PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR

Leishmania (L.) infantum chagasi NA AMAZÔNIA

BRASILEIRA, COM ÊNFASE À LEISHMANIOSE
VISCERAL

FERNANDO TOBIAS SILVEIRA

LEISHMANIOSE VISCERAL AMERICANA

Evandro Serafim Lobo Chagas

 A incidência de
leishmaniose
cutânea é de 1,5
milhões de casos

A incidência da
leishmaniose
visceral é de 500
mil casos
LEISHMANIOSE VISCERAL NO MUNDO

Países endêmicos
PRESENTE SITUAÇÃO DA LEISHMANIOSE
VISCERAL AMERICANA NAS AMÉRICAS
PRESENTE SITUAÇÃO DA LEISHMANIOSE
VISCERAL AMERICANA NO BRASIL

Fonte: Brasil, 2006

PRESENTE SITUAÇÃO DA LEISHMANIOSE
VISCERAL AMERICANA NO PARÁ

2007-2010
 Distribuição anual de casos de LV no Estado do Pará
1984-2006*

600

500
Nº casos

400

300

200

100

0 200 200 200 200 200 200

1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2001
0 2 3 4 5 6*
Nº caso s 94 45 11 7 27 22 22 12 25 61 64 20 50 42 44 118 171 210 208 226 358 561 88

FONTE: SUCAM/SESPA/SINAN
* DADOS ATÉ JUNHO
DISTRIBUIÇÃO ANUAL DE CASOS DE LVA NO
BRASIL E ESTADO DO PARÁ: 2003-2012

4500
4000 3776 3850 3926 3990 3892 4105
3500 3562 3701
3344 3392
3000
Casuística da LVA no estado
2500
do Pará
2000
1500 Casuística da LVA no Brasil
1000
500 370 484 501 370 366 365
193 301 312 258
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

600

500 484 501

400
370 370 366 365
300 301 312 Casuística da LVA no
258
200
estado do Pará
193
100

0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Fonte: SINAN, 2013

MORTES POR DENGUE X MORTES POR LEISHMANIOSE VISCERAL:
2000 - 2011
Unidades da Federação Mortes por dengue* Mortes por leishmaniose
visceral**
Rondônia 46 1
Acre 20 0
Amazonas 42 0
Roraima 17 6
Pará 116 (10,5/ano) 153 (14/ano)
Amapá 13 0
Tocantins 22 173
Maranhão 114 334
Piauí 35 178
Ceará 258 268
Rio Grande do Norte 85 55
Paraíba 21 31
Pernambuco 136 117
Alagoas 73 58
Sergipe 64 53
Bahia 156 280
Minas Gerais 177 445
Espírito Santo 108 6
Rio de Janeiro 566 3
São Paulo 258 168
Paraná 44 5
Santa Catarina - 0
Rio Grande do Sul - 0
Mato Grosso do Sul 65 194
Mato Grosso 132 45
Goiás 262 28
Fonte: Federal
Distrito Sinan/Ministério da
17 Saúde 8
LEISHMANIOSE VISCERAL NA AMAZÔNIA: FATOR DE RISCO PARA
EXPANSÃO DA ENDEMIA
 LEISHMANIOSE VISCERAL AMERICANA

 Agente causal
Leishmania (L.) infantum chagasi
(=Leishmania chagasi)

 Flebotomíneo vetor
Lutzomyia longipalpis

 Reservatório natural
Canídeo silvestre (raposa) Cerdocyon thous

 Reservatório secundário
O cão doméstico Canis familiaris
Ciclo biológico do parasito
 Patogenia
Transmissão pelas fêmeas dos flebotomíneos
vetores
 Patogenia da infecção humana por Leishmania (L.)
infantum chagasi na Amazônia: prevalência, incidência e
espectro clínico-imunológico

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO
RESERVATÓRIO SILVESTRE
RESERVATÓRIO DOMÉSTICO
Leishmania (L.) infantum chagasi
RESERVATÓRIO DOMÉSTICO ASSINTOMÁTICO

Leishmania (L.) infantum chagasi

PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
EVENTOS QUE PRECEDEM AS MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA

 Eventos determinantes da infecção:

i) interação Leishmania-macrófago;
ii) interação Leishmania-neutrófilo-
macrófago.

 Eventos determinantes da evolução da

infecção:
i) interação Leishmania-célula dendrítica
dérmica-célula dendrítica de Langerhans-
resposta imune celular TCD4+/TCD8+
PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
INTERAÇÃO Leishmania-MACRÓFAGO
- Ação do sistema do complemento
- Adesão do parasito à membrana do macrófago
- Fagocitose e sobrevivência

MO
.

CR3
CR1
iC3b
C3b
Fn

C5b-9 Gp63 LPG LPK

(MAC)
Fosforilação

MFR C3-C5-C9
MO FnR

FcR
PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
FISIOPATOLOGIA DA RESPOSTA IMUNE
 PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i.
chagasi: RESPOSTA IMUNE CELULAR TCD4+/TCD8+

Th 0

IL2 IL10
IFN IL5

Th 1 Th 2

Ativação de MØ MØ não ativado

Leishmania Multiplicação da
Leishmania
Infecção sem doença doença
PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: FORMAS CLÍNICAS

Forma
assintomática

Infecção
Forma grave Forma
amplo espectro oligossintomática
(óbito)
clínico

Forma clássica
PATOGENIA DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i.
chagasi: FORMAS CLÍNICAS
1. Assintomática
2. Oligossintomática
3. Clássica
4. Grave

Oligossintomática

Clássica Grave
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E IMUNOLÓGICO DA
INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi: Expressão de TNF-∞,
IL-4, IL-5 e IL-10 no soro de indivíduos com diferentes perfis
clínico-imunológicos da infecção
SINAIS CLÍNICOS DA LEISHMANIOSE VISCERAL

Sinal Sudão Brasil Índia

Febre 95% 95% 99%
Esplenomegalia 95 % 99 % 98 %
Dor no Baço 85 % 50 % 50 %
Emagrecimento 80 % 98 % 87 %
Anemia 75 % 98 % 96%
Aumento de Linfonodos 75 % 30 % 90 %
Perda de Apetite 70 % 20 % 30 %
Tosse 75 % 40 % 50 %
Hepatomegalia 60 % 90 % 98 %
Sangramento Nasal 50 % 30 % 10 %
Diarréia 40 % 60 % 50 %
Vômitos 15 % Infreqüente Infreqüente
Icterícia 5% 10 %
Edema 5% 40 %
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA FORMA
OLIGOSSINTOMÁTICA

Manifestação %
Febre 100,0
Hepatomegalia 51,5
Esplenomegalia 30,3
Diarréia 24,2
Tosse 3,0
Hiperglobulinemia 63,6
Leucopenia -
Aspirado de medula positivo 36,4
 EXAMES LABORATORIAIS ESPECÍFICOS
PARASITOLÓGICO
PUNÇÃO ASPIRATIVA: MEDULA ÓSSEA, LINFONODO OU BAÇO

- Pesquisa direta

- Isolamento em meio de cultura

- Isolamento em animais experimentais

SOROLÓGICO

Pesquisa de anticorpos - Imunofluorescência Indireta

- ELISA
Diagnóstico das leishmanioses

Cultivo “in vivo”

Reação de Montenegro

Parasitológico
direto
Cultivo “ in vitro”
 Identificação de Leishmania sp.
Métodos
imunológicos

Métodos Métodos
moleculares bioquímicos
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: INTRODUÇÃO

 A interação da L. (L.) i. chagasi com a

resposta imune do homem pode resultar
em amplo espectro clínico e imunológico
de manifestações, a saber:

i) Infecção assintomática;
ii) Infecção subclínica oligossintomática;
iii) Leishmaniose visceral clássica;
iv) Leishmaniose visceral grave.
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: OBJETIVOS

 Diagnosticar os indivíduos portadores da

infecção humana por L. (L.) i. chagasi,
assintomática e sintomática;

 Estudar a evolução clínica e imunológica

da infecção;

 Determinar as taxas de prevalência e

incidência da infecção.
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: METODOLOGIA
 Tipo de estudo: Longitudinal prospectivo;
 Amostra: Coorte aproximada de 1.200 indivíduos,
ambos os sexos, ≥ 1 ano;
 Duração: 2 anos
 Local: Área endêmica de leishmaniose visceral nos
municípios de Barcarena (2003-2005) e Cametá
(2007-2009), nordeste do estado do Pará.

BARCARENA

PA
ASPECTOS ECOLÓGICOS DAS ÁREAS ENDÊMICAS
DE LVA: BARCARENA E CAMETÁ, PARÁ
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: METODOLOGIA

Desenho do estudo: Longitudinal

 4 avaliações epidemiológicas: prevalência e

três incidências (6, 12 e 24 meses);
 As 3 primeiras a intervalos de 6 meses e, a
última, aos 24 meses do estudo;
 A população foi estratificada em 3 grupos
etários (1-10, 11-20 e, ≥21 anos).
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: METODOLOGIA

Critérios da identificação de casos da infecção humana

por L. (L.) i. chagasi:

 A definição de caso da infecção foi assumida pela

reatividade para um ou ambos os testes: RIFI e/ou IDRM,
com antígeno homólogo - amastigotas e promastigotas de
L. (L.) i. chagasi, respectivamente;

 Avaliação da especificidade das reações: escala semi-

quantitativa de escores, variando de + a ++++ cruzes;

 RIFI: títulos sorológicos (IgG) de 80-160 e de 320-640 + e

++; 1.280-2.560 e 5.120-10.240 +++ e ++++;

 IDRM: reações intradérmicas (mm) exacerbadas (≥16)

++++, fortes (13-15) +++, moderadas (9-12) ++ e fracas
(5-8) +.
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR
L. (L.) i. chagasi: METODOLOGIA
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E IMUNOLÓGICO
DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
METODOLOGIA
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E
IMUNOLÓGICO DA INFECÇÃO HUMANA POR L.
(L.) i. chagasi: RESULTADOS

Polo imune de susceptibilidade Polo imune de resistência

Infecção sintomática (LVA) Infecção assintomática (IA)
IDRM - IDRM +/++++
RIFI +++/++++ RIFI -
Infecção subclínica
Oligosintomática (ISO) Resistente (ISR)
IDRM - IDRM +/++++
RIFI +++/++++ RIFI +/++
Infecção inicial indeterminada
III
IDRM -
RFI +/++

Figura 1: Espectro clínico e imunológico da infecção humana

por L. (L.) i. chagasi
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E IMUNOLÓGICO
DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
RESULTADOS
80
70
60
Frequency %

50
40
30
20
10
0
AI SRI III SI SOI
Clinical-immunological profiles
Figura 2: Freqüência dos perfis clínico-imunológicos da infecção
humana por L. (L.) i. chagasi .
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E IMUNOLÓGICO
DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi:
RESULTADOS
AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E IMUNOLÓGICO
DA INFECÇÃO HUMANA POR L. (L.) i. chagasi: Dinâmica
da evolução clínica e imunológica

PÓLO IMUNOLÓGICO SUSCEPTÍVEL PÓLO IMUNOLÓGICO RESISTENTE

Infecção sintomática (IS=LVA)) Infecção assintomática (IA)

RIM– RIM+/++++
RIFI+++/++++ RIFI–

Infecção subclínica
Oligossintomática (ISO) Resistente (ISR)
RIM– RIM+/++++
RIFI+++/++++ RIFI+/++

Infecção inicial
indeterminada (III)
RIM–
RIFI+/++

= pacientes com sucesso terapêutico

= resposta imune resistente Fonte: BARBOSA et al. 2009
= resposta imune susceptível