (+ α pD) - γT

 γ é igual LN2 / Tp com Tp o tempo de

duplicação potencial
 notar que o termo γT tem o sinal contrário ao
do crescimento do tumor α + pD termo
indicando, em vez da morte de células

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

O tempo de duplicação
potencial
 o tempo mais rápido em que um tumor pode
dobrar seu volume
 depende do tipo de célula e pode ser da
ordem de 2 dias nos tumores de crescimento
rápido
 pode ser medido em expericias de biologia
celular
 exige condições óptimas para o tumor e é
um cenário de pior caso
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Extensão do modelo LQ para
incluir tempo:
E = - ln S = n * d (+ α pD) - γT

incluindo Tk ( "Kick off time") que permite um

intervalo de tempo antes que os interruptores
tumorais para o tempo mais rápido
repovoamento:

BED = (1 + d / (α / β)) * ND - (LN2 (t - tk)) /

ATp
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Evidência para “kick off”
tempo

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

A utilização do modelo LQ em
radioterapia externa:
 Calcule esquemas de fracionamento
'equivalente'
 Determinar parâmetros radiobiológicos
 Determinar o efeito do tratamento de
quebras
 por exemplo Será que precisamos para
dar dose extra para o longo fim de
semana?

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Cálculo de esquemas de
fracionamento equivalentes
 Suponha dois esquemas de
fracionamento são idênticos em efeito
biológico se produzir a mesma cama
BED = (1 + d1/ (Α / β)) n1d1 = (1 + d2/ (Α /
β)) n2d2
Este é obviamente válida apenas para um
tipo de tecido / tumor com um conjunto
de valores alfa, beta e gama
 Exemplo no final da conferência
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
braquiterapia
 Normalmente não uma distribuição de
dose homogénea
 taxa de dose baixa de tratamento possível
 tratamentos de alta taxa de dose são
tipicamente determinado com fracções de
maior dimensão do que a radioterapia
externa
 taxa de dose pulsada algures entre

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

modelo LQ pode ser
estendido para braquiterapia
 HDR com fracções de doses elevadas
curtos podem ser tratadas de forma
muito semelhante à radioterapia
externa
 No entanto, as heterogeneidades doses
inerentes a braquiterapia (compare
partes 6 e 11 do curso) fazer um bom
cálculo difícil.
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
LDR braquiterapia
 Uma extensão do modelo LQ para
cobrir as taxas de dose baixa com
reparação significativa que ocorre
durante o tratamento
 Matemática desenvolvida por R Dale
(1985)
 Demasiado complexo para curso atual
...
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
braquiterapia
 modelo LQ permite o cálculo da CAMA
por braquiterapia
 comparação possível por feixe externo e
braquiterapia
 adição de doses biologicamente eficazes
possíveis
 Braquiterapia tem o potencial para
minimizar a dose para estruturas
normais -, provavelmente, ainda o fator
mais importante é boa geometria de um
implante
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
No entanto, cautela é
necessária
 Todos os modelos são apenas modelos
 Os parâmetros radiobiológicos não são
bem conhecidos
 Parâmetros para uma população de
pacientes podem não se aplicar a um
paciente individual

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Uma nota sobre diferentes
qualidades de radiação
 Não só na protecção contra as
radiações há uma eficácia diferente de
diferentes tipos de radiação - no
entanto:
 O efeito de preocupação é diferente
 A eficácia biológica relativa (valores RBE)
é diferente - por exemplo para neutrões
em terapia RBE é de cerca de três
 O efeito do fracionamento pode ser muito
diferente
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Adaptado de Marco Zaider (2000)
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Comparação de resposta à dose de
neutrões e fotões

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Resumo
 Radiobiologia é essencial para compreender
os efeitos da radioterapia
 É também importante para a protecção
contra as radiações do paciente, uma vez
que permite a minimização dos efeitos de
radiação em tecidos saudáveis
 Existem modelos que permitem estimar o
efeito de um determinado esquema
radioterapia
 É preciso cuidado ao aplicar um modelo para
um paciente individual - a avaliação clínica
não deve ser anulada
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Onde obter mais informações
 outras sessões
 Referências:
 Aço G (ed): Radiobiologia, 2ª ed. 1997
 Salão E: Radiobiologia para o radiologista,
3ª ed. Lippincott, Filadélfia 1988
 Withers R. Os quatro Rs da radioterapia.
Adv. Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975

Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação

Alguma pergunta?
 Questão:

Por favor, calcule a dose por fracção em um tratamento de

cinco fracção de um tratamento de radioterapia paliativa
que resulta na mesma dose biologicamente eficaz para o
tumor como uma única fracção de 8Gy (assumir a / b = 20
Gy (tumor) ou 2 Gy (espinal medula)) .
Resposta (parte 1)
 Assumindo que não há efeitos temporais (ou seja
tempo entre fracções é suficientemente grande para
permitir a reparação completa e o tempo total de
tratamento é curto o suficiente para proibir
repovoamento significativa durante o tratamento), a
dose biologicamente eficaz (TCAP) dos esquemas
de tratamento pode ser calculado como
 BED = nd (1 + d / (a ​/ b)) com o número n de
fracções, d dose por fracção e a b a relação /
Alphabeta
 CAMA (tumor, em dose única) = 1 * 8 (1 + 8/20) =
11.2Gy
Radiation Protection in Radiotherapy Parte 3, palestra 2: doses elevadas em terapia de radiação
Resposta (parte 2)
 para obter uma cama similar em cinco fracções para
o tumor, é necessário para proporcionar 2 Gy por
fracção (CAMA = 11Gy)
 CAMA (espinal medula, em dose única) = 1 * 8 (1 +
8/2) = 40Gy
 para obter uma cama similar em cinco fracções para
a medula espinal, um tem de entregar 3.1Gy por
fracção (CAMA = 39.5Gy)
 Este exemplo ilustra como muito mais sensível tarde
reagir o tecido normal é de fraccionamento. A dose
única de 8Gy é cerca de 4 vezes mais tóxico para a
medula espinal de um tumor.

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