UNIVERSIDADE TCNICA DE LISBOA

Faculdade de Medicina Veterinria

LINFOMA EM FELINOS DOMSTICOS

Tnia Lee da Silva Tom

DISSERTAO DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA VETERINRIA

CONSTITUIO DO JRI Doutora Berta Maria Fernandes Ferreira So Braz Doutor Jorge Manuel de Jesus Correia Doutora Esmeralda Sofia da Costa Delgado Dr. Lus Miguel Caeiro Chambel

ORIENTADOR Dr. Lus Miguel Caeiro Chambel

CO-ORIENTADORA Doutora Esmeralda Sofia da Costa Delgado

2010 LISBOA

Dedico este trabalho minha me que tornou possvel a realizao deste curso.

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Agradecimentos
minha me, Clia Lee, minha irm, Brbara Lee Tom e Fernando Barriga por todo o esforo, apoio e dedicao ao longo destes anos. Um obrigado muito especial minha irm pelo apoio incondicional e por nunca me ter deixado desistir. Ao meu orientador, Dr. Lus Chambel, por permitir a realizao do meu estgio curricular, pela orientao, dedicao, pacincia, compreenso e ainda por constituir um modelo competncia a seguir. minha Co-Orientadora, Doutora Esmeralda Delgado, por toda a disponibilidade prestada e pelo apoio prestado na realizao da tese. Ao Dr. Rui Patrcio por todas as perguntas que no me respondeu e me obrigou a procurar na literatura para mais tarde no me esquecer, pelo sentido de responsabilidade que me incutiu, por tudo aquilo que sei hoje de medicina de animais exticos e tambm por muitos outros ensinamentos de medicina em animais de companhia. Ao Dr. Rui Almeida por me incentivar a arriscar, a confiar em mim e a reagir em situaes de presso. Aline e a Paula por todo o apoio, pelos ensinamentos, amizade, compreenso e momentos divertidos. Dra. Andreia Rodrigues, Dra. Ins Fazenda, Dra. Leonor Iglsias e Ana Sofia Ribeiro por toda ajuda prestada durante o estgio e no perodo posterior a este. Marta Horta, Vera Pereira e Ins Salvado pela amizade, compreenso e apoio ao longo do curso. Um obrigado especial Marta pela ajuda prestada na realizao desta tese. Aos meus primos Miguel Carvalho, Ins Carvalho, Andr Baptista e Pedro Lopes por estarem ao lado sempre que precisei. A todos os meus amigos: aos que j existiam antes de entrar na faculdade, aos que conheci e terminaram em vora e aos novos que conheci na faculdade de Lisboa, pelos bons momentos partilhados.

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LINFOMA EM FELINOS DOMSTICOS Resumo

O linfoma (linfoma maligno ou linfossarcoma) uma neoplasia maligna hematopoitica que tem origem em clulas linfides de rgos slidos (como linfonodos, fgado e intestino). Esta neoplasia , actualmente, uma das mais comuns em felinos domsticos, desenvolvendo-se em animais com idade mdia de 11 anos. Vrios factores parecem influenciar o desenvolvimento de linfoma felino, como o Vrus da Leucemia Felina, o Vrus da Imunodeficincia Felina, a exposio a fumo de tabaco, a imunidade reduzida, factores genticos e estado de inflamao permanente. As suas formas de apresentao mais comuns so a mediastnica, a nodal, a extranodal e a digestiva, sendo esta ltima, actualmente, a de maior prevalncia. Alm da sua localizao anatmica, a classificao do linfoma felino pode ser feita consoante o seu imunofentipo e ainda relativamente ao tipo histolgico e citolgico. Os sinais clnicos desta neoplasia so muito diversificados e esto relacionados com o local anatmico em que a patologia se desenvolve. Os animais podem demonstrar sinais gastrointestinais, nervosos, cardiovasculares, renais e ainda sndromes paraneoplsicas. O diagnstico de linfoma felino pode ser auxiliado atravs da realizao de anlises clnicas, radiografias, ecografia e ressonncia magntica. No entanto, apenas a citologia e, preferencialmente, a bipsia, podem confirmar o diagnstico. A quimioterapia o tratamento indicado para as formas sistmicas de linfoma nos gatos, enquanto a radioterapia e a cirurgia (em associao ou no com quimioterapia) so os tratamentos indicados para as formas localizadas. A escolha do protocolo de quimioterapia deve ter em conta a classificao do linfoma. O prognstico desta doena varivel, consoante o estado clnico do animal, o tipo e estadio de linfoma e a resposta ao tratamento. Neste trabalho so descritos e discutidos trs casos clnicos observados durante o estgio curricular, com os respectivos sinais clnicos, exames complementares realizados e protocolos teraputicos utilizados.

Palavras-chave: neoplasia hematopoitica, linfoma, gatos, quimioterapia

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LYMPHOMA IN DOMESTIC CATS

Abstract
Lymphoma (malignant lymphoma or lymphosarcoma) is a malignant hematopoietic neoplasia witch originates from lymphoid cells in solid organs (like lymph nodes, liver and intestine). This neoplasia is currently one of the most common in domestic cats, developing in animals with an average age of 11 years. Several factors seem to influence the development of feline lymphoma, such as Feline Leukaemia Virus, Feline Immunodeficiency Virus, exposure to tobacco smoke, reduced immunity, genetic factors and permanent state of inflammation. The most common presentations of lymphoma in domestic cats are the mediastinal, the nodal, the extranodal and the alimentary, the latter being currently the most prevalent. In addition to its anatomical location, feline lymphoma classification can be made according to their immunophenotype and for the histological aspect. Clinical signs of this neoplasm are very diverse and are related to the anatomic site where the pathology develops. Animals may show gastrointestinal signs, nervous signs, cardiovascular signs, renal failure and paraneoplastic syndromes. The diagnosis of feline lymphoma can be supported by performing clinical tests, radiography, ultrasonography and magnetic resonance imaging. However, only cytology and, preferably, a biopsy can confirm the diagnosis. Chemotherapy is the treatment for the systemic form of lymphoma in cats, while radiotherapy and surgery treatments (with or without chemotherapy) are indicated for localized forms. The chemotherapy protocol chosen should take into account the classification of lymphoma. The prognosis of this disease is variable, depending on the clinical status of the animal, the type and stage of lymphoma and the response to treatment.

This paper describes and discusses three cases seen during the curricular training, with their clinical signs, diagnostic exams and treatments used.

Keywords: hematopoietic malignancy, lymphoma, cats, chemotherapy

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ndice Geral
Agradecimentos ----------------------------------------------------------------------------------Resumo ---------------------------------------------------------------------------------------------Abstract ---------------------------------------------------------------------------------------------ndice geral -----------------------------------------------------------------------------------------ndice de figuras ----------------------------------------------------------------------------------ndice de tabelas ---------------------------------------------------------------------------------ndice de grficos ---------------------------------------------------------------------------------Lista de abreviaturas ----------------------------------------------------------------------------1. Descrio das actividades de estgio ----------------------------------------------------2. Reviso bibliogrfica --------------------------------------------------------------------------2.1.Introduo -------------------------------------------------------------------------------------2.2. Etiologia ---------------------------------------------------------------------------------------2.3. Epidemiologia -------------------------------------------------------------------------------2.4. Classificao ---------------------------------------------------------------------------------2.4.1. Classificao anatmica ----------------------------------------------------------------2.4.2. Classificao imunofenotpica e histolgica ---------------------------------------2.5. Sinais clnicos -------------------------------------------------------------------------------2.6. Sndromes paraneoplsicas -------------------------------------------------------------2.6.1. Caquexia tumoral ------------------------------------------------------------------------2.6.2. Hipercalcmia -----------------------------------------------------------------------------2.6.3. Hipoglicmia -------------------------------------------------------------------------------2.6.4. Hipergamaglobulinmia -----------------------------------------------------------------2.6.5. Anemia --------------------------------------------------------------------------------------2.6.6. Eritrocitose ---------------------------------------------------------------------------------2.6.7. Trombocitopnia --------------------------------------------------------------------------2.6.8. Coagulopatias -----------------------------------------------------------------------------2.7. Diagnstico -----------------------------------------------------------------------------------2.7.1. Exame fsico -------------------------------------------------------------------------------2.7.2. Anlises sanguneas --------------------------------------------------------------------2.7.3. Imagiologia --------------------------------------------------------------------------------2.7.4. Diagnstico citolgico e histopatolgico --------------------------------------------2.8. Tratamento -----------------------------------------------------------------------------------2.8.1. Quimioterapia -----------------------------------------------------------------------------2.8.1.1. Frmacos citotxicos -----------------------------------------------------------------2.8.1.2. Frmacos imunomoduladores ------------------------------------------------------2.8.1.3. Protocolos de quimioterapia --------------------------------------------------------2.8.1.4. Reinduo -------------------------------------------------------------------------------2.8.1.5. Efeitos adversos da quimioterapia -------------------------------------------------2.8.2. Radioterapia -------------------------------------------------------------------------------2.8.3. Cirurgia -------------------------------------------------------------------------------------2.8.4. Maneio da dor -----------------------------------------------------------------------------2.8.5. Terapia nutricional -----------------------------------------------------------------------2.9. Prognstico ----------------------------------------------------------------------------------3. Casos clnicos ---------------------------------------------------------------------------------3.1. Caso clnico 1 -------------------------------------------------------------------------------3.2. Caso clnico 2 -------------------------------------------------------------------------------3.3. Caso clnico 3 -------------------------------------------------------------------------------4. Discusso ---------------------------------------------------------------------------------------4.1. Discusso do caso clnico 1 --------------------------------------------------------------4.2. Discusso do caso clnico 2 --------------------------------------------------------------4.3. Discusso do caso clnico 3 --------------------------------------------------------------4.4. Discusso geral -----------------------------------------------------------------------------5. Bibliografia --------------------------------------------------------------------------------------6. Anexos -----------------------------------------------------------------------------------------Pg. vi Pg. vii Pg. ix Pg. xi Pg. xii Pg. xiii Pg. xii Pg. xiv Pg. 1 Pg. 3 Pg. 3 Pg. 4 Pg. 6 Pg. 7 Pg. 7 Pg. 9 Pg. 13 Pg. 16 Pg. 16 Pg. 16 Pg. 17 Pg. 17 Pg. 17 Pg. 18 Pg. 18 Pg. 18 Pg. 19 Pg. 19 Pg. 19 Pg. 20 Pg. 21 Pg. 26 Pg. 26 Pg. 26 Pg. 27 Pg. 27 Pg. 30 Pg. 31 Pg. 33 Pg. 34 Pg. 34 Pg. 35 Pg. 37 Pg. 39 Pg. 39 Pg. 44 Pg. 47 Pg. 49 Pg. 49 Pg. 49 Pg. 50 Pg. 50 Pg. 52 Pg. 58

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ndice de figuras
Figura 1 Figura 2 Gato de raa Siamesa (imagem cedida por Dra. Ins Fazenda) Radiografia torcica latero-lateral direita evidenciando a presena de uma massa de contornos regulares cranial ao corao (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Radiografia torcica dorso-ventral evidenciando a presena de uma massa cranial ao corao (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Acesso cirrgico esternal cavidade torcica (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Massa intratorcica localizada no mediastino cranial com aspecto nodular (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Imagem da cavidade torcica aps a exciso cirrgica da massa, onde se pode observar o corao (cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 7 Massa intratorcica retirada do mediastino cranial com dimenses aproximadas de 4,5 x 2,7 x 2 cm (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 8 Imagem do encerramento da cavidade torcica com 3 crclages onde tambm possvel observar o dreno torcico (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 9 Radiografia ps-cirrgica evidenciando o dreno torcico e as crclages aplicadas no esterno para encerramento da cavidade torcica (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 10 Figura 11 Gato de pelagem preta (imagem cedida por Paula Nunes). Radiografia torcica de projeco latero-lateral esquerda evidenciando derrame pleural (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Radiografia torcica de projeco ventro-dorsal aps toracocentese (imagem cedida por Dr. Lus Chambel). Relatrio citolgico da amostra de lquido obtida por toracocentese. Gato de raa Bosques da Noruega (imagem cedida por Dr . Ins Fazenda). Imagem ecogrfica abdominal que revela efuso (imagem cedida por Dr. Guilherme Valadares). Imagem ecogrfica abdominal de uma massa compatvel com linfadenomeglia (imagem cedida por Dr. Guilherme Valadares). Pg. 47 Pg. 48 Pg. 47
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ndice de tabelas
Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Classificao NCIWF para linfomas (adaptado de National Cancer Institute) Classificao Histolgica dos Tumores Hematopoiticos nos Animais Domsticos da OMS (adaptado de AFIP) Critrios de malignidade citolgica (adaptado de WSAVA) Lista de anticorpos utilizados para imunofenotipagem no co e gato (adaptado de Raskin) Sistema de estadiamento clnico para linfoma felino (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology) Protocolos de induo (adaptado de Small animal internal medicine) Protocolos de intensificao (adaptado de Small animal internal medicine) Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Protocolo de manuteno (adaptado de Small animal internal medicine) Protocolo de Wisconsin-Madison (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology) Protocolo COP (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology) Protocolos de Reinduo (adaptado de Small animal internal medicine) Parmetros alterados nas anlises sanguneas Pg. 31 Pg. 39 Pg. 30 Pg. 29 Pg. 29 Pg. 29 Pg. 25 Pg. 28 Pg. 23 Pg. 11 Pg. 22 Pg. 10

ndice de grficos
Grfico 1 Grfico 2 Proporo das diferentes espcies que se apresentaram consulta durante o perodo de estgio. Relao entre as diferentes reas clnicas em que foram efectuadas consultas durante o estgio. Pg. 2 Pg. 1

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Lista de Abreviaturas
% - Percentagem ADN cido Desoxirribonucleico AFIP Armed Forces Institute of Pathology AgNORs Regies de organizadores nucleares corados pela prata ALT Alanina Aminotransferase ARN cido Ribonucleico CCNU Lomustina CHCM Concentrao de Hemoglobina Corpuscular Mdia CHOP Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisolona cm centmetro COAP Ciclofosfamida, Vincristina, Citosina arabinsido e Prednisona COP Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona d Dias DC Doxorrubicina e Ciclofosfamida dL Decilitro EV Via endovenosa FeLV Vrus da Leucemia Felina FIV Vrus da Imunodeficincia Felina g Grama Gy Gray h hora HCM Hemoglobina Corpuscular Mdia Kg Quilograma L Litro LMP Clorambucilo, Metotrexato e Prednisona MALT Tecido linfide associado s mucosas MiC Mitoxantrona e Ciclofosfamida MiCA Mitoxantrona, Ciclofosfamida e Citosina arabinsido m2 Metro quadrado mEq Miliequivalente mg Miligrama NCIWF National Cancer Institute Working Formulation NK Natural Killer OMS Organizao Mundial de Sade PAAF Puno aspirativa por agulha fina PCNA Antignio nuclear de proliferao celular PCR Polymerase chain reaction

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PO Administrao oral (Per Os) q 24h Cada 24 horas q 48h Cada 48 horas q 3 semanas Cada 3 semanas REAL Revised European American Lymphoma SC Subcutnea SNC Sistema Nervoso Central TAC Tomografia axial computorizada TRAP Protocolo de amplificao telomrica repetida UI Unidades Internacionais VCM Volume Corpuscular Mdio VELCAP-C Prednisolona, Doxorrubicina, Vincristina, Ciclofosfamida e L-asparaginase WSAVA World Small Animal Veterinary Association g Micrograma

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1. DESCRIO DAS ACTIVIDADES DE ESTGIO

O meu estgio foi realizado na clnica Vetoeiras, na rea de clnica e cirurgia de animais de companhia, sob a orientao do Dr. Lus Chambel. O estgio teve incio no dia 1 de Outubro de 2009 e terminou no dia 1 de Abril de 2010. Durante este perodo foi possvel aprofundar os meus conhecimentos tericos aplicados prtica clnica nas reas de Medicina Preventiva, Medicina Interna, Cirurgia Geral de Especialidade, Internamentos e Exames Complementares de Diagnstico.
Grfico 1 Proporo das diferentes espcies que se apresentaram consulta durante o perodo de estgio.

Nas actividades de estgio desenvolvidas incluem-se o acompanhamento das consultas gerais ou de especialidade desenvolvidas na clnica (ortopedia, oftalmologia, dermatologia, medicina de animais exticos), nas quais era funo auxiliar na conteno dos animais, no exame clnico, na administrao de medicao ou colheita de material para anlises diagnsticas, sempre que solicitado.

Grfico 2 Relao entre as diferentes reas clnicas em que foram efectuadas consultas durante o estgio.

Ao nvel do internamento houve participao nos diversos tratamentos efectuados nos animais, como a realizao de pensos, remoo de suturas, administrao de medicao e de fluidoterapia, realizao de anlises quando requisitadas e procedimentos de fisioterapia. Os diferentes meios de diagnstico (anlises laboratoriais, radiografia, ecografia, electrocardiograma e endoscopia) existentes na clnica permitiram adquirir conhecimentos relativamente aos seus modos de funcionamento, s situaes em que est mais indicada a sua realizao e interpretao dos resultados obtidos. Nas patologias cirrgicas foi efectuado todo o acompanhamento do caso, desde o processo de diagnstico at s consultas de seguimento ps-cirrgicas, passando pela preparao cirrgica do animal, pela cirurgia em si e pelos procedimentos ps-cirrgicos. Durante as cirurgias podia realizar o papel de circulante, anestesista, ajudante de cirurgio e cirurgio.

2. REVISO BIBLIOGRFICA

2.1. Introduo
A neoplasia um problema comum em medicina veterinria. caracterizada por um crescimento anormal, no coordenado e persistente de tecido. Estas clulas tm capacidade de ultrapassar os limites de regulao celular normais e, se forem malignas, tm capacidade de invaso local e de metastizao (Morris & Dobson, 2001). O cancro actualmente a principal causa de morte nos animais de companhia, sendo responsvel por 32% das mortes em felinos domsticos. A prevalncia desta patologia est a aumentar devido a vrios factores, entre eles a idade avanada que os gatos atingem actualmente. Isto deve-se a uma melhoria da nutrio destes animais, medicina preventiva praticada e ao melhor controlo de doenas infecciosas. A melhoria registada nos mtodos de diagnstico actuais tambm contribuiu para este aumento (Withrow, 2007). As doenas linfoproliferativas so definidas como condies onde h proliferao de tecido linfide ou nmero anormal de clulas linfides a circular no sangue perifrico (Barr, 2006). O linfoma (linfoma maligno ou linfossarcoma) uma neoplasia maligna hematopoitica que tem origem em clulas linfides de rgos slidos (como linfonodos, fgado e intestino) (Withrow, 2007; Couto, 2009), distinguindo-se, assim, da leucemia, onde as alteraes primrias surgem na medula ssea (Barr, 2006). Os tumores hematopoiticos so os mais comuns em felinos domsticos e 90% destes so classificados como linfoma (Wilson, 2008; Harney et al., 2009). Esta neoplasia representa cerca de 40% do total dos pacientes felinos com cancro do hospital da Universidade da Pensilvnia (Michel & Sorenmo, 2008). Nesta espcie o linfoma adquire diversas apresentaes, incluindo a forma digestiva, mediastnica, nodal e extranodal.

2.2. Etiologia
A etiologia do linfoma multifactorial, uma vez que vrios factores podem exercer influncia no desenvolvimento desta neoplasia. Bertone, Snyder & Moore (2002) avaliaram a relao entre a exposio a fumo de tabaco e o desenvolvimento de linfoma felino. Os autores conduziram um estudo com 80 gatos com linfoma maligno e 114 gatos controlo com doena renal que se apresentaram na Tufts University School of Veterinary Medicine entre os anos de 1993-2000. Concluram que existe um risco significativo nos gatos que vivem em casa com exposio a fumo de tabaco de desenvolverem linfoma, aumentando tanto com a durao como com a quantidade de exposio a este agente (Bertone et al., 2002). Est registada uma predisposio masculina para o desenvolvimento de linfoma canino, mas o papel do gnero na etiologia desta patologia mantm-se por determinar (Villamil et al., 2009). Nesse estudo, apoiado em duas bases de dados (Veterinary Medical Database e Veterinary Cancer Registry), concluiu-se que as fmeas inteiras tinham menores probabilidades de desenvolver linfoma canino do que os machos (Villamil et al., 2009). No caso de linfoma felino no existem referncias concretas relativamente maior ou menor incidncia da patologia consoante o gnero. O Vrus da Leucemia Felina (FeLV) um retrovrus da subfamlia oncornavirus, possui cadeia nica de ARN e a enzima transcriptase reversa que sintetiza ADN a partir de ARN. Este vrus tem a capacidade de danificar a funo normal de proto-oncogenes atravs da insero de elementos virais, dando origem a oncogenes. Este agente infeccioso foi indicado como a causa mais comum de neoplasias hematopoiticas entre as dcadas de 1960 e 1980, em que 60% a 70% dos casos de linfoma eram associados a gatos virmicos (Vail, 2007). Mudanas profundas ocorreram nos ltimos vinte anos relativamente ao nmero de gatos infectados com o vrus, apresentao, sinais e frequncia de localizao anatmica em gatos com linfoma. Houve uma diminuio do nmero de casos de linfoma associado ao FeLV aps a comercializao da vacina (Vail, 2007), fruto do declnio da prevalncia desse mesmo vrus em gatos testados (Louwerens, London, Pedersen & Lyons, 2005). Actualmente os gatos com FeLV correspondem a 14% a 25% dos casos de linfoma felino. Apesar desta descida no nmero de linfomas associados ao FeLV, Louwerens et al. (2005) afirmam que a prevalncia do linfoma felino est a aumentar. A infeco pelo Vrus da Imunodeficincia Felina (FIV) pode aumentar a incidncia de linfoma felino. Contrariamente ao papel directo na gnese tumoral do FeLV, o FIV desempenha um papel indirecto, causando imunossupresso do organismo (Vail, 2007; Couto, 2009). Os linfomas associados ao FIV tm maior probabilidade de serem de clulas

B enquanto os linfomas associados a FeLV so predominantemente de clulas T (Vail, 2007). Os factores genticos e moleculares envolvidos no desenvolvimento de linfoma felino incluem a alterao da expresso do gene de supresso tumoral, modificaes na proliferao celular e apoptose. Embora raras em gatos, as mutaes em N-ras foram documentadas (Mayr, Winkler, Schanffner, Reiginger & Brem, 2002). Foi tambm documentada actividade da telomerase (marcador tumoral) em tecidos de linfoma felino (Billes BJ et al., 1998 citado por Vail, 2007). A imunossupresso um factor de risco para o desenvolvimento de linfoma, tal como foi referido para a infeco por FIV. Wooldridge, Gregory, Mathews, Aronson & Kyles (2002) registaram quase 10% de casos de linfoma maligno em 95 receptores de transplante renal felino. Apesar de no existirem provas concretas, sugerido por alguns autores (Wooldridge et al., 2002) uma associao entre o linfoma felino e o estado de inflamao crnica, tal como a doena inflamatria intestinal. Para esta teoria contribui tambm um artigo que sugere a evidncia de que os sarcomas associados a vacinas (sndrome directamente relacionada com inflamao) so tambm um risco para o desenvolvimento de linfoma (Madewell, Gieger, Pesavento & Kent, 2004). Bridgeford et al. (2008) demonstraram uma associao entre a presena de infeco por Helicobacter spp. e linfoma felino gstrico, colocando a hiptese destes agentes infecciosos como causa desta neoplasia. No entanto, mais estudos teriam que ser feitos para definir melhor o papel de Helicobacter spp. como causa, factor exarcerbador ou apenas coincidncia na gnese de linfoma gstrico nos gatos (Bridgeford et al., 2008).

2.3. Epidemiologia
Estima-se que o linfoma seja responsvel por 50 a 90% dos tumores hematopoiticos no gato e estes, por sua vez, correspondem aproximadamente a um tero de todos os tumores nesta espcie (Morris & Dobson, 2001; Vail, 2003). A idade mdia dos casos de linfoma felino 11 anos apesar de existirem casos de animais entre 1 ano e 16 anos de idade (Vezzali, Parodi, Marcato & Bettini, 2010). H tambm uma referncia de apresentao bimodal com um pico aos 2 anos de idade (correspondente, na sua maioria, a gatos infectados com o FeLV) e outro aproximadamente entre os 10 e os 12 anos (Couto, 2009). Num estudo australiano (Gabor, Malik & Canfield, 1998), refere-se uma maior representao de raa siamesa/oriental [tambm observado no estudo norteamericano de Louwerens et al. (2005)] e de felinos machos. A forma mediastnica ocorre mais em gatos novos e infectados com o FeLV, enquanto a forma intestinal est associada a gatos mais velhos e no infectados com o FeLV (Vail, 2007; Taylor et al., 2009). Actualmente, a forma digestiva considerada a mais comum (Michel & Sorenmo, 2008).

2.4. Classificao
2.4.1. Classificao anatmica
O linfoma felino pode ser classificado de acordo com a sua forma anatmica. Existem diferentes sistemas de classificao anatmica do linfoma felino, dando origem a algumas discrepncias nas incidncias analisadas. No presente trabalho foi considerada a seguinte classificao anatmica: digestiva, mediastnico, nodal e extranodal. O linfoma digestivo caracterizado pelo envolvimento gstrico, intestinal ou dos linfonodos mesentricos, ou ainda uma combinao destes. Pode estar presente sob a forma de massa isolada ou difusa infiltrativa em reas extensas (Vail, 2007; Argyle, 2008b), podendo atingir a camada muscular e submucosa, resultando num espessamento e ocluso intestinal parcial ou total (Vail, 2007). A forma digestiva do linfoma a mais comum no gato e representa entre 31% a 52,1% de todos os linfomas felinos (Cesari, Bettini & Vezzali, 2009; Vezzali et al., 2010). Dois teros a trs quartos dos casos de linfoma digestiva registados so de clulas B. A maioria dos casos ocorre em animais geritricos (idade mdia de 12 anos) e poucos esto associados a infeco pelo FIV (Pohlman, Higginbotham, Welles & Johnson, 2009), existindo, no entanto, excepes. A grande maioria dos linfomas digestivos envolve o intestino delgado (50% a 80% dos casos), seguido do estmago e, por ltimo, o clon (Argyle, 2008a). Relativamente s neoplasias do clon, o linfoma o segundo mais comum 41% (Smith, 2006;Vail, 2007). Pohlman et al. (2009) registaram uma forte associao entre o imunofentipo e a localizao do tumor gastrointestinal. Esta associao foi maior no estmago, onde se observou uma predominncia de linfoma B de clulas grandes de tipo imunoblasto. Tambm no intestino grosso o linfoma de clulas B foi predominante. Neste mesmo estudo todos os linfomas gastrointestinais de clulas grandes eram de clulas B. O linfoma digestivo de baixo grau considerado uma doena indolente com os mesmos sinais que a doena inflamatria intestinal e que ocorre em felinos domsticos geritricos. Na maioria dos animais com esta forma neoplsica, esta possui uma infiltrao difusa que envolve mais que uma regio gastrointestinal, sendo o jejuno e o leo os locais mais afectados (Lingard et al., 2009). O linfoma mediastnico pode envolver o timo e os linfonodos mediastnicos e esternais. A presena de hipercalcmia comum em casos de linfoma em ces; j em felinos o mesmo no se regista. Em gatos com patologia tmica est descrito que 63% tm linfoma, e 17% dos gatos com efuso pleural tambm sofrem da mesma patologia. A maioria dos gatos com linfoma mediastnico jovem (idade mdia inferior a 5 anos), FeLV-positivo e de imunofentipo de clulas T. Louwerens et al. (2005) verificaram uma maior incidncia deste tipo de neoplasia em gatos siameses/orientais.

Uma apresentao pouco frequente em gatos a nodal, envolvendo inicialmente apenas um linfonodo perifrico representa aproximadamente 4% a 10% dos casos (Vail, 2007). Um tero dos gatos com linfoma nodal FeLV-positivo e tem imunofentipo de clulas T. medida que a neoplasia progride, h invaso da medula ssea por clulas malignas e hepatoesplenomeglia. Por ltimo, a forma extranodal pode desenvolver-se nos rins, cavidade nasal, olhos, espao retrobulbar, ao nvel do sistema nervoso central, pele, entre outros. Os gatos com linfoma renal, tanto primrio como associado a linfoma digestivo, tm uma idade mdia de 7,5 anos e a maioria dos animais FeLV-negativa. Os casos de linfoma renal so normalmente de clulas B (Moore & Frimberger, 2009;Vail, 2007) e representam cerca de 5% de todos os linfomas. Uma sequela frequente desta forma neoplsica a invaso do sistema nervoso central. O linfoma nasal normalmente uma doena localizada, ocorre em animais geritricos (8 a 9 anos), FeLV-negativos, e o tumor nasal mais comum em gatos. A maioria destas neoplasias de origem em clulas B e de grau intermdio ou elevado. Est documentada a extenso desta forma neoplsica para o sistema nervoso central (Little, Patel & Goldschmidt, 2007). Actualmente, o linfoma corresponde ao segundo tumor mais frequente do sistema nervoso central (Flatland et al., 2008; Marioni-Henry, Winkle, Smith & Vite, 2008). Ocorre tanto em locais intradurais como extradurais, em animais mais velhos e FeLV-negativos, contrariamente ao passado, em que era mais comum a incidncia de linfoma extradural no canal espinal e em gatos FeLV-positivos. O linfoma do sistema nervoso central pode ser primrio, quando se inicia neste (Smith, 2006), ou secundrio a envolvimento multicntrico, por exemplo, de linfoma renal. Podem estar envolvidas mltiplas regies da medula espinal (mais frequente) e encfalo (Smith, 2006;Vail, 2007). comum, nestes pacientes, o envolvimento de outros rgos e medula ssea (Vail, 2007). Num estudo realizado por Marioni-Henry et al. (2008), os gatos com linfoma na medula espinal tinham uma mdia de idade de 4 anos, uma curta durao dos sinais clnicos (mdia de 15 dias) e a maioria tinha leses fora do tecido nervoso. Linzman, Brunnberg, Gruber & Klopfleisch (2009) descreveram um caso de linfoma no plexo braquial e invaso medular num animal com sinais de paralisia do nervo braquial. O exame histopatolgico classificou o tumor como linfoma neurotrpico de clulas B. Tambm num trabalho de Flatland et al. (2008) foi registada uma massa extradural entre C1 e C2. Geralmente, o linfoma cutneo primrio, surge em animais geritricos (10 a 12 anos), frequentemente FeLV-negativos. Esta apresentao pode ser solitria ou generalizada. Existem duas formas distintas de linfoma cutneo: epiteliotrpica, composta por linfcitos T, e no-epiteliotrpica, usualmente composta por linfcitos B (Vail, 2007).

O linfoma felino tipo Hodgkin uma forma pouco comum e distinta de linfoma nodal, semelhante doena de Hodgkin nos humanos, que envolve um linfonodo ou uma cadeia destes na regio da cabea ou pescoo (Vail, 2007). Nos humanos uma neoplasia nica tanto na sua apresentao clnica como morfolgica. descrita como uma neoplasia do sistema linfide de progresso lenta e que surge num nico linfonodo ou numa cadeia de linfonodos e que se dispersa para linfonodos contguos, no sendo comum o envolvimento extranodal. Posteriormente, pode envolver o bao e o fgado e, em estado muito avanado, pode haver infiltrao da medula ssea. Histologicamente, esta neoplasia apresenta uma populao heterognea de clulas linfides e inflamatrias com um pequeno nmero de clulas malignas denominadas Reed-Sternberg (a presena destas clulas no um sinal patognomnico desta doena, mas essencial para o diagnstico histopatolgico). Walton & Hendrick (2001) estudaram 20 casos de linfoma felino tipo Hodgkin. A maioria dos gatos observados apresentava um linfonodo aumentado e os restantes apresentavam dois linfonodos contguos aumentados. No se registaram casos de envolvimento extranodal atravs da palpao. Todos estes tumores felinos obedeciam aos critrios histomorfolgicos de linfoma Hodgkin para humanos, sendo constitudos por uma minoria de clulas neoplsicas numa populao de pequenos linfcitos, histicitos e granulcitos. Os autores deste estudo sugerem que o linfoma felino do tipo Hodgkin possa ser menos agressivo que os linfomas felinos no-Hodgkin. No entanto, so necessrios mais estudos e anlises estatsticas quanto a tempos de sobrevivncia nesta patologia para se obter concluses. Dependendo do estadiamento clnico, a exciso cirrgica e a radioterapia so boas opes teraputicas primrias (Walton & Hendrick, 2001).

2.4.2. Classificao imunofenotpica e histolgica

No passado, devido falta de conhecimento sobre a biologia do linfoma, o diagnstico e classificao deste eram apenas baseados na sua morfologia. Diferentes classificaes foram utilizadas, como, por exemplo, as classificaes de Rappaport, de Lukes e Collins, de Keil, e do National Cancer Institute Working Formulation (NCIWF) (Lu, 2005; Vail, 2007). Actualmente, no existe ainda um consenso relativamente a um modelo nico de classificao. No entanto, so predominantemente utilizadas para a classificao de linfomas felinos os sistemas de NCIWF, da Revised European American Lymphoma (REAL) e da Organizao Mundial de Sade (OMS). A classificao do NCIWF para linfomas (Tabela 1) muito utilizada para caracterizar linfomas de espcies pecurias, ces e gatos e para prever o desenvolvimento clnico da doena nos Estados Unidos da Amrica (EUA) (Pohlman, 2009). baseada na apresentao morfolgica, agrupando os linfomas em trs graus de malignidade (baixo, intermdio e alto), consoante a sua progresso natural (Lu, 2005; Pohlman, 2009; Vail &

Young, 2007). Por outro lado, o sistema Keil amplamente usado na Europa; divide os linfomas consoante a imunofenotipagem das clulas tumorais (clulas B ou T) e ainda em baixo e alto grau de malignidade, de acordo com a morfologia celular (Lu, 2005; Vail & Young, 2007). A imunofenotipagem feita recorrendo utilizao de marcadores celulares: para clulas T utilizado regularmente CD3 e para clulas B uma combinao de CD79 e BLA.36 (Pohlman, 2009, Vezzali et al., 2010). Vezzali et al. (2010) encontraram uma maior prevalncia de linfomas de clulas T. Em ambas as classificaes, o linfoma de baixo grau constitudo por clulas de ndice mittico baixo, que progridem lentamente, e est associado a tempos de sobrevivncia longos e a animais com idade superior a 10 anos. Contrastando com os anteriores, os linfomas de alto grau, com elevado ndice mittico, progridem rapidamente, mas respondem melhor quimioterapia e esto associados a animais novos (Vail, 2007). Num estudo de 600 gatos com linfoma, 11% eram de baixo grau, 35% de grau intermdio e 54% de alto grau (Valli et al., 2000). Semelhante a este, outro estudo australiano (Gabor, Malik & Canfield, 1999) classifica 90% dos casos de linfoma felino entre grau intermdio e alto grau. Numa srie de 28 casos de linfoma felino digestiva, 89% foram classificados como sendo de alto grau (Mahoni et al., 1995, citado por Vail, 2007).
Tabela 1 Classificao NCIWF para linfomas (adaptado de National Cancer Institute)

Baixo Grau Linfoma linfoctico de pequenas clulas Linfoma folicular de pequenas clulas Linfoma folicular misto de pequenas e grandes clulas

Grau Intermdio Linfoma folicular de grandes clulas Linfoma difuso de pequenas clulas Linfoma difuso misto de pequenas e grandes clulas Linfoma difuso de grandes clulas

Alto Grau Linfoma imunoblstico de grandes clulas Linfoma linfoblstico Linfoma de clulas pequenas no clivadas (tipo Burkitt e no Burkitt)

Em 1994, o International Lymphoma Study Group, formado por hematopatologistas dos EUA, Europa e sia, desenvolveram o sistema de classificao REAL, baseado em caractersticas morfolgicas, imunolgicas e genticas (Lu, 2007). A classificao de neoplasias linfides da OMS pode ser considerada como uma actualizao do sistema de classificao REAL e incorpora critrios histolgicos e imunohistolgicos. Segundo o sistema da OMS, as neoplasias so divididas consoante a sua origem imunofenotpica em clulas B ou em clulas T/clulas natural killers e posteriormente estratificadas em neoplasias de clulas precursoras ou de clulas maduras

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(como indicado na tabela 2) (Lu, 2005; Vail, 2007). Esta classificao facilitou o intercmbio de informao e estudos comparativos entre medicina humana e veterinria (Vail, 2007; Proena, 2009).

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Tabela 2 Classificao Histolgica dos Tumores Hematopoiticos nos Animais Domsticos da OMS (adaptado de AFIP)

Neoplasias linfides das clulas B Neoplasia das clulas B precursoras

Leucemia/linfoma linfoblstico de clulas B

Neoplasias linfides das clulas T e NK Neoplasia das clulas T precursoras

Leucemia/linfoma linfoblstico de clulas T

Neoplasia de clulas B maduras

Leucemia/linfoma linfoctico crnico de clulas B

Neoplasia de clulas T/NK maduras

Distrbios linfoproliferativos de clulas grandes e granulares: Leucemia linfoctica crnica de clulas T Linfoma/leucemia linfoproliferativa de clulas T grandes granulares Leucemia linfoctica crnica de clula NK Neoplasias cutneas de clulas T: Linfoma cutneo epiteliotrpico Linfoma cutneo no-epiteliotrpico Linfoma de clulas T extranodal/perifrico: Do tipo linfide misto Do tipo inflamatrio misto Linfoma/leucemia de clulas adultas tipo clulas T

Linfoma linfoctico de tipo intermdio de clulas B Linfoma linfoplasmoctico

Linfomas foliculares: Linfoma de clulas do manto Linfoma folicular de clulas centrais do tipo I, II ou III Linfoma nodal da zona marginal Linfoma esplnico da zona marginal Linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfide associado s mucosas (MALT) Leucemia de clulas pilosas

Linfoma angioimunoblstico

Tumores plasmocticos: Plasmocitoma indolente Plasmocitoma anaplstico Mieloma de clulas plasmticas Linfomas de clulas B grandes: Linfoma de clulas B rico em clulas T Linfoma imunoblstico de clulas grandes Linfoma difuso de clulas B grandes Linfoma tmico de clulas B (mediastnico) Linfoma intravascular de clulas B grandes Linfoma de clulas B de alto grau de tipo Burkitt

Linfoma angiotrpico Linfoma angiocntrico Linfoma angioinvasivo Linfoma intestinal de clulas T

Linfoma anaplsico de clulas grandes

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2.5. Sinais clnicos

Os sinais clnicos associados presena de linfoma dependem da sua forma anatmica lesional e extenso. O linfoma digestivo tem como sinais clnicos a hipertrofia dos linfonodos mesentricos ou outros rgos envolvidos, perda de peso, anorexia, diarreia, vmito, letargia, depresso e fraqueza (Lingard et al., 2009; Vail, 2007; Smith, 2006). Em 50% a 85% dos casos, uma massa abdominal palpvel ou espessamento das ansas intestinais esto presentes (Vail, 2007). Aproximadamente em metade dos casos, as nicas alteraes so a anorexia e a perda de peso (Mahoni et al., 1995, citado por Vail, 2007). Outras apresentaes referidas desta forma incluem distenso abdominal, esplenomeglia, trombocitopnia persistente e picacismo (Vail, 2007; Smith, 2006). No caso de o linfoma comprometer o clon, pode estar presente hematoquzia e tenesmo (Slawlenskl, 1997, citado por Vail, 2007). Poliria e polidipsia foram registadas em 10% dos casos (Vail, 2007; Smith, 2006). Em alguns casos raros, o animal pode ter sinais consistentes com abdmen agudo, resultantes da perfurao intestinal e decorrente peritonite (Vail, 2007; Smith, 2006). Os gatos com linfoma mediastnico apresentam como sinais dispneia (secundria ao espao ocupado pela massa ou pela efuso pleural), taquipneia, um trax no compressivo, sons cardacos e pulmonares abafados, regurgitao, disfagia, tosse, anorexia, perda de peso. Poder observar-se a sndrome de Horner (ptose, miose e enoftalmia) no caso de esta neoplasia envolver o trajecto do cordo vago-simptico, que se encontra volta da primeira costela (Vail, 2007). A compresso da veia cava cranial causa edema da cabea (Vail, 2010). A efuso pleural um sinal comum, podendo este fluido ser serossanguinolento ou mesmo com aspecto de quilo, e na maioria dos casos possvel identificar clulas neoplsicas. Na forma nodal do linfoma felino, os sinais so muito variados, estando os animais normalmente deprimidos e letrgicos. Linfadenopatia perifrica uma apresentao muito pouco comum em felinos domsticos. Uma forma distinta e rara de linfoma nodal em gatos o linfoma tipo Hodgkin, que tipicamente envolve um linfonodo cervical ou mandibular e o animal no apresenta qualquer outro sinal clnico (Walton & Hendrick, 2001; Vail, 2007). Os locais extranodais onde o linfoma felino frequentemente se desenvolve incluem os rins, olhos, regio nasal, sistema nervoso central e pele. O linfoma renal , na maioria das vezes, bilateral; os rins encontram-se uniformemente aumentados, podendo, no entanto, apresentar-se irregulares palpao. Mais de metade dos gatos com esta patologia tm sinais consistentes com insuficincia renal, incluindo poliria e polidipsia, perda de peso, anorexia e depresso (Smith, 2006; Taylor et al., 2009; Vail, 2007). O desenvolvimento de linfoma ocular provoca sinais clnicos como uvete, presena de detritos celulares na cmara anterior ou na vtrea, alteraes na pupila, glaucoma, infiltrao

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da retina ou mesmo descolamento desta, prolapso da terceira plpebra e aumento da sua espessura e exoftalmia, no caso do linfoma se encontrar no espao retrobulbar (Smith, 2006). O linfoma do sistema nervoso central no gato envolve normalmente a regio entre a segunda vrtebra torcica e a quarta vrtebra lombar. Os sinais clnicos manifestados incluem o aparecimento gradual ou repentino de fraqueza, parsia do neurnio motor superior, flacidez da cauda, hiperalgesia na regio da leso, ataxia progressiva e deficits nos nervos cranianos (Flatland et al., 2008). A disfuno neurolgica pode ser subtil e gradual ou de progresso rpida (Vail, 2007). Os gatos com esta neoplasia podem ainda apresentar tetraplegia aguda e diminuio da sensibilidade nos membros torcicos, caso a regio cervical da medula espinal se encontre afectada. Animais em que esta neoplasia envolva as razes nervosas podem claudicar e apresentar hiperestesia ou hipoestesia. Uma paraplegia progressiva habitualmente observada quando o linfoma se encontra nas regies toracolombares (Flatland et al., 2008). No caso de linfoma intracraniano, os sinais frequentes so: anorexia, ataxia, letargia, alteraes de conscincia, convulses, cegueira, deficits nos nervos cranianos e agresso (Vail, 2007; Smith, 2006; Taylor et al., 2009). Gatos com linfoma nasal tm normalmente corrimento nasal unilateral (bilateral pouco comum), deformao facial, dispneia e epistaxis (Little et al., 2007; Vail, 2007; Taylor et al., 2009). Podem tambm manifestar linfadenopatia regional, estertor inspiratrio, anorexia, epfora, exoftalmia e espirros (Vail, 2007; Smith, 2006; Little et al., 2007; Taylor et al., 2009). O estudo realizado por Little et al. (2007) documentou que o linfoma sinonasal tinha frequentemente origem em tecido nasal e que apenas 10% dos linfomas analisados estavam confinados ao tecido nasofarngeo. No caso do linfoma se localizar na laringe ou traqueia, os sinais clnicos incluem: dispneia, intolerncia ao exerccio, sibilos, cianose, estertor inspiratrio, tosse e dificuldade na deglutio (Smith, 2006, Taylor et al., 2009). O linfoma cutneo pode ser localizado ou difuso e os sinais clnicos associados incluem alopcia, massas, eritema, ppulas e, eventualmente, linfadenopatia perifrica. A maioria dos gatos tem sinais clnicos com uma durao prolongada (vrios meses) (Vail, 2007). Existe tambm o linfoma cardaco, que pode ser primrio, mas, usualmente, parte da doena sistmica. A infiltrao do miocrdio d origem a sinais clnicos relacionados com efuso do pericrdio, arritmias e sncope. Carter, Pariaut, Snook & Evans (2008) relataram um caso de infiltrao do miocrdio por linfoma que mimetizou os sinais de cardiomiopatia hipertrfica (clnicos, radiogrficos e ecogrficos) com edema pulmonar, que chegou mesmo a responder teraputica direccionada para a doena suspeitada inicialmente. Estes autores sugerem que a presena de efuso pericrdica moderada a severa, na presena de hipertrofia ventricular esquerda, pode indicar primeiramente a presena de uma infiltrao neoplsica em vez de cardiomiopatia hipertrfica, pois nesta a quantidade de fluido reduzida.

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Todos os gatos com linfoma, independentemente do local do organismo afectado, podem desenvolver infiltrao da medula ssea, dando origem a anemia e alteraes a nvel do leucograma (Vail, 2007).

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2.6. Sndromes Paraneoplsicas

Uma sndrome paraneoplsica uma alterao numa estrutura ou funo do organismo associada uma neoplasia, que decorre da aco no invasiva desta. As causas so variadas, mas muitas vezes esto relacionadas com a produo de pequenas molculas que so libertadas na corrente sangunea e causam efeitos em locais distantes no organismo do animal. Em muitas situaes, a sndrome desaparece com o tratamento do respectivo tumor. Desta forma, possvel prever a recidiva do tumor quando estas sndromes reaparecem depois de tratadas. Por vezes, as sndromes paraneoplsicas so o primeiro sinal do desenvolvimento de determinados tumores. Mediante algumas sndromes severas torna-se prioritrio o tratamento destas em detrimento do tratamento da neoplasia subjacente (Bergman, 2007).

2.6.1. Caquexia Tumoral

Uma consequncia frequente do desenvolvimento de neoplasia nos animais a sua m condio corporal e perda de massa muscular. Apesar da nutrio adequada, muitos animais com cancro perdem peso devido a alteraes metablicas, denominando-se este facto caquexia tumoral. A perda de peso destes animais, devida a anorexia ou a alteraes metablicas, um problema grave que pode reduzir significativamente o tempo de sobrevivncia e pode impedir uma teraputica correcta. A caquexia tumoral ocorre frequentemente em humanos, no entanto a incidncia em animais de companhia continua por determinar. As alteraes metablicas associadas com esta sndrome ocorrem antes da perda de peso ser detectvel nos pacientes (Bergman, 2007). Muitas vezes estas alteraes mantm-se durante algum tempo depois da remisso do tumor, dificultando o aumento de peso do animal. A presena de caquexia em gatos um factor negativo importante no prognstico e deve ser correctamente avaliado (Couto, 2009).

2.6.2. Hipercalcmia
Embora mais comum nos ces, um tero dos gatos com hipercalcmia tem uma neoplasia como causa subjacente. O linfoma o tumor mais frequentemente associado a esta sndrome paraneoplsica, mas outras neoplasias tambm podem dar origem a esta alterao, como o adenocarcinoma da glndula anal, carcinoma da tiride, tumores sseos, timoma, carcinoma das clulas escamosas, adenocarcinoma mamrio, melanoma, tumor pulmonar primrio, leucemia linfoctica crnica e tumor da paratiride. So vrios os mecanismos relacionados com a origem desta hipercalcmia, sendo o mais comum a produo de um pptido semelhante paratormona pelo tumor, que mimetiza a

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funo daquela, activando os osteoclastos (Bergman, 2007; Couto, 2009). As manifestaes clnicas iniciais da hipercalcmia so devidas a leso renal. Uma hipercalcmia severa (concentraes superiores a 18mg/dL) considerada uma emergncia mdica. A deposio de sais de clcio no parnquima renal vai degenerar o epitlio urinrio e, em casos extremos, causar necrose. A situao piora quando o paciente se torna severamente polirico, polidpsico e comea a vomitar, desidratando. Alm dos referidos efeitos no sistema renal, a hipercalcmia em casos severos pode dar origem a obstipao, hipertenso, fraqueza, tremores, depresso, vmito, bradicardia, estupor, coma e morte (Bergman, 2007; Couto, 2009).

2.6.3. Hipoglicmia

A hipoglicmia uma sndrome paraneoplsica comum do insulinoma, porm pode surgir tambm associado ao linfoma. A origem desta sndrome no caso do linfoma est relacionada com um maior consumo de glucose por parte do tumor, uma diminuio da gluconeognese heptica ou ainda por um aumento da secreo de insulina (Bergman, 2007; Couto, 2009).

2.6.4. Hipergamaglobulinmia

A gamapatia monoclonal comum em animais com neoplasias. A hipergamaglobulinmia neoplsica deve-se produo excessiva de protenas por clulas plasmticas ou linfcitos. Numa fase em que a produo se torna excessiva pode provocar sinais caractersticos de hiperviscosidade, como ataxia, depresso, demncia, falncia cardaca, convulses e coma. Pode provocar hipxia dos tecidos, hemorragias ou alteraes oculares como descolamento da retina (Bergman, 2007; Couto, 2009).

2.6.5. Anemia

Uma das sndromes paraneoplsicas mais comuns em oncologia veterinria a anemia. Das inmeras causas possveis, uma das mais frequentes a anemia de doena crnica. Esta deve-se a alteraes no armazenamento e metabolismo do ferro, diminuio do tempo de semi-vida dos eritrcitos e ainda reduo da resposta da medula ssea. A anemia hemoltica imuno-mediada pode resultar da presena tumoral em gatos (Bergman, 2007; Couto, 2009).

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2.6.6. Eritrocitose

Apesar de no ser comum, a eritrocitose pode estar associada ao linfoma. Esta sndrome paraneoplsica deve-se a uma sobreproduo de eritropoietina, excesso de eritropoietina devido a hipxia renal ou ainda a um aumento da produo de factores induzidos pela hipxia (Bergman, 2007; Couto, 2009). 2.6.7. Trombocitopnia

A trombocitopnia em oncologia veterinria muitas vezes secundria administrao quimioterpica. No entanto, descrita em 20% dos gatos com tumores, particularmente o linfoma. Os mecanismos desta sndrome paraneoplsica incluem um aumento da destruio plaquetria, aumento do sequestro e consumo das plaquetas e uma menor produo destas (Bergman, 2007; Couto, 2009). 2.6.8. Coagulopatias

Nos pacientes oncolgicos habitual a existncia de alteraes na hemostase, especialmente no caso de neoplasias que causem trombocitopnia, trombocitoses, coagulao intravascular disseminada e disfuno plaquetria (Bergman, 2007; Couto, 2009).

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2.7. Diagnstico
O desenvolvimento de linfoma felino pode ocorrer em qualquer tecido do organismo. Assim, a avaliao diagnstica dever incluir uma srie de parmetros para determinar a extenso da doena e o estado clnico do paciente e permitir uma melhor abordagem teraputica.

2.7.1. Exame Fsico

O exame fsico deve sempre fazer parte da abordagem diagnstica em qualquer doena. No caso especifico do linfoma felino, pode observar-se uma fraca condio corporal do animal e aumento do tamanho dos linfonodos (Vail, 2010; Moore & Frimberger, 2009). Na inspeco das mucosas, estas podem estar plidas ou com petquias indicativas de anemia e trombocitopnia, respectivamente, e podendo ainda apresentar-se ictricas ou com lceras urmicas, indicando, respectivamente, falncia heptica e renal. A palpao abdominal pode revelar um aumento da espessura das ansas intestinais, a presena de uma massa, linfadenopatia mesentrica e organomeglia (Lingard et al., 2009; Vail, 2010). A presena de um trax no compressivo e a diminuio dos sons cardacos e pulmonares podem ser indicativas da presena de uma massa mediastnica ou efuso pleural (Moore & Frimberger, 2009). O exame oftlmico pode revelar alteraes como uvete ou descolamento da retina (Vail, 2010).

2.7.2. Anlises sanguneas

Deve ser efectuado um hemograma, um perfil bioqumico e os animais devem ser testados para o FIV e para o FeLV. O hemograma pode indicar a presena de anemia, normalmente normoctica, normocrmica e no regenerativa, associada a doena crnica. Por vezes uma anemia regenerativa indicativa de perda de sangue ou hemlise. Nos casos em que a mielofitase est presente, a anemia acompanhada de trombocitopnia e leucopnia. As alteraes bioqumicas nos felinos com linfoma reflectem, muitas vezes, os rgos envolvidos, embora no sejam especficas para diagnstico. Hipoproteinmia um sinal comum em animais com linfoma digestivo. Um aumento dos nveis sricos de creatinina e ureia pode ocorrer secundariamente a infiltrao tumoral do rim, a nefrose ou ainda a desidratao. Uma elevao das enzimas hepticas pode resultar da infiltrao neoplsica do fgado (Vail, 2010). O aumento srico de globulinas um sinal de gamapatia monoclonal.

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Foi referido num estudo australiano (Gabor, Malik & Canfield, 2000) que aproximadamente um tero dos gatos com linfoma tinha hipoglicmia. Embora menos frequente nos felinos domsticos que nos candeos, a hipercalcmia pode estar presente em casos de linfoma (Bergman, 2007).

2.7.3 Imagiologia
Os meios de diagnstico imagiolgico so importantes no s para a obteno de um diagnstico, mas tambm para avaliar o estdio clnico e posteriormente caracterizar a resposta ao tratamento. Podem ainda auxiliar no prognstico. A radiografia permite identificar alteraes a nvel pulmonar, como a presena de infiltrados pulmonares e linfadenomeglia torcica. A nvel abdominal pode evidenciar hepatomeglia, esplenomeglia, alteraes a nvel da silhueta renal, linfadenomeglia abdominal (com possvel deslocamento de outros rgos), presena de ocluso intestinal ou de uma massa e ainda de ascite (Barr, 2006; Smith, 2006; Vail, 2010). Aproximadamente um tero dos gatos com linfoma digestivo apresenta uma massa visvel na radiografia (Vail, 2007). Nos felinos domsticos com linfoma na medula espinal ou adjacente mesma, este pode ser demonstrado com a realizao de uma mielografia, embora a ressonncia magntica possa fornecer melhores resultados. No caso de envolvimento vertebral pode ser possvel visualizar as reas de lise (Barr, 2006). A ecografia apresenta vantagens como a avaliao no invasiva da estrutura interna dos rgos e ausncia de exposio a radiao ionizante (Smith, 2006). Cerca de 90% dos casos de linfoma digestivo em gatos apresentam alteraes ecogrficas, revelando, assim, a importncia deste meio de diagnstico. Estas alteraes incluem linfadenopatia (os linfonodos podem surgir hipertrofiados, mais arredondados, hipoecognicos e com margens irregulares), presena de massa hipoecognica, aumento da espessura da parede gstrica ou intestinal focal ou difusa, perda de definio das diferentes camadas da parede intestinal, hipomotilidade regional, esplenomeglia, hepatomeglia e efuso abdominal (Barr, 2006; Vail, 2007; Lingard et al., 2009). Podem ser registadas modificaes na ecogenicidade normal do parnquima dos rgos, reflectindo uma possvel infiltrao neoplsica (Couto, 2009). Para gatos com suspeita de linfoma na medula espinal indicada a realizao de mielografia, tomografia axial computorizada (TAC) ou ressonncia magntica. Em casos de linfoma intracraniano a ressonncia magntica pode evidenciar leses mltiplas ou solitrias (Smith, 2006). A TAC fornece informaes teis para o estadiamento e para efeitos de remoo cirrgica de linfomas mediastnicos (Moore & Frimberger, 2009).

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2.7.4. Diagnstico citolgico e histopatolgico

Todos os sinais clnicos, alteraes laboratoriais e imagiolgicas descritas anteriormente so sugestivos da presena de linfoma. No entanto, a confirmao deste diagnstico deve ser efectuada atravs da realizao de uma anlise citolgica, histopatolgica ou molecular. O exame citolgico consiste na observao de clulas individuais, sem ter em conta a arquitectura estrutural do tecido (Thrall, 2007). Pode ser um meio de diagnstico muito til, uma vez que rpido e pouco dispendioso. De acordo com Couto (2009), 70% a 75% dos casos de linfoma felino podem ser diagnosticados atravs desta tcnica. Porm, em casos de suspeita de linfoma felino nodal, a puno aspirativa por agulha fina (PAAF) do linfonodo no , na maioria das vezes, suficiente, devido dificuldade em distinguir linfoma de hiperplasia benigna do linfonodo. Nestes animais prefervel a exciso total do linfonodo para anlise histopatolgica, uma vez que a orientao, capacidade invasiva e estrutura podem ser factores necessrios para o diagnstico (Vail, 2007). Little et al. (2007) referem no seu estudo que a bipsia permitiu diagnosticar linfoma nasal em 89% dos casos, comparativamente com 60% obtidos por PAAF. Relativamente a suspeitas de linfoma mediastnico, a realizao de PAAF ecoguiada da massa ou de citologia da efuso pleural podem ser conclusivas ao revelar uma populao de linfoblastos. A PAAF por si s pode ser diagnstica em casos de linfoma renal. A terceira causa mais comum de efuso linfide o linfoma. Na anlise deste fluido pode-se observar clulas neoplsicas grandes e indiferenciadas (De Nicola, 2008). A anlise de lquido cfalo-raquidiano pode revelar a presena de clulas linfides malignas, confirmando, assim, o diagnstico de linfoma (Vail, 2007; Couto, 2009). No entanto, a forma mais comum de linfoma do sistema nervoso em gatos a extradural, tornando esta anlise mais til em linfoma candeo (Vail, 2010). Na realizao de um exame citolgico deve ser feita uma descrio das clulas presentes e uma caracterizao do tipo celular predominante, para se proceder classificao citolgica. Normalmente, uma populao homognea de clulas linfides indiferenciadas imaturas indicativa de linfoma (Wellman, 2007; Vail, 2010). Na tabela 3 esto descritos os critrios de malignidade citolgica segundo Rebar & Raskin (2006).

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Tabela 3 Critrios de malignidade citolgica (adaptado de WSAVA, 2006)

Critrios de malignidade Geral

Caractersticas Citolgicas Populao celular uniforme Mitoses frequentes e/ou anormais Dimenso do ncleo Rcio ncleo/citoplasma varivel

Ncleo

Nuclolos mltiplos Nuclolos grandes e irregulares Padres densos de cromatina Margem do ncleo irregular

Citoplasma

Acentuada basofilia Vacuolizao Carcinoma clulas redondas ou ovais dispostas em placa Sarcoma clulas individuais fusiformes e alongadas Discrete cell clulas individuais redondas ou ovais; com grnulos; com vacolos; ou sem grnulos ou vacolos

Estrutura

Em casos de anemia, presena de clulas atpicas e leucopnia aconselhvel a anlise de medula ssea, por PAAF ou mesmo bipsia. Este exame tambm utilizado para o estadiamento completo da neoplasia. A biopsia o mtodo padro para confirmar uma suspeita de linfoma nasal (Little et al., 2007). A amostra para histologia pode ser obtida atravs de acesso directo (Vail, 2007). Como j foi referido anteriormente, por vezes a citologia no fornece informao suficiente para confirmao do diagnstico de linfoma, sendo necessria a realizao de bipsia para anlise histopatolgica. Esta ltima permite a observao do comportamento biolgico do tumor. A bipsia pode ser incisional, excisional ou efectuada recorrendo utilizao de um punch no caso de linfoma cutneo. A bipsia por punch e a incisional so efectuadas para obter mais informao acerca da neoplasia para futuro tratamento; j a bipsia excisional possibilita a obteno de informao histopatolgica aps remoo cirrgica (Ehrhart & Withrow, 2007). Kleinschmidt, Harder, Nolte, Marsilio & Hewicker-Trautwein (2010) comparam as vantagens diagnsticas de bipsias incisionais do sistema gastrointestinal realizadas atravs de laparotomia exploratria com as obtidas por endoscopia. Estes autores concluram que as amostras provenientes do mtodo menos invasivo geralmente s incluam a mucosa gastrointestinal, contrariamente s amostras obtidas por laparotomia, que englobavam a camada mucosa, submucosa e muscular e, se necessrio, poderia proceder-se recolha de amostras de outros rgos, como os linfonodos mesentricos.

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Desta forma, a informao obtida atravs deste mtodo invasivo era vantajosa para diagnstico de linfoma e de outros com origem em mastcitos (Kleinschmidt et al., 2010). Os linfomas podem ser caracterizados como sendo de clulas B ou clulas T atravs da imunofenotipagem. Esta efectuada atravs da citometria de fluxo ou de tcnicas imunohistoqumicas e imunocitoqumicas (Raskin, 2006). A imunofenotipagem, alm de representar um guia para decises teraputicas, fornece informao sobre o prognstico (por enquanto, apenas em humanos e no co) (Raskin, 2006). A citometria de fluxo um mtodo rpido, sensvel e quantitativo e tem por base a utilizao de anticorpos marcados com substncias fluorescentes que coram molculas expressas na superfcie dos leuccitos. Outro mtodo para avaliar o fentipo a utilizao de imunocitoqumica para amostras citolgicas, ou imunohistoqumica para cortes de tecidos. Nesta ltima, diferentes painis de anticorpos so aplicados amostra em estudo, revelando a natureza biolgica da neoplasia. Na tabela 4 esto descritos os anticorpos mais utilizados (Raskin, 2006).
Tabela 4 Lista de anticorpos utilizados para imunofenotipagem no co e gato (adaptado de Raskin, 2006)

Antignio CD1 CD3/CD3 CD4 CD8a CD18 CD21 CD79a BLA36

Reactividade Clulas dendrticas Clulas T Clulas T auxiliares Clulas T citotxicas ou clulas supressoras Granulcitos, fagcitos mononucleares Clulas B Maturas, clulas dendrticas foliculares Clulas B Clulas B

Para determinar a taxa de proliferao celular pode-se utilizar o anticorpo Ki-67, o antignio nuclear de proliferao celular (PCNA) ou ainda a quantificao de regies de organizadores nucleares corados pela prata (AgNORs) (Vail, 2010). A telomerase uma enzima expressa praticamente em todas as clulas neoplsicas, tornando-se num marcador tumoral importante. Consequentemente, a deteco da actividade desta enzima atravs do protocolo de amplificao telomrica repetida (TRAP) pode ser um suporte para diagnosticar neoplasias. Esta tcnica detecta actividade em bipsias do tumor, em clulas obtidas por citologias aspirativas, em amostras de urina e tambm em lavagens brnquicas. Nveis mais elevados de actividade de telomerase foram detectados em clulas malignas pancreticas, em comparao com os nveis de leses benignas (Argyle, 2007). No entanto, so necessrios mais estudos nos animais de

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companhia relativos ao potencial prognstico e papel diagnstico desempenhado pela telomerase. Em algumas situaes, pouco frequentes, a anlise citolgica e histolgica de rotina dos tecidos ou fluidos celulares no suficiente para confirmar o diagnstico de linfoma. Nestes casos, aconselhado recorrer utilizao de PCR (Polymerase Chain Reaction). A clonalidade o princpio fundamental para a aplicao deste mtodo no diagnstico de linfoma felino. Baseia-se na teoria de que a populao celular maligna tem origem na expanso de uma nica clula clone maligna, que caracterizada por uma regio nica de ADN particular do tumor em questo. Em oposio, nas reaces linfocticas benignas as clulas so policlonais (Vail, 2010). Actualmente, as tcnicas de PCR so usadas por vrios investigadores, com bons resultados, para amplificar as regies variveis das clulas T e os genes dos receptores das imunoglobulinas para detectar populaes de linfcitos clonais em gatos (Argyle, 2007). As tcnicas moleculares tambm provaram ser teis na deteco precoce de recidivas, no estadiamento mais preciso e no fornecimento de informao sobre a remisso molecular (Argyle, 2007). O sistema de estadiamento clnico para linfoma felino est apresentado na tabela 5.

Tabela 5 Sistema de estadiamento clnico para linfoma felino (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology, 2007)

Estdio I

Estruturas envolvidas - Um s tumor (extranodal) ou rea (nodal) - Inclui tumores primrios intratorcicos

II

- Um s tumor (extranodal) com envolvimento do linfonodo regional - Duas ou mais reas (nodal) do mesmo lado do diafragma - Dois tumores simples (extranodais) com ou sem envolvimento do linfonodo regional do mesmo lado do diafragma - Tumor do trato gastrointestinal opervel com ou sem envolvimento dos linfonodos mesentricos

III

- Dois tumores simples (extranodais) em locais opostos do diafragma - Duas ou mais reas nodais craniais ou caudais do diafragma - Toda a doena intra-abdominal extensa no opervel - Todos os tumores para-espinhais ou epidurais, independentemente de outras localizaes tumorais

IV V

Todos os anteriores com envolvimento heptico e/ou esplnico Todos os anteriores com envolvimento do SNC e/ou medula ssea

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2.8. Tratamento
Devido grande variao de tipos histolgicos e localizaes anatmicas observada em felinos com linfoma, o tratamento no consensual nem previsvel (Vail, 2007). O tratamento mais utilizado em linfoma felino a quimioterapia, embora em determinadas localizaes anatmicas seja mais apropriada a associao com radioterapia ou cirurgia.

2.8.1. Quimioterapia
O tratamento de eleio na maioria dos casos de linfoma em gatos a quimioterapia, devido ao facto de ser uma neoplasia sistmica. O uso da quimioterapia adequada conduz ao aumento da longevidade e da qualidade de vida de muitos pacientes oncolgicos, conseguindo-se, em alguns casos, alcanar a cura; pode tambm ser combinada com cirurgia ou radioterapia (Couto, 2009). Os objectivos da utilizao de quimioterapia no linfoma consistem em: inicialmente, induzir uma remisso completa e duradoura; em casos de recidiva da neoplasia, reinduzir a sua remisso, e ainda, quando o linfoma no responde teraputica, induzir a sua remisso recorrendo a frmacos no presentes nos protocolos mais comuns. Geralmente, os gatos toleram bem a quimioterapia. Os agentes quimioterpicos mais utilizados so a doxorrubicina, a ciclosfosfamida, o metotrexato, a Lasparaginase, a lomustina (CCNU), a prednisolona, a vincristina e o clorambucilo (Vail, 2007). A avaliao da resposta quimioterapia efectuada atravs da combinao do exame clnico com a histria clnica e com o diagnstico imagiolgico (Hadden et al., 2008) 2.8.1.1. Frmacos Citotxicos Frmacos citotxicos ou citostticos, tambm conhecidos como antineoplsicos, tm diversos mecanismos de aco e so agrupados em diferentes grupos. Os alquilantes so exemplo de um grupo de frmacos antineoplsicos que induz alteraes no ADN, culminando na impossibilidade de replicao celular (INFARMED, 2010; Moore & Frimberger, 2009). Uma caracterstica interessante desta classe de frmacos a ausncia de resistncia cruzada entre os diferentes agentes alquilantes ou com frmacos de outros grupos (Moore & Frimberger, 2009). Pertencem a este grupo a ciclosfosfamida, o clorambucilo, a mustina, a procarbazina e a lomustina. Em caso de administrao de alguns destes frmacos aconselhada a monitorizao do paciente atravs da realizao de hemogramas, pois podem causar mielossupresso (Moore & Frimberger, 2009). A utilizao de clorambucilo pode causar neutropnia e trombocitopnia, embora uma severa mielossupresso seja rara com as doses aplicadas em medicina veterinria. ainda recomendada a monitorizao da enzima heptica ALT com a administrao deste ltimo frmaco. A mustina administrada por via endovenosa e requer um correcto manuseamento

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para evitar extravasamento, uma vez que uma substncia que pode causar necrose local grave. A administrao de lomustina deve ser acompanhada pela realizao de um hemograma, antes do tratamento e sete dias depois, e tambm pela medio srica de ALT e creatinina, devido ao potencial hepato e nefrotxico (Moore & Frimberger, 2009). Os antimetabolitos so outra classe de frmacos citotxicos, que podem ser incorporados no material gentico ou combinados irreversivelmente com enzimas celulares importantes para a viabilidade celular, interferindo assim com a diviso celular (INFARMED, 2010; Moore & Frimberger, 2009). So medicamentos com uma toxicidade significativa e baixa eficcia em medicina veterinria, por isso no so usados com frequncia (Moore & Frimberger, 2009). Apesar deste facto, o metotrexato , por vezes, utilizado em linfoma felino (associado a protocolos de reinduo de remisso tumoral) (Vail, 2007) e inibe a dihidrofolato-redutase, uma enzima essencial para a sntese das purinas e pirimidinas (INFARMED, 2010) A doxorrubicina um frmaco muito utilizado, que intercala no ADN. O seu extravasamento provoca necrose tecidular e recomendada a administrao em infuso contnua de soluo salina a 0,9% durante 20 minutos (Moore & Frimberger, 2009). A monitorizao da aplicao deste frmaco deve incluir hemograma, controlo de sinais gastrointestinais (vmito ou colite) e avaliao das funes heptica e renal. Existe ainda uma classe de frmacos citotxicos que interferem com a tubulina (localizada nos centrolos), impedindo a formao do fuso acromtico durante o processo de mitose. A vincristina e a vinblastina so exemplos destes frmacos; a sua administrao endovenosa e pode causar necrose em caso de extravaso e a sua utilizao deve ser acompanhada da realizao de hemograma sete dias aps administrao (Moore & Frimberger, 2009). A asparaginase uma enzima usada em protocolos de frmacos mltiplos, devido a rpida resistncia. Deve ser administrada por via intramuscular ou subcutnea e pode causar reaco anafiltica se for administrada por via endovenosa.

2.8.1.2. Frmacos imunomoduladores Os imunomoduladores so frmacos que alteram a resposta imunitria do doente e podem ser utilizados no tratamento de doenas neoplsicas. Os corticosterides tm efeitos linfolticos e so capazes de suprimir a mitose dos linfcitos (INFARMED, 2010). No tratamento de linfoma felino, a prednisolona o corticosteride mais utilizado.

2.8.1.3. Protocolos de quimioterapia Os protocolos de quimioterapia podem ser de frmaco nico, mas, na maioria das situaes, recorre-se combinao de diferentes frmacos. Esta estratgia consegue um efeito citotxico numa populao heterognea de clulas neoplsicas e previne de forma mais eficaz o desenvolvimento de resistncias. Os protocolos de frmacos mltiplos normalmente

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so conhecidos por siglas constitudas pela primeira letra do nome comercial ou da substncia activa (INFARMED, 2010). Para o tratamento do linfoma felino no so recomendados protocolos de frmaco nico devido aos fracos resultados obtidos, apesar de ter sido registada actividade teraputica num pequeno nmero de gatos com linfoma tratados com lomustina em doses de 30 a 60 mg/m2 administrada oralmente de 3 em 3 semanas at 6 em 6 semanas (Vail, 2007). Para animais com linfoma h duas abordagens quimioteraputicas principais: induo seguida de manuteno ou quimioterapia mais agressiva durante um perodo limitado (Couto, 2009). Os protocolos utilizados nos EUA so, na sua maioria, modificaes do protocolo humano CHOP [ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina (Oncovin) e prednisolona]. J na Europa mais comum o uso do COP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin) e prednisolona] em casos de linfoma felino, existindo uma compilao que refere resultados semelhantes aos obtidos com o protocolo CHOP (Vail, 2007). Alguns estudos referem uma actividade limitada da doxorrubicina como agente nico, embora estejam tambm registados bons resultados com a adio deste quimioterpico a protocolos combinados. De qualquer forma, importante referir que os gatos so menos tolerantes doxorrubicina do que os ces. A dose (30 mg/m2) que normalmente referida para estes ltimos txica para os gatos, mas com uma reduo da dose este frmaco j pode ser administrado com alguma segurana. A funo renal deve ser monitorizada nos pacientes em que a doxorrubicina administrada devido a toxicidade renal. No foi ainda provada a superioridade dos protocolos a longo prazo relativamente aos protocolos sem manuteno em ces e humanos. Provavelmente, o mesmo vlido para gatos, no existindo no entanto qualquer registo sobre esse aspecto (Vail, 2007). Nas tabelas 6 a 10 so descritos diferentes protocolos quimioterpicos que podem ser utilizados na teraputica do linfoma.

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Tabela 6 Protocolos de induo (adaptado de Small animal internal medicine, 2009)

Protocolos de Induo de remisso Ciclofosfamida Vincristina COAP Citosina arabinsido Prednisona Ciclofosfamida COP Vincristina Prednisona 200-300 mg/m2 PO q 3 semanas 0,5 mg/m2 EV semanalmente 110 mg/m2 EV/SC diariamente, durante 4 dias 50 mg/m2 PO q 24h durante 1 semana, seguido de 20mg/m2 PO q 48h 200-300 mg/m2 PO q 3 semanas 0,5 mg/m2 EV semanalmente 40-50 mg/m2 PO q 24h durante 1 semana, seguido de 20-25 mg/m2 PO q 48h

Tabela 7 Protocolos de intensificao (adaptado de Small animal internal medicine, 2009)

Protocolos de Intensificao Doxorrubicina 1 mg/kg EV q 3 semanas Ou Mitoxantrona 4-6 mg/m2 EV q 3 semanas

Tabela 8 Protocolo de manuteno (adaptado de Small animal internal medicine, 2009)

Protocolo de Manuteno Clorambucilo Metotrexato LMP Prednisona 200-300 mg/m2 PO q 3 semanas 0,5 mg/m2 EV semanalmente 40-50 mg/m2 PO q 24h durante 1 semana, seguido de 20-25 mg/m2 PO q 48h

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Tabela 9 Protocolo de Wisconsin-Madison (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology, 2007)

Protocolo de Wisconsin-Madison Vincristina (0,5-0,7 mg/m2) EV Semana 1 L-asparaginase (400 UI/Kg) SC Prednisolona (2 mg/Kg) PO Semana 2 Ciclofosfamida (200 mg/m2 EV ou 50 mg/m2 PO 4d) Prednisolona (1,5 mg/Kg) PO Vincristina Prenisolona (1mg/Kg) PO Doxorrubicina (25 mg/m2) EV Prednisolona (0,5 mg/Kg) PO Vincristina Ciclofosfamida Vincristina Doxorrubicina Vincristina Ciclofosfamida Vincristina Doxorrubicina Vincristina Ciclofosfamida Vincristina Doxorrubicina

Semana 3

Semana 4 Semana 6 Semana 7 Semana 8 Semana 9 Semana 11 Semana 13 Semana 15 Semana 17 Semana 19 Semana 21 Semana 23 Semana 25

Tabela 10 Protocolo CVP (adaptado de Withrow and Macewens Small Animal Clinical Oncology , 2007)

Protocolo COP Este protocolo deve ser aplicado durante um ano. Ciclofosfamida Vincristina Prednisona 300 mg/m2 PO q 3 semanas 0,75 mg/m2 EV q 3 semanas 2 mg/m2 PO continuamente

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Casos de linfoma que envolvam o sistema nervoso central devem incluir na quimioterapia frmacos que atravessem a barreira hemato-enceflica, como a prednisolona. No protocolo CHOP recomendada a adio de citosina arabinsido, que atinge nveis teraputicos no lquido cfalo-raquidiano (Vail, 2010). recomendada tambm para o tratamento desta forma de linfoma a combinao de quimioterapia com asparaginase, vincristina e prednisolona com citorreduo cirrgica ou radioterapia. Uma forma distinta de linfoma intestinal em felinos domsticos composta por linfcitos pequenos e maduros tem sido denominada por linfoma linfoctico. Esta forma responde bem a teraputica oral de prednisolona (10mg/gato diariamente) e clorambucilo (15mg/m 2 administrado uma vez por dia durante quatro dias seguidos de trs em trs semanas). Com este tratamento foi registada uma remisso completa de 69%, com uma mdia de sobrevivncia de 17 meses.

2.8.1.4. Reinduo Muitos gatos com linfoma correctamente tratados com quimioterapia apresentam recidiva da neoplasia, mas numa forma mais resistente aos frmacos utilizados (Couto, 2009; Vail, 2010). Geralmente, os mecanismos de resistncia envolvem alteraes a nvel gentico nas clulas neoplsicas, resultando, por vezes, na resistncia a um grupo de frmacos (INFARMED, 2010). Estes mecanismos incluem: formao de substncias que inactivam o frmaco, alteraes na estrutura celular alvo, aumento da reparao de ADN, decrscimo da activao do pr-frmaco e da acumulao do frmaco (INFARMED, 2010). Na primeira recidiva, recomendada a reinduo com uma repetio do protocolo utilizado com sucesso anteriormente. Apesar da grande probabilidade do animal responder novamente teraputica, a durao desta segunda resposta ser bem inferior primeira, embora existam casos excepcionais (Couto, 2009; Vail, 2010). Nos casos em que esta tentativa de reinduo no obtenha resultados positivos, torna-se necessrio recorrer a protocolos de urgncia. As respostas a estes protocolos no so longas (mdia de 1,5 a 3 meses), mas um pequeno nmero de animais pode beneficiar de respostas mais duradouras (Couto, 2009; Vail, 2010).

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Tabela 11 Protocolos de Reinduo (adaptado de Small animal internal medicine, 2009)

Protocolos de Reinduo de remisso DC (ciclos de 21 dias) Doxorrubicina Ciclofosfamida Dexametasona (opcional) Mitoxantrona Ciclosfosfamida Dexametasona (opcional) Mitoxantrona MiCA (ciclos de 21 dias) Ciclosfosfamida Citosina arabinsido Dexametasona (opcional) 4-6 mg/m2 EV q 3 em infuso contnua durante 4 a 6 horas no dia 1 200-300 mg/m2 PO no dia 10 ou 11 200 mg/m2 EV em infuso contnua durante 4 a 6 horas no dia 1 4 mg/gato q 1-2 semanas 4-6 mg/m2 EV q 3 em infuso contnua durante 4 a 6 horas no dia 1 200-300 mg/m2 PO no dia 10 ou 11 4 mg/gato q 1-2 semanas 1 mg/kg IV no dia 1 200-300 mg/m2 PO no dia 10 ou 11 4 mg/gato q 1-2 semanas

MiC (ciclos de 21 dias)

2.8.1.5. Efeitos adversos da quimioterapia Apesar dos diversos mecanismos de aco antitumoral dos frmacos citotxicos, muitos dos efeitos adversos so comuns sua maioria. A maioria dos frmacos utilizados em quimioterapia no selectiva, eliminando no s clulas neoplsicas, mas tambm outras clulas de diviso rpida, como o epitlio intestinal e a clulas da medula ssea. Outra caracterstica desta classe de frmacos que a fraco de clulas mortas directamente proporcional dose; assim, um aumento da dose de um frmaco aumenta a proporo de clulas neoplsicas mortas, implicando tambm, no entanto, um aumento da toxicidade. Este facto frequentemente observado nos casos de recidivas da neoplasia, em que por vezes necessrio utilizar protocolos com doses mais elevadas (Couto, 2009; Vail, 2010). Como foi referido anteriormente, a toxicidade tende a afectar tecidos de renovao constante, como a medula ssea e o epitlio das vilosidades, dando origem a mielossupresso e sinais gastrointestinais. Embora mais raras, podem ainda surgir reaces anafilticas, toxicidade dermatolgica, cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar,

neurotoxicidade, hepatopatias e urotoxicidade (Couto, 2009; Vail, 2010).

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 importante referir que a morte rpida das clulas neoplsicas pode originar a sndrome de lise tumoral aguda, que apresenta sinais clnicos (vmito, diarreia, depresso) derivados do sbito desarranjo metablico, que mimetiza sinais de toxicidade da quimioterapia. Geralmente, os gatos so mais susceptveis que os ces a determinados efeitos adversos da quimioterapia, como anorexia e vmito, o mesmo no acontecendo com a mielossupresso. Mesmo assim, a prevalncia de toxicidade nos diferentes protocolos quimioterpicos em gatos muito inferior dos humanos (Couto, 2009; Vail, 2010). A toxicidade hematolgica considerada uma das complicaes mais severas da quimioterapia e responsvel por citopnias graves que podem pr em risco a vida do animal. A neutropnia ocorre primeiro, depois a trombocitopnia e, mais raramente, a anemia. de referir que a anemia poder ter origem noutros factores relacionados com o paciente antes do incio da quimioterapia, como a m nutrio, e ainda em factores relacionados com a prpria neoplasia (infiltrao da medula ssea) (Couto, 2009; Vail, 2010). Embora no seja to comum como nos ces, a neutropnia pode ser severa e dar origem a spsis nos gatos em tratamento com frmacos citostticos (Couto, 2009; Vail, 2010). Na utilizao do protocolo de Wisconsin-Madison, se a contagem de neutrfilos for inferior a 1500 clulas por microlitro, aconselhado que a quimioterapia seja suspensa por 5 a 7 dias ou at que o valor da contagem de neutrfilos seja superior a este referido (Vail, 2007). Como a resposta imunitria do animal est diminuda, vital identificar um animal neutropnico em spsis por meios laboratoriais, pois os sinais de inflamao podem no estar presentes (Couto, 2009; Vail, 2010). Esta situao requer a administrao de antibiticos de largo espectro e tratamento de suporte (Couto, 2009). As complicaes gastrointestinais mais comuns so: gastroenterocolite, anorexia, nusea e vmito (Couto, 2009; Vail, 2010). Uma vez que estes trs ltimos sinais so causados por frmacos injectveis, uma forma de os evitar consiste em administrar em infuso lenta. Est indicada a utilizao de anti-emticos, como metoclopramida, procloperazina e ondasetron, maropitant e ranitidina (Couto, 2009). Os animais sujeitos a um protocolo que inclua a asparaginase podem desenvolver uma reaco anafiltica. Esta pode ser prevenida com a administrao de antihistamnicos pouco tempo antes da administrao do frmaco citosttico. A toxicidade dermatolgica pode ser expressa de trs formas: necrose dos tecidos causada por extravaso do frmaco, atraso no crescimento do plo e alopcia (mais raro), e ainda hiperpigmentao da pele (muito raro em gatos). A cardiotoxicidade extremamente rara em gatos, estando associada administrao de doxorrubicina, e caracteriza-se pela ocorrncia de arritmias cardacas que se desenvolvem pouco tempo depois da administrao do frmaco (Couto, 2009; Vail, 2010). A utilizao de doxorrubicina e cisplatina em gatos pode, raramente, dar origem a nefrotoxicidade. Embora tambm no seja comum, a cistite hemorrgica foi observada em

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1% a 3% dos gatos tratados com ciclofosfamida (Grant, Karnik & Jandrey, 2010). Os sinais clnicos desta patologia incluem polaquiria, hematria e disria. As toxicidades heptica e neuronal so consequncias muito raras em felinos domsticos. Registou-se um caso de toxicidade pulmonar em gatos resultante da administrao de cisplatina. Sinais de dispneia aguda conduzem morte em 48h a 96h aps administrao deste frmaco nesta espcie. Assim, a cisplatina deve ser substituda pela carboplatina nos protocolos quimioterpicos para gatos. Foi descrito um caso de sobredosagem de vinblastina num gato com linfoma. Este animal desenvolveu nusea, depresso, anorexia, neutropnia, trombocitopnia, anemia, vmito, diarreia, insuficincia renal aguda e edema pulmonar. Suspeitou-se do desenvolvimento da sndrome da secreo inapropriada de hormona antidiurtica, baseado nas alteraes electrolticas. Esta sndrome associada a administrao de vinblastina em pacientes humanos (Grant et al., 2010).

2.8.2. Radioterapia

A radioterapia uma modalidade de tratamento importante no linfoma localizado e pode auxiliar no tratamento da forma sistmica desta neoplasia. um mtodo baseado na radiao, que uma forma de energia que absorvida por tecidos vivos. Os feixes de radiao ionizantes emitidos provocam reaces qumicas a nvel celular que resultam em morte celular (Morris & Dobson, 2001). Os linfcitos so extremamente sensveis a esta radiao e sofrem apoptose, alm de incapacidade mittica aps a exposio (Morris & Dobson, 2001). Esta terapia tem sido utilizada com sucesso para tratar formas localizadas de linfoma em gatos, como linfoma epidural, mediastnico ou nasal. Normalmente, doses totais de 10 a 15 Gy resultam em remisso completa. A durao da remisso registada nestes casos foi de mais de dois anos. Para o tratamento do linfoma nasal confinado s cavidades nasais e paranasais em gatos a radioterapia apresenta taxas de remisso completa entre 80% a 100% dos casos (Vail, 2007). No entanto, um estudo retrospectivo compara o tempo de sobrevivncia de trs grupos de gatos com linfoma nasal (um grupo tratado com quimioterapia apenas, outro tratado s com radioterapia e ainda um terceiro cujo tratamento era baseado numa combinao destas duas formas teraputicas) e conclui que as diferentes formas so benficas para o tratamento de linfoma nasal. Os resultados deste mesmo estudo indicam que no h diferenas significativas no tempo de sobrevivncia entre os trs grupos e que radiaes mais elevadas conduzem a tempos de sobrevivncia mais longos (Haney et al., 2009). A radioterapia poder ser eficaz no tratamento de casos de linfoma cutneo localizado (Morris & Dobson, 2001; Vail, 2007).

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A radioterapia pode ainda ser eficaz no tratamento de linfoma do sistema nervoso, actuando em todo o eixo neuronal (casos multifocais) ou especificamente na localizao neoplsica (Vail, 2010). A toxicidade da radiao manifesta-se pela ocorrncia de reaces agudas (que ocorrem pouco tempo depois do tratamento) ou reaces tardias (observadas semanas ou meses depois). As reaces agudas podem manifestar-se por: eritema da pele ou mucosa, descamao, dermatite ou necrose exfoliativa severa. Muitas destas reaces curam-se espontaneamente medida que as clulas regeneram. comum tambm a alopcia nos locais da irradiao. As reaces tardias so menos previsveis, sendo, muitas vezes, progressivas e irreversveis. Estas ltimas incluem espessamento e dificuldade de cicatrizao da pele que sofreu irradiao. (Morris & Dobson, 2001)

2.8.3. Cirurgia
A remoo cirrgica completa de tumores localizados uma forma de tratamento adequada para neoplasias nos estdios iniciais ou com potencial limitado para metastizar (Withrow, 2007). Pode ser utilizada como tentativa de cura ou como opo paliativa. Em casos de linfoma cutneo em que esteja presente apenas uma massa isolada, aps estadiamento clnico para averiguar o envolvimento interno, recomendada a sua remoo cirrgica. Eventualmente, poder ser associada quimioterapia, em particular se estiverem envolvidos mltiplos locais. Ainda pouco se sabe sobre o tratamento do linfoma felino semelhante ao linfoma Hodgkin humano. Um estudo com quatro gatos com este tipo de linfoma registou as respectivas evolues clnicas. Os investigadores referiram que o curso da doena era prolongado e que, aps remoo cirrgica do nico linfonodo afectado, apenas um gato apresentou recidiva aps seis meses. Posteriormente, foi efectuada uma segunda cirurgia, sendo novamente registada uma recidiva seis meses aps a exciso (Duncan & Lascelles, 2007).

2.8.4. Maneio da dor

A dor nos animais de companhia algo difcil de avaliar e estudos controlados que investiguem especificamente a ocorrncia de dor em animais com processos oncolgicos so praticamente inexistentes. De acordo com Duncan & Lascelles (2007), 30% dos tumores em gatos e ces esto associados a um grau de dor significativo no momento do diagnstico. As localizaes neoplsicas que mais frequentemente so associadas a dor so: cavidade oral, osso (tanto neoplasias primrias como metstases), tracto urogenital, olhos, nariz (provavelmente devido a destruio do osso da cavidade nasal), razes

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nervosas, tracto gastrointestinal (especialmente esfago, estmago, clon e recto) e pele. A expanso da cpsula renal aparentemente origina um grau de dor elevado. A dor em pacientes oncolgicos pode tambm estar associada a quimioterapia, radioterapia e cirurgia (Duncan & Lascelles, 2007). Esta dor induz uma resposta de stress nos pacientes, que, por sua vez, dificulta o tratamento e a recuperao. O alvio da dor importante, no s do ponto de vista fisiolgico e biolgico, mas tambm do ponto de vista tico. Os analgsicos indicados para o alvio da dor crnica em gatos com doena oncolgica so: aminotriptilina, butorfanol (essencialmente para dores viscerais), cetoprofeno e meloxicam. Os anti-inflamatrios no esterides geralmente tm um tempo de semi-vida maior nos gatos; desta forma, para uma administrao prolongada segura destes frmacos aconselhado o uso da menor dose eficaz.

2.8.5. Teraputica Nutricional

O suporte nutricional importante pois a maioria dos gatos com linfoma apresentam-se magros na altura do diagnstico (Hadden et al., 2008; Michel & Sorenmo, 2008). Isto tornase particularmente relevante em casos de linfoma digestivo, onde a teraputica nutricional um desafio. Os sinais clnicos em gatos que desenvolvem linfoma digestivo incluem uma diminuio do apetite, anorexia, vmito, diarreia, perda de peso e fatiga. Muitos destes sinais decorrem j h algum tempo e o animal vai perdendo massa muscular e gordura. Os gatos que perderam peso na altura do diagnstico tm menor probabilidade de atingir uma completa remisso do tumor (Hadden et al., 2008). A perda de peso em gatos com neoplasias pode ocorrer devido a muitos factores, incluindo efeitos directos (diarreia, vmito, anorexia) e indirectos (caquexia tumoral) do tumor e ainda efeitos da quimioterapia. Num estudo realizado na Universidade da Pensilvnia, 90% dos gatos pacientes oncolgicos evidenciaram perda de massa muscular, mesmo em casos em que os pacientes possuam armazenamento adiposo adequado ou mesmo em excesso (Michel & Sorenmo, 2008). Nesse mesmo estudo concluiu-se que um baixo peso corporal do gato e/ou uma condio corporal inferior ptima tinham um impacto negativo no prognstico. Os pacientes com linfoma digestivo podem ter m absoro de nutrientes e sofrer de deficincia de cobalamina. Deste modo, pode ser benfica a suplementao parenteral de cobalamina nestes gatos. Por vezes, a diminuio do apetite e a anorexia tm origem na dor e no desconforto e, atravs da administrao de anti-inflamatrios, analgsicos e da remisso neoplsica, o animal pode apresentar melhoras nestes sinais. Quando tal no acontece, pode-se recorrer utilizao de estimulantes do apetite, como o acetato de megestrol (muito usado em

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medicina humana), associados a anti-emticos. Os corticosterides tambm podem ser usados e tm como vantagem o facto de muitas vezes estarem includos nos protocolos de quimioterapia para linfoma felino. Os anti-emticos recomendados so: metoclopramida, procloperazina, ondasetron e maropitant. (Michel & Sorenmo, 2008). Em casos de gatos com linfoma em que a anorexia um sinal persistente recomendada a colocao de um tubo esofgico (Vail, 2007).

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2.9. Prognstico
Geralmente, a percentagem de gatos com linfoma que usufrui de uma resposta completa quimioterapia entre 50% a 70%, o tempo de mdio de remisso de 4 meses e o tempo de sobrevivncia mdio de 6 meses. No entanto um nmero significativo de gatos com linfoma que atingem um resposta completa com protocolos de mltiplos agentes quimioterpicos desfruta de tempo de remisso e sobrevivncia mais prolongados mais de 2 anos para linfoma de clulas pequenas (Simon, Eberle, Laacke-Singer & Nolte, 2008; Taylor et al., 2009; Vail, 2010; Walton & Hedrick, 2001). A grande heterogeneidade das formas anatmicas do linfoma em gatos e a diversidade na sua frequncia tornam difcil a emisso de prognsticos. Os factores associados a prognsticos positivos so: a presena de linfoma de baixo grau, uma resposta completa ao tratamento, a inexistncia de infeco pelo FeLV e um estdio clnico inicial. Contrastando com estes factores positivos encontra-se o linfoma de clulas grandes e granulares, pois a sua progresso agressiva e responde mal aos tratamentos com quimioterticos (Vail, 2010). Como j foi mencionado anteriormente, a informao acerca do linfoma felino do tipo Hodgkin insuficiente. Relativamente ao prognstico, h registos de que, aps remoo cirrgica do linfonodo afectado, a recidiva pode demorar meses ou no ocorrer, e que a resposta quimioterapia muito varivel (Walton & Hedrick, 2001). Para gatos com linfoma digestivo tratados com protocolos de quimioterapia que incluam doxorrubicina o tempo mdio de sobrevivncia foi de 7 a 10 meses. Os gatos com linfoma digestivo de baixo grau tratados com prednisolona e clorambucilo tambm apresentam bom prognstico e tempo de remisso prolongado (Lingard et al., 2009). Os gatos jovens infectados com FeLV e com linfoma mediastnico apresentam um prognstico menos favorvel, com um tempo de vida esperado de 2 a 3 meses com quimioterapia. J os gatos com idade mais avanada, de raa siamesa e sem infeco por FeLV usufruem de taxas de remisso completa de 90% e com uma durao bastante longa. O linfoma nasal felino regista as melhores taxas de sobrevivncia e durao de remisso (at 1,5 anos), devido ao excelente controlo providenciado pela radioterapia local (ou quimioterapia quando aquela no est disponvel) (Haney et al., 2009; Vail, 2007). Os gatos com linfoma renal esto geralmente associados a tempos de sobrevivncia curtos, de 3 a 6 meses. Esto tambm associados a infiltrao do sistema nervoso central, sendo recomendada a adio de citosina arabinsido para que a quimioterapia penetre na barreira hemato-enceflica, prevenindo ou reduzindo, teoricamente, as metstases neste local (Vail, 2007). Pouca informao existe acerca de resultados do tratamento de linfoma do sistema nervoso central, mas o prognstico no muito favorvel e os resultados a longo prazo so

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medocres (Marioni-Henry et al., 2008). Existem referncias de um grupo de gatos tratados com vincristina, prednisolona e ciclofosfamida onde a taxa de remisso completa foi de 50% e a durao mdia de sobrevivncia de 14 semanas. Um gato tratado com laminectomia e quimioterapia ps-cirrgica registou uma remisso mais prolongada (62 semanas) (MarioniHenry et al., 2008). Simon et al. (2008) estudaram a resposta de 23 gatos com linfoma submetidos a um protocolo quimioterpico com os seguintes frmacos: L-asparaginase, vincristina,

ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato e prednisolona. Nesse trabalho foi registada uma taxa de remisso completa de 74% com uma durao mdia de 264 dias. Concluram, assim, que a quimioterapia segundo esse protocolo era eficaz e bem tolerada, registando-se sinais de toxicidade (neutropnia e episdios gastrointestinais) em poucos casos (Simon et al., 2008). Hadden et al. (2008) analisaram os resultados e toxicidade do tratamento de linfoma em gatos tratados com o protocolo VELCAP-C (prednisolona, doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, L-asparaginase). Estes investigadores concluram que este protocolo no trazia vantagens no tempo de sobrevivncia dos animais relativamente a outros protocolos descritos. Neste estudo, a hepatomeglia foi considerada um factor negativo para o prognstico (Hadden et al., 2008).

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3. CASOS CLNICOS 3.1. Introduo

3.1.1. Caso clnico 1

Figura 1 Gato de raa Siamesa (imagem a cedida por Dr . Ins Fazenda).

Apresentou-se consulta um animal da espcie Felina, macho, de raa Siamesa, com 14 anos de idade. As proprietrias referiram que o animal estava muito parado, com a cabea ventroflectida, que tinha perdido peso (1 kg em 6 meses) e que apresentava anorexia s nos ltimos dias.

Histria pregressa O gato era seguido regularmente na clnica para vacinao e desparasitao. No dia 20 de Janeiro de 2000 foi diagnosticado e tratado para uma saculite anal. Posteriormente no foi registado nenhum episdio clnico de doena. O ltimo registo de peso, de 8 de Agosto de 2009, indicava 4 kg. Exame clnico e exames complementares No exame fsico o animal apresenta-se desidratado e magro, mas sem outras alteraes. O peso registado nesse dia foi de 3 kg. Foram realizadas anlises sanguneas (hemograma e anlises bioqumicas). As alteraes registadas consistiam em anemia ligeira e hipocalimia, estando os restantes parmetros dentro dos limites normais. Na seguinte tabela esto representadas estas alteraes.
Tabela 12 Parmetros alterados nas anlises sanguneas

Parmetros Hematcrito (%) Potssio (mEq/L)

Valores 22 3,4

Valores normais 24,0 45,0 4,0 5,5

Foi tambm efectuado um perfil viral felino (para FeLV e FIV) cujo resultado foi negativo para ambos os vrus pesquisados. Posteriormente foram realizadas radiografias, uma abdominal (projeco latero-lateral direita) e duas torcicas (projeces latero-lateral direita e dorso-ventral). Na radiografia abdominal no foram encontradas alteraes; j as radiografias torcicas evidenciaram a presena de uma massa, possivelmente mediastnica, dada a sua localizao cranial ao corao, de contornos regulares e de dimetro aproximado de 4 cm (eixo maior).

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Figura 2 Radiografia torcica latero-lateral direita evidenciando a presena de uma massa (circundada a vermelho) de contornos regulares cranial ao corao (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

Figura 3 Radiografia torcica dorso-ventral evidenciando a presena de uma massa (circundada a vermelho) cranial ao corao (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

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Tratamento e seguimento O animal ficou internado dois dias com fluidoterapia suplementada com potssio. Foi recomendada a realizao de cirurgia para remoo da massa e anlise histopatolgica para diagnstico definitivo. A cirurgia foi realizada passadas duas semanas e o animal pesava nesse dia 2,6 kg. A cirurgia consistiu numa toracotomia com acesso esternal. Foi removida uma massa que se encontrava cranialmente ao corao e enviada para anlise histopatolgica. Foi colocado um dreno torcico. A analgesia ps-cirrgica foi assegurada atravs da colocao de um patch de fentanil (25 g /h) na regio torcica do lado esquerdo.
Figura 4 Acesso cirrgico esternal cavidade torcica. Pode-se observar a inciso nas diferentes camadas de tecido e o interior da cavidade torcica evidenciado com a utilizao dos afastadores (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

Figura 5 Massa intratorcica (circundada a azul) localizada no mediastino cranial com aspecto nodular (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

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Figura 6 Imagem da cavidade torcica aps a exciso cirrgica da massa, onde se pode observar o corao no seu interior (cedida por Dr. Lus Chambel).

Figura 7 Massa intratorcica retirada do mediastino cranial com dimenso 4,5 x 2,7 x 2 cm (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

Figura 8 Imagem do encerramento da cavidade torcica com 3 crclages (circundadas a azul) onde tambm possvel observar o dreno torcico (circundado a laranja (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

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Figura 9 Radiografia ps-cirrgica evidenciando o dreno torcico (setas laranjas) e as crclages (circundadas a vermelho) aplicadas no esterno para encerramento da cavidade torcica (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

Passados 10 dias, o animal regressou para retirar os pontos e o penso. O peso registado nesse dia foi de 2,4 kg. O resultado da anlise histopatolgica da massa torcica retirada indicou linfoma mediastnico de baixo grau (relatrio completo em anexo). Procedeu-se realizao de quimioterapia, de acordo com o seguinte protocolo: Ciclofosfamida (via oral) 300 mg/m2; Vincristina (via endovenosa) 0.75 mg/m2; Prednisolona (via oral) 2 mg/kg; administrado de 3 em 3 semanas durante um ano. Actualmente, o gato tem vindo a aumentar de peso, tendo registado, na ltima consulta, 2,9 kg. As proprietrias referem que ele est bem disposto, mais activo e que come bem. Realizaram-se hemogramas em todas as 4 sesses de quimioterapia (posteriores primeira), que no registaram quaisquer alteraes.

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3.2. Caso clnico 2

Apresentou-se consulta na clnica um gato macho com 4 anos de idade, Europeu Comum de pelagem preta. A proprietria achou o animal mais deprimido, menos activo mas sem qualquer outra alterao na sua rotina diria.
Figura 10 Gato de pelagem preta (imagem cedida por Paula Nunes).

Histria Pregressa O gato era saudvel at data e tem vivido com os proprietrios h cinco anos desde que foi recolhido da rua.

Exame clnico e exames complementares O animal pesava 5,64 kg. Ao exame fsico encontrava-se tudo normal, excepo da auscultao torcica onde se registou um abafamento dos sons cardacos e pulmonares (zona ventral). Realizou-se uma radiografia torcica de projeco latero-lateral esquerda, onde se diagnosticou um derrame pleural.

Figura 11 Radiografia torcica de projeco latero-lateral esquerda evidenciando derrame pleural (seta vermelha). possvel observar a presena de lquido na regio ventral do trax e a perda de definio dos contornos do corao (imagem cedida por Dr. Lus Chambel)

Foi tambm realizado um hemograma, um perfil bioqumico completo e um perfil viral felino (para o FeLV e para o FIV). Os resultados destas anlises sanguneas revelaram a presena de anemia, leucopnia, trombocitopnia, neutropnia e linfopnia. As anlises bioqumicas no demonstraram alteraes. O resultado do teste para FeLV foi positivo.

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Tratamento e seguimento O gato ficou internado e foi realizada uma toracocentese, atravs da qual se recolheu lquido sanguinolento. Este lquido foi para anlise e o resultado indicou a presena de um exsudado assptico de tipo linfomatoso (linfoma).
Figura 12 Radiografia torcica de projeco ventro-dorsal aps toracocentese onde j possvel observar uma rea maior de pulmo livre (imagem cedida por Dr. Lus Chambel).

Figura 13 Relatrio citolgico da amostra de lquido obtida por toracocentese

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Foi iniciada quimioterapia de acordo com o seguinte protocolo: Ciclofosfamida (via oral) 300 mg/m2; Vincristina (via endovenosa) 0.75 mg/m2; Prednisolona (via oral) 2 mg/kg; administrado de 3 em 3 semanas durante um ano. Ao fim de 4 dias de internamento o animal teve alta, tendo realizado a primeira sesso de quimioterapia. Estava muito bem disposto. Entretanto a proprietria no regressou para as restantes sesses no sendo possvel o seguimento deste caso.

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3.3. Caso clnico 3

Apresentou-se consulta um feldeo da raa Bosques da Noruega, fmea, com 16 anos. Os proprietrios referiam que a gata ultimamente comia mal e tinha perdido peso. Histria pregressa O animal apresentava vacinao e desparasitao actualizadas e no tinha registo de doenas anteriores. Exame clnico e exames complementares

Figura 14 Gato de raa Bosques da Noruega (imagem a cedida por Dr . Ins Fazenda).

O exame fsico revelou a presena de trtaro e gengivite. Na realizao de palpao abdominal foi detectada a presena de uma massa. O peso registado foi de 4,5 kg. Efectuaram-se anlises sanguneas e, tanto no hemograma como no perfil bioqumico, no se registaram alteraes. Foi realizada uma radiografia abdominal com projeco latero-lateral direita, onde se observou uma radiopacidade ao nvel do abdmen cranial. Realizou-se uma ecografia abdominal e puno ecoguiada de uma massa abdominal. O exame de avaliao de ecografia abdominal registou achados de efuso abdominal ligeira e de massas no mesentrio, de contornos irregulares e aparncia ecogrfica hipoecognica/mista, compatveis com linfadenomeglia. A anlise citolgica foi realizada na clnica, tendo-se observado uma populao de clulas linfides atpicas de tamanho grande e com nuclolos proeminentes, compatvel com um processo linfomatoso.
Figura 15 Imagem ecogrfica abdominal que revela efuso (circundada a vermelho) (imagem cedida por Dr. Guilherme Valadares)

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Figura 16 Imagem ecogrfica abdominal de uma massa compatvel com linfadenomeglia (imagem cedida por Dr. Guilherme Valadares).

Tratamento e seguimento Foi efectuada uma destartarizao e o animal apresentou melhoras, recuperando ligeiramente o apetite. Posteriormente, iniciou-se a quimioterapia com o seguinte protocolo: Ciclofosfamida (via oral) 300 mg/m2; Vincristina (via endovenosa) 0.75 mg/m2; Prednisolona (via oral) 2 mg/kg; administrado de 3 em 3 semanas durante um ano. O animal efectuou a primeira sesso de tratamento e no dia seguinte perdeu o apetite, comeou a vomitar e ficou muito prostrado. Foi efectuado o tratamento de suporte e suspendeu-se a terapia, mas o animal no melhorou os sinais clnicos e, passados alguns dias, os proprietrios optaram por realizar a eutansia. Os donos no autorizaram a necrpsia.

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4. DISCUSSO 4.1. Discusso do caso clnico 1

Apesar da forma mediastnica estar mais associada a animais jovens e infectados com FeLV o gato apresentado no caso clnico 1 tinha 14 anos de idade e FeLV negativo. Este paciente encontrava-se anmico e hipocalimico. A anemia seria provavelmente uma sndrome paraneoplsica, uma vez que muito comum em animais com doena oncolgica. A hipocalimia no referida como um sinal associado a linfoma mediastnico, neste caso a sua origem desconhecida. O animal tinha um linfoma mediastinal de clulas mistas de baixo grau, segundo a concluso do relatrio histopatolgico (em anexo). De acordo com a classificao de NCIWF esta neoplasia classificada como linfoma folicular misto de pequenas e grandes clulas de baixo grau. Segundo o estadiamento clnico para linfoma felino, este gato estaria no estdio I, uma vez que s apresentava um tumor primrio intratorcico. O protocolo de quimioterapia escolhido (COP) tem sido utilizado na clnica com bons resultados. Este protocolo no se torna muito dispendioso para o dono do animal e exige apenas que este se desloque clnica de trs em trs semanas para que seja realizado um hemograma e administrada a dose de vincristina por via endovenosa (a restante teraputica administrada por via oral). Neste caso o paciente apresenta bom prognstico pois o linfoma de baixo grau, encontrava-se num estdio inicial, o animal FeLV negativo e apresenta uma remisso completa da neoplasia. O paciente actualmente est bem disposto, tem apetite e est a recuperar o peso.

4.2. Discusso do caso clnico 2

O gato do caso clnico 2 FeLV positivo e relativamente novo (4 anos de idade) estando de acordo com o perfil epidemiolgico de felinos domsticos com linfoma mediastnico. O resultado da anlise ao fluido recolhido indicou a presena de um exsudado linfomatoso e suspeita de massa torcica. A ausncia de adeso (compliance) por parte da dona dificultou a obteno de um diagnstico mais completo. Desta forma a classificao deste linfoma e o estadiamento no foi possvel neste caso. As alteraes no hemograma deste animal, a leucopnia, a linfopnia, a neutropnia, a anemia e a trombocitopnia podem resultar da infeco pelo vrus da leucemia felina assim como o desenvolvimento da neoplasia. O protocolo quimioterpico iniciado (o mesmo que no caso anterior) com as vantagens j referidas foi, aparentemente, bem tolerado pelo animal, uma vez que este no dia em que

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teve alta se encontrava bem disposto, a comer e sem alteraes no exame fsico. O prognstico deste animal era reservado devido a infeco por FeLV.

4.3. Discusso do caso clnico 3

O animal do caso clnico 3 apresentava uma ligeira diminuio do apetite e ligeira perda de peso. Tais sinais clnicos poderiam ser resultado do estado avanado da doena periodontal que apresentava ou da massa abdominal, posteriormente diagnosticada como linfoma. A aparente melhora dos sintomas com a destartarizao sugerem que estes eram fruto da dor provocada pela doena periodontal. Para uma correcta avaliao e classificao histopatolgica deveria ter sido realizada uma bipsia massa. A ausncia de alteraes no hemograma e nas anlises bioqumicas sugerem que o linfoma ainda no envolvia o fgado ou a medula ssea mas a presena de diversas massas no mesentrio sugerem um estdio clnico III. A administrao da quimioterapia (do protocolo COP) teve efeitos adversos, vmito e depresso, relativamente comuns em gatos. Este sinais clnicos podem resultar da toxicidade da quimioterapia ou da sndrome de lise tumoral aguda, que resulta do sbito desarranjo metablico provocado pela morte rpida das clulas neoplsicas. O prognstico deste animal era reservado uma vez que j se apresentava num estdio intermdio e reagiu de forma adversa quimioterapia.

4.4. Discusso Geral

O linfoma felino um diagnstico cada vez mais comum em medicina veterinria. Actualmente, com a diminuio do nmero de gatos infectados com o FeLV, a forma digestiva do linfoma tornou-se a mais comum na populao felina. Por vezes, o diagnstico desta patologia realizado quando os animais j se encontram numa fase tardia com infiltrao medular, metastizao e sinais clnicos, como a caquexia tumoral, que so difceis de reverter. O autor Couto (2009) recomenda a realizao de hemograma, perfil bioqumico, urianlise e testagem para o FIV e para o FeLV em todos os gatos com linfoma, de modo a providenciar informao aos proprietrios que possa auxiliar na deciso de avanar ou no com o tratamento. Caso se opte por tratar, a informao fornecida por estas anlises permite a escolha de um protocolo mais adequado ao estado de sade do animal. O tratamento inclui duas vertentes, consoante a forma clnica: o tratamento localizado e o tratamento sistmico. O primeiro indicado para formas localizadas e sem envolvimento sistmico, como o linfoma nasal, o linfoma do sistema nervoso e, eventualmente, o cutneo, e recorre utilizao de radioterapia ou cirurgia. Pode tambm ser associado a quimioterapia. O tratamento sistmico mais adequado a quimioterapia, estando descritos diversos protocolos. No entanto, o protocolo que actualmente utilizado para a maioria dos

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casos de linfoma felino com tempos de remisso longos o de Wisconsin-Madison. Este tem uma durao de 25 semanas e no necessita de manuteno (Argyle, 2008a). Apesar dos avanos a nvel dos frmacos da quimioterapia e da radioterapia, estes continuam a produzir efeitos secundrios, muitas vezes devidos sua actuao no selectiva sobre clulas neoplsicas e clulas normais. Para melhorar o tratamento desta neoplasia (e de outras) necessrio o desenvolvimento de novas formas teraputicas que actuem especificamente nas clulas malignas. Neste mbito, tm sido desenvolvidos estudos em humanos e ces sobre a enzima telomerase, que desempenha um papel importante no mecanismo que torna as clulas neoplsicas imortais. A actividade desta enzima foi tambm registada em tumores felinos. Esto em fase de estudo e desenvolvimento diferentes teraputicas que tm como objectivo a inibio da enzima telomerase (Argyle, 2007). O prognstico do linfoma nos felinos domsticos difcil de estabelecer devido a diversidade de apresentaes clnicas. Apesar disto, uma deteco precoce e um tratamento eficaz permitem ao animal usufruir de mais algum tempo de vida.

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info%28%23toc%2313178%232005%23999649996%23603812%23FLA%23display %23Volume%29&_cdi=13178&_sort=d&_docanchor=&_ct=10&_acct=C000057394& _version=1&_urlVersion=0&_userid=2459750&md5=30577fa86d4cbf20318b9866fb9 0f5b2 Madewell, B.R., Gieger, T.L., Pesavento, P.A. & Kent, M.S. (2004). Vaccine site-associated sarcoma and malignant lymphoma in cats: a report of six cases (1997-2002). In Journal of the American Animal Hospital Association, 40, 47-50. Acedido em Abr. 27, 2010, disponvel em: http://www.jaaha.org/cgi/content/full/40/1/47 Marioni-Henry, K., Van Winkle, T.J., Smith, S.H. & Vite, C.H. (2008). Tumors affecting the spinal cord of cats: 85 cases (1980-2005). Journal of the American Veterinary Medical Association, 232(2), 237-243. Acedido em Abr. 10, 2010, disponvel em: http://avmajournals.avma.org/doi/pdf/10.2460/javma.232.2.237 Mayr, B., Winkler, G., Schaffner, G., Reifinger, M. & Brem, G. (2002). Short communication: N-ras mutation in a feline lymphoma. Low frequency of N-ras mutations in a series of feline, canine and bovine lymphomas. The Veterinary Journal, 163, 326-328. Michel, K.E. & Sorenmo, K.U. (2008). Nutritional status of cats with cancer: nutritional evaluation and recommendations. In P. Pibot, V. Biourge & D. Elliott (Eds.), Encyclopedia of Feline Clinical Nutrition. Acedido em Abr. 11, 2010, disponvel em: http://www.ivis.org/advances/rcfeline/chap11part1/chapter.asp?LA=1 Morris, J. & Dobson, J. (2001). Small animal oncology. Oxford: Blackwell Science Ltd. Moore, A.S. & Frimberger, A.E. (2009). Anticancer drugs and protocols: traditional drugs. In Moore & Frimberger, J.D. & Twedt, D.C. (Eds.), Kirks current veterinary therapy XIV. (pp 309-311). Missouri: Saunders Elsevier National Cancer Institute U. S. National Institutes of Health (n. d.). Working Formulation for Non-Hodgkin Lymphoma. Acedido em Abr. 26, 2010, disponvel em: http://training.seer.cancer.gov/lymphoma/abstract-codestage/morphology/formulation.html Pohlman, L.M., Higginbotham, M.L., Welles, E.G. & Johnson, C.M. (2009). Immunophenotypic and histologic classification of 50 cases of feline gastrointestinal lymphoma. Veterinary Pathology, 46, 259-268. Acedido em Abr. 14, 2010, disponvel em: http://vet.sagepub.com/content/46/2/259 Proena, A.R.S.G. (2009). Linfoma maligno multicntrico canino. Dissertao de Mestrado em Medicina Veterinria. Lisboa: Faculdade de Medicina Veterinria Universidade Tcnica de Lisboa. Raskin, R.E. (2006). Subclassification of lymphomas using surface markers. In Proceedings of the WSAVA 2006 congress, pp. 670 671. Rebar, A.H. & Raskin, R.E. (2006). Cytology of neoplasia [verso electrnica]. In Proceedings of the 31st World Small Animal Veterinary Congress, Prague, Czech Republic, October 11-14, 2006. Acedido em Abr. 14, 2010, disponvel em: http://www.vin.com/proceedings/Proceedings.plx?CID=WSAVA2006&Category=2666 &PID=15906&O=Generic Smith, A.N. (2006). Extranodal lymphosarcoma. In August, J.D. (Eds). Consultations in feline internal medicine. (5th ed.). (pp. 633-637). Missouri: Saunders Elsevier.

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6. ANEXOS
1- Hemograma e anlises bioqumicas (caso clnico 1)
Parmetros Leuccitos Eritrcitos Plaquetas Hemoglobina Hematcrito (%) VCM HCM CHCM Neutrfilos no segmentados Neutrfilos segmentados Linfcitos Moncitos Eosinfilos Basfilos Valores 9,52 8,81 432 12,7 22 41,3 14,4 34,9 0 6474 2475 571 0 0 Valores de referncia 5,5 19,5 5,0 10,0 300-700 8 15 24,0 45,0 39 55 12,5 17,5 30 36 0 300 2500 12500 1500 7000 0 850 0 1500 raros 0 1,8 0 54 2,3 4,0 10 100 74 - 143 4,0 5,5

Creatinina Ureia Albumina ALT Glucose Potssio (mEq/L)

1,1 20 2,7 53 106 3,4

58

2- Resultado da anlise histopatolgica da massa mediastnica (caso clnico 1)

59

3- Resultado das anlises sanguneas (caso clnico 2)

60

4 Resultado das anlises ao fludo torcico (caso clnico 2)

61

5 Relatrio de ecografia abdominal (caso clnico 3)

62

63