RELAES FISIOLGICAS ENTRE O SONO E A LIBERAO DE HORMNIOS QUE REGULAM O APETITE

Giovana Andreia Gibbert

Docente do Departamento de Morfologia e Cincias Fisiolgicas da Universidade do Estado do Par - UEPA. E-mail: giovanaandreia@hotmail.com

Mrcia do Nascimento Brito

Docente do Departamento de Cincias Fisiolgicas da Universidade Estadual de Maring UEM. E-mail: mnbrito@uem.br

RESUMO: A reduo do tempo de dormir tornou-se um hbito comum na atualidade, guiada pelas exigncias e oportunidades da sociedade moderna. Uma relao entre sono e ingesto alimentar vem sendo postulada pela literatura atual. Isso amplamente demonstrado em modelos animais, que se mostram hiperfgicos aps a privao de sono. Em seres humanos, o trabalho por turno e as mudanas no fuso horrio, situaes que comumente alteram o padro habitual de sono, esto claramente associadas com as alteraes no padro de ingesto alimentar. Vrios estudos epidemiolgicos recentes correlacionam a curta durao do tempo de sono com o aumento do ndice da massa corporal, devido s alteraes fisiolgicas na liberao dos hormnios reguladores do apetite grelina e leptina. O objetivo desta reviso discutir as relaes entre os hormnios reguladores do apetite e o aumento do ndice de massa corporal em indivduos privados de sono. PALAVRAS-CHAVE: Leptina; Grelina; Sono; Apetite.

PHYSIOLOGICAL RELATIONSHIPS BETWEEN SLEEP AND APPETITEREGULATING HORMONE RELEASE

ABSTRACT: Sleep time decrease, caused by the demands and opportunities of modern society, has currently become a common habit. A relationship between sleep and food intake has been postulated by current literature. This fact is widely demonstrated in animal models that become hyperphagic after sleep deprivation. Shift work and time zones changes which normally affect the usual sleep pattern in humans are also associated with changes in food intake. Recent epidemiologic studies relate short duration of sleep time with increase in body mass index, due to the physiological changes in the release of the appetite-regulating hormones ghrelin and leptin. Current essay discusses the relationship between appetite regulating hormones and the increase in body mass index on sleepdeprived subjects. KEYWORDS: Leptin; Ghrelin; Sleep; Appetite. INTRODUO A obesidade uma doena multifatorial que vem atingindo propores epidmicas, tanto em pases desenvolvidos como em pases em desenvolvimento. O aumento de sua prevalncia

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porm, que os distrbios provocados pelas alteraes nos horrios de sono/viglia influenciam o apetite, a saciedade e, consequentemente, a ingesto alimentar, o que parece favorecer o aumento da obesidade (CRISPIM et al., 2007). Existe uma relao direta entre a curta durao de sono e o desenvolvimento da obesidade (KNUTSON; VAN CAUTER, 2008). Podemos considerar um sono de curta durao aquele que fica abaixo de sete horas por noite. Essa evidncia no garante que pessoas que durmam por um perodo maior que sete horas por noite, e que no mantm um estilo de vida com hbitos saudveis, estejam livres de se tornarem obesas. Taheri e colaboradores (2004) mostraram que a diminuio na durao do sono est relacionada com a reduo da concentrao plasmtica de leptina, elevao da concentrao plasmtica de grelina e aumento na massa corporal. Resultados semelhantes foram encontrados em outros estudos realizados em crianas, adolescentes e adultos. A influncia da durao do sono sobre a secreo da leptina e grelina independe da massa corporal adquirida, idade, sexo ou outros fatores possveis. A restrio de sono associada a concentraes plasmticas alteradas de leptina e grelina impulsionam a teoria de que a diminuio do sono pode romper a regulao endcrina do balano energtico, promovendo aumento de peso corporal (MOTIVALA et al.,2009). A diminuio do sono promove maior tempo de viglia que, alm de promover as alteraes hormonais j citadas, tambm possibilita uma maior oportunidade para a ingesto alimentar. A perda de sono pode tambm resultar em cansao, que tende a diminuir a atividade fsica (Figura 1).

de grande importncia, pois se tornou um problema de sade pblica. Tal fato deve-se grande associao existente entre o excesso de gordura corporal e o aumento da morbimortalidade, pois essa condio aumenta o risco de se desenvolver doena arterial coronariana, hipertenso arterial, diabetes tipo II, doena pulmonar obstrutiva, osteoartrite e certos tipos de cncer (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004). O sistema fisiolgico que regula a massa corporal envolve tanto componentes centrais como perifricos, os quais interagem com os aspectos ambientais, tais como a disponibilidade e a composio da dieta e a atividade fsica, influenciando, assim, a massa corporal. Embora a gentica desempenhe um papel importante na determinao da massa corporal, a aumentada prevalncia da obesidade nas ltimas dcadas tem sido fortemente relacionada com as mudanas no ambiente em que se vive (CRISPIM et al., 2007). Segundo Halpern, Rodrigues e Costa (2004), o peso corporal uma funo do balano de energia e de nutrientes ao longo de um perodo de tempo. O balano energtico determinado pela ingesto de macronutrientes, pelo gasto energtico e pela termognese dos alimentos. Assim, se a ingesto alimentar for superior ao gasto energtico do organismo (balano energtico positivo) resultar em ganho de peso corporal na forma de gordura, enquanto o balano energtico negativo resultar no efeito oposto. Dentre os principais fatores envolvidos no processo de desenvolvimento da obesidade, os mais citados so: sedentarismo, fatores ambientais e genticos, problemas de sade e doenas endcrino-metablicas, medicamentos, fatores emocionais, idade, gravidez e problemas relacionados ao sono (BARSH; FARROQI; ORAHILY, 2000; SPIEGELMAN; FLIER, 2001; SPIEGEL et al., 2004; PATEL et al., 2006; ZHENG; BERTHOUD, 2007). Segundo Patel e Hu (2008), o sono um dos fatores modificveis de grande relevncia no desenvolvimento da obesidade. Nesta reviso ns apresentamos informaes que demonstram que a privao de sono pode desencadear alteraes nas relaes entre os hormnios reguladores do apetite, leptina e grelina, resultando em aumento do ndice de massa corporal e, portanto, na obesidade. 2 DESENVOLVIMENTO Os mecanismos pelos quais a privao ou alteraes no sono levam ao desenvolvimento da obesidade so bastante complexos e precisam ser mais aprofundados. Sabe-se,

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Figura 1 Relao entre o dbito de sono, alteraes hormonais, atividade fsica e a obesidade. Adaptada de Crispim e colaboradores (2007). 2.1 ALTERAOES ENDCRINAS A homeostase energtica controlada por um sistema neuro-humoral que minimiza o impacto de pequenas flutuaes no balano energtico, sendo que a leptina e a insulina so elementos crticos desse controle e so secretadas em proporo massa adiposa. A leptina, produzida pelo tecido adiposo branco, principalmente, atua em receptores expressos no hipotlamo, especialmente no ncleo arqueado, para promover a sensao de saciedade e regular o balano energtico. Diversos estudos demonstram que a leptina atua no sistema nervoso central por meio de mediadores como o neuropeptdeo Y, o peptdeo agouti (AgRP), o hormnio liberador de corticotropina (CRH), o hormnio estimulante dos melancitos (MSH), a colecistocinina (CKK), entre outros. No entanto, em altas concentraes sricas, a leptina no consegue atuar devido ao desenvolvimento de resistncia que acaba limitando seu efeito anorxico (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004). A perda de sono tambm tem impacto sobre os hormnios que regulam o apetite. Estudos recentes tm observado que tanto a reduo no tempo de sono quanto a privao total de sono esto associadas aos mesmos comportamentos endcrinos que, paralelamente, so capazes de alterar significantemente a ingesto alimentar: a diminuio da secreo do hormnio anorexgeno leptina e o aumento da secreo do hormnio orexgeno grelina, resultando, assim, no aumento da fome e da ingesto alimentar (KNUSTON; VAN CAUTER, 2008). Esses mesmos padres foram observados em pacientes submetidos privao aguda ou crnica de sono (SPIEGEL et al., 2005). O estado de privao do sono, tanto parcial quanto total, aumenta a atividade do sistema nervoso simptico, que eleva as concentraes plasmticas de cortisol e GH durante a noite. Tudo isso pode levar a um aumento na resistncia insulina e uma reduo da tolerncia glicose que, consequentemente, podem aumentar o risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (KNUSTON; VAN CAUTER, 2008). O apetite regulado pela interao entre sinais metablicos e hormonais e mecanismos neurais. A leptina e a grelina so sinais perifricos que agem sobre regies distintas do ncleo arqueado do hipotlamo (Figura 2).

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Figura 2 Efeito da privao de sono no desajuste endcrino, que por sua vez leva ao aumento da ingesto alimentar e da massa corporal. aumento reduo. Adaptada de Crispim e colaboradores (2007). A alterao plasmtica de leptina e de grelina considerada um importante mecanismo capaz de alterar o padro de ingesto alimentar e levar a desajustes nutricionais. Para Crispim e colaboradores (2007), a ritmicidade e o sincronismo na secreo da leptina e grelina so importantes para o padro dirio das refeies. Estudos indicam que um padro rtmico recproco entre a leptina e a grelina estabelece a ritmicidade no sistema regulador do apetite envolvendo o neuropeptdeo Y (NPY), que o caminho final comum para a expresso do comportamento alimentar pelo hipotlamo. A leptina inibe tanto a secreo de grelina quanto o estmulo para a ingesto de alimento, fazendo a ponte entre o sistema perifrico e o controle central do apetite para que haja homeostase da massa corporal (KALRA; UENO; KALRA, 2005). Dada a importncia da leptina e da grelina no controle da ingesto alimentar, sero abordadas suas respectivas aes fisiolgicas e a relao de ambas com o sono. 2.2 LEPTINA A leptina uma protena composta por 167 aminocidos e possui uma estrutura semelhante s citocinas, do tipo interleucina 2, sendo produzida pela glndula mamria, msculo esqueltico, epitlio gstrico, trofoblasto placentrio e, principalmente, pelo tecido adiposo (ROMERO; ZANESCO, 2006). Esse

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hormnio fornece informaes sobre o equilbrio energtico corporal para o centro regulatrio do crebro e sua liberao est associada com a promoo da saciedade. Sua ao promove aumento da expresso dos neuropeptdeos anorexgenos bem como inibio da formao dos neuropeptdeos orexgenos, como o neuropeptdeo Y (CRISPIM et al., 2007). A expresso da leptina controlada por diversas substncias, como a insulina, os glicocorticides e as citocinas pr-inflamatrias. Estados infecciosos e as endotoxinas tambm podem elevar a concentrao plasmtica de leptina. Inversamente, a testosterona, a exposio ao frio e as catecolaminas reduzem a sntese de leptina. Situaes de estresse impostas ao corpo, como jejum prolongado e exerccios fsicos intensos, provocam a diminuio dos nveis circulantes de leptina, provocando, dessa maneira, a atuao do sistema nervoso central na inibio da liberao de leptina pelos adipcitos (ROMERO; ZANESCO, 2006). Alguns trabalhos tm postulado uma influncia direta do sono na liberao de leptina, pois os nveis desse hormnio so elevados durante o sono. Evidncias sugerem que esse aumento noturno parcialmente uma resposta da ingesto alimentar que ocorreu durante o dia (SCHOELLER et al., 1997; SIMON et al., 1998). Knutson e Van Cauter (2008) apresentam estudos que tm examinado nveis de leptina e grelina durante a privao total do sono. Em indivduos que receberam nutrio enteral contnua, os nveis de leptina sobem significativamente durante a privao de sono noturna, e o nvel mximo ocorre mais tarde da noite quando comparado com o sono regular. Para Crispim e colaboradores (2007), possvel que a diminuio dos nveis de leptina aps a restrio de sono seja uma adaptao ao aumento da necessidade calrica pelo aumento do tempo de viglia. Estudos envolvendo mensuraes acuradas do balano energtico em indivduos submetidos perda parcial crnica de sono so necessrios, para excluir a possibilidade de que o estado de dbito de sono promova aumento significativo no gasto de energia. 2.3 GRELINA A grelina um peptdeo composto por 28 aminocidos produzido principalmente pelas clulas endcrinas do estmago, duodeno e em uma srie de estruturas cerebrais (CRISPIM et al., 2007), e um dos mais importantes sinalizadores para o inicio da ingesto alimentar. Sua concentrao mantmse alta nos perodos de jejum e nos perodos que antecedem as refeies, caindo imediatamente aps a alimentao, o

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que tambm sugere um controle neural. A grelina, alm de aumentar o apetite, tambm estimula as secrees digestivas e a motilidade gstrica (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004). A infuso de grelina exgena pode aumentar a ingesto alimentar em 30% por suprimir a saciedade ps-prandial. O aumento da concentrao de grelina diminui a ao da leptina, e vice-versa (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004). A exemplo do que acontece com a leptina, o sono parece influenciar o padro de secreo da grelina, pois altos nveis desse hormnio durante a manh esto relacionados com a curta durao do sono em seres humanos. Outras evidncias mostram que os nveis da grelina so maiores em indivduos com restrio de sono. Spiegel e colaboradores (2004) demonstraram que o encurtamento do sono por um perodo de dois dias em 12 homens saudveis foi associado com um aumento de quase 28% dos nveis diurnos de grelina. Bodosi e colaboradores (2004), em um estudo com ratos, analisaram as concentraes de grelina plasmtica e hipotalmica antes e aps a privao de sono e observaram que a grelina hipotalmica apresentou mudanas durante e aps a privao de sono. A quantidade da grelina do hipotlamo aumentou durante o experimento e caiu para nveis abaixo do basal aps a privao de sono. J a grelina plasmtica teve suas concentraes aumentadas durante o estado de privao de sono. Alguns trabalhos sugerem ainda que os nveis elevados da grelina em resposta restrio de sono podem ser uma adaptao normal do corpo para uma maior necessidade na ingesto calrica, em funo do maior tempo que o indivduo permanece no estado de viglia, porm essa hiptese deve ser melhor investigada (SPIEGEL et al., 2004). Com base nesses dados, observa-se claramente que um aumento na relao grelina/leptina considerado pela literatura atual o principal fator que pode desencadear um aumento da fome na alterao do padro habitual de sono. 2.4 REGULAO ENERGTICA NEURAL DA HOMEOSTASE

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Est claro que o hipotlamo exerce um importante papel sobre a regulao do balano energtico. Alteraes na estrutura ou at mesmo tumores no hipotlamo, podem promover disfunes como a obesidade e a anorexia. Esse controle do balano energtico envolve complexas relaes entre diferentes reas do hipotlamo, onde existem conexes entre o ncleo hipotalmico lateral, ncleo paraventricular e o

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Em torno de uma a duas horas antes de uma refeio, ocorre elevao da grelina, que funciona como um iniciador de refeio. A grelina tambm se eleva nas situaes de balano energtico negativo, fazendo parte dos sistemas a curto e longo prazo de regulao do peso corporal. Esse hormnio estimula os neurnios NPY/AgRP. O AgRP antagoniza o MC4R, dessa forma bloqueando a sinalizao por meio do sistema melanocortina. Outros neurnios secundrios no sistema nervoso central, que ativam reaes anablicas, so ativados e levam ao aumento da ingesto alimentar a longo prazo, bem como reduo da dissipao de energia. O hipotlamo e o ncleo do trato solitrio no tronco enceflico se interconectam e so responsveis pelo controle da ingesto alimentar e do peso corporal (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

ncleo arqueado. A expresso de receptores de leptina do tipo ObRb, alm de receptores para a insulina (IR), especificamente no ncleo arqueado, do destaque funcional a essa regio. Podemos tambm diferenciar duas subpopulaes de neurnios do ncleo arqueado, onde uma parte desses neurnios expressa neurotransmissores orexgenos (NPY e AgRP) enquanto a outra expressa neurotransmissores anorexgenos (-MSH e CART) (VELLOSO, 2006) Existem evidncias que apenas neurnios -MSH/CART expressam receptores ObRb e IR, e que neurnios NPY/ AgRP s expressam receptores para insulina, demonstrando assim uma ligao direta entre a ao da leptina e seu efeito anorexgeno central (ABIZAID; HORVATH, 2008). Em um ambiente onde predominam baixas concentraes de leptina e insulina, como, por exemplo, durante o jejum prolongado e em indivduos com baixo percentual de gordura corporal, a maior parte dos receptores ObRb e IR no ncleo arqueado est desocupada. Nessa situao predominam os sinais e conexes excitatrios para os neurnios NPY/AgRP e os sinais e conexes inibitrios para os neurnios -MSH/ CART. Aps uma refeio, quando principalmente os nveis de insulina se elevam ou quando h discreto ganho de massa de tecido adiposo, ocorre tambm elevao da concentrao plasmtica de leptina, que resultam nos efeitos opostos (VELLOSO, 2006). H dois sistemas de controle da ingesto alimentar e do peso corporal: um de curto prazo, que determina o incio e o trmino de uma refeio, e outro de longo prazo, que responsvel pelo estoque de gordura corporal. Logo aps uma refeio, a distenso do estmago e a digesto dos alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem liberao de neurotransmissores provenientes do sistema gastrintestinal (CCK e PYY). Estas informaes chegam ao ncleo do trato solitrio no tronco enceflico e ao hipotlamo, inibindo os neurnios NPY/AgRP e determinando o fim da refeio. Por sua vez, a elevao das concentraes de leptina e de insulina, que ocorre com o aumento de gordura corporal e nas situaes de balano energtico positivo, estimula os neurnios POMC/CART e inibe os neurnios NPY/AgRP no hipotlamo. O -MSH, derivado da POMC, age sobre os receptores MC4R, levando reduo da ingesto alimentar. Outros neurnios secundrios no sistema nervoso central, que promovem as reaes catablicas, tambm so estimulados e contribuem para a diminuio da ingesto alimentar e aumento na dissipao da energia estocada (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

3 CONSIDERAES FINAIS Apesar de uma complexa relao entre as inmeras substncias envolvidas na regulao do apetite e no controle do peso, a leptina e a grelina ganham destaque nesta reviso devido a relao entre a secreo destes hormnios e o sono. Est claro que um aumento no tempo de viglia modifica o padro endcrino da regulao do apetite, promovendo uma reduo na secreo de leptina e um aumento nos nveis de grelina. Esse fato se complementa ao maior tempo disponvel ingesto alimentar do indivduo, promovendo, assim, o desenvolvimento da obesidade. No entanto, muito ainda precisa ser investigado para que se entenda como a secreo desses hormnios influenciada pela supresso do sono; quais so os mecanismos exatos pelos quais o sono pode promover essas alteraes hormonais e se, conhecendo esses mecanismos, podemos definir novas teraputicas ou, simplesmente, mudanas de hbitos que possam levar reduo no ndice de obesidade mundial.

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Recebido em: 24 Fevereiro 2011 Aceito em: 27 Maio 2011

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