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Perguntas e Repostas sobre a Resoluo-RDC n17/2010 Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos

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Braslia, outubro de 2010

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Diretor Presidente Dirceu Raposo de Mello Diretores: Dirceu Bras Aparecido Barbano Jos Agenor Alvares da Silva Maria Ceclia Martins Brito Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Insumos, Medicamentos e Produtos GGIMP Marlia Coelho Cunha Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos Farmacuticos GIMED Marcelo Vogler de Moraes

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Prezados, Apresentamos a primeira verso do documento Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos, que tem como objetivo esclarecer pontos especficos que foram alvo de debate com o setor regulado e demais interessados durante as discusses sobre a reviso do Regulamento sobre as Boas Prticas de Fabricao (BPF) de Medicamentos. Entendemos que a adoo de um Regulamento Tcnico atualizado trata-se de um longo processo que no termina com a sua publicao. Por isso, a GIMED estabeleceu uma srie de aes a serem adotadas durante todo este processo. Entre estas, podemos citar a realizao de reunies com os entes do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS), reunies e palestras para o setor regulado, bem como a realizao de curso de atualizao para os inspetores do SNVS. Alm disso, documentos de circulao interna no SNVS, como procedimentos, Manual da Qualidade e acordos, assim como documentos disponibilizados, como o Guia de Validao de Sistemas Computadorizados e outros guias, foram e esto sendo elaborados. Este documento constitui-se em uma das aes desenvolvidas pela GIMED com o intuito de implantar efetivamente um Regulamento de BPF atualizado e alinhado com as normas estrangeiras e internacionais sobre o assunto. As perguntas contidas neste documento refletem as dvidas apresentadas pelo setor regulado e representantes do SNVS durante o processo de discusso da Consulta Pblica n 03/09 e aps a publicao da Resoluo - RDC n 17/2010. A inteno desta Gerncia publicar periodicamente verses atualizadas deste documento na medida em que novos temas forem discutidos. Esperamos que iniciativas como esta, ajudem a tornar mais claro o Regulamento Tcnico e promovam uma padronizao do entendimento entre os interessados, evitando assim, possveis equvocos de interpretao do nosso marco regulatrio.

Marcelo Vogler de Moraes Gerente GIMED/GGIMP Braslia, outubro de 2010.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos TITULO I DAS DISPOSIES INICIAIS CAPTULO III DEFINIES Art. 5, XVI - Data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda est adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condies de armazenamento pr-estabelecidas. A data de reteste somente aplicvel quando o prazo de validade no foi estabelecido pelo fabricante do insumo. Questionamento: Quem responsvel pela realizao dos ensaios de reteste? O reteste pode realizado pelo fabricante do medicamento ou pelo fabricante do insumo. Devem ser realizados os ensaios indicativos de estabilidade, de acordo com as informaes fornecidas pelo fabricante do insumo. Questionamento: Todos os tipos de materiais podem ser retestados? No. O reteste aplicvel para materiais em que o fabricante do insumo no atribuiu uma data de validade, mas uma data para reteste. A ttulo de informao, deve ser observado o proposto pela Consulta Pblica n 59/10, para insumos farmacuticos ativos com molculas instveis, biolgicos e certos antibiticos deve ser estabelecido o prazo de validade pelo fabricante do insumo. Questionamento: Aps o reteste, o fabricante do medicamento pode definir uma nova data de reteste? No. Aps o reteste, o insumo deve ser utilizado imediatamente. Caso o insumo seja utilizado novamente em uma ocasio posterior, deve ser submetido a outro reteste antes do uso. TITULO II GERENCIAMENTO DA QUALIDADE NA INDSTRIA DE MEDICAMENTOS: FILOSOFIA E ELEMENTOS ESSENCIAIS CAPTULO IV QUALIFICAO E VALIDAO Art. 19. A qualificao e a validao no devem ser consideradas exerccios nicos. Aps a aprovao do relatrio de qualificao e/ou validao deve haver um programa continuo de monitoramento, o qual deve ser embasado em uma reviso peridica. Questionamento: Quais so os requisitos para cumprimento das diretrizes da RDC n17/2010 em relao Reviso Peridica de Produtos (RPP)? A RPP deve ser realizada para todos os medicamentos registrados com o objetivo de verificar a consistncia dos processos produtivos, a adequabilidade das especificaes em uso para matrias primas e produto acabado e permitir a identificao de tendncias e de possvel necessidade de melhorias no produto ou processo. A RPP deve incluir no mnimo a lista dos lotes fabricados contemplados e uma reviso: das matrias-primas e materiais de embalagem usados na fabricao; dos resultados de controles em processo e resultados de anlise do produto final; de todos os lotes que falharam em cumprir as especificaes estabelecidas e sua investigao; de todos os desvios e as respectivas investigaes; da efetividade resultante das aes corretivas e preventivas adotadas; de todas as mudanas ocorridas relacionadas ao processo e aos mtodos analticos; dos resultados do programa de monitoramento da estabilidade e qualquer tendncia adversa; de todas as devolues relacionadas a problemas de qualidade, reclamaes e recolhimentos

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos e respectivas investigaes; da adequao de qualquer ao corretiva decorrente de processo prvio ou equipamento; dos contratos e alteraes contratuais e sua aprovao. At 31/12/2010 todas as empresas devem ter estabelecido procedimentos escritos para realizao das revises peridicas de produto, ser capazes de comprovar que possuem pessoal suficiente e treinado para realizao das atividades, ter definido a forma de obteno dos dados a serem utilizados e apresentar cronograma das revises que sero preparadas durante o ano de 2011, com base em critrios previamente estabelecidos. At 01/03/2012 as empresas devero ter pelo menos um relatrio de reviso peridica concludo para cada um dos produtos fabricados. A RPP deve ser realizada pelo menos anualmente e considerar todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um perodo de tempo especfico, geralmente, um ano. Caso o nmero de lotes fabricados por ano seja inferior a 10 lotes, a empresa poder optar por utilizar para avaliao estatstica, dados de lotes fabricados anteriormente ao perodo em anlise, j considerados na reviso anterior, ou, aguardar a fabricao dos dez lotes. CAPTULO VI RECOLHIMENTO DE PRODUTOS Art. 42. A efetividade das providncias de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente. Questionamento: Quais so os requisitos para a simulao de recolhimento de medicamentos? Dever ser simulado o recolhimento at o distribuidor, ou seja, dever ser avaliada a capacidade do sistema de gesto da empresa em rastrear 100% das unidades produzidas, e o processo de comunicao interna da empresa e a comunicao com seus distribuidores. Os fabricantes devem enviar correspondncia aos seus distribuidores, conforme procedimento interno de recolhimento. Sugere-se o preenchimento do Anexo V da Resoluo RDC N 55, de 17 de maro de 2005, para os produtos objeto da simulao, nos prazos estipulados por aquela Resoluo. Essa simulao pode ser executada apenas virtualmente, ou seja, no h a necessidade de movimentao (recolhimento fsico) de nenhum material. CAPTULO XII INSTALAES Art. 123. Deve haver uma rea especfica para amostragem de matrias-primas. Pargrafo nico. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminao ou contaminao cruzada. Art. 124. As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo, devendo ser especficas e projetadas para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado que evite a ocorrncia de contaminao cruzada. Questionamento: Qual o ambiente necessrio para realizao das operaes de amostragem e pesagem de matrias-primas no estreis? Sempre que matrias-primas, materiais de embalagem primrios, produtos intermdirios ou a granel so expostos ao ambiente, as reas onde as operaes de amostragem e pesagem ocorrem devem possuir superfcies (paredes, piso e teto) revestidas de material liso, impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permitam a desinfeco, e no liberem partculas, como descrito no artigo 129. As reas de amostragem e pesagem devem ser concebidas com sistema de exausto ou possuir controles equivalentes para evitar a contaminao das reas adjacentes.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos Art. 132. As reas de produo devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, s operaes realizadas e ao ambiente externo. 1 O sistema de tratamento deve incluir filtrao de ar adequada para evitar contaminao e contaminao cruzada, controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e de diferenciais de presso. 2 As reas de produo devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das especificaes. Questionamento: Qual o requisito de classificao de rea para a fabricao de produtos no estreis? No existe um requisito especfico de classificao das reas para a fabricao de produtos no estreis, como existe para os produtos estreis. Entretanto, o sistema de ar utilizado deve ser adequado para controlar o diferencial de presso entre as reas, a contaminao cruzada, microbiolgica e por partculas, a umidade e a temperatura das reas produtivas nas faixas requeridas para o tipo de produto e processo a ser desenvolvido. O guia da Organizao Mundial de Sade Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms, disponvel no anexo 02 do relatrio tcnico n 937, de 2006, pode ser utilizado como referncia. Questionamento: Os filtros tipo HEPA so sempre necessrios nas reas de fabricao de produtos no estreis? No. As diretrizes de BPF no requerem especificamente que o ar que abastece as reas de fabricao de produtos no estreis seja submetido a filtros de alta capacidade de reteno de partculas (HEPA). O tipo de filtro requerido para os diferentes propsitos depende da qualidade do ar ambiente usado para alimentao e do ar do retorno (quando aplicvel) e tambm do nmero de trocas de ar. Os fabricantes devem definir e comprovar o uso apropriado dos filtros. Entretanto, o uso de filtros HEPA uma medida de controle de contaminao cruzada importante e pode ser necessrio em algumas situaes, como na fabricao de medicamentos contendo insumos farmacuticos altamente ativos. O guia da Organizao Mundial de Sade Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms, disponvel no anexo 02 do relatrio tcnico n 937, de 2006 tambm pode ser utilizado como referncia para este item.

CAPTULO XIV - MATERIAIS Art. 165. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do contedo de cada recipiente de matria-prima. Questionamento: Existe diferenciao no entendimento deste requisito quando este se aplica a excipientes e ativos? No, os requisitos para amostragem de excipientes no diferem dos requisitos para insumos ativos. De acordo com o artigo 5 inciso XXXI, matria-prima definida como qualquer substncia, seja ela ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Art. 187. Devem ser utilizados padres de referncia oficiais, sempre que existirem. Pargrafo nico. Na ausncia desses, devem ser utilizados padres de referncia devidamente caracterizados.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos Art. 188. Um padro de referncia no adquirido de uma farmacopia reconhecida deve ser do mais elevado grau de pureza possvel de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potncia. 1 Os procedimentos analticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um padro de referncia devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor, qualidade, pureza e potncia do frmaco ou medicamento. 2 Os procedimentos analticos utilizados para caracterizar um padro de referncia no devem se basear apenas em testes de comparao a um padro de referncia anteriormente caracterizado. Questionamento: Os padres de referncia devem ser caracterizados lote a lote? Padres de referncia oficiais no necessitam de caracterizao posteriormente a sua aquisio. Os padres de referncia no oficiais devem ser caracterizados lote a lote. Os padres de trabalho no requerem caracterizao, entretanto estes devem ser padronizados em relao a um padro de referencia oficial ou um padro de referncia devidamente caracterizado.

Art. 191. Todos os padres secundrios ou de trabalho devem ser padronizados em relao a um padro de referncia. Questionamento: Que documentao referente padronizao deve estar disponvel na empresa para apresentao em uma inspeo de BPF? Devem existir evidncias documentais de que o lote do padro de trabalho foi avaliado antes do uso por meio da comparao deste contra um padro de referncia oficial (ou de referncia, na ausncia do oficial) e que ele requalificado em uma periodicidade definida, de acordo com um protocolo escrito. As informaes sobre o transporte do padro, recebimento, estocagem, cuidados de uso e sobre a qualificao contra um padro de referncia oficial ou de referncia (como identificao do padro e metodologia utilizados), devem estar documentadas. Nos casos em que a preparao dos padres seja realizada por laboratrio externo ou que o padro de trabalho seja adquirido pronto para uso, o fornecedor deve ser qualificado. importante que a empresa seja capaz de prestar informaes a respeito da capacidade do laboratrio onde a qualificao foi realizada (equipamentos adequados, mtodos qualificados, padres de referncia oficiais ou devidamente caracterizados). No permitida a preparao de um padro secundrio a partir de outro padro secundrio.

CAPTULO XV DOCUMENTAO Art. 209. Os mtodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em considerao as instalaes e os equipamentos disponveis. Pargrafo nico. Os mtodos analticos compendiais no requerem validao, entretanto antes de sua implementao, devem existir evidncias documentadas de sua adequabilidade nas condies operacionais do laboratrio. Questionamento: Quais so os testes necessrios para a avaliao da adequabilidade de mtodos compendiais? Considerando que os mtodos compendiais podem no abranger todas as possveis formulaes de um medicamento, a aplicabilidade do mtodo compendial para a formulao de cada empresa em particular deve ser demonstrada. Deve ser determinado que no h nada no produto que interfira no mtodo compendial ou que afete seu desempenho. Deve tambm ser Reviso. 01 Outubro de 2010 Pgina 7 de 13

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos demonstrado que as impurezas que seriam esperadas a partir da rota de sntese ou de formulao so controladas pelo mtodo compendial. Informaes para demonstrar que o mtodo analtico compendial adequado para o medicamento ou matria-prima sob condies reais de uso devem estar disponves. Os testes necessrios para a avaliao da adequabilidade de mtodos compendiais variam de acordo com complexidade do mtodo e do material a ser analisado. Embora no seja necessrio repetir todos os parmetros normalmente realizados na validao de mtodos analticos, alguns parmetros podem ser utilizados para avaliao da adequabilidade de mtodos compendiais nas condies reais de uso. Informaes sobre a especificidade, preciso e estabilidade da soluo da amostra devem ser includas. Os requisitos para avaliao da adequabilidade de mtodos compendiais microbiolgicos variam com o mtodo e geralmente esto descritos na farmacopia, no prprio mtodo geral. Por exemplo, para o teste de esterilidade deve ser comprovado que o produto no inibe o crescimento do microorganismo durante o teste, caso este esteja presente.

Questionamento: Todos os mtodos compendiais devem ter sua adequabilidade avaliada? No. A verificao no necessria para os mtodos compendiais bsicos, que so rotineiramente realizados no laboratrio, a menos que haja uma indicao de que este no apropriado para o artigo em anlise. Exemplos de mtodos compendiais bsicos so perda por secagem, resduo de ignio e mtodos instrumentais simples, como medies de pH. No entanto, para a aplicao dos mtodos de rotina compendiais j estabelecidos no laboratrio para artigos a serem testados pela primeira vez, recomendvel que seja dada ateno a qualquer requisito de preparo de solues ou manipulao da amostra novos ou diferentes. CAPTULO XVII BOAS PRTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE Art. 294. Devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de todos os recipientes de matria-prima. Questionamento: Mtodos rpidos podem ser utilizados para identificao do contedo dos recipientes individuais (ex. NearIR ou Raman)? Estes mtodos sero considerados adequados, desde que sejam devidamente validados e que a especificidade do mtodo seja comprovada. Posteriormente, devero ser realizados os testes de identificao definidos na farmacopia de referncia, seguindo plano de amostragem normal da matria-prima. Questionamento: Ao realizar o ensaio de identificao de acordo com a farmacopia de referncia, a empresa pode optar pela realizao de apenas um dos testes descritos na monografia para este ensaio? No. Todos os testes descritos na monografia do produto devero ser realizados, exceto nos caso em que est descrito na prpria monografia que pode haver excluso. Os testes descritos nas monografias so complementares, sendo cada um deles direcionado para confirmao de identidade de uma parte da molcula. Art. 295. permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificao de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matria-prima tenha sido incorretamente rotulado. 1 A qualificao deve levar em considerao ao menos os seguintes aspectos: I - a natureza e a classificao do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade com os requisitos de Boas Prticas de Fabricao; II - o sistema de garantia da qualidade do fabricante da matria-prima; III - as condies sob as quais as matrias-primas so produzidas e controladas; e Reviso. 01 Outubro de 2010 Pgina 8 de 13

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos IV - a natureza da matria-prima e do medicamento no qual ser utilizada. 2 Com tal qualificao, possvel a iseno do teste de identificao em amostras retiradas de cada recipiente de matria-prima nos seguintes casos: I - matrias-primas oriundas de uma planta mono produtora; ou II - matrias-primas adquiridas diretamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no fabricante, no qual haja um histrico confivel e sejam realizadas auditorias regulares da qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante. 3 A iseno prevista no pargrafo anterior no se aplica para os seguintes casos: I - matrias-primas fornecidas por intermedirios, tais como importadores e distribuidores, quando o fabricante desconhecido ou no auditado pelo fabricante do medicamento; II - matrias-primas fracionadas; e III - matrias-primas utilizadas para produtos parenterais. Questionamento: permitida a qualificao de fornecedores por meio de envio questionrios, ou seja, sem a necessidade de visita s instalaes da planta fabricante da matria-prima, para fins de iseno da realizao do teste de identidade em cada recipiente? O processo de qualificao de fornecedores para fins de iseno da realizao do teste de identidade em cada recipiente deve necessariamente conter auditorias in loco regulares e adequadas no fabricante do insumo e no distribuidor (se for o caso). Este processo de qualificao pode compreender diversas aes, tais como: - O uso de questionrio preparado pela empresa fabricante do produto acabado e preenchido pelo fornecedor potencial, relativas ao funcionamento do Sistema de Qualidade do fornecedor. - Anlises iniciais de controle de qualidade da matria-prima; - Avaliao da matria-prima no processo; - Auditoria para a aprovao do fornecedor em potencial por parte fabricante do produto acabado. A aprovao do candidato a fornecedor por autoridades reguladoras no suficiente, visto que a auditoria deve abranger as operaes especficas do processamento dos materiais para o cliente em potencial. - Um programa para avaliar a qualidade de cada remessa de materiais no recebimento pelo fabricante do produto acabado. - Um programa regular de monitoramento das operaes do fornecedor para o acompanhamento contnuo da qualidade do material fornecido, por exemplo, atravs de anlise de tendncias dos resultados analticos, realizao de ensaios completos de Controle de Qualidade periodicamente e de novas auditorias. Deve ser realizado o teste de identificao do contedo de cada recipiente de matria-prima, caso o programa de qualificao de fornecedores no atenda aos requisitos do Regulamento.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos TITULO III PREPARAO DE PRODUTOS ESTREIS Art. 314. Os lotes que no foram aprovados no teste inicial de esterilidade no podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigao e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial no era vlido. Pargrafo nico. A investigao deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo encontrado, os registros sobre as condies ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial. Questionamento: Quais so os requisitos de classificao de rea para o ambiente a ser utilizado para realizar o teste de esterilidade? As instalaes para realizao do teste de esterilidade devem cumprir com limites microbiolgicos definidos para produo assptica, ou seja, rea grau A circundada por B ou um isolador grau A localizado em uma rea grau D.

Art. 329. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B. Questionamento: Qual o prazo para que as empresas realizem as adequaes em suas instalaes, nos casos em que estas so necessrias, para atendimento ao requisito do artigo 329? O prazo imediato e as empresas devem realizar levantamento das alteraes necessrias para a adequao das reas limpas, elaborar os projetos de adequao e proceder requalificao das reas para operar nas novas condies. Em casos especficos, as Vigilncias Sanitrias esto sendo orientadas a procederem a avaliao dos Planos de Adequao, respeitando as peculiaridades da empresa.

Art. 330. A transferncia de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilizao, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferncia deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B. Questionamento: Quais so os requisitos de classificao de rea durante a etapa de recravao? Os frascos envasados assepticamente so considerados parcialmente fechados at que os selos de alumnio sejam colocados (recravao). Para esta categoria de produto a recravao dever ser realizada como qualquer processo assptico (em rea grau A circundada por B), utilizando selos de alumnio esterilizados ou como um processo limpo, fora da rea de processamento assptico. No primeiro caso, como o equipamento utilizado para recravao pode gerar grande quantidade de partculas no viveis, este deve estar localizado em uma estao separada, equipada com extrao de adequada. Quando a segunda opo for utilizada, os frascos devem ser protegidos por rea grau A at o ponto em que deixam a rea de processamento assptico e depois ser protegidos com suprimento de ar que cumpra com os requisitos de rea grau A at a realizao da recravao. Este requisito aplica-se a todos os produtos envasados assepticamente (no submetidos esterilizao terminal) e no somente para os produtos liofilizados.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos O suprimento de ar grau A necessrio durante o transporte do produto da rea de envase para a rea de recravao, no caso de lquidos e ps sem esterilizao terminal, durante o transporte dos frascos do liofilizador para a rea de recravagem e sob a mquina de recravao. A rea onde a mquina de recravao se encontra instalada deve ser no mnimo grau D. O termo suprimento de ar grau A corresponde a um suprimento de ar que foi filtrado por filtros HEPA e que cumpre com os requisitos relativos contagem de partculas no viveis para rea grau A, nos pontos de sada (suprimento). A qualificao deve ser realizada em repouso. importante observar que para evitar a contaminao do produto nesta etapa, no apenas um, mas vrios fatores so relevantes, tais como: a combinao do desenho das tampas de borracha e frascos, a validao dos sistemas de deteco de tampas mal colocadas ou faltando, o acesso restrito dos operadores, o treinamento dos operadores, os procedimentos para as intervenes manuais necessrias e condies ambientais adequadas.

Art. 343. A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilizao. Pargrafo nico. Deve ser estabelecido um limite mximo de contaminao antes da esterilizao, que esteja relacionado com a eficincia do mtodo utilizado e com o risco de contaminao por substncias pirognicas. Questionamento: necessrio realizar o monitoramento da biocarga do produto, antes da esterilizao, em cada lote produzido? O monitoramento da biocarga deve ser realizado em cada lote fabricado para produtos sem esterilizao terminal (envasados assepticamente) e para produtos com esterilizao terminal nos casos em que o ciclo de esterilizao seja baseado na carga microbiana inicial do produto. Nos casos em que o ciclo de esterilizao tiver sido desenhado para assegurar que um nvel -6 de esterilidade aceitvel de pelo menos 10 seja atingido independente da contaminao inicial e da resistncia trmica da carga microbiana presente no item a ser esterilizado (overkill), no necessrio realizar o monitoramento da biocarga do produto antes da esterilizao lote a lote. Entretanto, nestes casos, a carga microbiana deve ser monitorada em intervalos previamente definidos e tecnicamente justificveis. A introduo de carga microbiana no produto antes da etapa de esterilizao pelas matriasprimas, materiais de embalagem e pelo prprio processo de produo deve ser conhecida e controlada. Uma estratgia de controle e monitoramento incluindo monitoramento e anlise de tendncia da carga microbiana antes de qualquer etapa de reduo da carga microbiana deve ser estabelecida e tecnicamente justificvel com base na anlise de risco do processo. A amostragem deve ser realizada no produto envasado, antes da esterilizao terminal ou antes da filtrao no caso de produtos esterilizados por filtrao. O volume amostrado deve ser justificvel e levar em conta o nvel de contaminao esperado. O critrio de aceitao para carga microbiana deve ser de acordo com a capacidade do -6 processo de esterilizao utilizado, de forma que um nvel de esterilidade pelo menos 10 seja atingido. Os resultados do monitoramento da carga microbiana, quando estes forem indicados, devem estar disponveis antes da liberao do lote.

Art. 381. Determinadas solues e lquido, que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atravs de filtros previamente esterilizados (de acordo com recomendaes do fabricante), com especificao de tamanho de poro de 0,2 m (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentao comprovando que foi adequadamente submetido a desafio bacteriolgico.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos Pargrafo nico. Os filtros podem remover bactrias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos organismos diminutos (ex. micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efetivamente esteriliza o produto nas condies reais de processo, sem causar alteraes prejudiciais em sua composio. Art. 387. O tempo de filtrao bem como todas as outras condies operacionais tais como temperatura, diferenciais de presso, volume de lote, caractersticas fisico-quimicas do produto etc. devem ter sido considerados na validao da filtrao esterilizante. Questionamento: Quais so os aspectos a serem considerados na validao da filtrao esterilizante? O processo de filtrao esterilizante deve ser validado para comprovar que a esterilizao do produto efetiva nas condies reais de processo (temperatura, presso, tempo de filtrao, flora natural), que o filtro no causa alteraes prejudiciais na composio do produto (adsoro ou liberao de substncias) e que o produto no altera a eficincia do filtro. Para validao da filtrao esterilizante devem ser realizados os seguintes testes: desafio microbiolgico (incluindo viabilidade bacteriolgica na presena do produto a ser filtrado), compatibilidade entre o filtro e o produto, adsoro de componentes do produto e substncias extraveis. Os testes devem ser realizados com o prprio produto, ou quando justificado (ex. microrganismos no viveis na presena do produto), com fludo substituto adequado. A validao pode ser conduzida em escala reduzida, desde que sejam considerados os parmetros operacionais utilizados na real escala de produo. Estes testes no devem ser realizados na linha produtiva. As empresas devem preparar um levantamento de todos os produtos estreis fabricados e o mtodo de esterilizao utilizado. Para os produtos submetidos esterilizao por filtrao, cujo processo ainda no foi validado, deve ser elaborado plano de ao contendo cronograma para a adequao deste item.

Questionamento: A validao da filtrao esterilizante deve realizada para todos os produtos? Considerando que os artigos referentes ao tema fazem parte da Seo II - Processo Assptico e Esterilizao por Filtrao, sua aplicao compulsria restrita aos produtos submetidos esterilizao por filtrao, que no so posteriormente submetidas esterilizao terminal. No entanto, considerando o risco sanitrio, aconselhvel (porm no compulsrio) que os testes para avaliao da compatibilidade entre o filtro e o produto, da adsoro de componentes do produto e de substncias extraveis sejam realizados para avaliao das demais filtraes realizadas em produtos de uso parenteral.

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Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos GGIMP Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos GIMED Perguntas e Respostas sobre a Resoluo RDC n 17/2010 BPF de Medicamentos HISTRICO DE ALTERAES Reviso 01 00 Item Prefcio Artigo 329 No Aplicvel. Alterao Introduo integral do texto. Reformulao da pergunta para clareza do contedo sem alterao de sentido. Emisso Inicial.

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