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REVISO

cidos graxos n-3: um link entre eicosanides, inamao e imunidade

N-3 fatty acids: a link between eicosanoids, inammation and immunity
Priscila de Mattos Machado Andrade, Maria das Graas Tavares do Carmo

Instituto de Nutrio Josu de Castro, Centro de Cincias da Sade, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Resumo
O papel dos cidos graxos poliinsaturados sobre o sistema imune vem sendo bastante estudado nos ltimos anos com o objetivo de elucidar a dinmica dos eicosanides derivados do cido araquidnico na modulao das respostas inamatrias e na imunidade. Os interesses atuais giram em torno dos cidos graxos n-3 que podem atuar inibindo a sntese dos mediadores inamatrios derivados do cido araquidnico. Apesar do grande nmero de estudos nessa rea, o assunto ainda controverso. Esta reviso tem como foco abordar o papel dos cidos graxos poliinsaturados na sntese dos eicosanides e sua importncia na inamao e imunidade alm de revisar questes sobre a suplementao dos cidos graxos n-3, principalmente o leo de peixe e sua recomendao diettica. Palavras-chave: cidos graxos poliinsaturados, eicosanides, leo de peixe, inamao, recomendao.

Abstract
Interest in the eects of fatty acids upon the immune system has intensied with the elucidation of the roles of eicosanoids derived from araquidonic acid in modulating inammation and immunity. The latter interest in this eld are the long chain n-3 polyunsaturated fatty acids that can inhibited the eect of mediators derived from araquidonic acid. Despite a number of studies, the eld remains a controversial one. This review will focus all the importance of polyunsaturated fatty acids in the synthesis of eicosanoids and their importance in inammation and immunity and will catch a glimpse by the supplementation of sh oil and recommendation. Key-words: polyunsaturated fatty acids, eicosanoids, sh oil, inammation, recommendation.

Recebido 13 de outubro de 2006; aceita 15 de novembro de 2006. Endereo para correspondncia: Priscila de Mattos Machado Andrade, Rua Haddock Lobo 578 cj 72, 01414-000 So Paulo SP E-mail: priscila@nutricaoedesenvolvimento.com.br ,

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Introduo
cidos graxos poliinsaturados (AGPI) Os cidos graxos poliinsaturados essenciais compem uma classe de molculas que no podem ser geradas pelo organismo, mas que so necessrias ao seu funcionamento. Neste grupo encontram-se os cidos graxos poliinsaturados com a primeira dupla ligao ocorrendo no terceiro ou no sexto tomo de carbono a partir do carbono metlico terminal, n-3 e n-6, respectivamente. A essencialidade destas famlias para os mamferos, em geral, se d uma vez que o organismo animal carece de dessaturases que inserem duplas ligaes entre os carbonos 3-4 e 6-7 na poro terminal da molcula de cido graxo [1]. Os principais representantes da famlia n-3 so o cido -linolnico ou ALA (18:3n-3), o cido eicosapentaenico ou EPA (20:5n-3) e o cido docosahexaenico ou DHA (22:6n-3) e os principais representantes da famlia n-6 so o cido linolico ou LA (18:2n-6) e o cido araquidnico ou AA (20:4n-6). As principais fontes de cidos graxos essenciais (AGE) so as plantas terrestres e aquticas (marinhas). O cido linolico pode ser encontrado em grande abundncia nas sementes de plantas oleaginosas, principalmente nos leos de soja, milho, girassol e nas castanhas [2]. O cido linolnico tem como principais fontes as plantas e animais marinhos principalmente os toplnctos, as algas e os leos de peixes. Os toplnctos, que se constituem na base da cadeia alimentar dos oceanos, sintetizam os cidos docosapentaenico (EPA) e docosahexaenico (DHA), os quais so encontrados em grande concentrao nos leos de peixes e em peixes de guas frias e profundas, principalmente: cavala, sardinha, salmo, truta [3]. Os cidos graxos essenciais da srie n-3 tambm pode ser encontrado nos leos vegetais de linhaa e canola [2]. A ingesto recomendada dos cidos graxos essenciais varia um pouco. De acordo com a FAO [4] de 3% para o cido linolico e de 0,5% a 1,0 % da energia total da dieta para o cido linolnico. De acordo com as recomendaes do Food and Nutrition Board of the National Academies (Institute of Medicine USA, setembro de 2002) a ingesto de cidos graxos essenciais deve ser em torno de 10% do total de lipdios na dieta, sendo que este valor vai de 5 a 10% para os cidos graxos n-6 e de 0,6 a 1-2% para os cidos graxos n-3. O National Institute of Health em um Workshop realizado em abril de 1999 em Bethesda (Maryland, USA) recomenda que a ingesto ideal de n-3 para adultos sob uma dieta de 2000 kcal, deve ser de 2,22

g de alfa-linolnico por dia, dos quais 0,65 g devem ser de EPA e DHA (Tabela I) [5]. Os AGPI, eicosapentaenico (20:5n-3), docosahexaenico (22:6n-3) e araquidnico (20:4n-6) so sintetizados atravs dos seus precursores no retculo endoplasmtico liso, especialmente no fgado, por sucessivas reaes de dessaturaes (oxidao com formao de duplas ligaes) e alongamentos, ou seja, aumentos da cadeia carbnica com 2 tomos de carbono [6] (Figura 1).
Figura 1 - Representao esquemtica do metabolismo de cidos graxos essenciais.

O cido linolico (n-6) o precursor do cido araquidnico, que sofre mais elongaes e dessaturaes, gerando sucessivamente cidos graxos 22:4 e 22:5. O cido graxo n-3 com menor cadeia e menor nmero de insaturaes, o -linolnico, segue um trajeto semelhante de dessaturaes e elongaes para gerar cidos graxos 22:6, alm de outros membros da famlia n-3 [7] (Figura 1). As reaes de dessaturaes so catalizadas pelas enzimas delta 6 (6), delta 5 (5), e provavelmente, delta 4 (4) dessaturase. Apesar da demonstrao das aes das 6, 5 dessaturases, a importncia da 4 sobre a sntese dos cidos graxos, em especial do docosahexaenico (C22:6n-3), ainda no bem esclarecida [8]. A 6 dessaturase uma enzima chave regulatria da biossntese de AGPI. Sua atividade depende no s da competio entre substratos, mas tambm de um feedback, ou seja, uma regulao mediada por ambos os produtos intermedirios e nais remanescentes das sries [6]. A enzima delta 9 (9) dessaturase, presente nos microssomas hepticos, catalisa a converso de palmittico (C16:0) para palmitolico (C16:1n-7) e esterico (C18:0) para olico (C18:1n-9) [9]. As enzimas de dessaturao e alongamento podem agir no s nas sries de cidos graxos poliinsaturados n-3 e n-6, mas tambm nos cidos graxos n-9 e n-7. Alm disso, as velocidades de dessaturao

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e alongamento diferem entre as sries, decrescendo na ordem n-3 > n-6 > n-9 > n-7. A 6 dessaturase considerada a etapa limitante desta converso. Assim, um grande excesso de cidos graxos de uma srie na dieta pode inibir a dessaturao de quantidades menores de um cido graxo de outra srie [10]. Quando o suprimento diettico dos cidos graxos linolico (LA) e -linolnico (ALA) inadequado, inicia-se um processo de substituio destes pelos cidos palmitolico e olico, que so dessaturados e alongados, para formar cidos eicosatrienicos. O aumento de um cido trienico, particularmente (C20:3n-9), altera a importante relao trieno:tetraeno, que vem sendo utilizada com marcador de decincia de cidos graxos essenciais [11]. O perl dos AGPI dos tecidos e clulas com certeza, o resultado lquido de inter-relaes complexas de um grande nmero de fatores, entre eles: a composio de cidos graxos na dieta, a taxa de oxidao dos cidos graxos antes de serem incorporados aos lipdios, s taxas de elongao e dessaturao, as taxas relativas de incorporao em lipdios, a retroconverso dos membros mais insaturados e mais longos das famlias e, competies inter e intrafamlias pelas etapas de elongao e dessaturao [7]. O interesse pelo estudo sobre os cidos graxos poliinsaturados iniciou-se a partir da dcada de sessenta, aps ser observado a correlao entre a ingesto de cidos graxos saturados, com a ocorrncia de algumas enfermidades, particularmente as cardiovasculares e algumas formas de cncer [12]. Simopoulos [5], em estudo recente, revisa as evidncias cientcas no que se refere ao balano da ingesto de cidos graxos n-3 e n-6 na dieta humana, focando nos aspectos evolutivos das dietas ao longo dos tempos, sendo tambm revisado, o impacto nas funes biolgicas e metablicas associando s implicaes para a sade quando ocorre um desbalano desses cidos graxos na dieta. Aps a revoluo agrcola, os cereais passaram a contribuir enormemente para a alimentao dos seres humanos e cerca de 90% da ingesto alimentar se d por espcies do reino vegetal [13]. Aveia, milho e arroz correspondem juntos a cerca de 75% da produo mundial de gros e as implicaes desse alto consumo de gros para a sade humana enorme. Os cereais so boas fontes de carboidratos e de cidos graxos n-6, mas pobres em cidos graxos n-3 e antioxidantes. Assim, ocorreu um aumento expressivo no consumo de lipdeos de origem vegetal, principalmente os leos de milho, girassol e soja, ricos em cidos graxos poliinsaturados n-6, em substituio aos lipdios ricos em cidos graxos saturados [14]. Alguns problemas em relao ingesto proporcional de cidos graxos n-3 e n-6 comeam a surgir a

partir da, principalmente se levarmos em considerao a preferncia do organismo em metabolizar os cidos graxos n-3. Especula-se que a ingesto ideal seria na proporo de 5 molculas de cidos graxos n-6 para 1 molcula de n-3, mas h relatos de que a proporo possa variar desde 3:1 at 10:1 [15,16]. Atualmente, so relatados vrios benefcios da ingesto de cidos graxos poliinsaturados da srie n-3, sob a forma de alimentos fontes e at mesmo de leo de peixe, que passou a ser consumido em maior abundncia, estando relacionado com a preveno e tratamento de enfermidades cardiovasculares [17], com as doenas inamatrias do trato gastrintestinal [18], com infeces e ultimamente, prevenindo leses e alteraes imunolgicas em atletas [18]. As funes biolgicas dos AGPI so muitas e, em sua maioria, no esto bem denidas ainda. As funes mais importantes segundo estudos descritos na literatura, parecem ser as seguintes: manter a integridade das clulas endoteliais [19], prevenindo aterosclerose e alteraes cardiovasculares [17]; estimular a liberao de insulina [20]; inibir a vasoconstrico e a agregao plaquetria [21]; participar no desenvolvimento normal da placenta, do crescimento fetal e do desenvolvimento neuronal [22] e participao nas funes imunomoduladoras [23]. Os AGPI tambm afetam as propriedades fsicas das membranas, como uidez, estabilidade e suscetibilidade ao dano oxidativo, associados ou no a outros fatores dietticos. A decincia de AGPI, nos fosfolipdios de membrana, diminui a sua uidez e, deste modo, pode alterar as funes das enzimas relacionadas s membranas [2]. Recentemente, CLARKE [24] mostrou que os AGPI no so apenas utilizados como fonte energtica para o organismo e como componentes estruturais celulares, eles tambm atuam com importantes mediadores da expresso gnica. AGPI e a sntese dos eicosanides Muitos estudos evidenciam claramente que a distribuio dos cidos graxos essenciais (AGE) no plasma modulada pela ingesto diettica e que manipulaes alimentares inuenciam diretamente propriedades de regulao importantes dos AGE como as funes de primeiro e segundo mensageiro, formao de eicosanides, liberao de citocinas, funes de receptores e composio da membrana celular [25-27]. Os eicosanodes so metablitos oxigenados dos AGE. A famlia dos eicosanodes composta das prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, tromboxanos e derivados dos cidos graxos hidroxilados. Os substratos para a formao dos eicosanodes so o cido dihomo-gamma-linolnico, o cido araqui-

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dnico e o cido eicosapentaenico. Para a sntese destas substncias, o cido graxo precursor clivado dos fosfolipdios de membrana pela ao da fosfolipase A2 ou fosfolipase C, dependendo do subtipo fosfatidil ao qual o AGE est ligado [28]. O cido graxo resultante da ao da fosfolipase ento metabolizado. Quando a via de metabolizao a da ciclooxigenase, h a formao de endoperxidos lbeis como os prostanides: prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs) e prostaciclinas (PCI). Os prostanides so substncias muito potentes mesmo estando em concentraes muito baixas (10-9g/g) e tambm possuem uma meia-vida muito curta (menor que 1 minuto), sendo degradados rapidamente a metablitos com fraca ou nenhuma atividade [28]. As prostaglandinas compreendem muitos subtipos, os quais possuem diferentes funes. A prostaglandina E (PGE) tem sido amplamente investigada, em funo do seu importante papel como imunomoduladora. Entre os tromboxanos, apenas o tromboxano A (TXA) ativo, sendo o TXB inativo. Todos aqueles metablitos formados a partir de cido araquidnico (o precursor mais importante) recebem um suxo 2 (PGE2, TXA2, PCI2) e aqueles oriundos do cido eicosapentaenico recebem o suxo 3 (PGE3, TXA3, PCI3). O cido dihomo-gamma-linolnico origina prostaglandinas do tipo 1, das quais a PGE1 a mais importante do grupo. Uma outra via de formao de eicosanides a via da lipooxigenase, a qual leva a sntese de leucotrienos. Da mesma forma que a formao dos prostanides, os AGE liberados dos fosfolipdeos pelas fosfolipases, so transformados em leucotrienos (LTs) pela enzima 5-lipoxigenase. Nesta via, h a formao do cido hidroperoxieicosanico e do leucotrieno A, os quais sucedem a formao dos demais membros ativos da famlia dos leucotrienos, a saber, LTB, LTC, LTD e LTE. Os LTs derivados do cido araquidnico recebem um suxo 4 e aqueles oriundos do cido eicosapentanico recebem o suxo 5. Os LTs derivados do cido dihomo-gamma-linolnico recebem o suxo 3, mas h pouca informao disponvel sobre sua relevncia clnica e bioqumica (Figura 1). Controle e modulao da liberao dos eicosanodes A liberao dos eicosanodes estimulada por vrias substncias como as citocinas, complexos antgeno-anticorpo, fatores de crescimento, radicais livres, colgeno e bradicinina [29]. A disponibilidade de AGE o mais importante regulador da formao de eicosanodes, onde eles iro competir pelas vias da ciclooxigenase ou da lipooxigenase [30]. Embora o cido araquid-

nico seja preferencialmente metabolizado pela via da ciclooxigenase, os cidos graxos n-3, especialmente, os eicosapentanicos, inibem competitivamente a atividade da ciclooxigenase [31,32]. Por exemplo, a ingesto aumentada de leo de peixe, rico em cidos graxos n-3 poliinsaturados, resulta na diminuio plasmtica de cido araquidnico [30]. Conseqentemente, sua disponibilidade e turnover pela ciclooxigenase esto diminudos, resultando na menor formao de derivados do cido araquidnico, aumentando a formao de prostanides derivados do cido eicosapentaenico, como a PCI3. A grande importncia deste fato se d, no s pela alterao das concentraes de tais compostos, mas sim pela diferena em suas atividades biolgicas. A PGE3 e o TXA3 so menos potentes do que a PGE2 e o TXA2, onde a PCI3 e PCI2 no possuem diferenas importantes em suas aes. A PGE2 e o LTB4 so potentes eicosanodes prinamatrios oriundos da metabolizao do cido araquidnico pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, respectivamente. O cido eicosapentanico (EPA) preferencialmente degradado pela via da lipooxigenase, comparado com o cido araquidnico, levando a maior formao de LT5 e menores nveis de LT4 [33]. O EPA, tambm com 20 carbonos, compete com o cido araquidnico levando a menor produo de PGE2 e LTB4. Todos aqueles eicosanodes oriundos tanto do EPA quanto do dihomo-gamma-linolnico tm efeitos fracos, menos potentes, sobre as clulas imunes. O DHA no um substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, mas inibe a sntese de eicosanodes n-6 por atuar inibindo a liberao de cido araquidnico da membrana. Assim, a reduo da produo de eicosanodes inamatrios a partir do DHA, EPA e dihomo-gamma-linolnico a justicativa do seu uso em determinadas patologias inamatrias onde seus mecanismos de ao seriam similares a de determinadas drogas anti-inamatrias [21]. Vale acrescentar que h uma regulao por feedback da formao de eicosanodes. Tem sido demonstrado que a PGE1 inibe a formao de LTB4 [34] e diminui a relao TXA2/PCI2 [35]. Estes exemplos demonstram que alteraes no metabolismo dos eicosanodes pela alterao na disponibilidade dos AGE precursores, permite o organismo desenvolver mecanismos endgenos de controle para regular a liberao dos eicosanodes. Eicosanides e resposta imune Os eicosanides em geral regulam a atividade celular principalmente pela alterao dos nveis de AMPc. Um aumento dos nveis de AMPc usualmente

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levam a uma imunossupresso e um decrscimo das respostas inamatrias [36]. A prostaglandida E2 sem dvida a mais importante. Ela induz um aumento dos nveis de AMPc em leuccitos, linfcitos T e B, alm de suprimir respostas inamatrias e imunes nas clulas B e T, Natural Killers (NK) e diminuir a apresentao de antgenos em macrfagos peritoneais [28]. Outros efeitos imunossupressores tambm so atribudos PGE2 como o decrscimo das atividades fagocticas, quimiotticas, agregao, metabolismo oxidativo e proliferao de leuccitos [37,38]. Watanabe et al. [39] atribui os efeitos imunossupressores da PGE2 liberao de ACTH. Muitos estudos utilizando bloqueadores da via da ciclooxigenase mostram alteraes bencas dos quadros de imunossupresso. A reduo dos nveis de PGE2 esto associados melhora do quadro de restabelecimento da imunidade celular e decrscimo da susceptibilidade a complicaes spticas [40,41]. Modicao da ativao celular inamatria pelos cidos graxos n-3 Os cidos graxos n-3 tm mostrado inuenciar uma srie de eventos e mecanismos celulares durante o processo de inamao, desde a transduo de sinal at a sntese protica. O EPA e o DHA competem com o LTB4 pelo mesmo receptor [42] e a interao com este receptor inuencia a estrutura da protena G, a qual participa dos mecanismos de transduo de sinal intracelular. Esta protena se interconverte em formas ligadas ao GTP (ativa) ou ao GDP (inativa). As subunidades da protena G se dissociam e ativam a fosfolipase C. por este mecanismo, por exemplo, que o DHA inibe a ativao da fosfolipase C induzida por TNF [43]. A fosfolipase C participa da cascata de ativao fosfoinosdea para sinalizao intracelular. Durante este processo h a liberao de inositoltrifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG), a partir da ao da enzima sobre o fosfolipdeo de membrana. Tanto o IP3 quanto o DAG vo ativar a protena quinase C, a qual por sua vez tem o papel de fosforilar determinadas protenas intracelulares. Tanto o EPA quanto o DHA inibem a ativao da protena quinase C em linfcitos [44]. O cido araquidnico (AA) derivado da membrana celular durante a transduo de sinal via DAG, ativa o fator nuclear de transcrio NFkB. Este fator migra at o ncleo celular e induz vrios genes envolvidos na resposta inamatria. O EPA derivado do leo de peixe inibe a ativao do NFkB pelo cido araquidnico [45]. Assim, a sntese de RNA mensageiros pode ser inibida pelos cidos graxos n-3 [46].

AGPI e o papel na transcrio gnica J foi descrito o papel dos cidos graxos n-3 na diminuio da produo de citocinas pr-inamatrias em clulas mononucleares humanas e na reduo da expresso de molculas de adeso e do complexo de histocompatibilidade principal [23,47]. Os cidos graxos n-3 tambm atuam como sinalizadores intracelulares, suprimindo a expresso gnica de genes envolvidos na lipognese e induzindo a transcrio de genes envolvidos na oxidao lipdica e termognese [23]. Vale acrescentar que toda a dinmica corporal do metabolismo de lipdeos tambm importante para o organismo e, conseqentemente, para as clulas imunes. Os receptores PPAR (do ingls peroxime proliferator-actived receptors) so um grupo de receptores nucleares chave, envolvidos na homeostase lipdica [48] e que tambm j foram identicados no tecido linfide [49]. O PPAR est envolvido na transcrio dos genes: carnitina palmitoil transferase [50], HMG-CoA sintetase mitocondrial, acil-CoA oxidase peroxisomal [51], protenas ligadoras de AG (fatty-acid binding proteins) [52] e outras. Os cidos graxos n-3 so ligantes do PPAR, mas alguns cidos graxos e seus metablitos se ligam especicamente a determinadas isoformas deste receptor. Enquanto os AGPI e seus metablicos podem regular a oxidao de AG e a termognese via ativao do PPAR, em especial a isoforma , eles tambm podem regular alguns genes envolvidos na lipognese por mecanismos independentes do PPAR. Os AGPI podem regular a expresso de genes como o da glicoquinase heptica, piruvato quinase, piruvato desidrogenase, acil-CoA carboxilase e cido graxo sintetase por outra famlia de fatores de transcrio, como as SREBP (do ingls sterol regulatory binding proteins) [53]. As SREBP esto ancoradas no retculo endoplasmtico e envelope nuclear. Existem duas isoformas do fator de transcrio SREBP: a isoforma SREBP1 e a isoforma SREBP2, envolvida em genes do metabolismo do colesterol. A isoforma SREBP1 subdividida em SREBP1a (envolvida no metabolismo do colesterol e lipognese) e a SREBP1c, 90% da forma encontrada in vivo e importante determinante da transcrio de genes da lipognese [23]. A isoforma SREBP1 quando estimulada libera uma subunidade que translocada at o ncleo, atuando ento, na expresso gnica. Os AGPI incorporados na membrana celular atuariam inibindo a ao da SREBP1 [54]. Existem evidncias de que os cidos graxos n-3 tambm atuam tambm inibindo a expresso do gene para a SREBP1 [55].

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Os AGPI, particularmente os cidos graxos n3, atuariam otimizando o fornecimento de energia para as clulas funcionalmente mais importantes do organismo, incluindo as clulas imunes, favorecendo a oxidao lipdica atravs da ao do PPAR e desacelerando a expresso de genes envolvidos na lipognese atravs da supresso da expresso gnica e da translocao nuclear dos SREBP1 [23]. Em resumo, atuariam coordenadamente estimulando a oxidao e inibindo sntese de lipdeos. O controle destas vias metablicas pelos AGPI se d ento, atravs de sua ao ligante de DNA e pela abundncia de fatores de transcrio responsveis pela expresso de genes envolvidos tanto no metabolismo de lipdeos quanto da glicose. leo de peixe e a funo imune Modelos experimentais evidenciam que animais alimentados com dietas ricas em cidos graxos n-3 tendem a diminuir a resposta proliferativa de linfcitos, apresentam uma diminuio na atividade das clulas Natural Killers (NK) e prejuzos na fagocitose [56]. Os efeitos precisos do cido graxo -linolnico (18:3 n-3) nas funes de linfcitos dependem muito da concentrao e quantidade total de cidos graxos poliinsaturados da dieta. A adio de leo de linhaa, cerca de 15 g de cido -linolnico, dieta hipolipdica (29% das calorias dirias) de humanos, resultaram num signicativo declnio na resposta proliferativa de linfcitos e um atraso na resposta ao teste de hipersensibilidade cutnea aps 6 semanas, apesar dos nveis de anticorpos circulantes no terem sido alterados [57]. Altas doses de cido -linolnico tem mostrado suprimir a produo de IL1 e TNF em humanos [58]. Estes efeitos atribudos ao cido -linolnico so ainda um tanto questionveis, uma vez que o cido -linolnico pode ser convertido a outros cidos graxos como o EPA, e este sim, direcionar a produo de determinadas substncias levando aos mesmos efeitos sobre o sistema imune. Uma vez que o leo de peixe diettico tende a diminuir a produo de PGE2, sugere-se que este possa reverter os efeitos desse eicosanide [21]. Entretanto, esta situao bem mais complexa, j que a PGE2 no somente um mediador produzido a partir do cido araquidnico. A PGE2 possui efeitos variados e muitas vezes apresenta aes opostas. Alm do mais, o EPA por si s, j responsvel pela sntese de vrios mediadores com mltiplas aes. Assim, todos os efeitos atribudos ao leo de peixe no podem apenas se basear naqueles decorrentes da PGE2. A PGE2 tem um grande nmero de efeitos pr-inamatrios incluindo a febre, aumento da per-

meabilidade vascular, vasodilatao, aumento da dor e edema. responsvel, em parte, pela supresso da proliferao de linfcitos e pela atividade das clulas NK, alm de atuar inibindo a produo de TNF-, IL1, IL6, IL2 e IFN- [59]. Assim, ela seria anti-inamatria e imunossupressora. A PGE2 no afeta a produo de citocinas caractersticas da resposta T helper 2 (Th2) como a IL4 e a IL10, mas promoveria a produo de IgE pelos linfcitos B [59]. Nesse mesmo contexto, torna-se importante citar a ao do LTB4 que aumentaria a permeabilidade vascular, aumentando o uxo sanguneo localmente e atuaria como um potente agente quimiottico para leuccitos, induzindo a liberao de enzimas lisossomais, maior formao de espcies reativas do oxignio, inibio da proliferao de linfcitos e promoo da atividade natural das clulas NK. O LTB4 aumentaria a produo do TNF, IL1, IL6, IL2 e IFN-. Ento, a liberao de cido araquidnico desencadearia a sntese de mediadores com efeitos opostos, onde o efeito siolgico nal seria governado pela concentrao de tais mediadores, o momento de sua produo e sensibilidade das clulas alvo aos seus efeitos [59]. A complexidade deste tema enorme, haja visto que os resultados descritos na literatura so muitas vezes controversos. Um grande nmero de estudos animais indicam que o leo de peixe, nas mais variadas dosagens administradas, induz um decrscimo em determinados parmetros imunes. Tem sido relatado que altas doses, mas no baixas, de DHA podem reduzir a atividade das clulas NK, principalmente em indivduos mais velhos. A atividade do linfcitos T citotxicos, a proliferao dos linfcitos e a produo de citocinas, principalmente a IL2 e o IFN- tambm sofrem grande inuncia das dosagens de cidos graxos n-3 administradas. Os estudos so ainda inconclusivos em decorrncia dos diversos desenhos experimentais empregados. Da mesma forma, o leo de peixe diminui in vivo a imunidade celular como as respostas ao teste de hipersensibilidade cutnea. Neste mesmo trabalho, Kelley et al. [57] evidencia que a suplementao com 18 g de cido -linolnico por dia no inuencia as concentraes sricas das imunoglobulinas A (IgA) e G (IgG) e dos fatores de complemento C3 e C4 e nem das concentraes de IgA na saliva. Os efeitos sobre o TNF-, IL1 e IL6 ainda so obscuros e conitantes, sendo inuenciados pelas doses de EPA e DHA administradas [60]. O leo de peixe provavelmente no afeta a fagocitose mediada por macrfagos [61]. Os efeitos atribudos ao leo de peixe no so apenas correlacionados a PGE2 e existem outros mecanismos de ao os quais no envolveriam a produo de eicosanodes. Largas doses de leo de peixe usadas

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em modelos animais, nos quais o EPA e o DHA proveriam mais de 20% do total de cidos graxos na dieta, sugerem que os cidos graxos n-3 so antiinamatrios e imunossupressores [59]. Recentemente, estudos tm evidenciado que baixas concentraes dietticas de AGPI n-3 (EPA e/ou DHA em torno de 4,4% do total de cidos graxos ou 1,7% do total energtico da dieta) j seriam sucientes para desencadear alguns destes efeitos supressores sobre a imunidade, onde o EPA, mas no o DHA, inibiria a atividade das clulas NK e ambos, inibiriam a proliferao de linfcitos [62]. A suplementao na dieta de humanos com leo de peixe varia de 1,2 a 14 g por dia o que j pode evidenciar diferenas entre os resultados descritos pelos pesquisadores. Mas, em geral, os relatos so de que ocorra uma diminuio da resposta proliferativa de linfcitos, reduo da quimiotaxia de moncitos e neutrlos, diminuio da produo de IL1, IL2, IFN-, IL6 e TNF, alm da diminuio na expresso do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) II e de algumas molculas de adeso em moncitos. Nestas concentraes, o leo de peixe no parece afetar a fagocitose em clulas humanas [59]. J foi descrito por Caughey et al. [58] uma relao inversa entre as concentraes de EPA nos lipdios de clulas mononucleares e a produo de TNF e IL1. Tendo em vista de que um maior aporte diettico de cidos graxos n-3 resultaria numa diminuio da concentrao de cido araquidnico na membrana de clulas envolvidas na inamao e imunidade, a suplementao com leo de peixe, resultaria numa diminuio da capacidade das clulas imunes em sintetizar eicosanodes a partir do cido araquidnico. O cido eicosapentaenico (EPA; 20:5 n-3) capaz de ser metabolizado pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, levando a produo de mediadores diferentes daqueles produzidos a partir da metabolizao do cido araquidnico (AA; 20:4 n-6) por estas enzimas. Assim, os eicosanodes oriundos do EPA so menos potentes biologicamente do que os anlogos derivados do AA, embora todas as aes destes compostos ainda estejam em estudo. Geralmente, atribui-se que o efeito antiinamatrio do leo de peixe se sobressaia em relao ao seu efeito imunossupressor. Todavia, no existem estudos com humanos para determinar a inuencia dose-dependente do leo de peixe nos diversos parmetros imunes.

saturados n-3 apresentam grande potencial em afetar a funo da maioria das clulas imunes. A ingesto alimentar deste tipo de cido graxo desencadeia sua incorporao nas membranas celulares. Considerando que as clulas imunes esto envolvidas nos processos inamatrios, esta situao fundamental para a sntese de mediadores inamatrios. Os eicosanides so formados a partir da liberao do cido graxo dos fosfolpideos da membrana com conseqente metabolizao enzimtica pela ciclooxigenase ou lipooxigenase. Dependendo dos cidos graxos poliinsaturados precursores, haver formao de mediadores com caractersticas antagnicas e com diferentes atividades biolgicas. Em quantidades sucientes, tanto o cido eicosapentaenico quanto o cido docosapentaenico, cidos graxos da srie n-3, so capazes de diminuir a sntese de prostaglandinas da srie 2 e leucotrienos da srie 4, potentes mediadores pr-inamatrios. Nesse sentido, o papel dos cidos graxos n-3 com possvel ao antiinamatria vem sendo investigado. Alm disso, os mecanismos pelos quais este efeito desencadeado tem sido alvo de grande interesse. Pesquisas vm sendo realizadas a m de elucidar o efeito dos cidos graxos na expresso gnica, na composio da membrana celular e nas vias de sinalizao. Contudo, em relao suplementao, os dados so inconsistentes pois h divergncias entre as faixas de recomendao desses cidos graxos para humanos e dos efeitos das doses suplementadas. Assim, mais pesquisas envolvendo o uso e os possveis benefcios dos cidos graxos n-3 em toda a dinmica imune e inamatria ainda necessitam ser conduzidas.

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Concluso
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