Protocolos Clinicos Diretrizes Terapeuticas v2

PROTOCOLOS CLNICOS E
DIRETRIZES TERAPUTICAS
Volume 2
Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
Braslia - DF
2010
MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Ateno Sade
2010. MINISTRIO DA SADE.
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da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca Virtual
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SRIE A. NORMAS E MANUAIS TCNICOS
TIRAGEM: 2
a
EDIO - 10.000 EXEMPLARES
JOS GOMES TEMPORO
Ministro de Estado da Sade
ALBERTO BELTRAME
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Departamento de Ateno Especializada
Protocolos clnicos e diretrizes teraputicas: v. 2 / Ministrio da Sade,
Secretaria de Ateno Sade, Departamento de Ateno Especializada.
Braslia : Ministrio da Sade, 2010.
CD-ROM Srie A. Normas e Manuais Tcnicos
ISBN 978 85 334 1765-6
1. Protocolos clnicos. 2. Diretrizes teraputicas. 3. Assistncia sade. I.
Ttulo. II. Srie.
CDU 614
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS
OS 2011/0036
3
Editores e Equipe Tcnica
Paulo Dornelles Picon
Mdico Internista
Mestrado e Doutorado em Cardiologia pela UFRGS
Professor Adjunto da FAMED - UFRGS
Professor Titular de Farmacologia da FAMED - Universidade de Passo Fundo
Maria Inez Pordeus Gadelha
Mdica
Cancerologista pelo Instituto Nacional do Cncer/MS
Especialista em Educao para a Sade e MBA Executivo em Sade
Diretora do Departamento de Ateno Especializada/Secretaria de Ateno Sade - Ministrio da Sade
Alberto Beltrame
Mdico Pediatra
Ps-Graduado em Administrao Hospitalar
Mestre em Administrao de Sade - Gesto de Sistemas de Sade - UERJ
Secretrio de Ateno Sade - Ministrio da Sade
EQUIPE DA COORDENAO EXECUTIVA
Brbara Corra Krug
Farmacutica pela UFRGS
Especialista em Administrao Hospitalar pela PUCRS
Mestre em Cincias Mdicas pela UFRGS
Doutoranda em Cincias Mdicas na UFRGS
Indara Carmanim Saccilotto
Economista pela PUCRS
Especialista em Gesto da Sade pela UFRGS
Especialista em Avalio de Tecnologias
em Sade pela UFRGS
Isabel Cristina A. Macedo
Farmacutica Bioqumica pela FCF Araraquara/SP
Sanitarista e Consultora Tcnica - MS
Karine Medeiros Amaral
Mestre em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Doutora em Cincias Mdicas pela UFRGS
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Enfermeira pela FAE-SP
Especialista em Administrao Hospitalar pela UERJ
Especialista em Gerenciamento do Ambiente
Hospitalar pela UNIRIO
Mrcia Galdino da Silva
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Especialista em Auditoria e Gesto em Sade
Consultora Tcnica do DAE/SAS - MS
Mauro Medeiros Borges
Mdico Ginecologista Obstetra pela UFRGS
MBA em Gesto Empresarial pela FIA/FEA - USP
Superintendente da Sustentabilidade Social do HAOC
Vanessa de Faria Santos Kussler
Administradora com Habilitao em Administrao
Hospitalar pelo IPA-POA
Ps-graduanda em MBA Auditoria
em Sade pelo IAHCS - POA
Administradora do Projeto PCDT - HAOC
EDITORES
4
Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas
Mauro Medeiros Borges
Mdico
Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Mdico
Consultor do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Priscila Gebrim Louly
Farmacutica
Ministrio da Sade
Rafael Selbach Scheffel
Mdico
Ricardo de March Ronsoni
Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Roberto Eduardo Schneiders
Farmacutico Bioqumico
Ministrio da Sade
Rodrigo Fernandes Alexandre
Farmacutico
Ministrio da Sade
Vanessa Bruni Vilela Bitencourt
Farmacutica Bioqumica
Ministrio da Sade
Vania Cristina Canuto Santos
Economista
Ministrio da Sade
Ana Claudia Sayeg Freire Murahovschi
Fisioterapeuta
Ministrio da Sade
Brbara Corra Krug
Farmacutica
Consultora do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Cludio Maierovitch Pessanha Henriques
Mdico
Ministrio da Sade
Guilherme Geib
Mdico
Isabel Cristina A. Macedo
Farmacutica Bioqumica
Ministrio da Sade
Jos Miguel do Nascimento Jnior
Farmacutico
Ministrio da Sade
Jos Miguel Dora
Mdico
Farmacutica
Consultora do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
Liliana Rodrigues do Amaral
Enfermeira
Luana Regina Mendona de Arajo
Farmacutica
Ministrio da Sade
Maria Inez Pordeus Gadelha
Mdica
Ministrio da Sade
Mariama Gaspar Falco
Farmacutica
Ministrio da Sade
GRUPO TCNICO
Consultores
5
Alessandro Finkelsztejn
Mestrado em Epidemiologia pela UFRGS
Mdico Neurologista Contratado do HCPA
Andry Fiterman Costa
Mestrado e Doutorando em Cardiologia pela UFRGS
Mdico Internista do HCPA
Brbara Correa Krug
Especializao em Administrao Hospitalar - PUCRS
Mestrado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Doutouranda em Cincias Mdicas na UFRGS
Beatriz Antunes de Mattos
Mdica pela UFCSPA
Especializao em Pneumologia e Medicina Interna pela UFRGS
Carlos Fernando de Magalhes Francesconi
Doutorado em Gastroenterologia pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna da UFRGS
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da PUCRS
Carlos Oscar Kieling
Mestrado em Pediatria pela UFRGS
Doutorando em Gastroenterologia pela UFRGS
Mdico Contratado do Servio de Pediatria e do
Programa de Transplante Heptico Infantil do HCPA
Carolina da Fonte Pithan
Especialista em Hematologia e Hemoterapia e
Clnica Mdica pelo HCPA
Mdica Contratada e Preceptora Chefe do Programa de Residncia
Mdica de Hematologia e Hemoterapia do Hospital
Nossa Senhora da Conceio - Porto Alegre
Mdica Hematologista da Clnica de Hematologia do Hemocentro - RS
Claudia Mengarda
Mestrado em Clnica Mdica pela UFRGS
Mdica Ginecologista e Obstetra
Cristiane Kopacek
Mestrado em Endocrinologia pela UFRGS
Mdica Endocrinologista Peditrica do Servio de Referncia em
Triagem Neonatal do RS e do Hospital da Criana
Santo Antnio - Porto Alegre
Consultora Tcnica da Poltica de Assistncia Farmacutica do RS
Elvino Jos Guardo Barros
Mestrado em Nefrologia pela UFRGS
Doutorado em Medicina pela UFSP
Professor Associado da FAMED - UFRGS
Francisco Jos Verssimo Veronese, PhD
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna
da FAMED - UFGRS
Mdico do Servio de Nefrologia do HCPA
Gilberto Bueno Fisher
Doutorado em Pneumologia pela UFRGS
Professor Titular de Pediatria - UFCSPA
Guilherme Becker Sander
Doutorado em Gastroenterologia pela FAMED - UFRGS
Professor de Farmacologia - ULBRA - RS
Mdico Gastroenterologista do HCPA
Guilherme Geib
Mestrando em Epidemiologia na UFRGS
Mdico Internista e Oncologista do HCPA
Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdico Contratado do Servio de Medicina Interna do HCPA
Henrique Neves da Silva Bittencourt
Doutorado em Clnica Mdica pela FAMED - UFRGS
Professor Adjunto da FAMED da Universidade de Montreal, Canad
Mdico Hematologista do Servio de Hematologia/Oncologia do Centro
Hospitalar Universitrio Sainte-Justine - Montreal, Canad
Ida Vanessa Doederlein Schwartz
Doutorado em Cincia Gentica pela UFRGS
Professora Adjunta da FAMED - UFRGS
Mdica Geneticista do HCPA
Jane Mattei
Mdica Oncologista
Fellowship Colorado University, Denver, Colorado, USA
Jos Augusto Bragatti
Mestrado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdico Contratado e Chefe da Unidade de Eletroencefalografa do HCPA
Jos Geraldo Lopes Ramos
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da
FAMED UFRGS
Jos Miguel Dora
Doutorando em Endocrinologia na UFRGS
Mdico Endocrinologista do Servio de Patologia Clnica e da
Comisso de Medicina Laboratorial do HCPA
CONSULTORES
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Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas
Jos Roberto Lapa e Silva
Mestrado em Pneumologia e Tisiologia pela UFRJ
Doutorado em Imunopatologia pelo National Heart and
Lung Institute/ Imperial College London
Professor Titular de Pneumologia da FAMED - UFRJ
Jos Vanildo Morales
Doutorado em Nefrologia pela UFRGS
Professor Associado do Departamento de Medicina Interna
da FAMED - UFRGS
Mestrado em Cincias Farmacuticas pela UFRGS
Doutourado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Leila Beltrami Moreira
Doutorado em Clnica Mdica pela UFRGS
Professora Associada do Departamento de Farmacologia da UFRGS
Coordenadora da Comisso de Medicamentos do HCPA
Pesquisadora do Instituto para Avaliao de Tecnologias em Sade

Luiz Roberto de Fraga Brusch
Consultor Tcnico da SES- RS
Consultor em Reumatologia do MS
Mdico Reumatologista
Mrcia Lorena Fagundes Chaves
Mestrado e Doutorado em Cincias Mdicas pela UFRGS
Mdica Neurologista Chefe do Servio de Neurologia do HCPA
Maria Anglica Pires Ferreira
Mestrado em Pneumologia pela UFRGS
Mdica Executiva da Comisso de Medicamentos do HCPA
Mestrado e Doutorado em Cardiologia pela UFRGS
Professor Adjunto da FAMED - UFRGS
Professor Titular de Farmacologia da FAMED - Universidade de
Passo Fundo-RS
Poli Mara Spritzer
Mestrado em Fisiologia pela UFRGS
Doutorado em Endocrinologia pela USP/Ribeiro Preto
Professora Titular do Departamento de Fisiologia da UFRGS
Coordenadora da Unidade de Endocrinolgia Ginecolgica,
do Servio de Endocrinologia do HCPA
Coordenadora do Instituto Nacional de Hormnios e Sade da Mulher
Regina Helena Elnecave
Doutorado em Medicina pela UFRGS
Professora da FAMED - UFRGS
Mdica Endocrinologista Peditrica do HCPA

Rossana Corbo Ramalho de Mello
Mestrado em Endocrinologia pela UFRJ
Doutorado em Medicina Nuclear pela UFRJ
Professora Adjunta do Departamento de Radiologia da UFRJ
Endocrinologista do Hospital do Cncer do INCA
Themis Reverbel da Silveira
Mestrado em Gastroenterologia pela UFRGS
Doutorado em Gentica pela UFRGS
Professora dos Programas de Ps-Graduao de Cincias da Sade
da Criana e do Adolescente e de Gastroenterelogia da UFRGS
Professora de Medicina da FAMED - ULBRA - Canoas
7
Ao longo de seus quase 22 anos de existncia, o Sistema nico de Sade (SUS) se consolidou como
a principal poltica pblica do Brasil, promovendo incluso social e buscando, de forma contnua, fortalecer
seus pilares bsicos de acesso universal e igualitrio e ateno integral sade.
Avanos importantes tm sido conquistados. nico acesso aos servios de sade para 160 milhes de
brasileiros (cerca de 80% da populao), o SUS vem desenvolvendo mecanismos para aprimorar sua gesto
e ampliar sua abrangncia. Somente em 2009 foram realizados 3 bilhes de atendimentos ambulatoriais, 380
milhes de consultas mdicas, 280 mil cirurgias cardacas e 10 milhes de procedimentos de radioterapia e de
quimioterapia. Temos um dos maiores programas pblicos de transplantes de rgos do mundo, ganhamos
reconhecimento internacional pelo sucesso de nossas campanhas de vacinao em massa e somos o nico
pas em desenvolvimento a garantir, gratuitamente, tratamento integral a portadores de HIV.
Por sua complexidade e dimenso continental, o SUS enfrenta desafos importantes. O envelhecimento
populacional e a mudana do perfl epidemiolgico reforam a necessidade de constantes avaliaes,
correes e inovaes para o aprimoramento desse Sistema.
Da mesma forma, o advento de novas tecnologias - e a presso, muitas vezes acrtica, por sua
incorporao - exige que tenhamos, no Brasil, um complexo industrial da sade forte, menos dependente
tecnologicamente do mercado externo. medida que ampliamos nossa capacidade produtiva, conquistamos
maior autonomia para defnir nossas prioridades na produo, sempre visando a uma oferta assistencial de
melhor qualidade. E com este objetivo que investimos, nos ltimos sete anos, mais de R$ 6 bilhes em
infraestrutura, pesquisa e tecnologia no setor da sade.
Incorporamos vacinas e medicamentos, incentivamos a transferncia de tecnologias na rea
farmacutica a partir de parcerias com o setor privado, iniciamos a construo de fbricas pblicas e
reativamos laboratrios pblicos para a produo de medicamentos.
As pginas deste Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas so tambm resultado do esforo do
Ministrio da Sade no sentido de aprimorar o sistema e qualifcar a ateno aos usurios do SUS.
Este o segundo volume da srie, que aborda os protocolos publicados no segundo semestre de 2010
pela Secretaria de Ateno Sade (SAS), e que contou tambm com importante atuao da Secretaria de
Cincia e Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE), da Comisso de Incorporao de Tecnologias (CITEC)
e do Hospital Alemo Oswaldo Cruz, este no mbito dos Projetos para o Desenvolvimento Institucional do
SUS.
Tenho orgulho em apresentar este segundo volume populao - usurios, profssionais da sade,
gestores do SUS, agentes pblicos e privados da assistncia sade e do direito. A atualizao dos Protocolos
Clnicos e das Diretrizes Teraputicas a garantia ao paciente de que ele ter no SUS um tratamento seguro,
com cuidados assistenciais e condutas diagnsticas e teraputicas defnidas a partir de critrios tcnicos de
efccia e efetividade.
15 de dezembro de 2010
7
Apresentao
Jos Gomes Temporo
Ministro da Sade
8
Uma adequada assistncia farmacutica parte essencial da assistncia sade, e o acesso a
medicamentos , em muitos casos, fundamental para o processo de ateno integral sade. A garantia
do acesso a medicamentos, especialmente queles recm-lanados, ditos inovadores, no entanto, tem
sido palco frequente de debates e at mesmo de tenses entre usurios e gestores do SUS, muitas vezes
mediadas pelo Judicirio.Ocorre que a sociedade tem assistido esperanosa, ou at mesmo assombrada,
a uma verdadeira avalanche de inovaes tecnolgicas no campo da sade. H menos de dez anos, cerca
de metade dos recursos diagnsticos e teraputicos hoje existentes no estava disponvel. A acelerao das
inovaes tem marcado de forma indelvel a medicina neste incio de sculo.
A escalada do conhecimento e a velocidade com que este se transforma em produtos inovadores, ou
pretensamente inovadores, atendem, de um lado, ao legtimo anseio de mdicos, pacientes e gestores de
sistemas de sade em poder dispor e oferecer mais e melhores recursos teraputicos. De outro lado, so
instrumentos na disputa entre os conglomerados farmacuticos e produtores de equipamentos em colocar-
se adiante uns dos outros e, com isso, garantir mercados e dividendos a seus acionistas, pois da inovao
dependem o lucro e a sobrevivncia dessas empresas.
Em face deste imperativo empresarial e da ansiedade generalizada da sociedade por solues
teraputicas, a cada ano so lanados medicamentos e outros produtos cujo processo de desenvolvimento
e avaliao, muitas vezes, deixa a desejar, seja pela grande assimetria entre benefcios e custos ou
simplesmente pela sua segurana, nem sempre bem estabelecida.
Assim, se o acesso a medicamentos, especifcamente, questo central da ateno sade,
preciso que se discuta e se defna sua abrangncia. Esse acesso deve ser ilimitado, mesmo que envolva
medicamentos experimentais, sem registro no Brasil e sem sufciente comprovao cientfca de efccia e
efetividade, ou deve ser um acesso tecnicamente parametrizado?
Diante deste quadro, a inovao tecnolgica e, especialmente, sua incorporao prtica assistencial
e aos sistemas de sade, no podem se curvar a presses corporativas, industriais ou mercantis e, sim, serem
subordinadas aos interesses da sade pblica, da sociedade, das pessoas. Deve-se evitar que um objeto de
pesquisa, uma hiptese ou um resultado interino sejam antecipados como conhecimento cientfco defnitivo
e extrapole-se como uma conduta mdica estabelecida antes das verifcaes e validaes necessrias.
Escolhas precisam ser feitas. Governos, sociedade, indivduos, assim como as famlias frequentemente
se deparam com a necessidade de fazer escolhas. E essas escolhas no so apangio de pases pobres
ou emergentes. Pases desenvolvidos tambm o fazem. Sistemas de sade, especialmente os de cobertura
universal como o nosso, devem ser ainda mais criteriosos nas suas escolhas.
A incorporao de novas tecnologias, insumos, equipamentos e medicamentos envolve, alm de
aspectos econmicos e oramentrios, aspectos morais e ticos, a adequada alocao de recursos pblicos
e critrios tcnicos que no dispensam a evidncia cientfca de sua validade, nem a determinao de seu
custo/benefcio e de seu custo/utilidade.
Assim, fazer as escolhas corretas o desafo que se impe aos atores no campo da sade, sejam
eles governo, pagadores privados, profssionais de sade e consumidores. O desafo proceder ao escrutnio
sistemtico das inovaes com vistas a identifcar aquelas que aportem benefcios reais, para ento incorpor-
las.
O Ministrio da Sade, ao reafrmar seus compromissos de fazer de seu cotidiano uma luta permanente
para melhorar as condies de sade de nossa gente, de ampliar aes e servios de sade, de ampliar
9
Apresentao
Alberto Beltrame
Secretrio de Ateno Sade
10
o acesso, a ateno sade com justia e equidade, e de promover a adequada alocao dos recursos
pblicos, tem sido responsvel em suas escolhas e criterioso quanto a suas incorporaes. De forma clara
e transparente, com base em frmes critrios tcnicos e em evidncias cientfcas, as incorporaes tm
benefciado sempre as alternativas diagnsticas e teraputicas reconhecidamente seguras e efetivas, cujos
benefcios e custos guardem o melhor equilbrio possvel e no prejudiquem a justia e a igualdade de acesso
a elas.
Por seu lado, a incorporao de uma nova tecnologia precisa seguir-se de uma adequada utilizao
na prtica assistencial e de forma a gerar os melhores impactos esperados sobre a sade da populao.
A elaborao e a publicao de Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas tm papel essencial nesse
processo e ganham relevncia ainda maior diante da recente aprovao, em carter terminativo, no Congresso
Nacional, do Projeto de Lei n
o
338, que altera a Lei n
o
8.080, de 1990, para dispor sobre a assistncia
teraputica e a incorporao de tecnologia no SUS.
Ao publicar este segundo volume do livro Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas, o Ministrio
da Sade cumpre um relevante papel na organizao e qualifcao da ateno sade, do prprio SUS e
na melhoria de sua gesto. Difunde-se, desta maneira, em larga escala, informao tcnica de qualidade
baseada na melhor evidncia cientfca existente. Observando tica e tecnicamente a prescrio mdica, os
Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) tm o objetivo de estabelecer os critrios de diagnstico
de doenas, o algoritmo de tratamento com os medicamentos e suas respectivas doses adequadas, os
mecanismos para o monitoramento clnico quanto efetividade do tratamento, a superviso de possveis
efeitos adversos e a criao de mecanismos para a garantia da prescrio segura e efcaz.
Alm de nortearem uma assistncia mdica e farmacutica efetiva e de qualidade, os PCDTs auxiliam
os gestores de sade nas trs esferas de governo, como instrumento de apoio na disponibilidade de
procedimentos e na tomada de deciso quanto aquisio e dispensao de medicamentos tanto no mbito
da ateno primria como no da ateno especializada, cumprindo um papel fundamental nos processos
de gerenciamento dos programas de assistncia farmacutica, na educao em sade, para profssionais
e pacientes e, ainda, nos aspectos legais envolvidos no acesso a medicamentos e na assistncia como um
todo.
Neste segundo volume, volta-se a reunir PCDTs que tratam de temas relevantes para a populao
brasileira e para a gesto do SUS. So revises/atualizaes de Protocolos j existentes ou inteiramente
novos, todos publicados previamente em consulta pblica e posteriormente consolidados em portarias da
Secretaria de Ateno Sade. Outros PCDTs esto sendo elaborados/atualizados e, passando pelo mesmo
processo de consulta pblica e consolidao, devero ser reunidos em um terceiro volume. Assim o trabalho
de elaborao e publicao de PCDT um processo dinmico e permanente de reviso, complementao,
atualizao tcnico-cientfca e executiva, contemplando novas demandas e realidades.
Todo este processo de atualizao e elaborao de PCDT foi desenvolvido em parceria com o Hospital
Alemo Oswaldo Cruz (HAOC), que presta suporte gerencial e fnanceiro ao desenvolvimento deste trabalho
e integra os Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS dos chamados Hospitais de
Excelncia.
Aqui volto a registrar o agradecimento ao HAOC e a todos aqueles que, devidamente nominados
ou no neste volume, especialistas de grupo elaborador, integrantes da equipe da coordenao tcnica e
membros do grupo tcnico de verifcao, contriburam e continuam a contribuir para tornar este trabalho uma
realidade.
11
Introduo
HOSPITAL ALEMO OSWALDO CRUZ
O Hospital Alemo Oswaldo Cruz, desde sua fundao, em 1897, sustenta a vocao para cuidar das
pessoas, sempre aliando acolhimento, preciso e excelncia assistencial. A base desse cuidado o atendi-
mento integral cadeia da sade, que engloba educao, preveno, diagnstico, tratamento e reabilitao,
com foco nas reas circulatrias, digestivas, osteomusculares, oncolgicas e ateno ao idoso.
A atuao de seu competente corpo clnico e de uma das equipes assistenciais mais
bem treinadas contribui para que o Hospital seja reconhecido como uma das melhores instituies de sade do
Brasil. No mbito mundial, o reconhecimento chancelado pela certifcao internacional da Joint Commission
International (JCI).
A trajetria da Instituio orientada pelo trip da sustentabilidade obteno de resultados fnan-
ceiros somados a benefcios sociais e ambientais. Com esse direcionamento, o Hospital, ao zelar pela quali-
dade da assistncia e reduo dos desperdcios, alcana efcincia do seu modelo de gesto e garante que
os ganhos econmicos coexistam com aes para promover o desenvolvimento da sociedade.
SUSTENTABILIDADE SOCIAL
Em 2008, ao lado de outras cinco entidades privadas, o Hospital Alemo Oswaldo Cruz foi habilitado
pelo Ministrio da Sade como Hospital de Excelncia. Criado esse vnculo formal com o poder pblico, em
novembro de 2008, foi assinado o Termo de Ajuste para Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema
nico de Sade (SUS), na condio de Entidade Benefcente de Assistncia Social. A instituio comprome-
teu-se com 12 projetos ligados a gesto, pesquisa, capacitao e tecnologia, ampliando os benefcios ofereci-
dos populao brasileira.
Para atender aos programas, foi constituda a Superintendncia de Sustentabilidade Social, respon-
svel por coordenar e colocar em prtica os projetos que contribuem para a qualidade de vida e sade da
populao, buscando os mais elevados padres de atendimento e tecnologia. Uma unidade foi inaugurada
no bairro da Mooca, em So Paulo, para, alm de abrigar a execuo dos projetos Programa Integrado de
Combate ao Cncer Mamrio e Centro de Oncologia Colorretal, centralizar a coordenao e superviso das
aes.
Ao participar dos Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS, o Hospital Alemo
Oswaldo Cruz contribui com suporte gerencial, tcnico e fnanceiro. Com transparncia e rastreabilidade dos
recursos utilizados, a instituio coloca disposio do setor pblico o que tem de melhor, colaborando para a
consolidao das melhores prticas do modelo de atuao das Entidades Benefcentes de Assistncia Social
em prol do desenvolvimento do Sistema nico de Sade do Pas.
Inserido no objetivo maior, o projeto de Criao do Ncleo de Coordenao e Elaborao dos Pro-
tocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas para Medicamentos de Alto Custo busca o impacto direto na quali-
dade dos servios de sade oferecidos populao por meio da otimizao de todo o processo de escolha
de medicamentos, entrega e acompanhamento posterior, o que acarreta um atendimento integral e sem des-
perdcios de recursos.
12
O Hospital Alemo Oswaldo Cruz atua em parceria com o Ministrio da Sade com a coordenao
da equipe tcnica, formada por profssionais do setor altamente qualifcados e engajados nas premissas do
projeto de promoo do uso racional e seguro de medicamentos. O projeto de Protocolos Clnicos e Diretrizes
Teraputicas articula-se, ainda, com outros dois, igualmente apoiados pela instituio: Desenvolvimento de
Sistema Informatizado para Gerenciamento e Implementao de PCDT e Criao de Servios Especializa-
dos nos Estados para Implementao de Protocolos Clnicos.
Nesta edio do livro, o Hospital Alemo Oswaldo Cruz reconhece a importncia do relacionamento
com o Ministrio da Sade, com agradecimento particular Secretaria de Ateno Sade e Secretaria de
Cincia e Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE), cujo comprometimento foi fundamental para o sucesso e
andamento do projeto dos PCDTs. Por fm, a instituio acredita que, com o apoio aos projetos acordados com o
Ministrio da Sade, sua contribuio torna-se mais efetiva para o desenvolvimento do Sistema nico de Sade.
13
H numerosas evidncias na literatura cientfca de que os chamados Clinical Practice Guidelines so
efetivos em melhorar os processos e a estrutura do cuidado em sade.
A elaborao e publicao de Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) para as doenas
e condies tratadas com os medicamentos hoje integrantes do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica (CEAF) consolidam o processo de criao de polticas pblicas baseadas em evidncias
cientfcas.
Vrios outros PCDT esto em diferentes estgios de elaborao e publicao, todos com foco na
qualifcao dos processos diagnsticos e teraputicos.
A relevncia dos temas protocolados est defnida pela prpria doena ou pela condio a ser tratada
e, tambm, pela incluso do(s) medicamento(s) no CEAF. Trata-se de situaes clnicas prioritrias para a
sade pblica que, por sua prevalncia, complexidade ou alto impacto fnanceiro, impem ao Ministrio da
Sade a necessidade de protocolar e estabelecer diretrizes tcnico-cientfcas e gerenciais.
A dinmica de elaborao dos PCDT adotada nesta edio foi parcialmente alterada em relao
ao processo anterior. Foram aperfeioados os mtodos de elaborao e de alcance de consenso interno,
mantendo-se o mtodo de obteno de consenso externo, por meio de chamada em consulta pblica nacional,
com a publicao dos PCDT no Dirio Ofcial da Unio.
Isto porque a elaborao de normas e Guidelines tambm evoluiu muito na ltima dcada, conforme
se pode observar na literatura cientfca sobre o tema. Atendendo a recomendaes internacionais (The
AGREE Collaboration. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) Instrument. www.
agreecollaboration.org), foram desenvolvidas estratgias que solidifcaram novos processos relacionados
com a validade, a fdedignidade, a relevncia e a potencial aceitabilidade das recomendaes. A literatura
cientfca reconhece a difculdade de os mdicos seguirem recomendaes que no sejam condizentes com
a realidade local, que no sejam reprodutveis, que se afastem da verdade e da cincia ou que sejam de
difcil compreenso. Acumulam-se diretrizes elaboradas sob ticas diversas e em cujo contedo encontram-
se interesses alheios, que podem resultar no predomnio do interesse fnanceiro sobre o cientfco. Por outro
lado, a nova recomendao pode ser vista como uma ameaa autoridade tcnica do profssional. Assim, no
esforo maior de se fazer chegar melhor prtica profssional, com mxima dedicao e interesse no bem
pblico e na busca do melhor para a sade pblica brasileira, foi que os grupos tcnicos debruaram-se sobre
esse trabalho to nobre para o exerccio da medicina e a qualifcao da gesto da sade pblica.
Uma das principais estratgias para a obteno de consenso interno foi a criao de um grupo tcnico
multissetorial e multiprofssional do Ministrio da Sade (GT/MS), formado por profssionais das reas de
administrao, bioqumica, cincia e tecnologia, economia, farmcia, fsioterapia e medicina, representantes
da Comisso de Incorporao de Tecnologias (CITEC), do Departamento de Assistncia Farmacutica (DAF),
do Departamento de Cincia e Tecnologia (DECIT) ligados Secretaria de Cincia e Tecnologia e Insumos
Estratgicos (SCTIE/MS) do Departamento de Ateno Especializada (DAE) da Secretaria de Ateno
Sade (SAS/MS) e por membros da Equipe da Coordenao Tcnica (ECT) do Hospital Alemo Oswaldo
Cruz (HAOC), parceiro do Ministrio da Sade no mbito dos Projetos para o Desenvolvimento Institucional
do SUS.
O GT/MS tem a liderana executiva do DAE/SAS/MS e conta com a consultoria tcnica de um mdico
com experincia na criao de diretrizes, ligado ECT/HAOC, sendo a edio das verses de todos os textos
uma responsabilidade conjunta. A ECT/HAOC age proativamente na formao dos grupos elaboradores, no
Os Editores
14
repasse a estes das normas editoriais publicadas (Portaria SAS/MS n
o
375, de 10 de novembro de 2009)
e no auxlio contnuo nos processos de busca da literatura, de estabelecimento de padres de qualidade
e de relevncia dos estudos encontrados, bem como na interpretao tcnica das evidncias cientfcas
disponveis.
A ECT/HAOC encarrega-se da organizao e estruturao do trabalho e dos contratos com os grupos
elaboradores dos PCDT. Nesses contratos, fcam claramente expressos os acordos de confdencialidade
para preservao dos autores e dos textos at a publicao em livro e a declarao de confitos de interesses
de todos os autores. Tais acordos visam a preservar os consultores e o Ministrio da Sade em esferas to
relevantes como sigilo e independncia intelectual, fatores indispensveis para a validade e fdedignidade das
recomendaes tcnicas.
Todos os grupos elaboradores so compostos por mdicos especialistas nos respectivos assuntos.
A reviso da literatura realizada por mdicos especialistas ou por mdicos internistas com treinamento em
Epidemiologia e conhecimento de Medicina Baseada em Evidncias. As buscas so realizadas de maneira
estruturada, ou seja, pela reviso ampla no Medline (a maior base de dados disponvel) e, sempre que
possvel, no Embase. No seria adequado, nem desejvel, realizar revises sistemticas completas para cada
pergunta relevante em cada um dos Protocolos; levar-se-iam anos elaborando excelentes textos cientfcos,
porm certamente de difcil, se no invivel, implementao.
Optou-se pelo processo gil da reviso estruturada com defnio de desfechos clnicos relevantes
estabelecidos pelos mdicos especialistas. Alm disso, so enfatizadas a busca e leitura de ensaios clnicos
randomizados (ECR) metodologicamente bem planejados e conduzidos, com desfechos relevantes para os
pacientes. ECR com desfechos intermedirios (laboratoriais) so frequentemente excludos da leitura crtica.
Todas as revises sistemticas (RS) encontradas so includas na anlise, exceto as inconclusivas ou as que
tratam de intervenes ou desfechos irrelevantes.
A primeira minuta dos textos avaliada sistematicamente pelo GT/MS. Os textos, lidos previamente,
so discutidos em detalhes nas reunies peridicas deste Grupo, que orientam verifcaes tcnicas ou
adequaes s formas de funcionamento e de fnanciamento do SUS. Todas as sugestes voltam aos grupos
elaboradores para nova reviso, que resulta na primeira verso do PCDT.
As situaes de discordncia so resolvidas com a participao de todos os envolvidos, sempre
mantendo o foco no interesse maior, que o bem pblico, de se adotar no SUS a melhor prtica assistencial e
o mais qualifcado e seguro mtodo diagnstico e teraputico. Em algumas situaes, o texto reapresentado
ao GT/MS e novas sugestes so levadas novamente ao grupo elaborador. Neste caso, a partir de uma
segunda verso que o DAE/SAS/MS defne e formata a minuta das consultas pblicas ou das portarias a
serem encaminhadas para publicao, pela SAS/MS, no Dirio Ofcial da Unio.
Quando publicado em consulta pblica, o PCDT passa para uma segunda etapa. As sugestes de
usurios, mdicos, empresas farmacuticas e de entidades representativas de classes profssionais e de
pacientes, independentemente de sua forma de entrada no Ministrio da Sade, so encaminhadas para
a avaliao pelos grupos elaboradores. Sugestes validadas e referendadas por estudos cientfcos com
adequao metodolgica para avaliao de efccia e segurana so incorporadas aos textos dos PCDT. Em
se tratando de medicamento ou procedimento no constante da Tabela de Procedimentos, Medicamentos
e rteses, Prteses e Materiais do SUS, um parecer tcnico solicitado ao grupo elaborador do PCDT e
submetido CITEC. A CITEC avalia a relevncia, a pertinncia e o impacto fnanceiro da incorporao da
tecnologia em pauta: se recomendada pela CITEC e aprovada pelo Ministro da Sade, inserida na Tabela e
incorporada ao novo texto do PCDT.
Assim, os PCDTs, publicados como portarias da SAS, resultam de um extenso trabalho tcnico de
pessoas e instituies e da prpria sociedade brasileira. Durante este rduo processo, manifestaes de
satisfao de todos os envolvidos em sua elaborao e de usurios fnais profssionais da sade e pacientes
puderam ser testemunhadas, comprovando que a solidez e fdedignidade tcnicas dos PCDT tm impacto
positivo nas polticas pblicas de sade.
15
Sumrio
Editores e Equipe Tcnica _____________________________________________________ 3
Apresentao
Apresentao ____________________________________________________________________ 7
Jos Gomes Temporo Ministro da Sade
Apresentao ____________________________________________________________________ 9
Alberto Beltrame Secretrio de Ateno Sade
Introduo ______________________________________________________________________ 11
Os Editores _____________________________________________________________________ 13
Estrutura e Montagem ________________________________________________________ 17
Protocolos
Anemia Aplstica Adquirida ________________________________________________________ 25
Anemia Hemoltica Autoimune ______________________________________________________ 45
Asma __________________________________________________________________________ 65
Diabetes Inspido _________________________________________________________________ 89
Doena de Alzheimer ____________________________________________________________ 103
Doena de Crohn _______________________________________________________________ 125
Epilepsia ______________________________________________________________________ 147
Esclerose Mltipla _______________________________________________________________ 181
Espondilose ____________________________________________________________________ 203
Fenilcetonria __________________________________________________________________ 215
Imunossupresso no Transplante Heptico em Pediatria _________________________________ 235
Leiomioma de tero _____________________________________________________________ 257
Osteognese Imperfeita __________________________________________________________ 285
Prpura Trombocitopnica Idioptica ________________________________________________ 293
Sndrome de Ovrios Policsticos e Hirsutismo _________________________________________ 317
Sndrome Nefrtica Primria em Adultos _____________________________________________ 341
Anexos
Anexo I Cartas-Modelo __________________________________________________________ 365
Anexo II Ficha de Registro de Interveno Farmacutica _______________________________ 367
16
17
Jos Gomes Temporo
Ministro da Sade
A estrutura de cada captulo compreende seis mdulos: 1. Diretrizes Diagnsticas e Teraputicas; 2.
Termo de Esclarecimento e Responsabilidade; 3. Fluxograma de Tratamento; 4. Fluxograma de Dispensao;
5. Ficha Farmacoteraputica; e 6. Guia de Orientao ao Paciente. Os mdulos encontram-se inter-relacio-
nados e abordam aspectos mdicos, farmacuticos e de gesto. Cada um deles segue uma padronizao de
formato que explicada a seguir.
MDULO 1 - DIRETRIZES DIAGNSTICAS E TERAPUTICAS
As linhas gerais de diagnstico, tratamento, monitorizao clnica e laboratorial da doena so tra-
adas nesta seo. As diferentes intervenes teraputicas so abordadas sob a perspectiva de criao
de uma linha de cuidado envolvendo os vrios nveis de ateno. Quando no fazia parte do Componente
Especializado da Assistncia Farmacutica (CEAF), adstrito, portanto, Ateno Bsica, o medicamento
recomendado no constou nos mdulos Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, Fluxograma de Dis-
pensao, Ficha Farmacoteraputica e Guia de Orientao ao Paciente. Reservaram-se estes mdulos aos
medicamentos do CEAF, sob responsabilidade de gesto das Secretarias Estaduais da Sade.
Os textos dos Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDTs), juntamente com o Termo de
Esclarecimento e Responsabilidade, foram publicados no Dirio Ofcial da Unio, sob a forma de portaria
ministerial. Pequenas diferenas entre a portaria publicada e o texto deste livro so apenas estruturais, para
respeitar a padronizao do formato, preservando-se sempre o contedo. As normas para elaborao das
diretrizes teraputicas foram estabelecidas pela Portaria SAS/MS n 375, de 10 de novembro de 2009.
Os PCDTs foram organizados na sequncia apresentada abaixo. Alguma variao entre eles decorre
das particularidades de cada doena.
1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Descreve detalhadamente a estratgia de busca utilizada na reviso de literatura, citando as bases
de dados consultadas, palavras-chave, perodo no tempo e limites de busca (se utilizados), tipos e nmero
de estudos identifcados, critrios de incluso dos estudos. Foram priorizadas as revises sistemticas (com
ou sem metanlise), os ensaios clnicos randomizados e, na ausncia destes, a melhor evidncia disponvel,
sempre acompanhadsa de uma anlise da qualidade metodolgica e sua implcita relao como estabeleci-
mento de relao de causalidade.
2 INTRODUO
Corresponde conceituao da situao clnica a ser tratada, com a reviso de sua defnio e
epidemiologia, potenciais complicaes e morbimortalidade associada. Sempre que disponveis, dados da
epidemiologia da doena no Brasil foram fornecidos.
3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DAS DOENAS E PROBLEMAS
RELACIONADOS SADE (CID-10)
Utiliza a classifcao da doena ou condio segundo a CID-10.
4 DIAGNSTICO
Apresenta os critrios de diagnstico para a doena, subdivididos em diagnstico clnico,
laboratorial ou por imagem, quando necessrio.
Estrutura e Montagem dos
Os Editores
18
5 CRITRIOS DE INCLUSO
Correspondem aos critrios a serem preenchidos pelos pacientes para serem includos no protocolo de
tratamento com os medicamentos do CEAF. Estes critrios podem ser clnicos ou incluir exames laboratoriais e
de imagem. Trata-se aqui de defnir claramente a situao clnica na qual o benefcio do tratamento evidente-
mente superior ao risco.
6 CRITRIOS DE EXCLUSO
Correspondem aos critrios que impedem a incluso do paciente no PCDT podendo, em geral, confgu-
rar contraindicaes absolutas relacionadas aos medicamentos ou situaes clnicas peculiares em que no haja
evidncia de efccia ou exista evidncia de risco ao paciente.
7 CASOS ESPECIAIS
Compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao risco/benefcio deve
ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um Comit de Especialistas, designado pelo ges-
tor estadual, poder ou no ser consultado para deciso fnal de tratar (exemplos: idosos, crianas, gestantes e
existncia de contraindicaes relativas) ou em situaes clnicas no contempladas nos critrios de incluso,
mas que necessitam de tratamento.
8 COMIT DE ESPECIALISTAS
Constitui-se de um grupo tcnico-cientfco capacitado que proposto em determinados PCDTs em que
se julga necessria a avaliao dos pacientes por motivos de subjetividade do diagnstico, complexidade do
tratamento, risco alto com necessidade de monitoramento, ou em casos especiais.
O Comit de Especialistas dever estar inserido, sempre que possvel, em um Servio Especializado ou
em um Centro de Referncia, sendo sua constituio uma recomendao que protege o paciente e o gestor, mas
no uma obrigatoriedade.
9 CENTRO DE REFERNCIA
Tem como objetivo prestar assistncia em sade aos usurios do Sistema nico de Sade (SUS),
promovendo a efetividade do tratamento e o uso responsvel e racional dos medicamentos preconizados
nos PCDTs. O Centro de Referncia (CR) pode proceder avaliao, ao acompanhamento e, quando for o
caso, administrao dos medicamentos. Sua criao preconizada em alguns protocolos, com particulari-
dades que devero respeitar e adaptar-se a cada doena/condio ou cuidado especial requerido, como cus-
to muito elevado, possibilidade de compartilhamento, necessidade de armazenamento, estabilidade, etc. A
constituio do CR uma recomendao, mas no uma obrigatoriedade.
10 TRATAMENTO
Discute-se o embasamento cientfco das opes de tratamento para todas as fases evolutivas da doen-
a. Sempre que indicados, os tratamentos no farmacolgicos (mudanas de hbitos, dieta, exerccios fsicos,
psicoterapia, fototerapia, entre outros) e cirrgicos so tambm avaliados. O tratamento apresenta-se dividido
em subitens.
10.1 FRMACOS
Indicam os nomes da substncias ativas de acordo com a Denominao Comum Brasileira (DCB) e as
apresentaes disponveis do(s) medicamento(s) no SUS em ordem crescente das linhas de tratamento.
10.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAO
Apresenta as doses teraputicas recomendadas (incluindo mnima e mxima, quando houver), as vias
de administrao e os cuidados especiais, quando pertinentes. Indica os medicamentos a serem utilizados nas
diferentes fases evolutivas, caso o esquema teraputico seja distinto ou haja escalonamento de doses.
10.3 TEMPO DE TRATAMENTO CRITRIOS DE INTERRUPO
Defne o tempo de tratamento e os critrios para sua interrupo. To importante quanto os critrios de
Estrutura e Montagem
19
incio so os critrios de fnalizao de tratamento. nfase dada no esclarecimento destes critrios
com vista proteo dos pacientes.
10.4 BENEFCIOS ESPERADOS
Relata de forma objetiva os desfechos que podem ser esperados com o tratamento, isto ,
desfechos com comprovao cientfca na literatura mdica.
11 MONITORIZAO
Descreve quando e como monitorizar a resposta teraputica ou a toxicidade do medicamento.
Esto tambm contemplados efeitos adversos signifcativos que possam orientar uma mudana de
opo teraputica ou de dose.
12 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
Defne as condutas aps o trmino do tratamento. Nos tratamentos crnicos,
sem tempo defnido, indica tambm quando e como os pacientes devem ser reavaliados.
13 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR
Esclarece ao gestor do SUS quais os passos administrativos que devem ser seguidos
especifcamente para a doena ou condio do PCDT, se houver alguma particularidade.
14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER
Refere-se necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade exclusiva para os
medicamentos pertencentes ao CEAF.
15 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
So numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identifcadas por
algarismos arbicos sobrescritos.
MDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento do
paciente (ou de seu responsvel) e do mdico com o tratamento estabelecido. Deve ser assinado por
ambos aps leitura pelo paciente e/ou seu responsvel e esclarecimento de todas as dvidas pelo
mdico assistente.
Com o objetivo de facilitar o entendimento por parte do paciente e/ou de seus cuidadores, o
texto escrito em linguagem de fcil compreenso. Em algumas situaes, porm, so mantidos os
termos tcnicos devido falta de um sinnimo de fcil entendimento pelo paciente. Nessas situaes,
o mdico assistente o responsvel por tais esclarecimentos.
So citados como possveis efeitos adversos os mais frequentemente descritos pelo fabricante
do medicamento ou pela literatura cientfca. Efeitos raros so referidos apenas quando apresentam
grande relevncia clnica.
Os TERs podem dizer respeito a um nico medicamento ou a um conjunto deles, a serem ou
no empregados simultaneamente para a doena em questo. Nos TERs que se referem a mais de
um medicamento, fcam assinalados, de forma clara para o paciente, os que compem seu tratamento.
Em alguns casos, os Protocolos incluem medicamentos que no fazem parte do CEAF, apresentando
dispensao por meio de outros Componentes da Assistncia Farmacutica ou blocos de fnancia-
mento. Tais medicamentos no so includos nos TERs, no sendo seu preenchimento, nesses casos,
obrigatrio.
A concordncia e a assinatura do TER constituem condio inarredvel para a dispensao do
medicamento do CEAF.
20
MDULOS 3 E 4 - FLUXOGRAMAS
Cada PCDT apresenta dois fuxogramas: o de tratamento (mdico) e o de dispensao (farmacutico),
exceto os que no possuem medicamentos do CEAF. Os fuxogramas de tratamento representam grafcamente
as Diretrizes Teraputicas, apontando os principais passos desde o diagnstico at o detalhamento das respos-
tas aos diferentes tratamentos ou doses. Os fuxogramas de dispensao apresentam as etapas a serem segui-
das pelos farmacuticos ou outros profssionais envolvidos nas etapas especifcadas, desde o momento em que
o paciente solicita o medicamento at sua efetiva dispensao. Foram construdos de forma a tornar rpido e
claro o entendimento da Diretriz Diagnstica e Teraputica e colocados lado a lado no livro de maneira a tornar
claras ao mdico e ao farmacutico as fases interligadas do seu trabalho, que sempre so complementares.
Os fuxogramas adotam a seguinte padronizao:
Os fuxogramas de tratamento (mdico) apresentam-se em formatos muito variveis dependendo da es-
trutura do diagnstico e do tratamento da doena em questo. J os fuxogramas de dispensao (farmacutico)
tm uma estrutura geral comum. Alguns aspectos previamente estabelecidos podem facilitar a compreenso dos
fuxogramas de dispensao e so abaixo discutidos.
Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos?
No momento da solicitao do medicamento, dever ser averiguado se esto preenchidos adequada-
mente os campos do Laudo para Solicitao, Avaliao e Autorizao de Medicamentos do CEAF (LME) alm
dos demais documentos exigidos de acordo com a legislao vigente.
Caixa rsea = Conduta restritiva. Especifca uma ao que necessita de ateno e/ou
cautela.
Caixa verde = Conduta permissiva. Especifca um caminho aberto e mais
frequentemente recomendado.
Caixa verde com linha grossa = Conduta fnal permissiva. Estabelece tratamento e/ou
dispensao. Os prximos passos a partir desta caixa so de reavaliaes do tratamento
ou da dispensao.
Caixa rsea com linha grossa = Conduta fnal restritiva. Estabelece a interrupo do
tratamento ou mudana de conduta.
Losango amarelo = Questionamento. Introduz uma pergunta a ser respondida (sim ou
no) quando o fuxograma apresenta mais de um caminho a seguir.
Caixa laranja com bordas arredondadas = Alerta. Estabelece critrios de interrupo
do tratamento e da dispensao.
Caixa cinza = Explicao. Detalha e/ou explica questes ou condutas.
Caixa azul = Situao. Defne o incio dos fuxos, estabelecendo a situao do paciente.
21
CID-10, exame(s) e dose(s) est(o) de acordo com o preconizado pelo PCDT?
O profssional deve averiguar se a CID-10, a(s) dose(s) prescrita(s) e o(s) exame(s) necessrio(s)
para avaliao da solicitao do medicamento esto em conformidade com o estabelecido no PCDT. As
doses representam, via de regra, o mnimo e o mximo recomendado por dia, a fm de facilitar o clculo
do quantitativo a ser dispensado por ms.
Realizao de entrevista farmacoteraputica inicial com o farmacutico
Sugere-se que ocorra no momento da solicitao do(s) medicamento(s) pelo pacien-
te ao gestor do SUS. Esta atividade envolve as defnies da Ateno Farmacutica e, quando
realizada, deve ser desenvolvida pelo profssional farmacutico. Para isso deve-se utilizar a Ficha
Farmacoteraputica, podendo os dados coletados ser utilizados para atividades de orientao ao
paciente. A entrevista poder ser feita aps o deferimento e a autorizao da dispensao, variando
de acordo com a logstica de cada estabelecimento de sade. A realizao da entrevista farmaco-
teraputica e as etapas seguintes do fuxograma, que envolvem o processo da Ateno Farmacutica,
constituem uma recomendao, mas no uma obrigatoriedade.
Processo deferido?
Feita a entrevista farmacoteraputica, recomenda-se a avaliao tcnica dos documentos
exigidos para a solicitao dos medicamentos. Aps esta avaliao, a dispensao deve ocorrer com
as devidas orientaes farmacuticas ao paciente sobre o seu tratamento. Caso a solicitao seja
indeferida ou no autorizada, o motivo deve ser explicado ao paciente, de preferncia por escrito.
Orientar ao paciente.
A entrevista farmacoteraputica pode fornecer dados para o farmacutico elaborar uma estra-
tgia de orientao ao paciente. O farmacutico deve inform-lo (oralmente e por escrito) sobre o arma-
zenamento e uso correto do medicamento dispensado e entregar-lhe o respectivo Guia de Orientao
ao Paciente.
Realizao de entrevista farmacoteraputica de monitorizao
Sugere-se uma entrevista a cada dispensao. Realizada pelo farmacutico, sob as defnies
da Ateno Farmacutica, a Ficha Farmacoteraputica serve de registro das informaes de segui-
mento do paciente.
A cada dispensao, ou quando especifcado no PCDT, o farmacutico deve solicitar, avaliar
e registrar os exames laboratoriais, bem como registrar os eventos adversos ocorridos. Em caso de
alterao dos exames laboratoriais no compatvel com o curso da doena e/ou eventos adversos
signifcativos que necessitem de avaliao mdica, o paciente deve ser encaminhado ao mdico assis-
tente. Se os eventos forem avaliados como potencialmente graves, o farmacutico poder suspender
a dispensao at a avaliao pelo mdico assistente. Na ocorrncia de alteraes laboratoriais no
compatveis com o curso do tratamento ou de eventos adversos signifcativos, a prxima dispensao
poder ser efetuada somente se os parmetros estiverem condizentes com os defnidos no PCDT ou
mediante parecer favorvel (por escrito) do mdico assistente continuidade do tratamento. O farmacu-
tico pode manifestar-se atravs de carta ao mdico assistente (Anexo 1), entregue ao paciente, ou
atravs de comunicao direta ao mdico assistente. As condutas seguidas e as demais informaes
pertinentes devem ser descritas na Ficha de Registro da Interveno Farmacutica (Anexo 2).
Os exames laboratoriais mostraram alteraes no compatveis com o curso do tratamento
ou o paciente apresentou sintomas que indiquem eventos adversos signifcativos?
Esta pergunta direcionada investigao de alteraes laboratoriais que no estejam de
acordo com o esperado para o medicamento ou com o curso da doena, bem como verifcao de
ocorrncia de eventos adversos.
Orientao sumria, na forma de perguntas e respostas com valores de referncia e eventos ad-
versos signifcativos que necessitem de avaliao mdica, encontra-se na Ficha Farmacoteraputica.
22
Realizao de exames necessrios para a monitorizao
Este item fornece informaes a respeito dos exames ou documentos que devem ser monitorizados
e/ou avaliados, no sendo obrigatrio para todos os Protocolos.
MDULO 5 - FICHA FARMACOTERAPUTICA
Para cada protocolo apresentada uma Ficha Farmacoteraputica, caracterizada por um roteiro
de perguntas com o intuito de servir como instrumento para o controle efetivo do tratamento estabelecido,
promovendo o acompanhamento dos pacientes relativo a eventos adversos, exames laboratoriais, inte-
raes medicamentosas e contraindicaes, entre outros. O farmacutico pode ainda incorporar outras per-
guntas pertinentes. Alm disso, a Ficha Farmacoteraputica tem como propsito servir de instrumento de
acompanhamento dos desfechos de sade da populao.
As tabelas no foram concebidas com relao ao tamanho para representar a real necessidade da prti-
ca, devendo o farmacutico adapt-las para o registro mais adequado das informaes. Como regra, a Ficha
Farmacoteraputica concebida para 1 ano de acompanhamento e consta de trs itens:
1 DADOS DO PACIENTE
Apresenta dados de identifcao do paciente, do cuidador (se necessrio) e do mdico assistente.
2 AVALIAO FARMACOTERAPUTICA
So apresentadas perguntas de cunho geral (outras doenas diagnosticadas, uso de outros medicamen-
tos, histria de reaes alrgicas e consumo de bebidas alcolicas, entre outros) e especfco para cada medi-
camento. Quando pertinentes, so listadas as principais interaes medicamentosas e as doenas nas quais o
risco/benefcio para uso do medicamento deve ser avaliado.
3 MONITORIZAO DO TRATAMENTO
Apresenta perguntas que orientam o farmacutico a avaliar o paciente quanto aos exames laboratoriais
e ocorrncia de eventos adversos. Em caso de suspeita de um evento signifcativo ou alterao laborato-
rial no compatvel com o curso da doena, o farmacutico deve encaminhar o paciente ao mdico assistente
acompanhado de carta; em casos peculiares, deve realizar contato telefnico.
Na tabela de registro dos exames laboratoriais, o campo Previso de data deve ser preenchido para
estimar a data de realizao do exame, que no necessita ser obrigatoriamente seguida.
Tabela de Registro de Eventos Adversos
Apresenta tabela para registro da data da entrevista farmacoteraputica, do evento adverso relatado e
de sua intensidade, bem como da conduta praticada. As principais reaes adversas j relatadas para o medica-
mento so listadas.
Tabela de Registro da Dispensao
Apresenta tabela para registro do que foi dispensado, com informaes sobre data da dispensao,
medicamento (registrando-se o nome comercial para controle do produto efetivamente dispensado), lote, dose,
quantidade dispensada e farmacutico responsvel pela dispensao. Nesta tabela tambm pode ser indicada a
eventual necessidade de que a prxima dispensao seja feita mediante parecer mdico.
A Tabela de Registro da Dispensao foi elaborada para registro de um medicamento. Devem ser usa-
das tantas tabelas quantas forem necessrias para usurios de mais de um medicamento.
23
MDULO 6 - GUIA DE ORIENTAO AO PACIENTE
O Guia de Orientao ao Paciente um material informativo que contm as principais
orientaes sobre a doena e o medicamento a ser dispensado. O farmacutico deve dispor deste
material, o qual, alm de servir como roteiro para orientao oral, ser entregue ao paciente, bus-
cando complementar seu processo educativo. A linguagem utilizada pretende ser de fcil compreenso
por parte do paciente. Na medida do possvel, no foram empregados jarges mdicos nem termos
rebuscados. Como regra, o elenco de medicamentos do PCDT encontra-se em um nico Guia de
Orientao ao Paciente, no qual os medicamentos utilizados devem ser assinalados, quando pertinente.
24
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Scielo, Cochrane, todas acessadas em
28/11/2009,elivros-textodeMedicinaparaincluirinformaessobreincidnciaeetiologiadadoena,alm
deartigosnoindexados.
Na base de dados Medline/Pubmed, foram utilizados os termos Anemia, Aplastic[Mesh] AND
Therapeutics[Mesh],usando-secomofltrosensaiosclnicos,metanlises,ensaiosclnicosrandomizadose
restringindo-seosartigosparalnguainglesaehumanos.Foramencontrados194artigos.
NabasededadosScielo,utilizando-seaexpressoaplastic anemia,semfltros,foramobtidos45artigos.
Comaplastic anemia treatment,20artigosforamencontrados.
NabasededadosCochrane,utilizando-seaexpressoaplastic anemia,semfltros,foramencontrados
2artigos.
Foi utilizado o livro UpToDate, verso 17.3, disponvel em www. uptodateonline.com, consultado em
24/11/2009.
Todos os artigos revisados que abordavam o tratamento com transplante de clulas-tronco
hematopoiticas, como comparaes entre regimes de condicionamento e demais complicaes do
transplante,foramexcludos.
2 INTRODUO
Anemiaaplstica(AA)ouaplasiademedulasseaumadoenarara,caracterizadaporpancitopenia
moderadaagravenosangueperifricoehipocelularidadeacentuadanamedulassea,sendoamaisfrequente
dassndromesdefalnciamedular.Entretanto,seudiagnstico,pornoserfcil,deveserdeexcluso,tendo
emvistaquevriasoutrascausasdepancitopeniapodemapresentarquadroclnicosemelhanteaodeaplasia.
umadoenadesencadeadaporcausascongnitasouadquiridas.Usodemedicamentos,infecesativas,
neoplasiashematolgicas,invasomedularporneoplasiasnohematolgicas,doenassistmicas(comoas
colagenoses)eexposioaradiaoeaagentesqumicosencontram-seentreascausasadquiridas
1-8
.
Postula-se que a AA ocorra devido a uma agresso clula-tronco hematopoitica pluripotente,
acarretandosuadiminuioemnmeroouatsuaausncianamedulassea.Adoenapodesemanifestar
dediferentesformaseintensidades,desdefalnciamedularfulminanteatapresentaoindolentemantida
sobobservaoclnicaesuportetransfusionalindividualizado
1-5
.Estima-sequeaincidnciadeAAadquirida
sejade2-4pessoaspor1.000.000aoano,comdoispicosdeincidncia:oprimeiroentreosindivduosde
10-25 anos e o segundo nos maiores de 60 anos, sem diferenas entre os sexos
6-11
. H relatos de que
populaesdeorigemasiticatmmaiorincidnciadadoena
4-5
.NaAAporcausascongnitas,opicode
incidnciaparecesituar-seentre2-5anosdeidade
6,7
.Aaplasiageralmentedecorredequadrosinfecciosos
recorrentes,porvezesgravespelaneutropenia,sangramentoscutaneomucosossecundriostrombocitopenia
easteniadevidosndromeanmica.
AgrandemaioriadoscasosdeAAadquirida,comumapequenaproporodepacientesapresentando
aformacongnitadadoena.Disceratosecongnita,anemiadeFanconi,sndromedeShwachman-Diamonde
trombocitopeniaamegacariocticasosuasformasconstitucionais
1-3,6,7
.Estasformassotratadascommedidas
desuporteoutransplantealognicodemedulassea,nosendo,portanto,objetodesteprotocolo.Entretanto,
quandoaaplasiaaparececomoumamanifestaoidiossincrtica,autilizaodeimunossoupressorespode
serbenfca
4
.
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas
Portaria SAS/MS n
o
490, de 23 de setembro de 2010
Anemia Aplstica Adquirida
Consultores: CarolinadaFontePithan,HenriqueNevesdaSilvaBittencourt,BrbaraCorraKruge
KarineMedeirosAmaral
Editores: PauloDornellesPicon,MariaInezPordeusGadelhaeAlbertoBeltrame
Osautoresdeclararamausnciadeconfitodeinteresses.
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3 CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS
SADE (CID-10)
D61.1Anemiaaplsticainduzidapordrogas
D61.2Anemiaaplsticadevidaaoutrosagentesexternos
D61.3Anemiaaplsticaidioptica
D61.8Outrasanemiasaplsticasespecifcadas
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de AA realizado pela associao dos seguintes achados: pancitopenia no sangue
perifrico(hemoglobinamenorde10g/dl,plaquetas<50.000/mm
3
eneutrflos<1.500/mm
3
),baixacontagem
dereticulcitos(abaixodolimiteconsideradonormalpelomtodo)emedulasseahipocelularbipsia,com
diminuio de todos os elementos hematopoiticos e seus precursores, na ausncia de clulas estranhas
medulassea,fbroseouhematofagocitose
4
.
Odiagnsticodiferencialentreassndromesquecursamcompancitopenia,comosndromemielodisplsica
hipocelular, hemoglobinria paroxstica noturna com medula ssea hipocelular (HPN) e leucemias agudas
hipoplsicas difcil. Pacientes com AA tm maior probabilidade de desenvolver mielodisplasias e doenas
neoplsicashematolgicasdoqueapopulaogeral.Asanlisescitogenticaeimunofenotpicacomplementares
podem auxiliar na diferenciao diagnstica, porm isoladamente no devem ser utilizadas como ferramenta
diagnstica
4-7
. Cabe lembrar que diversas outras doenas no hematolgicas podem simular um quadro de
aplasia, como infeces virais e bacterianas (hepatites, micobactrias), defcits vitamnicos (vitamina B12 e
cidoflico),doenasreumatolgicas(lpuseritematososistmico,artritereumatoide)eneoplasiasslidascom
invasomedular
4-7
.
A Anemia Aplstica pode ser classifcada em moderada e grave
12,13
, conforme os critrios a seguir.
Moderadamedulasseacommenosde30%decelularidadeepresenadepelomenoscitopenia
emduassries(hemoglobina<10g/dl,plaquetas<50.000/mm
3
ouneutrflosabaixode1.500/mm
3
),
comausnciadepancitopeniagrave(defnidapelapresenadenomnimo2dos3seguintescritrios:
contagensdereticulcitosabaixode20.000/mm
3
,neutrometriaabaixode500/mm
3
eplaquetometria
abaixode20.000/mm
3
);
Gravemedulasseacommenosde25%decelularidade,oucommenosde50%decelularidade
e em que menos de 30% das clulas so precursores hematopoiticos, e presena de no mnimo
2 dos 3 critrios: contagens de reticulcitos abaixo de 20.000/mm
3
, neutrometria abaixo de
500/mm
3
eplaquetometriaabaixode20.000/mm
3
.Onmerodeneutrflosaodiagnsticomenordoque
200/mm
3
caracterizaaAAcomomuitograve.
A classifcao da gravidade da doena auxilia na indicao do tratamento mais adequado a ser
institudo
4,5
.Alguns destes parmetros laboratoriais foram estudados recentemente como possveis preditores
de resposta e sobrevida de pacientes comAA grave. Pelo menos dois estudos que tentaram identifcar estes
fatoreseumacontagemabsolutadelinfcitosigualouacimade1.000/mm
3
,deneutrflosacima300/mm
3
ede
reticulcitosigualouacimade25.000/mm
3
,almdaidademenorde18anos,pareceestratifcarospacientes
commaioreschancesderespostaterapiaimunossupressoraemaiorsobrevidaem5anos
14,15
.
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes que, na ausncia de doenas primrias
possivelmentecausadorasdoquadroanteriormentedescrito,apresentem:
anemiaaplsticaadquiridagrave(inclusivesemuitograve);ou
anemia aplstica adquirida moderada e que, no acompanhamento mdico, necessitem
de transfuso signifcativa (defnida como todo paciente que se apresente ou que se
torne dependente de transfuso de hemcias ou plaquetas com uso de repetidas transfuses
para manter o nvel de hemoglobina maior de 7 g/dl ou uma contagem de plaquetas acima
de 10.000/mm
3
) ou uso frequente de antibiticos devido a episdios de neutropenia febril; e
medula ssea hipocelular, com diminuio de todos os elementos hematopoiticos e seus
precursores, na ausncia de clulas estranhas medula ssea, fbrose ou hematofagocitose.
26
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Seroexcludosdesteprotocolodetratamentopacientescomqualquerumadasseguintescondies:
pancitopenia secundria a outras doenas, como doenas reumatolgicas em atividade
(lpuseritematososistmico,artritereumatoide)einfecesviraisativas(HIV,VHB,VHC);
defcinciadecidoflicooudevitaminaB12;
uso de medicamentos sabidamente mielotxicos (metotrexato, cloroquina, entre outros)
nosltimos30dias;
exposioaagentesfsicosouqumicossabidamentemielotxicosnosltimos30dias;
invasomedularporclulasestranhasmedulassea,comometstasesdeneoplasias
malignas;
neoplasiashematolgicasidentifcadasporimunofenotipagemdemedulassea;
hemoglobinria paroxstica noturna (HPN) identifcada por imunofenotipagem da medula
ssea;ou
sndromemielodisplsicadiagnosticadanamedulasseaporpunoeexamecitolgico
(mielograma/medulograma),bipsiaeexamehistopatolgicoecariotipagem.
7 CASOSESPECIAIS
Casosdepancitopeniaquesucedamquadrosdeinfeco,comoAAgraveapshepatiteviral
de etiologia no identifcada, podem ser includos, desde que preencham os critrios de gravidade
defnidosnoitem4.Diagnstico.
8 TRATAMENTO
importanteidentifcarpossveisagentesdesencadeadoresdoquadrodeaplasia,comouso
demedicamentosouagentesqumicosoufsicos.Quandopresentes,devemserretiradosdocontato
comopacientelogoquepossvel.
OtratamentodeAAvariadeacordocomagravidadedadoenaecomaidadedopaciente
1-7
.
Noscasosmoderados,estoindicadossomentetratamentodesuporte,comtransfusesdeconcentrado
de hemcias e plaquetas conforme indicaes clnicas, e tratamento com antibiticos em casos de
infeco.Sehouvernecessidadetransfusionalsignifcativaouusofrequentedeantibiticos,pode-se
consideraraindicaodeterapiaimunossupressoracombinada.Jnoscasosgravesemuitograves
(defnidoscomoapresenadeneutrflosaodiagnsticoemnmeromenordoque200/mm
3
),indica-
se o transplante de clulas-tronco hematopoiticas (TCTH) alognico ou terapia imunossupressora
combinada
4-7
.
Tratamento de suporte
A transfuso profltica de plaquetas est indicada quando a contagem plaquetria estiver
abaixode10.000/mm
3
ou,emcasosdesangramentoativooufebre,de20.000/mm
3
.Atransfusode
concentradodehemciasdeverserbaseadanossintomasanmicos.Ambososcomponentesdevem
ser fltrados antes das transfuses. Componentes irradiados devem ser preferencialmente utilizados
empacientescompossibilidadedeTCTHalognico
4-6
.
Inexisteevidnciadebenefciocomousodefatoresestimuladoresdecolniasdegranulcitos
ougranulcitos-macrfagos(G-CSFouGM-CSF)oudealfaepoetinacomotratamentoderotinapara
todosospacientes
16,17
.Noscasosdesepsegraveechoquesptico,podeserconsideradaautilizao
de G-CSF ou GM-CSF, conforme o Protocolo Clnico e DiretrizesTeraputicas deAnemiaAplstica,
MielodisplasiaeNeutropeniasConstitucionais-Usodefatoresestimulantesdecrescimentodecolnias
deneutrflos.
Transplante de clulas-tronco hematopoiticas TCTH

TCTHalognicoaparentadoaprimeiralinhadetratamentoparapacientescomat40anos
edoadorHLAidnticonafamlia.Aliteraturamostratimosresultadoscomsobrevidaglobalestimada
em75-90%
18-25
.Empacientesentre40-60anos,pode-setambmrealizarTCTHalognicoaparentado,
caso no tenham respondido terapia imunossupressora combinada de primeira linha. J TCTH
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alogniconoaparentadoreservadoparapacientessemdoadoraparentadocompatvelequejtenhamsido
tratadoscomterapiaimunossupressora,pormsemrespostasatisfatria
21,22
.Nestescasos,pacientesdeat55
anospoderosersubmetidosaTCTHseapresentaremboacapacidadefuncional
26,28
.SegundooRegulamento
TcnicoparaTransplantedeClulas-TroncoHematopoiticas,doMinistriodaSade(PortariaGM/MSn2.600,
de 21 de outubro de 2009), podem ser submetidos aTCTH alognico aparentado mieloablativo os pacientes
comaplasiamedularconstitucionalouadquiridacomat65anosdeidade,esubmetidosaTCTHalognicono
aparentadomieloablativoospacientescomaplasiamedularconstitucionalouadquiridacomat60anos.
Tratamento imunossupressor
OtratamentomedicamentosodeAArealizadocomterapiaimunossupressoracombinada.Pacientes
semdoadorfamiliarHLAcompatvelsocandidatosterapiaimunossupressoraagressiva.Nacontraindicao
aousodeterapiamaisagressiva,pode-seempregarterapiacombinadamenosagressiva.
OsmedicamentosatualmenteutilizadosnotratamentoimunossupressordeAAsociclosporina(CSA)
combinadacomimunoglobulinaantitimcito(GAT).Estacombinaoatingetaxasderespostade60-80%,com
sobrevidaestimadaem5anosde75-85%
29-34
.Quandoutilizadosseparadamente,estesfrmacosapresentam
taxasmenoresdecomplicaesdotratamento,pormtambmmenorestaxasderespostaemaiornecessidade
deretratamento
31,33
.EstudosrecentescomprovaramqueaassociaodeCSAeGATotratamentopadropara
ospacientescomAAgrave,crianasouadultos,nocandidatosTCTHalognico,mostrandosuperioridadeem
termosdesobrevida
31,34
.
AGATumpotenteimunossupressorcapazdedesencadearimunossupressointensaempacientes
jneutropnicosgraves.Suautilizaorequeratendimentohospitalaremonitorizaointensiva,umavezque,
dentreascomplicaespossveis,estoanaflaxia,febreeinfecesgraves.Durantesuaadministrao,deve
seroferecidoaospacientessuportetransfusionalintensivocomconcentradodeplaquetas.
Disponibilizavam-se no mercado duas apresentaes de GAT: a derivada de cavalos (linfoglobulina)
e a derivada de coelhos (timoglobulina).A indisponibilidade de GAT derivada de cavalo levou utilizao de
GAT derivada de coelho. At ento, a timoglobulina no era considerada primeira linha de tratamento, uma
vezqueinexistiamensaiosclnicoscomestaapresentao
32
.AtualmenteGATderivadadecoelhoautilizada
comoterapiainicialparapacientescomAAgraveemuitogravenocandidatosaTCTHalognicoaparentado.
Cabe salientar que os dados disponveis at o momento avaliaram a resposta do retratamento para GAT de
cavalo; entretanto, a literatura mundial aceita que as respostas entre as duas apresentaes de GAT sejam
semelhantes
4-5
.
ApsumprimeirotratamentocomGATeciclosporina,umasegundadosedeGATpodeserutilizadase
nohouverrespostaadequadaaoprimeirotratamentoousehouverumarecada.Recomenda-se,entretanto,
quesejaaguardadoumperododeat4mesesparaqueserepitaaadministraodeGAT,umavezqueeste
otempodescritonaliteraturaparaquesedaaodomedicamento.Hrelatosderespostadeat30-60%
comasegundaaplicaodeGAT
35,36
.Pode-seoptarporumaterceiradosesetiverocorridoalgumarespostas
dosesanteriores;emcasocontrrio,aprobabilidadederespostaconsideradamuitopequena,nojustifcando
osriscosdaadministrao
37,38
.
Prednisona pode ser utilizada combinada com ciclosporina em pacientes mais idosos e nos quais a
capacidadefuncionalestejacomprometidaparatolerarumtratamentocomGAT.Aretiradadeprednisona,assim
comoadeciclosporina,deversergradualparaseevitarrecidivas
39
.
Oacrscimodeoutrosagentesimunossupressores(sirolimo,micofenolatodemofetilaeciclofosfamida)
aesteesquemateraputiconomostroubenefcionememtermosderespostanememtermosdesobrevida
global
40,41
.
Os trabalhos disponveis acerca do uso combinado dos fatores estimuladores de colnias
(G-CSF e GM-CSF e alfaepoetina) com terapia imunossupressora tambm no foram capazes de mostrar
superioridadeemtermosdetaxasderesposta,diminuiodondicedeinfecesoureduodemortalidade,
nosendo,portanto,recomendadasuautilizaorotineiraassociadaaotratamentoimunossupressordaAA
16,42,43
.
O uso da azatioprina para tratamento destes pacientes no tem embasamento sufciente na literatura
mdicaatualparaserrecomendado.EmbuscarealizadanabasededadosMedline/Pubmedcomaestratgia
Anemia, Aplastic [Mesh] AND Therapeutics [Mesh],semlimitededata,limitadaparaestudosemhumanos
noforamencontradosestudosquesustentassemousodestemedicamento.Foirealizadatambmbuscacom
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ostermosAnemia,Aplastic[Mesh]ANDAzathioprine[Mesh],limitadaaartigosemhumanosesem
limitededata,sendolocalizados31artigosquenojustifcamamanutenodestemedicamentocomo
opoteraputicaparaAA.Almdisso,existemrelatosdecasosdedesenvolvimentodeAAsecundria
aazatioprina.
A resposta ao tratamento de AA pode demorar at 16 semanas, no signifcando falha
teraputica
1-5
.Nesseperodo,frequentequeospacientesmantenhamanecessidadetransfusional
e o grau de neutropenia. Como j mencionado anteriormente, no recomendado retratamento
antes de 4 meses. O retratamento com GAT parece ter mais benefcio em pacientes previamente
respondedores
35-38
.Parapacientescomat55-60anosquenotenhamapresentadorespostaaum
primeiro tratamento com GAT,a utilizao deTCTH alognico aparentado (para pacientes acima de
40 anos de idade) ou no aparentado (pacientes de at 55 anos sem doador familiar) pode ser
considerado.Apsotrminodotratamento,podemocorrerrecadasdadoenaemat30%doscasos
36
.
Nestacircunstncia,aretiradagradualdaciclosporinapodereduzirondicederecidivaparaat10%
18
.
8.1 FRMACOS
Imunoglobulinaantitimcito:frascosde25,100e200mg
Ciclosporina:cpsulasde10,25,50e100mgesoluooralde100mg/mle50ml
Prednisona:comprimidosde5e20mg
8.2 ESQUEMASDEADMINISTRAO
Imunoglobulina antitimcito (GAT) - Administrar via cateter venoso central, em um
esquema de 5 dias, sendo infundida em 12 horas no primeiro dia e em 6-12 horas nos
dias subsequentes (dependendo da tolerncia do paciente ao medicamento). A dose
comumenterecomendadadeGATdecoelho2,5mg/kg/dia.
Ciclosporina - Administrar 5-6 mg/kg/dia, por via oral, com ajuste da dose de acordo
comonvelsrico,noprimeirodiadeusodeGAT.Peloriscoaumentadoderecidivada
doenaquandootratamentosuspensodeformaabrupta,recomenda-sequeadosede
ciclosporinasejareduzidaprogressivamenteaps1anodetratamentoemdoseplena
44
.
Prednisona-Iniciarcom2mg/kg/dia,porviaoral,reduzindopara1mg/kg/diaapartirda
terceirasemanadetratamentoconformearespostateraputica.
8.3TEMPO DE TRATAMENTO CRITRIOS DE INTERRUPO
NohtempodefnidodetratamentoparaAA.Recomenda-seaguardar3-4mesesentreum
cursoeoutrodeGATepelomenos2mesesparaavaliaodarepostaaotratamentocomciclosporina
eprednisona.Indica-seumaperiodicidadeinicialde1semanaataobtenodenvelsricoadequado
deciclosporinae,aps,de2semanasparaasconsultascomomdicoassistente.
8.4BENEFCIOSESPERADOS
Recuperaodascontagenscelulares,tornandoospacientesindependentesdetransfuses
sanguneas(edecomplicaestransfusionais)e,emalgunscasos,mesmocuradosdadoena
1-5,45
.
9 MONITORIZAO
Resposta ao tratamento
4-7
Adefnioderespostaaotratamentodeveserrealizadacom,pelomenos,doishemogramas
complaquetas,com4semanasdeintervalo,epodeserclassifcadaem:
Pararespostadadoenagraveemuitograve:
nenhuma: quando no h mudana do quadro hematolgico inicial, o paciente persiste
pancitopnico;
parcial:quandoocorresuspensodanecessidadetransfusional,opacientenoapresenta
maiscritriosdedoenagrave;
completa:quandoopacienteapresentanveisdehemoglobinaconsideradosnormaispara
suafaixaetria,neutrflosacimade1.500mm
3
eplaquetasacimade150.000mm
3
.
29
Pararespostadadoenamoderada:
nenhuma:quandonohmudanadoquadrohematolgicoinicial;
parcial:quandoocorresuspensodanecessidadetransfusional,duplicaodascontagensiniciais
ounormalizaode,pelomenos,umalinhagemcelular,ouaumentodosnveisdehemoglobinaem
maisde3g/dlseinicialmentemenorde6g/dl,ounosneutrflosacimade500/mm
3
seinicialmente
abaixode500/mm
3
enosdeplaquetasacimade20.000/mm
3
seinicialmentecomvaloresmenores;
completa:quandoopacienteapresentanveisdehemoglobinaconsideradosnormaisparasuafaixa
etria,neutrflosacimade1.500/mm
3
eplaquetasacimade150.000/mm
3
.
Monitorizao dos eventos adversos
Recomenda-se que, na primeira dose de imunoglobulina antitimcito, a infuso seja feita de
maneira muito lenta, pelo risco aumentado de anaflaxia. Pela incidncia de reaes administrao de
GAT, diversos estudos preconizam a pr-medicao com paracetamol e anti-histamnicos. No caso de
anaflaxia, o medicamento deve ser suspenso, e o paciente, imediatamente tratado. No caso de outras
reaes, o medicamento suspenso, a pr-medicao pode ser novamente administrada e a infuso
recomeada em velocidade menor. Em casos de febre, mesmo que secundria administrao de GAT,
tendo em vista a neutropenia grave dos pacientes, recomendado o uso de antibiticos de amplo espectro.
Nointuitodepreveniradoenadosoro,umacomplicaocomumdousodeGAT,corticidedeveser
administradoporviaendovenosa30minutosantesdoinciodainfusodeGATnadosede1a2mg/kg/dia,com
reduodedosede50%dadoseanterioracada5dias.ApsofnaldotratamentocomGAT,metilprednisolona
podesersubstitudaparaprednisonaoral,mantendo-seaequivalnciadedose.Adoenadosoroocorremais
comumente entre o stimo e dcimo quarto dias aps o incio do tratamento e manifesta-se com artralgias,
mialgias,rashcutneo,febreeproteinrialeve.Casoistoocorra,deveserinstitudotratamentocomcorticde
porviaintravenosa.Nestasituao,osuportetransfusionalcomplaquetasdevesermantido
4,5
.
Adosedeciclosporinadeveserajustadaparaqueseatinjaumnvelsricoresidual(1horaantesda
prximadose)de100a200mcg/lemadultosede100a150mcg/lemcrianas
4,5
.Duranteotratamento,provas
defunorenal,eletrlitos(potssioemagnsio)eenzimashepticasdevemsermonitorizadasmensalmente.
Duranteotratamentocomprednisona,devemsermonitorizadosaglicemiadejejum,potssio,colesterol
totaletriglicerdioserealizadasdensitometriasseaeaferiodapressoarterial(antesdoinciodotratamento).
Esto indicadas reavaliao anual do perfl lipdico e densitometria ssea semestral, no perodo de uso do
corticosteroideemdosealta(superiora0,5mg/kg/dia).
OspacientescomdiagnsticodeAAdevemtersuportehemoterpicoindefnidamenteeseracompanhados
emserviodeHematologia,peloriscodeapresentaremdoenaclonaldeclulahematopotica,mesmovrios
anosapsotratamento.
Devemserobservadososcritriosdeinclusoeexclusodepacientesnesteprotocolo,aduraoea
monitorizaodotratamento,bemcomoaverifcaoperidicadasdosesprescritasedispensadas,aadequao
deusodomedicamentoeoacompanhamentops-tratamento.
11 TERMO DE RESPONSABILIDADE E ESCLARECIMENTO TER
obrigatriaainformaoaopacienteouaseuresponsvellegaldospotenciaisriscos,benefciose
efeitosadversosrelacionadosaousodemedicamentopreconizadonesteprotocolo.OTERobrigatrioaose
prescrevermedicamentodoComponenteEspecializadodaAssistnciaFarmacutica.
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32
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Eu,___________________________________________________________________(nome do(a)
paciente),declarotersidoinformado(a)claramentesobrebenefcios,riscos,contraindicaeseprincipaisefeitos
adversosrelacionadosaousodeciclosporina, indicadaparaotratamentodeanemia aplstica adquirida.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico
_______________________________________________(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode
trazerasseguintesmelhoras:
trazerasseguintesmelhoras:
recuperaodascontagenscelulares,tornandoospacientesindependentesdetransfusesesuas
complicaese,emalgunscasos,curadosdadoena.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
adversoseriscosdousodomedicamento:
nosesabeaindaaocertoosriscosdousodeciclosporinanagravidez;portanto,casoengravide,
devoavisarimediatamenteomdico;
efeitosadversosmaiscomumenterelatados:problemasnosrinsefgado,tremores,aumentoda
quantidade de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do
colesteroletriglicerdios,formigamentos,dornopeito,batimentosrpidosdocorao,convulses,
confuso,ansiedade,depresso,fraqueza,doresdecabea,unhasecabelosquebradios,coceira,
espinhas,nuseas,vmitos,perdadeapetite,soluos,infamaonaboca,difculdadeparaengolir,
sangramentos,infamaodopncreas,prisodeventre,desconfortoabdominal,diminuiodas
clulasbrancasdosangue,linfoma,calores,aumentodaquantidadedeclcio,magnsioecido
riconosangue,toxicidadeparaosmsculos,problemasrespiratrios,sensibilidadeaumentada
temperaturaeaumentodasmamas;
contraindicadoemcasosdehipersensibilidade(alergia)aofrmaco;
riscodaocorrnciadeefeitosadversosaumentacomasuperdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
continuareiaseratendido(a),inclusiveemcasodedesistirdeusaromedicamento.
AutorizooMinistriodaSadeeasSecretariasdeSadeafazeremusodeinformaesrelativasao
meutratamento,desdequeasseguradooanonimato.
Local:Data:
Nomedopaciente:
CartoNacionaldeSade:
Nomedoresponsvellegal:
Documentodeidentifcaodoresponsvellegal:
_____________________________________
Assinaturadopacienteoudoresponsvellegal
MdicoResponsvel: CRM: UF:
___________________________
Assinaturaecarimbodomdico
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
EspecializadodaAssistnciaFarmacutica(CEAF)edeverserpreenchidoemduasvias:umaserarquivada
nafarmcia,eaoutra,entregueaousurioouaseuresponsvellegal.
Termo de esclarecimento e Responsabilidade
Ciclosposporina
33
Nota:NaTabeladeProcedimentos,Medicamentos,rteses,PrteseseMateriaisdoSUSconstamosseguintes
procedimentos de globulina antimcito, na modalidade hospitalar: 0603020062 - Imunoglobulina equina
antitimcitos humanos 100 mg injetvel (por frasco-ampola 0,5 ml), 0603020070 - Imunoglobulina obtida/
coelhoantitimcitos200mginjetvel(porfrasco-ampolade10ml),0603020089-Imunoglobulinaobtida/coelho
antitimcitoshumanos100mginjetvel(porfrasco-ampola0,5ml)e0603020097-Imunoglobulinaobtida/coelho
antitimcitoshumanos25mginjetvel(porfrasco-ampola0,5ml).
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Fluxograma de Tratamento
Paciente com diagnstico de
anemia aplstica
Anemia Aplstica
Possui critrios
de incluso
Possui algum critrio
de excluso?
No
Sim
Excluso
do PCDT
Sim
No
Tratamento com
ciclosporina +
prednisona
No
Diagnstico: clnico + laboratorial
+ anatomopatolgico
Critrios de incluso:
anemia aplstica adquirida
grave ou
anemia aplstica adquirida
moderada, com necessidade
de transfuses repetidas de
hemcias ou plaquetas a fim
de manter hb > 7 g/dl e
plaquetas > 10.000/mm
3
ou
uso frequente de antibiticos
para neutropenia febril e
medula ssea hipocelular, com
diminuio de todos os
elementos hematopoiticos e
seus precursores, na
ausncia de clulas
estranhas medula ssea,
fibrose ou hemofagocitose
Critrios de excluso:
pancitopenia secundria a outras
doenas
deficincia de cido flico ou vitamina
B12
uso de medicamentos sabidamente
mielotxicos
exposio a agentes qumicos ou fsicos
sabidamente mielotxicos nos ltimos 30
dias
invaso medular por neoplasias
hemoglobinria paroxstica noturna
presena de sndrome mielodisplsica
TCTH
alognico
Sim
Caso grave, conforme
definido no PCDT?
No
Tratamento de
suporte (transfuses
de hemoderivados e uso
de antibiticos conforme
a necessidade)
Candidato a transplante de
clulas tronco
hematopoiticas (TCTH)?
Sim
Tratamento
imunossupressor
Paciente idoso ou com
capacidade funcional
comprometida?
No
Tratamento com
globulina antitimcito
(GAT) + ciclosporina
Houve recada
ou ausncia de
resposta?
Manter ciclosporina e
repetir GAT aps 4 meses
(mximo 3 utilizaes).
No
Retirada gradual
da medicao
Houve recada
ou ausncia de
resposta?
No Sim
Considerar uso da
associao GAT +
ciclosporina.
Sim
Sim
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Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Ciclosporina
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
documentos exigidos?
Orientar o
paciente.
CID-10, exames e dose
esto de acordo com o
preconizado pelo PCDT?
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
farmacoteraputica inicial
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Dispensao a cada ms de
tratamento
Entrevista
farmacoteraputica de
monitorizao
Paciente apresentou alteraes
nos exames no compatvel
com o curso do tratamento ou
eventos adversos significativos?
Dispensar e solicitar
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
CID-10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8
Exames:
Hemograma com plaquetas e
reticulcitos
Bipsia da medula ssea
Dose:
Ciclosporina: 5 6 mg/kg/dia
Exames necessrios para monitorizao:
hemograma com plaquetas
Periodicidade: a cada ms
creatinina, potssio, magnsio, TGO, TGP.
Periodicidade: a cada ms
dosagem srica de ciclosporina.
Periodicidade: a critrio mdico
Sim No
Fluxograma de Dispensao de Ciclosporina
37
Ficha Farmacoterapeutica
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ________________________________________________________________________________
CartoNacionaldeSade:____________________________ CPF: ______________________________
Nomedocuidador: ______________________________________________________________________
CartoNacionaldeSade:____________________________ CPF: ______________________________
Sexo:oMasculinooFemininoDN:_________ /_____ /___ Idade:______ Peso:______Altura:_____
Endereo: _____________________________________________________________________________
Telefones: _____________________________________________________________________________
Mdicoassistente:__________________________________________________CRM: _______________
Telefones: _____________________________________________________________________________
2.1 Qualaclassifcaodadoena?(coletarinformaonoLME)
oModerada
oGrave
2.2 Qualacausadadoena?
oUsodemedicamentosgretirardocontatocomopacientelogoquepossvel
oInfecesativas
oNeoplasiashematolgicas
oInvasomedularporneoplasiasnohematolgicas
oDoenassistmicas(comoascolagenoses)
oExposioaradiao/agentesqumicosgretirardocontatocomopacientelogoquepossvel
oOutras______________________________________
2.4 Qualaidadedediagnstico?_______________________________________________________________
2.5Possuioutrasdoenasdiagnosticadas?
ono
osimgQuais?___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
2.5 Fazusodeoutrosmedicamentos?onoosimgQuais?
Nomecomercial Nomegenrico Dosetotal/diaevia Datadeincio Prescrito
onoosim
onoosim
onoosim
onoosim
2.6 Japresentoureaesalrgicasamedicamentos?
ono
osimgQuais?Aquemedicamentos?__________________________________________________
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Exames Inicial 1
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ms
Dataprevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporinasrica*
*Aperiodicidadedosexamesfcaacritriomdico.
Exames 7
o
ms 8
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o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
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ms
Dataprevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Creatinina
Potssio
Magnsio
TGO
TGP
Ciclosporinasrica*
*Aperiodicidadedosexamesfcaacritriomdico.
3.1 Apresentoualteraessignifcativasnosexameslaboratoriais?
nogDispensar
simgDispensareencaminharopacienteaomdicoassistente(critrioparasuspensodo
tratamento)
3.2 Apresentousintomasqueindiquemeventosadversos?(preencheraTabeladeEventosAdversos)
nogDispensar
simgPassarparaapergunta3.3
3.3 Necessitadeavaliaodomdicoassistentecomrelaoaoeventoadverso?
nogDispensar
simgDispensareencaminharopacienteaomdicoassistente
39
TABELA DE REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS
Datada
Entrevista
Eventoadverso *Intensidade qConduta
Principais reaes adversas j relatadas:nuseas,vmitos,diarreia,dorabdominal,melena,febre,calafrios,
diminuiodeapetite,alteraesnapele,cefaleia,aftas,artralgias,faltadear,cansao,fraqueza,alteraesna
gengiva,mialgias,problemasgastrointestinais,hipertricose,tremores,parestesias
* Intensidade:(L)leve;(M)moderada;(A)acentuada
q Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
ingestodegua,exerccio,outros);(EM)encaminhamentoaomdicoassistente;(OU)outro(descrever)
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TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAO
1
o
ms 2
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ms 3
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ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nomecomercial
Lote/Validade
Doseprescrita
Quantidadedispensada
Prximadispensao
(Necessitadeparecer
mdico:sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
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ms 8
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ms 10
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ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nomecomercial
Lote/Validade
Doseprescrita
Quantidadedispensada
Prximadispensao
(Necessitadeparecer
mdico:sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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ESTE UM GUA SOBRE O MEDCAMENTO QUE VOC EST RECEBENDO GRATUTAMENTE PELO SUS.
SEGUNDO SUAS ORENTAES, VOC TER MAS CHANCE DE SE BENEFCAR COM O TRATAMENTO.
OMEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE ANEMIAAPLSTICAADQUIRIDA.
1 DOENA
Aanemiaaplsticaadquiridaumadoenacausadapeladiminuiodasclulasdosangue,
quepodelevarasintomascomocansao,fraqueza,sangramentoseinfeces.
2 MEDICAMENTO
Estemedicamentomelhoraossintomas,evitandotransfusesdesangue.Emalgunscasos,
podelevarcuradadoena.
3 GUARDA DO MEDICAMENTO
Guardeomedicamentoprotegidodocalor,ouseja,evitelugaresondeexistavariaode
temperatura(cozinhaebanheiro).Conserveascpsulasnaembalagemoriginal.
4 ADMINISTRAO DO MEDICAMENTO
Tomeascpsulas(semmastigarouabrir)comaajudadeumlquido,deprefernciadurante
asrefeies.
Tomeexatamenteadoseprescritanosdiasindicadospelomdico,estabelecendoummesmo
horriotodososdias.
Emcasodeesquecimentodeumadose,tome-aassimquelembrar.Notomeadoseemdobro
paracompensaraquefoiesquecida.
5 REAES DESAGRADVEIS
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream algumas
reaesdesagradveis,taiscomodordecabea,nuseas,vmitos,diarreia,quedadecabelo,
perdadeapetite,reaesalrgicas,febre,calafrios,faltadear.
Sehouveralgumdestesououtrossinais/sintomas,comunique-secomomdicooufarmacutico.
Maiores informaes sobre reaes adversas constam no Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade,documentoassinadoporvocoupeloresponsvellegalepelomdico.
6 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS
Nofaausodeoutrosmedicamentossemoconhecimentodomdicoouorientaodeum
profssionaldesade.
7 PARA SEGUIR RECEBENDO O MEDICAMENTO
Retornefarmciaacadams,comosseguintesdocumentos:
-Receitamdicaatual
-CartoNacionaldeSadeouRG
-Exames:hemograma,plaquetas,creatinina,magnsio,potssio,TGO,TGPacadams
Dosagemsricadeciclosporinacomintervalosderealizaoacritriomdico.
8 EM CASO DE DVIDA
Sevoctiverqualquerdvidaquenoestejaesclarecidanesteguia,antesdetomarqualquer
atitude,procureorientaocomomdicooufarmacuticodoSUS.
Guia de Orientao ao Paciente
Ciclosporina
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9 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
SE, POR ALGUM MOTVO, NO USAR O MEDCAMENTO,
DEVOLVA-O FARMCA DO SUS.
43
44
1 METODOLOGIADEBUSCADALITERATURA
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com os termos Anemia, Hemolytic, Autoimmune
[Mesh] AND Diagnosis [Mesh] AND Therapeutics [Mesh], restringindo-se a estudos em humanos, o que
resultou em 345 artigos. Quando realizada a pesquisa em relao teraputica com os termos Anemia,
Hemolytic, Autoimmune[Mesh] AND Therapeutics[Mesh] com restrio para ensaios clnicos randomizados,
metanlises e estudos em humanos, foram encontradas 19 publicaes.
Na biblioteca Cochrane, utilizando-se a expresso Autoimmune Hemolytic Anemia, no foram
localizadas revises sistemticas.
Alm destas fontes, foi consultado o UpToDate, verso 18.2 (disponvel no site http://www.
uptodateonline.com). As referncias das fontes com identifcao de sries de casos e estudos de coorte
tambm foram pesquisadas. Relatos de casos no foram utilizados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
Anemia hemoltica autoimune (AHAI) uma condio clnica incomum em que autoanticorpos se ligam
superfcie dos eritrcitos, ocasionando sua destruio via sistema complemento ou sistema reticuloendotelial
1
.
A AHAI classifcada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritrcitos. Na
AHAI a quente, os autoanticorpos quentes reagem mais fortemente temperatura corporal (37 C), sendo
incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela destruio pelo sistema reticuloendotelial. Na
AHAI a frio, os autoanticorpos frios se ligam aos eritrcitos em temperaturas entre 4
o
-18 C, podendo levar
aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a
hemlise
2
. Na forma mista, os dois tipos de anticorpos
3
coexistem.
A AHAI tambm pode ser classifcada com base em sua etiologia. A AHAI idioptica ou primria no
apresenta correlao com a doena de base, j a secundria est associada a doenas linfoproliferativas,
imunodefcincias, uso de medicamentos ou neoplasias. As doenas linfoproliferativas so responsveis por
mais da metade dos casos de AHAI secundria. Nos pacientes com doena idioptica, a prevalncia maior
em mulheres, com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida
4
.
Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia ou incidncia
nacionais ou internacionais.
2.1 AHAI PORANTICORPOSQUENTES
Os anticorpos que reagem temperatura corporal so quase sempre IgG, raramente IgM ou IgA. Os
anticorpos quentes so responsveis por cerca de 70% a 80% de todos os casos de AHAI, que pode ocorrer
em qualquer idade, sendo mais comum em mulheres adultas. AHAI a quente classifcada como secundria
em cerca de 25% dos casos. Neoplasias linfoides e doenas do colgeno, como lpus eritematoso sistmico,
artrite reumatoide e imunodefcincias
5
, so as doenas mais frequentemente associadas. Medicamentos,
tais como cefalosporinas, levodopa, metildopa, penicilinas, quinidina e anti-infamatrios no esteroides
3
,

tambm so classicamente descritos como causadores de AHAI a quente.
Portaria SAS/MS n 708, de 17 de dezembro de 2010
Anemia Hemoltica Autoimune
Consultores:Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Brbara Corra Krug e
Editores:Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame
Os autores declararam ausncia de confito de interesses.
45
46
2.2 AHAI PORANTICORPOSFRIOS
Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas clinicamente distintas: a doena das
aglutininas a frio (crioaglutininas) e a hemoglobinria paroxstica a frio.
A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo IgM contra antgenos polissacardeos na superfcie
das hemcias em 90% dos casos
6
. Os anticorpos frios so usualmente produzidos em resposta a infeces
ou por doenas linfoproliferativas. As infeces mais comumente associadas so pneumonia por micoplasma,
usualmente causada pelo Mycobacterium pneumoniae, e mononucleose infecciosa causada pelo vrus Epstein-
Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica, ocorrendo principalmente em indivduos na sexta e stima
dcadas de vida
4
.
Hemoglobinria paroxstica a frio um subtipo raro de AHAI descrita inicialmente como manifestao
de sflis terciria. Em virtude do signifcativo declnio da ocorrncia de sflis terciria, os raros casos relatados
nos ltimos anos esto relacionados a infeces virais, especialmente em crianas. A patognese resulta da
formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG direcionado ao antgeno P da superfcie
da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de complemento, causando hemlise
intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de 1 semana aps o incio das infeces e persistem
por 1-3 meses. As crises so precipitadas quando h exposio ao frio e esto associadas a hemoglobinria,
calafrios, febre e dor abdominal e nos membros inferiores. A doena usualmente tem curso autolimitado
7
.
3 CLASSIFICAOESTATSTICAINTERNACIONALDEDOENASEPROBLEMASRELACIONADOS
SADE(CID-10)
D59.0 Anemia hemoltica autoimune induzida por droga
D59.1 Outras anemias hemolticas autoimunes
4 DIAGNSTICO
4.1DIAGNSTICOCLNICO
A apresentao clnica e a histria natural da AHAI a quente so bastante variveis, pois dependem da
quantidade e efetividade dos anticorpos que causam a anemia. Nas formas mais brandas, sua nica manifestao
o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade de anticorpos
presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea como clulas
normais
8
. Na maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave (hemoglobina entre 6-10 g/dl), estando a
sintomatologia relacionada com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do indivduo. Os
sintomas esto associados com a anemia, sendo dispneia, fadiga, palpitaes e cefaleia os mais comuns. Ao
exame fsico, encontram-se variados graus de palidez e ictercia, e o bao geralmente est aumentado
1,9
. O
curso da doena varivel, tendo relao com a faixa etria dos pacientes. Em crianas, a doena geralmente
autolimitada; em adultos, usualmente crnica, podendo apresentar exacerbao e remisso ao longo do
tempo
1,10
.
Na AHAI a frio, o quadro clnico est relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando
h exposio ao frio. A maioria dos pacientes apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez
e fadiga. Nos meses de inverno, no entanto, pode haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando
hemoglobinemia, hemoglobinria e ictercia. Acrocianose e fenmeno de Raynaud podem ocorrer, pois o sangue,
nas extremidades, mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so acompanhados
de ocluses vasculares seguidas de necrose
1
. A apresentao clnica dos pacientes com a forma secundria
a infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem 2-3 semanas aps o incio da infeco e se
resolvem espontaneamente 2-3 semanas mais tarde
11
.
4.2DIAGNSTICOLABORATORIAL
Para o diagnstico de AHAI devem ser realizados os seguintes exames complementares:
hemogramacomcontagemdeplaquetas: deve evidenciar anemia caracterizada por hemoglobina
< 13 g/dl em homens e < 12 g/dl em mulheres. Plaquetopenia (contagem total de plaquetas
< 150.000/mm
3
) associa-se sndrome de Evans;
testedeCoombsdireto: deve ser positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das hemcias;
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teste para comprovao de hemlise: caracteriza-se por aumento de reticulcitos
e desidrogenase lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de haptoglobina.
A bilirrubina indireta pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave. Para o diagnstico
de hemlise, pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a haptoglobina o mais
sensvel;
identifcao do anticorpo ligado superfcie das hemcias (realizada no teste de
Coombs): na AHAI a quente, o exame usualmente revela IgG ligada s hemcias; na AHAI das
aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias, sugerindo a presena de anticorpo
da classe IgM
12
;
pesquisa de autocrioaglutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio): usualmente
positiva nas AHAIs das aglutininas a frio.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que preencherem ambos os critrios
abaixo:
hemograma com anemia pelo menos moderada (Hb < 10 g/dl), e
teste de Coombs direto positivo e comprovao laboratorial de hemlise demonstrada por
reticulocitose ou aumento de desidrogenase lctica ou reduo da haptoglobina.
Ser necessria ainda a identifcao do subtipo que, para o diagnstico, deve preencher um
dos critrios abaixo:
para anemia por anticorpos quentes: apresentar deteco do anticorpo ligado por anti-IgG
ou anti-IgA;
para doena das aglutininas a frio (crioaglutininas): apresentar complemento ligado por
anti-C3 e pesquisa de crioaglutininas positiva com ttulos > 1:40;
para hemoglobinria paroxstica a frio: apresentar anticorpo ligado por anti-IgG, com teste de
Donath-Landsteiner positivo.
Os critrios de incluso contemplam o diagnstico de AHAI e de seus subtipos, porm o
tratamento para cada um deles difere.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem hipersensibilidade
ou intolerncia aos medicamentos propostos.
7 CASOSESPECIAIS
A sndrome de Evans uma doena incomum de adultos e crianas, com prevalncia no
defnida, em que h uma combinao de AHAI e prpura trombocitopnica imunolgica, associada ou
no a neutropenia. A maioria dos casos idioptica, mas vrios relatos descrevem associao com
lpus eritematoso sistmico, doenas linfoproliferativas e aps transplante alognico de clulas-tronco
hematopoiticas
1
.
A sndrome caracterizada por perodos de remisso e exacerbao. O melhor tratamento para
esta doena no est estabelecido, uma vez que ocorre resposta insatisfatria aos medicamentos
utilizados tanto para AHAI quanto para prpura trombocitopnica imunolgica.
Inexistem estudos randomizados para o tratamento da sndrome de Evans. A maioria dos
casos relatados recebeu corticosteroides
26
. Inicia-se habitualmente com 1 mg/kg/dia de prednisona
com o objetivo de elevar os nveis hemoglobina > 10 g/dl e as plaquetas > 50.000/mm
3
, realizando
posteriormente reduo lenta da base.
8 TRATAMENTO
O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de
hemoglobina e melhora dos sintomas. Nos casos de AHAI secundria, importante realizar tambm
o tratamento da causa-base, seja pela suspenso de frmacos que possam estar desencadeando o
processo, seja pelo tratamento de doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta
identifcao do tipo de AHAI fundamental, j que o tratamento e o curso da doena so distintos.
47
48
Vrios autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumo medular dessa vitamina
aumenta em razo da maior eritropoese que ocorre nos pacientes. A defcincia do cido flico pode resultar
em crise megaloblstica, quando a medula no consegue fabricar hemcias adequadamente, acarretando
anemia grave. H poucos ensaios clnicos randomizados para o tratamento da doena, sendo a maior parte das
evidncias de tratamento proveniente de srie de casos
4,5,15,19,20,22
.
8.1 AHAIPORANTICORPOSQUENTES
Neste tipo de AHAI, podem ser usados corticosteroides e agentes imunossupressores. Alm do tratamento
medicamentoso, esplenectomia tambm tem papel na abordagem dos pacientes.
Corticosteroides
Estes medicamentos constituem a primeira linha de tratamento da AHAI por anticorpos quentes. Diversas
sries de casos demonstraram que a maior parte dos pacientes apresenta melhora clnica na primeira semana
de tratamento, sendo que 80% a 90% respondem terapia nas 3 primeiras semanas
3,8,13
.
O frmaco empregado prednisona. Pacientes com anemia grave (hemoglobina < 7 g/dl) necessitam
usualmente de pulsoterapia com metilprednisolona.
Pacientes que no apresentaram resposta nesse perodo difcilmente obtero benefcio com tempo maior
de uso. Estudo publicado por Zupanska
13
avaliou 97 pacientes com AHAI, demonstrando que os corticosteroides
foram mais efetivos na fase aguda da hemlise (resposta em 68,6%) do que na do tratamento crnico (resposta
em 35%). Pode haver recorrncia da hemlise aps a suspenso dos corticosteroides, estando indicado o reincio
da administrao do medicamento. Em caso de refratariedade ao tratamento, est indicada terapia de segunda
linha, com esplenectomia ou uso de um agente imunossupressor
9,14
.
Agentesimunossupressores/imunomoduladores
Este grupo de medicamentos reduz a produo de anticorpos, com taxas de resposta de 40%-60%.
Imunossupressores esto indicados em casos de refratariedade a corticosteroides ou esplenectomia, o que
fca caracterizado pela persistncia de hemlise e hemoglobina < 10 g/dl na vigncia do tratamento
5
. O incio
do efeito ocorre usualmente entre 1 e 4 meses, devendo o medicamento em uso ser substitudo por outro na
ausncia de resposta
14
.
Ciclofosfamida o imunossupressor mais comumente utilizado nos pacientes refratrios a corticosteroides.
No h estudos clnicos randomizados avaliando seu uso em pacientes com AHAI, porm sua efccia foi
documentada em sries de casos
15-18
.
Outro imunossupressor utilizado ciclosporina. Os estudos sobre o uso deste medicamento na AHAI
so muito escassos, predominando pequenas sries de casos. A vantagem do uso de ciclosporina sua boa
tolerabilidade e baixa toxicidade
19,20
.
Imunoglobulina humana ocasionalmente efetiva para pacientes que no responderam ao tratamento
anteriormente descrito ou para aqueles com anemia de rpida evoluo, grave e com risco iminente de bito. No
h estudos controlados, no estando seu uso recomendado como primeira linha de tratamento
21
. Uma srie de
casos relatada por Flores
22
demonstrou que apenas 1/3 dos pacientes que usaram imunoglobulina apresentaram
resposta, estando o medicamento recomendado apenas para casos graves com nveis de hemoglobina muito
baixos (Hb < 7 g/dl). Alm disto, seu uso est recomendado para casos refratrios, para pacientes idosos que
no suportariam uma esplenectomia e que no responderam aos demais frmacos e para pacientes internados
com complicaes clnicas associadas e anemia grave com risco de vida
23
. A imunoglobulina humana deve ser
administrada por via intravenosa, sendo necessrias altas doses. As taxas de resposta situam-se em cerca de
40%; para os casos cuja resposta transitria, podem ser necessrios novos cursos de imunoglobulina a cada
3 semanas
24
.
Esplenectomia
Esplenectomia usualmente a segunda linha no tratamento de pacientes que no respondem a
corticosteroides ou que necessitam de altas doses (uso crnico) para controle da doena. A taxa de resposta
cirurgia situa-se em torno de 66%, ocorrendo em geral 2 semanas aps o procedimento. O princpio desta
terapia a remoo do principal stio de hemlise extravascular. Em cerca de 50% dos pacientes submetidos
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a esplenectomia, o uso de corticosteroide ainda ser necessrio, porm em doses inferiores quelas
utilizadas anteriormente ao procedimento
14
.
As taxas de complicao so pequenas. H aumento do risco de infeces invasivas por germes
encapsulados, estando indicada a aplicao de vacinas antipneumoccica, antimeningoccica e anti-
hemflo 2 semanas antes do procedimento
5,25
.
8.2DOENADASAGLUTININASAFRIO(CRIOAGLUTININAS)
Neste tipo de AHAI, o tratamento feito com medicamentos citotxicos. Outras modalidades
teraputicas incluem proteo contra o frio e plasmafrese.
Agentescitotxicos
Medicamentos citotxicos, como ciclofosfamida e clorambucila, so teis para a reduo da
produo de anticorpos, tendo seu papel restrito s formas associadas doena linfoproliferativa
7
no
mbito da Oncologia.
Proteocontraofrio
uma medida efetiva para os casos deste tipo de AHAI. O paciente deve ser orientado a se
manter aquecido mesmo durante o vero. Proteo das extremidades com meias e luvas altamente
recomendada
4
.
Plasmafrese
Pode ser usada como tratamento adjuvante para remover anticorpos IgM da circulao, levando a
uma reduo da hemlise. O efeito da plasmafrese , no entanto, fugaz, pois o tempo mdio necessrio
para a produo de novos anticorpos de 5 dias, o que difculta seu uso no tratamento crnico. Alm
disto, o procedimento necessita de preparo especial, como ambiente aquecido e aquecimento do
sangue durante a fase extracorprea. Plasmafrese deve ser reservada para casos de hemlise e
anemia grave (hemoglobina < 7 g/dl) e para pacientes com sintomas neurolgicos associados
1
.
8.3HEMOGLOBINRIAPAROXSTICAAFRIO
A terapia desta AHAI envolve elementos do tratamento dos dois tipos descritos anteriormente.
Como o mecanismo autoimune bsico depende da produo de IgG, prednisona a primeira linha de
tratamento. As doses preconizadas so as mesmas da AHAI por anticorpos quentes. A proteo contra
o frio est recomendada neste subtipo de AHAI. Caso no haja remisso com o uso de prednisona em
doses de at 60 mg/dia, outra opo teraputica para pacientes com hemlise persistente e hemoglobina
< 10 g/dl ciclofosfamida (100 mg/dia para adultos e 2 mg/kg para crianas). Esplenectomia no est
indicada nesta situao, uma vez que a hemlise intravascular
2
.
8.4FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 mg e 20 mg
Metilprednisolona: ampola de 500 mg
Ciclofosfamida: frasco-ampola de 200 e 1.000 mg ou drgeas de 50 mg
Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral com 100 mg/ml em frasco de 50 ml
Imunoglobulina humana: frasco com 0,5, 1, 2,5, 3, 5 e 6 g
cido flico: comprimido de 5 mg
8.5ESQUEMASDEADMINISTRAO
Corticosteroides: dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona. Para criana, a dose
similar. Quando os nveis de hemoglobina encontram-se > 10 g/dl, as doses de prednisona
podem ser reduzidas para 0,5 mg/kg/dia aps 2 semanas. Mantendo-se controlados os
nveis de hemoglobina, a prednisona deve ser diminuda lentamente no perodo de 3
meses
14
. A dose de metilprednisolona indicada de 100-200 mg/dia por at 14 dias. Para
tratamento da sndrome de Evans, ver Casos Especiais.
Ciclofosfamida: 100 mg/dia, por via oral, ou 500-700 mg, por via intravenosa a cada 4-6
semanas
49
50
Ciclosporina: 5-10 mg/kg/dia, por via oral, divididos em 2 doses dirias
Imunoglobulinahumana: 400-1.000 mg/kg/dia, por via intravenosa, por 5 dias A manuteno pode
ser necessria e feita a cada 21 dias
8.6TEMPODETRATAMENTOCRITRIOSDEINTERRUPO
Os pacientes com AHAI apresentam uma doena crnica com perodos de remisso e recidiva. O tratamento
deve ser institudo quando os pacientes apresentarem crise hemoltica e desenvolverem anemia conforme
orientao
1,5
.
A retirada dos corticosteroides deve ser feita de acordo com as recomendaes propostas. Os pacientes
refratrios a estes medicamentos e a esplenectomia normalmente necessitam de agentes imunossupressores por
longo tempo, e sua interrupo pode ser tentada aps resposta sustentada por pelo menos 6 meses.
Reduo do grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas.
9 MONITORIZAO
A monitorizao deve ser feita a fm de estabelecer a presena e o grau de hemlise, bem como a
manifestao de toxicidade dos medicamentos.
Os testes laboratoriais mais teis para verifcar a presena de hemlise so hemograma com contagem
de plaquetas, DHL, reticulcitos e haptoglobina. A hemoglobina deve ser mantida > 10 g/dl para garantir melhora
dos sintomas clnicos. Em pacientes idosos ou com comorbidades que diminuam a capacidade funcional, a
hemoglobina deve ser mantida em nveis que diminuam os sintomas
25
.
Em relao toxicidade dos medicamentos utilizados para o tratamento, devem ser monitorizados os
seguintes parmetros.
Glicocorticoides (prednisona ou metilprednisolona)
Antes do incio do tratamento, os pacientes devem ser monitorizados em relao a glicemia de jejum,
potssio, colesterol total, triglicerdios e aferio da presso arterial. Durante o uso de corticosteroides,
devem ser reavaliados clinicamente no mnimo de 3 em 3 meses e laboratorialmente no mnimo 1 vez
ao ano. Hipertenso arterial deve ser tratada com anti-hipertensivos. Hiperglicemia deve ser tratada com
dieta e, se necessrio, com antidiabticos orais ou insulina; hipopotassemia, com reposio de cloreto de
potssio oral (600-1.200 mg/dia).
Ciclofosfamida
Deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente
no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se houver mudana nas doses. Tambm deve ser
realizado controle da funo heptica (ALT/TGP, AST/TGO, GGT e bilirrubinas), na mesma periodicidade
dos hemogramas nos primeiros 6 meses e depois trimestralmente. Em caso de surgimento de neutropenia
< 1.500/mm
3
, a dose do frmaco deve ser reduzida em 50%. Elevao das enzimas hepticas deve levar
interrupo temporria do frmaco, com reduo de 50% da dose aps a normalizao dos nveis.
Ciclosporina
Deve ser realizada monitorizao dos nveis sricos do frmaco, mantendo o nadir entre 100-200 ng/ml.
A aferio da presso arterial sistmica e a avaliao da funo renal (creatinina) devem ser feitas antes do
incio do tratamento e repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e aps mensalmente se
os pacientes estiverem clinicamente estveis. Se houver desenvolvimento de hipertenso, deve ser realizada
reduo de 25%-50% da dose de ciclosporina; persistindo a hipertenso, o tratamento deve ser descontinuado.
Imunoglobulinahumana
Os pacientes podem apresentar reaes adversas relacionadas infuso (febre, nusea, vmitos),
devendo ela ser suspensa se ocorrer qualquer um destes sintomas. Este medicamento deve ser usado
com cuidado em pacientes com condies que possam levar perda de funo renal (idosos, doena renal
prvia, diabetes melito, spsis) por existirem relatos de casos de induo de insufcincia renal aguda.
Outra complicao relatada anemia hemoltica. Para a monitorizao destes efeitos adversos, devem
ser realizados exames laboratoriais (nvel srico de creatinina, hemograma) e avaliao clnica de efeitos
adversos relacionados a infuso e dbito urinrio.
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10 ACOMPANHAMENTOPS-TRATAMENTO
Os pacientes com AHAI idioptica devem ser acompanhados ao longo de toda a vida, uma
vez que o curso da doena normalmente crnico. Os com AHAI secundria, em especial aqueles
associados a medicamentos e ps-infecciosos, tm bom prognstico, sendo a recorrncia incomum.
O acompanhamento deve buscar sinais e sintomas de anemia. A avaliao laboratorial deve aferir
nveis de hemoglobina e provas de hemlise, buscando indcios laboratoriais de recorrncia. O
acompanhamento deve ser feito trimestralmente no primeiro ano aps a interrupo do tratamento
e anualmente depois disso. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento em caso de
surgimento de cansao, palidez, urina escura ou ictercia.
11 REGULAO/CONTROLE/AVALIAOPELOGESTOR
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a
durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas,
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos. Pacientes com AHAI devem ser atendidos em
servios especializados em Hematologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de
tratamento e acompanhamento.
12 TERMODEESCLARECIMENTOERESPONSABILIDADETER
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos,
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
O TER obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia
Farmacutica.
13 REFERNCIASBIBLIOGRFICAS
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Eu,___________________________________________________________________(nome
do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes
e principais efeitos adversos relacionados ao uso de metilprednisolona,ciclofosfamida,ciclosporina
eimunoglobulinahumana, indicados para o tratamento da anemiahemolticaautoimune.
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber
pode trazer as seguintes melhoras:
reduo da hemlise, com elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas.
Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso de metilprednisolona, ciclosporina e imunoglobulina
humana na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
efeitos adversos da metilprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose),
problemas de estmago (lceras), infamao do pncreas (pancreatite), difculdade de
cicatrizao de feridas, pele fna e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de
diabetes melito;
efeitos adversos da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado
de infeces, diminuio do nmero de clulas brancas no sangue, anemia, infeces da
bexiga acompanhada ou no de sangramento;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores, aumento
da quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do
colesterol e triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao,
convulses, confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos
quebradios, coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, infamao
na boca, difculdade para engolir, sangramentos, infamao do pncreas, priso de ventre,
desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores,
aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os
msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e aumento das
mamas;
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes no
local de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido), problemas renais (aumento dos
nveis de creatinina e ureia no sangue, insufcincia renal aguda, necrose tubular aguda,
nefropatia tubular proximal, nefrose osmtica);
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-
me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei
tambm que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes
relativas ao tratamento, desde que assegurado o anonimato.
O meu tratamento constar dos seguintes medicamentos:
o metilprednisolona
o ciclofosfamida
o ciclosporina
o imunoglobulina humana
TermodeEsclarecimentoeResponsabilidade
Metilprednisolona,Ciclofosfamida,Ciclosporinae
ImunoglobulinaHumana
53
54
Local: Data:
Nome do paciente:
Carto Nacional de Sade:
Nome do responsvel legal:
Documento de identifcao do responsvel legal:
_____________________________________
Assinatura do paciente ou do responsvel legal
Mdico responsvel: CRM: UF:
___________________________
Assinatura e carimbo do mdico
Data:____________________
Observao:Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser
arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
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56
Classificar de acordo com o tipo
Paciente com diagnstico de sndrome de
anemia hemoltica autoimune
Anticorpos
quentes
Crioaglutininas
Hemoglobinria
paroxstia a frio
Medidas de proteo
contra o frio
Resposta?
Corticosteroides por 3 semanas
prednisona
metilprednisolona (se Hb < 7 mg/dl)
intolerncia ou hipersensibilidade aos
medicamentos
hemoglobina < 10 mg/dl
teste de Coombs direto positivo
elevao da contagem de reticulcitos ou
elevao de LDH ou diminuio da
haptoglobina
Excluso
do PCDT
Contraindicao para
esplenectomia?
Esplenectomia
Resposta?
Imunossupressor por 1-4 meses
ciclofosfamida ou
ciclosporina
Resposta?
Substituir o
imunossupressor
Resposta?
Imunoglobulina
Excluso
do PCDT
Observaes
Anticorpos Quentes
Havendo recorrncia aps curso de
corticosteride, novo curso de pode ser tentado.
Crioaglutininas
Considerar o uso de plasmafrese somente para
pacientes com Hb < 7 mg/dl e com sintomas
neurolgicos associados.
Ciclofosfamida
Medidas de proteo
contra o frio
Prednisona
Resposta?
Ciclofosfamida
No
Sim
No
Sim
Sim No
No Sim
Sim No
Sim No
FluxogramadeTratamento
AnemiaHemolticaAutoimune
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Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Ciclosporina, Ciclofosfamida e Imunoglobulina
HumanaAnemia Hemoltica Autoimune
Possui LME corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente.
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou alterao nos
exames no compatvel com o
curso do tratamento ou eventos
adversos significativos?
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: D59.0, D59.1
Exames:
hemograma com reticulcitos
teste de Coombs direto ou desidrogenase
lctica ou haptoglobina
Para a identificao do subtipo:
anti-IgG ou anti-IgA; ou
anti-C3 e pesquisa de crioaglutininas; ou
anti-IgG com teste d Donath-Landsteiner
Dose:
Ciclofosfamida: 100 mg/dia por VO ou 500-700
mg a cada 4 a 6 semanas, EV
Ciclosporina: 5-10 mg/kg/dia por VO
Imunoglobulina humana: 400-1000 mg/kg/dia
por 5 dias, EV
para ciclofosfamida:
hemograma e plaquetas. Periodicidade:
semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no
segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou
se mudana nas doses.
ALT, AST, GGT e bilirrubinas. Periodicidade: a
mesma do hemograma nos primeiros seis meses e,
aps, trimestralmente.
para ciclosporina:
nveis sricos do frmaco. Periodicidade: a critrio
mdico
creatinina e presso arterial. Periodicidade: a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e,
aps, mensalmente
para imunoglobulina humana:
creatinina, hemograma. Periodicidade: a critrio mdico
FluxogramadeDispensaodeMetilprednisolona,Ciclofosfamida,
CiclosporinaeImunoglobulinaHumana
57
58
FichaFarmacoteraputica
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Carto Nacional de Sade: ________________________________RG: ______________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN:_______/_____/_____ Idade: ________ Peso:________ Altura:________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ____ ____________________________________________________________________________
Mdico assistente: _____________________________________________________CRM:_______________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2 AVALIAOFARMACOTERAPUTICA
2.1 Quais o tipo de anemia hemoltica autoimune?
o por anticorpos quentes
o por anticorpos frios
o forma mista
2.2 Possui outras doenas diagnosticadas?
o no
o sim g Quais?__________________________________________________________________________
2.3 Faz uso de outros medicamentos? o no o sim g Quais?
Nome comercial Nome genrico Dose total/dia e via Data de incio Prescrito
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
2.4 J apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?_______________________________________________________
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3 MONITORIZAODOTRATAMENTO
Exameslaboratoriais*
Inicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Linfcitos
Reticulcitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina srica
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista**
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Linfcitos
Reticulcitos
Plaquetas
ALT
AST
GGT
Bilirrubinas
Creatinina
Ciclosporina srica
* Completar a tabela de acordo com os medicamentos utilizados.
** Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
Paraciclofosfamida:
3.1 Houve alterao signifcativa dos exames de funo heptica?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser reavaliada ou
medicamento descontinuado)
Paraciclosporina(monitorizar presso arterial e creatinina antes do incio do tratamento e repetir a
cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, aps, mensalmente se o paciente estiver
clinicamente estvel):
59
60
3.2 Desenvolveu hipertenso ao longo do tratamento?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (dose deve ser reduzida de 25% a 50%;
persistindo hipertenso aps esta reduo o tratamento deve ser descontinuado)
3.3 Houve alterao signifcativa da creatinina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o medicamento
descontinuado)
Paraimunoglobulinahumana:
3.4 Houve alterao signifcativa da creatinina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o medicamento
descontinuado)
Paratodososmedicamentos:
3.5 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Eventos Adversos)
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta 3.6
3.6 Necessita de avaliao do mdico assistente com relao ao evento adverso?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
TABELADEREGISTRODEEVENTOSADVERSOS
Data da
Entrevista
Evento adverso *Intensidade qConduta
Reaesadversasjrelatadasdeacordocomomedicamentoutilizado
*

Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
q

Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever)
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o
ms 3
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ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Quantidade dispensada
Prxima dispensao
(Necessita de parecer
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
61
62
GuiadeOrientaoaoPaciente
Metilprednisolona,Ciclofosfamida,Ciclosporinae
ImunoglobulinaHumana
SEGUNDO SUAS ORENTAES VOC TER MAS CHANCE DE SE BENEFCAR COM O TRATAMENTO.
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE ANEmIA HEmOLTIcA AuTOImuNE.
1 DOENA
Anemia hemoltica autoimune uma doena na qual ocorre a destruio das hemcias pelo prprio
organismo. s vezes a doena pode no ter sintomas, mas a maioria dos pacientes apresenta cansao,
dor de cabea, falta de ar, palidez ou pele amarelada.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm melhoram a anemia e seus sintomas.
3 GUARDADOMEDICAMENTO
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura
(cozinha e banheiro). Conserve o medicamento embalagem original.
A imunoglobulina humana deve ser guardada na geladeira, mas no deve ser congelada.
4 ADMINISTRAODOMEDICAMENTO
Tome as cpsulas ou drgeas sem mastigar ou abrir com ajuda de um lquido, de preferncia durante
as refeies.
Tome exatamente a dose e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os
dias.
Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
compensar a que foi esquecida.
A imunoglobulina humana deve ser aplicada em ambiente hospitalar.
5 REAESDESAGRADVEIS
Apesar dos benefcios que o medicamento pode trazer, possvel que apaream algumas reaes
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos,
diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o mdico ou farmacutico.
Maiores informaes sobre reaes adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,
documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.
6 USODEOUTROSMEDICAMENTOS
No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um profssional
de sade.
7 PARASEGUIRRECEBENDOOMEDICAMENTO
Retorne farmcia a cada ms, com os seguintes documentos:
- Receita mdica atual
- Carto Nacional de Sade ou RG
- Exames:
Para ciclofosfamida: hemograma e plaquetas semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no
segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se mudana nas doses. ALT, AST, GGT e bilirrubinas no
mesmo intervalo que do hemograma nos primeiros 6 meses e, aps, trimestralmente.
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Para ciclosporina: nveis sricos do frmaco com intervalo a critrio mdico. Creatinina a cada
2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, aps, mensalmente.
Para imunoglobulina humana: creatinina, hemograma com intervalos a critrio mdico.
8 EMCASODEDVIDA
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer
atitude, procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
9 OUTRASINFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
PARA MUNOGLOBULNA HUMANA:
LEVAR CAXA DE SOPOR PARA TRANSPORTAR O MEDCAMENTO DA FARMCA
AT SUA CASA E GUARD-LO MEDATAMENTE NA GELADERA.
63
64
Em 01/02/2010 foram realizadas buscas de artigos nas bases de dados Medline/ Pubmed (http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) e Embase (http://www.info.embase.com/). A busca inicial no Medline/Pubmed com
a expresso asthma therapy[Mesh] e com os limites only items with links to full text, only items with links to free
full text, only items with abstracts, Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Guideline, English,
Core clinical journals, Systematic Reviews, MEDLINE, PubMed Central, All Adult: 19+ years, Preschool Child:
2-5 years, Child: 6-12 years, Adolescent: 13-18 years, Young Adult: 19-24 years, Adult: 19-44 years, Middle
Aged: 45-64 years, Middle Aged + Aged: 45+ years, Aged: 65+ years, 80 and over: 80+ years, published in the
last 10 years, Field: MeSH Major Topic em humanos, gerou 620 artigos.
A busca no Embase com os limites asthma therapy AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/
lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [review]/lim) AND
([english]/lim OR [portuguese]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [1-1-2000]/sd NOT [1-2-2010]/
sd AND [2000-2010]/p originou 95 artigos. As buscas adicionais incluram os seguintes termos: Asthma/
Diagnosis[Mesh], Bronchodilators [Mesh], inhaled corticosteroids [Mesh] e Asthma/Drug Therapy[Mesh].
Foi tambm realizada busca de metanlises sobre intervenes em asma na Cochrane Library, tendo
sido identifcados 36 trabalhos. Diretrizes nacionais e internacionais de sociedades mdicas envolvidas no
tratamento da asma (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, American Thoracic Society, British
Thoracic Society, Sociedade Respiratria Europeia, Conselho Australiano de Manejo da Asma e Iniciativa
Global para a Asma GINA) foram revisadas.
Foram revisados todos os artigos resultantes da anlise, bem como as referncias das diretrizes atuais.
Foram tambm utilizados para elaborao do protocolo a base de dados UpToDate, verso 17.2, livros-texto
de Pneumologia e artigos no indexados. A bibliografa de todas estas fontes tambm foi revisada na procura
de artigos no encontrados nas buscas anteriores. Estudos que foram considerados inadequados do ponto
de vista metodolgico ou sem adequada aplicabilidade externa, que avaliaram intervenes teraputicas sem
registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), que se mostraram inconclusivos ou que no
resultaram em recomendaes por outros fatores (resultados no reproduzidos, desfechos intermedirios ou
sem relevncia clnica, efetividade no comprovada, medicina alternativa/complementar, intervenes intra-
hospitalares) no foram citados.
2 INTRODUO
Asma uma doena infamatria crnica das vias areas inferiores. Clinicamente, caracteriza-se por
aumento da responsividade das vias areas a variados estmulos, com consequente obstruo ao fuxo areo,
de carter recorrente e tipicamente reversvel
1,2
. No Brasil, estima-se a prevalncia da asma em torno de 10%.
Estudo realizado nas cidades de Recife, Salvador, Itabira, Uberlndia, So Paulo, Curitiba e Porto Alegre
concluiu que 13,3% das crianas na faixa etria de 6 a 7 anos e 13 a 14 anos eram asmticas
3
. Conforme
dados do DATASUS, em 2008 a asma foi a terceira causa de internao hospitalar pelo SUS, com cerca de
300 mil hospitalizaes ao ano
2,4
.
Apesar de serem apenas 5%-10% dos casos, pacientes com asma grave apresentam maior
morbimortalidade relativa e so responsveis por um consumo desproporcionalmente alto dos recursos de
Asma
Consultores: Maria Anglica Pires Ferreira, Leila Beltrami Moreira, Gilberto Bueno Fisher,
Jos Roberto Lapa e Silva, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame
65
66
sade em relao aos grupos de menor gravidade. Portadores de asma grave no controlada procuram 15 vezes
mais as unidades de emergncia mdica e so hospitalizados 20 vezes mais do que os asmticos moderados
5-7
.
SADE (CID-10)
J45.0 Asma predominantemente alrgica
J45.1 Asma no alrgica
J45.8 Asma mista
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de asma se d mediante a identifcao de critrios clnicos e funcionais, obtidos por
anamnese e exame fsico, acrescidos de avaliao funcional pulmonar sempre que possvel. Outros diagnsticos
devem ser adequadamente excludos. A doena se caracteriza pelos seguintes achados clnicos:
anamnese:
sintomas recorrentes de obstruo das vias areas, como chiado no peito (sibilos), tosse, difculdade
para respirar, aperto no peito;
Estes sintomas podem:
ocorrer/piorar noite ou pela manh ao despertar; ou
ocorrerem ou piorarem com exerccio, infeco respiratria, exposio a alrgenos/irritantes inalatrios
(verifcar o perfl ocupacional), mudanas climticas, riso ou choro intensos, estresse, ciclo menstrual.
ao exame fsico:
sinais de obstruo das vias areas, como sibilos expiratrios, hiperexpanso pulmonar e tiragem
intercostal;
Estes sinais podem ser:
de rinite alrgica; ou
de dermatite atpica/eczema.
O exame fsico pode ser normal no perodo intercrises, o que no exclui o diagnstico de asma.
avaliao funcional/laboratorial:
Os exames de funo pulmonar informam sobre a intensidade da limitao ao fuxo areo, sua reversibilidade
e variabilidade. A espirometria til para diagnstico, monitorizao clnica e avaliao da resposta ao
tratamento. O volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF
1
) ps-broncodilatador o melhor parmetro
espiromtrico para avaliar mudanas a longo prazo na funo pulmonar, sendo um indicador de progresso da
doena. A medida do pico de fuxo expiratrio (PFE) serve para avaliar a variabilidade da obstruo e auxilia a
monitorizao clnica e a deteco precoce de crises, especialmente em pacientes com baixa percepo dos
sintomas de obstruo. tambm til no diagnstico de asma ocupacional
1,2
.
So considerados compatveis com asma:
- espirometria (para pacientes com mais de 5 anos) demonstrando limitao ao fuxo areo de tipo obstrutivo,
varivel - VEF
1
/FVC abaixo de 80%, com reversibilidade (resposta signifcativa ao broncodilatador), defnida
por aumento do VEF
1
acima de 7% em relao ao valor previsto e 200 ml em valor absoluto, aps inalao
de beta-2-agonista de curta ao (400 mcg de salbutamol/fenoterol, aps 15 a 30 minutos). Em exacerbaes
ou na asma grave, pode no haver reversibilidade. A espirometria pode ser normal no perodo intercrises;
- teste de hiper-responsividade brnquica - pode ser usado no processo diagnstico, havendo suspeita
clnica (sintomas compatveis) e espirometria normal; deve ser realizado em servios especializados.
A avaliao funcional pulmonar completa, incluindo volume e capacidade pulmonares, difuso pulmonar
e curva fuxo-volume, deve ser realizada na presena de distrbio ventilatrio grave espirometria, hipoxemia
crnica ou ainda com manifestaes clnicas desproporcionais ao grau de obstruo pela espirometria. Exames
de funo pulmonar devem ser realizados por profssionais devidamente capacitados, conforme diretrizes da
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
8
.
O diagnstico diferencial no adulto inclui doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), bronquite aguda,
fbrose cstica, bronquiectasias, pneumonia eosinoflica, insufcincia cardaca, obstruo de vias areas por
A
s
m
a
corpo estranho ou tumor, doena do pnico, disfuno de prega vocal e sndrome de Churg-Strauss,
entre outras. Quanto DPOC, recomendada a diferenciao diagnstica sempre que possvel, uma
vez que diferenas fsiopatolgicas, clnicas e prognsticas entre as doenas infuenciam a escolha
de medicamentos e seu tratamento a longo prazo
1
. Para excluso de outros diagnsticos conforme
suspeita clnica, pode ser indicado exame radiolgico simples de trax.
Alm dos critrios clnicos e funcionais, avaliao complementar deve ser feita para identifcar
fatores desencadeantes ou agravantes que infuenciam a evoluo, a tolerabilidade e a resposta
ao tratamento. Eles incluem comorbidades, exposies a alrgenos/irritantes respiratrios, uso de
medicamentos ou drogas ilcitas, hbitos e estilo de vida, condies socioeconmicas e situaes
especiais, como gestao e extremos de idade. Especial ateno ser dada ocorrncia de rinossinusite,
doena do refuxo gastroesofgico e polipose nasal. Rinite alrgica deve ser controlada. Intolerncia ao
cido acetilsaliclico deve ser identifcada. Aspergilose broncopulmonar alrgica deve ser considerada
em pacientes com asma de difcil controle
9
. A asma ocupacional deve ser pesquisada em adultos, e a
anamnese incluir a histria ocupacional do paciente
1,10
.
O status tabgico deve ser avaliado, pois o tabagismo ativo em asmticos est associado a
obstruo persistente de vias areas, perda acelerada de funo pulmonar e reduo na resposta aos
corticosteroides. Aconselhamento antitabgico ser dirigido a todos os asmticos. Em adultos e idosos,
fatores de risco cardiovascular sero avaliados, e obesidade e sedentarismo devem ser combatidos
1
.
Em crianas com menos de 5 anos, vrias condies podem se apresentar com sintomas
obstrutivos de vias areas, frequentemente de carter intermitente e transitrios, sendo recomendado
um cuidadoso processo de diagnstico diferencial a fm de se exclurem outros diagnsticos, como
fbrose cstica, malformaes de vias areas, bronquiolite obliterante ps-infecciosa, aspirao de corpo
estranho. Assim, nessa faixa etria o diagnstico se faz basicamente por anamnese e exame fsico
detalhados, considerando a presena de fatores de risco para a doena. A partir dos 5 anos, provas
de funo pulmonar esforo-dependentes, essencialmente espirometria e pico de fuxo expiratrio,
passam a ter maior utilidade para diagnstico e monitorizao clnica
1,11
.
A gravidade da asma defnida a partir de sintomas e de achados de funo pulmonar (Tabela 1).
Tabela 1 - Classifcao da Gravidade da Asma
Manifestaes
clnicas
1. Gravidade
Intermitente Persistente leve Persistente moderada
Persistente
grave
Sintomas
2x/semana ou
menos
Mais de 2x/
semana, mas no
diariamente
Dirios
Dirios ou
contnuos
Despertares
noturnos
2x/semana ou
menos
3-4x/ms Mais de 1x/semana
Quase
dirios
Necessidade de
beta-2-agonista
adrenrgico para
alvio
2x/semana ou
menos
Menos de 2x/
semana
Dirios Diria
Limitao de
atividades
Nenhuma
Presente nas
exacerbaes
Presente nas
exacerbaes
Contnua
Exacerbaes
Igual 1/ano ou
nenhuma/ano
Igual ou mais de 2/
ano
Igual ou mais de 2/ano
Igual ou mais
de 2/ano
VEF
1
ou PFE
Igual ou maior de
80% do previsto
Igual ou maior de
80% do previsto
60%-80% do previsto
Igual ou
menor de
60% do
previsto
Variao VEF
1
ou
PFE
Abaixo de 20% 20%-30% Acima de 30%
Acima de
30%
Classifcar pelo critrio de maior gravidade. Adaptado de: IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da
Asma, 2006
1
.
Asma
67
68
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com 5 ou mais anos de idade que apresentarem
sinais e sintomas compatveis com o diagnstico de asma, tendo sido excludas outras causas de dispneia,
sibilncia ou tosse recorrentes. A partir dos 5 anos de idade, a espirometria deve ser solicitada sempre que
possvel na avaliao inicial e, aps, periodicamente, para monitorizao clnica.
A adaptao para crianas de 2 a 5 anos pode ser realizada, conforme o item Casos Especiais: asma em
pr-escolares.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com pelo menos 1 dos seguintes critrios:
tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave;
predomnio de doena pulmonar obstrutiva crnica;
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos propostos.
7 CASOS ESPECIAIS
Asma em pr-escolares (2 a 5 anos)
O fentipo de sibilncia associada a viroses tem carter geralmente transitrio, mas, em alguns casos,
pode se comportar com a mesma gravidade da asma persistente. Crianas com sibilncia frequente (ao menos 4
episdios no ano anterior) e pelo menos 1 fator de risco maior (pais com asma ou criana com dermatite atpica)
ou 2 menores (rinite alrgica, eosinoflia ou sibilncia na ausncia de infeces virais) so consideradas de maior
risco para o desenvolvimento de asma. Em pr-escolares de alto risco conforme estes critrios, corticosteroides
inalatrios melhoram os sintomas e reduzem as exacerbaes durante o tratamento, mas no h comprovao
de que o uso regular nesta faixa etria previna o desenvolvimento de asma no futuro
11-13
. Os beta-2-agonistas
adrenrgicos de longa ao (B2LA) no tm comprovao de efccia e segurana em pacientes com menos
de 5 anos, de forma que seu uso no est recomendado. Especial ateno deve ser dada tcnica inalatria,
verifcando-se a indicao de uso de mscaras acopladas a espaadores.
Asma ocupacional
A anamnese deve incluir questes sobre exposio a agentes qumicos, fsicos e poeira orgnica a fm de
identifcar possveis causas de asma ocupacional. O ambiente de trabalho pode desencadear ou agravar asma
preexistente. Parecer de especialista em Medicina do Trabalho pode ser til para melhor caracterizao das exposies
e defnio de medidas visando reduzir os riscos ocupacionais. Do ponto de vista do tratamento medicamentoso,
corticosteroides inalatrios so tambm a primeira escolha para asma persistente relacionada ocupao
2
.
Asma em gestantes
Em cerca de um tero das mulheres asmticas ocorre piora dos sintomas na gestao. O tratamento da
asma na gestao segue os mesmos princpios gerais, sendo os medicamentos convencionais (broncodilatadores
beta-2-agonistas adrenrgicos e corticosteroides) considerados seguros. Os corticosteroides inalatrios so a
primeira escolha para o tratamento da asma persistente tambm em gestantes
1,2,14
.
8 TRATAMENTO
8.1 TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO
A educao do paciente parte fundamental da teraputica da asma e deve integrar todas as fases do
atendimento ambulatorial e hospitalar. Devem-se levar em conta aspectos culturais, informaes sobre a doena,
incluindo medidas para reduo da exposio aos fatores desencadeantes, e adoo de plano de auto-cuidado
baseado na identifcao precoce dos sintomas
1,15,16
.
Em todos os casos, recomenda-se a reduo da exposio a fatores desencadeantes, incluindo alrgenos/
irritantes respiratrios (tabagismo) e medicamentos. A cada consulta, o paciente deve receber orientaes sobre
autocuidado, plano escrito para crises e agendamento para reconsulta conforme a gravidade apresentada
(Tabelas 2 e 3).
A
s
m
a
Asma
8.2 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Tratamento medicamentoso inicial
A base do tratamento medicamentoso da asma persistente, em consonncia com o conhecimento
atual da fsiopatologia, o uso continuado de medicamentos com ao anti-infamatria, tambm
chamados controladores, sendo corticosteroides inalatrios os principais deles. Aos controladores
se associam medicamentos de alvio, com efeito broncodilatador. A via inalatria sempre preferida,
para o que se faz necessrio o treinamento dos pacientes quanto utilizao correta de dispositivos
inalatrios. O ajuste da teraputica deve visar o uso das menores doses necessrias para a obteno
do controle da doena, com isso reduzindo o potencial de efeitos adversos e os custos
1,2
.
A conduta inicial para o paciente sem tratamento adequado prvio considera a gravidade da
doena (Tabela 1), defnida a partir do perfl de sintomas atual, histrico clnico e avaliao funcional.
Na asma intermitente, o tratamento medicamentoso direcionado para o alvio imediato dos
eventuais sintomas decorrentes de obstruo, indicando-se broncodilatadores de curta ao (BCA)
para uso conforme a necessidade
17
.
Na asma persistente, o tratamento medicamentoso volta-se para a supresso da infamao. Para
isso so usados medicamentos ditos controladores, sendo os corticosteroides inalatrios os melhores
avaliados e com maior evidncia de benefcio para esse fm, tanto em adultos como em crianas. O
uso regular de corticosteroide inalatrio efcaz para a reduo de sintomas e exacerbaes, bem
como para a melhora da funo pulmonar. Os BCAs so indicados para sintomas agudos, conforme
a demanda. Casos no adequadamente controlados com a teraputica inicial podem necessitar de
associao de medicamentos
1, 18,19
.
Nas crises moderadas e graves, alm de BCA, recomenda-se um curso de corticoterapia oral
para a obteno do estado de controle e seguimento da teraputica anti-infamatria com corticosteroide
inalatrio
20
. Indicao de atendimento hospitalar feita com base na avaliao de gravidade e perfl de
risco
1,2,19
.
69
70
Tabela 2 - Tratamento da Asma Conduta Inicial em Adultos e Adolescentes sem Tratamento Regular
Prvio Adequado para a Gravidade
Classifcao
inicial da
gravidade
Conduta medicamentosa Conduta no medicamentosa
Intermitente
Beta-2-agonista adrenrgico de curta
ao (B2CA) para alvio conforme
necessidade.
Treinar tcnica inalatria.
Prescrever aerocmaras conforme adequado;
considerar espaadores artesanais.
Explicar sinais de alerta (sintomas de piora, aumento
do uso de medicamento de alvio).
Dar ateno para efeitos adversos; informar doses
mximas dirias.
Fornecer programa escrito de autocuidado/plano para
crises.
Persistente
Leve
Corticosteroide inalatrio (CI) em dose
mdia mais B2CA para alvio conforme
demanda.
Todas as acima.
Reforar necessidade de uso regular dirio de
medicamento controlador.
Moderada
CI em doses mdia a alta associado a
B2CA para alvio conforme demanda
Todas as acima mais insero em Programa de
Educao em Asma (PEA) em servio especializado.
Indicar acompanhamento com especialista
(pneumologista ou, em casos de asma alrgica,
alergologista).
Grave
CI em dose alta. Para alvio: B2CA.
Se clinicamente estvel, associar B2LA
1-2 x/dia.
Se crise aguda ou instabilidade clnica,
considerar curso de corticosteroide
oral (aproximadamente 7 dias).
Associar B2LA caso o controle volte
a se deteriorar com a suspenso do
corticosteroide oral, assegurando-
se o uso contnuo de corticoterapia
inalatria em dose adequada.
Todos as acima.
Reavaliao mdica em 3-4 semanas.
Exacerbao Corticoterapia oral associada a
broncodilatadores de curta ao;
B2LA no devem ser usados para
tratar crises com sinais de gravidade.
Avaliar sinais de gravidade e indicao de atendimento
hospitalar.
Tratamento de manuteno
A classifcao de gravidade avaliada em uma consulta inicial pode ser modifcada durante o
acompanhamento, aps a introduo de medidas teraputicas. O conceito de controle leva em conta a evoluo
clnica e o tratamento necessrio para remisso e estabilizao dos sinais e sintomas
2,21,22
.
A asma dita controlada quando todos os seguintes so observados:
- no h sintomas dirios (ou 2 ou menos/semana);
- no h limitaes para atividades dirias (inclusive exerccios);
- no h sintomas noturnos ou despertares decorrentes de asma;
- no h necessidade de uso de medicamentos de alvio;
- no ocorrem exacerbaes;
- a funo pulmonar normal ou quase normal.
O controle avaliado a cada retorno do paciente. Na ausncia de controle, devem ser considerados m
A
s
m
a
Asma
adeso, inadequao da tcnica inalatria, presena de fatores agravantes, falta de percepo/ateno
a sintomas ou mesmo diagnstico equivocado. A m adeso foi apontada em estudo brasileiro como
o principal fator contribuinte para a falta de controle de asmticos graves, estando presente em 68%
dos casos no controlados
10
. A percepo de sintomas pelo paciente deve ser avaliada e discutida,
pois tem efeito na adeso e na implementao de planos de autocuidado. Tambm a tcnica de uso
de dispositivos inalatrios, bem como a devida utilizao de aerocmaras ou espaadores, quando
indicados, so essenciais para o sucesso teraputico. Assim, a tcnica inalatria deve ser revista a
cada retorno e ajustada sempre que necessrio
22
.
Aps a anlise de causas da falta do controle, julgando-se adequado proceder ao incremento da
teraputica, deve-se faz-lo considerando as recomendaes apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3 - Tratamento de Manuteno Baseado no Grau de Controle
Avaliao do
controle
Conduta medicamentosa Conduta no medicamentosa
Asma
controlada
Manter o tratamento, considerar a reduo
gradual aps a estabilizao clnica e funcional
por pelo menos 3-6 meses, iniciando-se
pelos ltimos medicamentos introduzidos. Se
corticosteroide inalatrio (CI) associado com
beta-2-agonista adrenrgico de longa ao
(B2LA)
a
, reduzir a dose deste, se possvel at
passar para CI isolado; se CI em dose elevada,
reduzir para dose mdia.
Reforar aspectos de educao em
asma.
Monitorizar funo pulmonar
anualmente.*
Parcialmente
controlada
ou no
controlada
Excludos fatores de descompensao
potencialmente tratveis com medidas
especfcas isoladas (m adeso/m tcnica
inalatria, iatrogenia, exposio a fatores
desencadeantes, etc.), aumentar a dose dos
medicamentos controladores da seguinte
forma:
- se CI isolado prvio, inicialmente considerar
aumento isolado de dose at faixa mdia-
alta, especialmente em crianas at 5 anos*,
ou na presena de sinais de elevada hiper-
responsividade brnquica; adicionar B2LA 1-2
x/dia;
- se CI associada a B2LA em esquema fxo e
em doses adequadas, adicionar B2LA tambm
para alvio
a
, e considerar corticoterapia oral em
dose mnima efetiva at o controle.
Revisar adeso, tcnica inalatria e
tolerncia ao tratamento.
Identifcar e tratar fatores
desencadeantes ou agravantes.
Antes de cada modifcao
teraputica, avaliar qualidade de
vida e relao risco-benefcio.
Inserir em PEA.
Excluir outros diagnsticos.
b
.
Monitorizar efeitos adversos
c
.
Considerar acompanhamento
psicolgico e fsioterapia respiratria.
Na falta de controle durante 6
meses com teraputica otimizada,
encaminhar para servio
especializado.
Exacerbao
Condutas apropriadas para a ocorrncia:
corticoterapia oral e broncodilatador de curta
ao.
Avaliar sinais de gravidade e
indicao de internao hospitalar.
Reforar aspectos de educao em
asma.
b
.
Agendar reconsulta na alta.
* Ver Casos Especiais Asma em pr-escolares; a. B2LA para alvio (adultos): 6 mcg de formoterol,
no ultrapassando 40 mcg /dia. b. VEF
1
;PFE; b. Espirometria no mnimo anualmente; considerar
tambm medir o pico de fuxo expiratrio matinal na asma grave; c. avaliao oftalmolgica, glicemia
e osteoporose em caso de uso de corticoterapia sistmica prolongada; em crianas: monitorizar o
crescimento. Adaptado de: Global Initiative for Asthma, 2008
1
.
71
72
Em adultos, a adio de broncodilatador beta-2-agonista adrenrgico de longa ao (B2LA) como segundo
medicamento controlador (segunda linha) produz melhora mais rpida da funo pulmonar em pacientes com
asma moderada no adequadamente controlada com doses baixas a mdias de CI do que a duplicao da dose
deste. O formoterol pode ser usado tambm para alvio, respeitada a dose mxima diria e assegurado o uso
contnuo de corticoterapia inalatria.
A adaptao do paciente ao dispositivo inalatrio tambm determinante para a adeso e efetividade
teraputica. Aps cada modifcao no esquema, o controle obtido deve ser reavaliado em 4 a 6 semanas. A
cada etapa, devem ser reavaliados o tipo, as doses, a efccia e a tolerabilidade dos medicamentos prescritos
anteriormente.
Obtido o controle por mais de 3 meses (ou 6 meses, em casos graves), procede-se reduo lenta
e gradual das doses e dos medicamentos (reduzir primeiro os broncodilatadores e por ltimo a dose do CI),
mantendo-se o tratamento mnimo necessrio para o controle
2
. Na falta de controle aps todos estes passos,
devem ser considerados um curso de corticoterapia oral e encaminhamento do paciente a um especialista. Os
casos com falta de controle aps 6 meses de teraputica otimizada ou com efeitos adversos que necessitem de
modifcao do tratamento devem ser direcionados para servio especializado no tratamento de asma
23-26
.
A seguir sero descritas as caractersticas dos medicamentos controladores e de alvio.
A) Medicamentos Controladores
Corticosteroides inalatrios (CI)
Os CIs so os mais efcazes anti-infamatrios para tratar asma crnica sintomtica em adultos e crianas
27
.
Estudos avaliando sua efccia comparativamente com antileucotrienos na asma crnica em adultos e crianas,
mostraram sua superioridade na melhora da funo pulmonar e da qualidade de vida, reduo de sintomas
diurnos e noturnos e necessidade de broncodilatadores de alvio
28, 29
.
O benefcio dos CIs na asma considerado um efeito de classe. A curva de dose-resposta dos CI na asma
apresenta um plat acima do qual incrementos na dose no resultam em melhora clnica ou funcional. Este plat
no ocorre para efeitos adversos sistmicos. O ndice teraputico comea a declinar a partir de um limiar de doses
equivalentes a 400 mcg/dia de budesonida em crianas e a 800-1.000 mcg/dia de budesonida ou beclometasona
e a 500 a 1.000 mcg/dia de futicasona em adultos
30-32
. A deposio pulmonar dos corticosteroides infuenciada
pelo dispositivo inalatrio utilizado, pela tcnica inalatria, pelo tipo de propelente (no caso dos aerossis) e
pelo tipo de corticosteroide. Pacientes com asma grave podem ter menor deposio pulmonar decorrente de
obstruo de vias areas inferiores. Essa deposio o principal determinante da biodisponibilidade sistmica
do frmaco, pois a absoro diretamente a partir do tecido pulmonar no sofre metabolismo heptico de primeira
passagem
33
. Assim sendo, no h evidncia demonstrando superioridade de efccia ou segurana da futicasona
em relao s alternativas j disponveis (beclometasona e budesonida). Maior potncia relativa no sinnimo
de maior efccia clnica, havendo evidncias de bom nvel de que em doses equipotentes os corticosterides
inalatrios so igualmente efcazes no controle da asma. H evidncias de que a futicasona tem maior risco
de toxicidade (supresso adrenal) em relao a beclometasona e budesonida. A duplicidade teraputica nas
listas de medicamentos considerada pouco racional, tendo sido selecionados dois representantes da classe,
com efetividade clnica comprovada em todas as situaes clnicas. O corticide de alta potncia escolhido a
budesonida, pois tambm permite dose nica diria em asma leve, tem baixa biodisponibilidade sistmica e o
corticide inalatrio mais estudado em gestantes.
Corticosteroides sistmicos (CS)
Ao contrrio dos casos de asma leve, pacientes com asma grave frequentemente necessitam de cursos
de corticoterapia sistmica e, em muitos casos, a adio de corticosteroide oral se faz necessria para obteno
de melhor controle. Corticosteroides por via oral, usados por curto perodo, podem tambm ser efetivos no
tratamento de crises de rinite alrgica com intenso bloqueio nasal. Os CSs sistmicos mais usados so prednisona
e prednisolona, os quais apresentam meia-vida intermediria e menor potencial para efeitos adversos
2,34
.
Beta-2-agonistas adrenrgicos de longa ao (B2LA)
Salmeterol e formoterol so agonistas dos receptores beta-2 adrenrgicos, cujo efeito broncodilatador
persiste por at 12 horas. Salmeterol o mais seletivo de todos os beta-2-agonistas, dado ser o menos potente
A
s
m
a
Asma
na estimulao dos receptores beta-1 cardacos. Demora cerca de 20 minutos para iniciar a ao, no
sendo usado no tratamento de dispneia aguda. H evidncias de que a associao de um B2LA de
longa ao a um corticosteroide inalatrio leva a um melhor controle dos sintomas na asma persistente
do que a duplicao da dose do corticosteroide em pacientes mal controlados com corticoterapia
inalatria em baixa ou mdia doses
18,35-38
.
O maior volume de evidncias em relao ao benefcio dos B2LA na asma se origina de estudos
que avaliaram seu desempenho como teraputica de adio em pacientes ambulatoriais, clinicamente
estveis, sem controle sintomtico adequado com a teraputica anterior (principalmente corticosteroide
inalatrio em dose baixa a mdia). Assim, no se recomenda associar B2LA ao corticosteroide inalatrio
como teraputica de primeira linha em pacientes portadores de asma persistente leve a moderada
virgens de tratamento com CI
39
.
Em asmticos no controlados com corticosteroide inalatrio, a adio de um B2LA mostrou-se
mais efcaz do que a adio de inibidor de leucotrieno
40
. Em adultos, formoterol mostrou-se efetivo
quando utilizado tambm para alvio de sintomas, em esquema conforme necessidade, no tratamento
ambulatorial de manuteno de asma persistente
41-43
.
Estudos recentes apontam para maior risco de bito de pacientes em uso de B2LA na asma,
sendo que agncias internacionais de farmacovigilncia tm lanado repetidos alertas sobre o risco de
aumento de gravidade das crises nos tratados com B2LA, especialmente naqueles sem corticoterapia
inalatria associada. Isso refora a importncia da indicao judiciosa do medicamento
44,45
.
B) Medicamentos de Alvio
Beta-2-agonistas adrenrgicos de curta ao (B2CA)
Os beta-2 adrenrgicos de curta ao so os frmacos de escolha para a reverso de
broncoespasmo em crises de asma em adultos e crianas. Quando administrados por aerossol ou
nebulizao, levam broncodilatao de incio rpido, em 1-5 minutos, e o efeito teraputico perdura
por 2-6 horas. O uso de inaladores dosimtricos exige tcnica inalatria adequada, que depende de
coordenao da respirao com o disparo e prev perodo de apneia de 10 segundos aps a inalao.
Difculdades na execuo da tcnica so muito comuns; no entanto podem ser sobrepujadas em
praticamente todos os casos, acoplando-se ao dispositivo uma aerocmara de grande volume (em
adultos 500-750 ml; em crianas com menos de 4 anos, cerca de 200 ml), permitindo inalao em
volume corrente, isto , sem necessidade de esforo ventilatrio
1, 2, 46
.
O objetivo do tratamento da asma a melhora da qualidade de vida, obtida pelo controle dos
sintomas e a melhora ou estabilizao da funo pulmonar, o que pode ser atingido na maior parte
dos casos, devendo o tratamento incluir medidas no medicamentosas (medidas educativas, controle
de fatores desencadeantes/agravantes), prescritas em todos os casos, e farmacoterapia, conforme
indicado.
8.3 FRMACOS
Beclometasona: cpsula inalante ou p inalante de 50 mg, 200 mg e 400 mcg e spray de 50 mg
e 250 mg
Budesonida: cpsula inalante de 200 mg e 400 mg e p inalante ou aerossol bucal de 200 mg
Fenoterol: aerossol de 100 mg
Formoterol: cpsula ou p inalante de 12 g
Formoterol associado a budesonida: cpsula ou p inalante de 12 mg /400 mg e de
6 mcg /200 mg
Salbutamol: aerossol de 100 mcg e soluo inalante de 5 mg/ml
Salmeterol: aerossol bucal ou p inalante de 50 mg
Prednisona: comprimidos de 5 mg e de 20 mg
Prednisolona: soluo oral de fosfato sdico de prednisolona 4,02 mg/ml (equivalente a 3,0 mg
de prednisolona por ml)
73
74
8.4 ESQUEMA DE ADMINISTRAO
A) Medicamentos Controladores
Corticosteroides inalatrios (CI)
As faixas de doses dirias por frmaco esto apresentadas na Tabela 4. Na maioria dos casos, doses baixas
a mdias em esquema de administrao nica diria so sufcientes para obteno e manuteno do controle
47
. No
tratamento inicial da asma persistente leve a moderada, doses mdias a altas devem ser empregadas, podendo
budesonida ser administrada em dose nica diria na asma leve. No tratamento inicial da asma persistente grave,
especialmente se h evidncia de intensa responsividade brnquica, recomendam-se doses mdias a altas de
corticosteroide inalatrio, sendo em adultos o equivalente ou superior a 800-1.200 mcg /dia de budesonida e, em
menores de 12 anos, a metade dessa dose. Todos os frmacos devem ser usados ao menos duas vezes ao dia
na asma moderada e grave
1,2
.
Recomenda-se a administrao de CI em aerossol dosimtrico com espaador, a fm de reduzir a deposio
oral e otimizar a inalao de partculas de tamanho adequado. Em pacientes com obstruo moderada a grave,
pode ser til administrar um broncodilatador de rpido incio de ao 5-10 minutos antes de usar o corticosteroide
inalatrio. Titulao para a menor dose efetiva deve ser realizada aps atingido o estado de controle e obtida
estabilizao por 3-6 meses. Geralmente, so necessrias 4 semanas de uso contnuo para que se alcance o
melhor efeito com determinada dose de CI.
Tabela 4 - Doses Dirias Equipotentes de Glicocorticosteroides Inalatrios
1
Frmaco
Dose mnima diria
(em mcg)
Dose mdia diria
(em mcg)
Dose mxima diria
(em mcg)
Beclometasona 200 500 Mais de 500 1.000 Mais de 1.000 2.000
Budesonida* 200 400 Mais de 400 800 Mais de 800 1.600
Comparaes baseadas em dados de efccia.
Pacientes considerados para receber altas doses dirias, exceto para perodos curtos, devem ser encaminhados
a especialista para avaliao de combinaes alternativas de controle. Doses mximas esto associadas com
aumento do risco de efeitos adversos sistmicos quando em uso prolongado.
* Em casos de asma leve, pode ser usada em dose nica diria.
Adaptado de: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009
1,48
.
Corticosteroides sistmicos (CS)
Para tratamento das crises, a dose de prednisona para adultos de 40-60 mg/dia; para crianas,
recomendam-se 1-2 mg/kg/dia de prednisolona. Quando indicado para crises, o corticosteroide deve ser iniciado
prontamente, podendo a dose diria ser dividida em 2 a 3 tomadas. Corticosteroides orais, quando em uso
prolongado, devem ser tomados preferencialmente pela manh. Crianas com 40 kg ou mais seguem a mesma
posologia do adultos
1,2
. No h necessidade de reduo escalonada se o uso for por at 7 dias.
Beta-2-agonistas adrenrgicos de longa ao (B2LA)
Salmeterol est disponvel em apresentao isolada em spray e p inalante. Formoterol est disponvel
como p inalante isolado ou em associao (budesonida ou beclometasona). A dose padro de salmeterol para
tratamento de manuteno para adultos de 50 mcg por via inalatria, 2 vezes ao dia, enquanto a do formoterol
12-24 mcg, 2 vezes ao dia.
No se recomenda o tratamento contnuo da asma persistente com beta-2-agonistas de longa ao
isolados, isto , sem corticoterapia inalatria associada.
B) Medicamentos de Alvio
Beta-2-agonistas adrenrgicos de curta ao (B2CA)
Para alvio de broncoespasmo agudo, devem ser utilizados 100-200 mcg (1-2 jatos), a cada 20 minutos,
em 1 ou 2 doses. Para preveno de broncoespasmo no exerccio (adultos) ou exposio inevitvel a alrgeno,
recomendam-se 200 mcg antes da exposio. Em exacerbaes de moderadas a graves, recomendam-se 4
jatos (400 mcg; aerossol dosado com aerocmara) de salbutamol (ou equivalente) a cada 10 minutos, ou 8 jatos
A
s
m
a
Asma
a cada 20 minutos, por at 4 horas; aps, a cada 1 a 4 horas conforme necessrio. Alternativamente,
pode ser realizada nebulizao com 2,5-5 mg a cada 20 minutos por 3 doses ou 2,5-10 mg a cada
uma a 4 horas, conforme evoluo. Em crianas, a nebulizao pode ser realizada com 22, 5-30 mcg
(at 9 jatos por dose, aerossol com aerocmara) ou 0,15 mg/kg (mximo 5 mg) a cada 20 minutos e,
aps, conforme reavaliao clnica. Esquemas de tratamento de crises moderadas a graves devem ser
usados sob superviso mdica
46
.
Dispositivos inalatrios
Medicamentos inalatrios para o tratamento da asma esto disponveis no mercado em vrias
apresentaes, incluindo solues para nebulizao (corticosteroides e broncodilatadores de curta
ao) e dispositivos dosimtricos. Estes incluem os aerossis pressurizados e os inaladores de p
seco e so considerados de escolha no tratamento da asma, dadas as vantagens sobre a nebulizao
no que se refere ao potencial para efeitos adversos, facilidade de higienizao e portabilidade, entre
outros. A escolha do inalador deve levar em conta a idade, a adaptao do paciente e os custos
33
.
Os aerossis pressurizados (sprays) so os inaladores dosimetrados mais usados. Contm na
sua formulao um propelente, tradicionalmente o CFC, que recentemente vem sendo substitudo pelo
HFA, conforme resolues do Protocolo de Montreal para reduo de danos camada de oznio.
At janeiro de 2011, todos os inaladores pressurizados devero ser comercializados no Brasil com
propelente HFA. Algumas formulaes com HFA (soluo) ocasionam aumento da deposio pulmonar
do frmaco, sendo necessria a reduo de dose na mudana de dispositivo. A utilizao de inaladores
HFA no descarta a necessidade de espaadores, especialmente quando so usadas doses mdias e
altas de corticosteroides
49
.
O uso de um dispositivo nico associando corticosteroide e broncodilatador de longa ao tem a
desvantagem de difcultar a titulao de dose de cada componente isoladamente.
Inaladores de p so acionados pela inspirao. No so recomendados para crianas com
menos de 6 anos nem para casos com sinais de insufcincia ventilatria aguda grave, pois exigem fuxo
inspiratrio mnimo (geralmente acima de 60 l/min) para disparo do mecanismo e desagregao das
partculas do frmaco. Proporcionam deposio pulmonar semelhante dos aerossis dosimtricos,
quando estes so usados com aerocmara, de forma que uma equivalncia de dose 1:1 pode ser
utilizada na mudana de dispositivo, preservado o mesmo frmaco
33
.
Ciclesonida apresenta maior custo e no demonstrou benefcio clinicamente signifcativo em
termos de efccia e segurana em relao s alternativas anteriormente disponveis, sendo o principal
benefcio a reduo de efeitos adversos locais. No entanto, no dispensa o uso de espaadores.
Inibidores de leucotrienos so menos efcazes e mais onerosos do que corticosteroides inalatrios
no controle da asma; portanto seu uso no est recomendado.
8.5 TEMPO DE TRATAMENTO CRITRIOS DE INTERRUPO
A durao do tratamento da asma imprevisvel. Recomenda-se o ajuste do medicamento
preventivo para dose mnima efetiva conforme o estado de controle e os resultados de provas da
funo pulmonar.
So esperados controle dos sintomas, melhora da qualidade de vida, normalizao ou estabilizao
da funo pulmonar, reduo do absentesmo escolar e ao trabalho e reduo da utilizao de servios
de sade.
9 MONITORIZAO
O mximo efeito teraputico da corticoterapia inalatria ocorre aps 4-6 semanas de uso regular.
Pacientes com asma devem ser reavaliados a cada 1-6 meses, conforme o estado de controle. A
cada retorno, devem-se avaliar a adeso e a tolerncia ao tratamento, a ocorrncia de sintomas e a
funo pulmonar. Recomenda-se a realizao de espirometria a cada ano, para avaliar a manuteno
da funo pulmonar; porm asmticos graves necessitam de avaliaes de funo pulmonar mais
frequentes, pelo menos semestralmente
1,2
. A necessidade de aumento do uso de medicamentos de
75
76
alvio e de cursos repetidos ou contnuos de corticoterapia oral indica deteriorao do controle da asma, devendo
tais situaes ser identifcadas nas consultas de acompanhamento.
Aspectos de educao sobre a asma e habilidades de autocuidado devem ser reforados a cada
oportunidade. Asmticos graves ou com difculdade de controle da doena devem ter acompanhamento por
especialista (pneumologista de adultos ou peditrico).
9.1 EFEITOS ADVERSOS
Corticosteroides inalatrios
Os efeitos adversos locais da corticoterapia inalatria so relacionados a doses, durao do uso e tipo de
dispositivo inalatrio. A Tabela 5 apresenta os principais efeitos adversos e as respectivas medidas preventivas.
Tabela 5 - Efeitos Adversos Locais de Corticosteroides Inalatrios
Efeito adverso Preveno e cuidado Observaes
Candidase oral Usar aerocmara; lavar a boca. Placas esbranquiadas dolorosas.
Rouquido
Revisar a dose, usar inaladores de
p.
Decorrente de miopatia dos msculos da laringe;
dependente de dose; no prevenvel por espaador.
Tosse
Usar aerocmara; considerar
inalador de p.
Mais frequente com aerossol dosimtrico (propelente)
ou inaladores com excipiente lactose. Avaliar
broncoespasmo.
Efeito freon Usar aerocmara e inalador de p. Relacionado ao propelente.
Irritao na
garganta
Usar aerocmara; considerar
dispositivo de p.
Avaliar possibilidade de candidase.
O risco de efeitos adversos sistmicos (supresso do eixo hipfse-suprarrenal, hiperglicemia, estrias,
prpura, acne, catarata, hipertenso arterial sistmica, retardo de crescimento em crianas) aumenta com a dose
e o tempo de uso. Os dados disponveis sugerem que doses menores de 400 mcg /dia para crianas e menores
de 800 mcg/dia de budesonida para adultos so consideradas seguras ou de pouco risco para supresso do eixo
hipotalmico-hipofsrio-adrenal. Em mulheres ps-menopusicas, especialmente se usadas doses maiores de
800 mcg/dia de budesonida, medidas medicamentosas devem ser consideradas para preveno de osteoporose
(ver protocolo do Ministrio da Sade). H evidncias de que, apesar de reduo transitria na velocidade de
crescimento, a altura fnal de crianas asmticas tratadas por longos perodos com corticosteroide inalatrio no
resta comprometida.
Corticosteroides sistmicos
Efeitos adversos so proporcionais dose e ao tempo de uso, e incluem hipertenso, hiperglicemia,
ganho de peso, prpura, alteraes do estado mental, depresso, miopatia, supresso adrenal, osteoporose,
estrias, fragilidade capilar, telangectasias, acne, leucocitose, glaucoma, catarata subcapsular, tuberculose e
estrongiloidase sistmica. Suspenso abrupta aps uso prolongado (mais de 3 semanas) de doses superiores
s fsiolgicas (cerca de 7,5 mg de prednisolona ou equivalente) pode levar a insufcincia adrenal, caracterizada
por fraqueza, hipopotassemia, hipotenso, dor abdominal e risco de morte
50
. Se indicada corticoterapia oral
crnica, sequelas radiolgicas de tuberculose e risco de reativao devem ser avaliados.
Em tratamentos de at 3 semanas, com doses de at 40 mg/dia (adultos), a suspenso abrupta acarreta
baixo risco de insufcincia adrenal, mas pacientes que recebem cursos repetidos de corticosteroides devem
ser adequadamente avaliados quanto ao esquema de suspenso. Se a durao for superior a 3 semanas, a
reduo deve ser gradual at a dose equivalente a 7,5 mg/dia de prednisolona. A partir da, a reduo deve ser
mais lenta a fm de permitir a recuperao da funo adrenal. Em situaes de doena aguda ou trauma grave,
considerados de risco para o desenvolvimento do quadro, recomenda-se a administrao de dose de estresse
de corticosteroides
21
.
Pacientes em uso crnico devem ser avaliados periodicamente para o risco de osteoporose, conforme o
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas estabelecido pelo Ministrio da Sade.
A
s
m
a
Asma
Broncodilatadores de curta ao
Os efeitos mais comuns so tremores, cefaleia e taquicardia. Os mais incomuns incluem
palpitaes, cibras e irritao na boca e na garganta. Um efeito raro hipopotassemia. Os muito raros
incluem arritmias cardacas, broncoespasmo paradoxal, angioedema, urticria ou outras reaes de
hipersensibilidade
50
.
Broncodilatadores de longa ao
Os efeitos adversos comuns do salmeterol (1%-10% dos casos) so tremores, cefaleia,
palpitaes, cibras. Os incomuns so rash e taquicardia. So efeitos muito raros reaes anaflticas,
hiperglicemia, artralgias, arritmias cardacas, incluindo fbrilao atrial, taquicardia ventricular e
extrassstoles, irritao orofarngea e broncoespasmo paradoxal. Tremor e cefaleia tendem a ser
transitrios e melhorar com a continuidade do tratamento. O tremor, assim como a taquicardia, mais
comum se as doses forem superiores a 50 g 2 vezes ao dia.
Os efeitos adversos comuns do formoterol (1%-10% dos casos) so tremores, cefaleia,
palpitaes, cimbras. Os incomuns so broncoespasmo, irritao da garganta, taquicardia, edema
perifrico, tontura, alterao de paladar, distrbios psiquitricos. So muito raras reaes de
hipersensibilidade, nusea, hiperglicemia, hipopotassemia artralgias e arritmias cardacas, incluindo
fbrilao atrial, taquicardia ventricular e extrassstoles.
10 MONITORIZAO
durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Pacientes com asma parcialmente controlada, no controlada ou exacerbada devem consultar
especialista e, especialmente os casos das duas ltimas condies, ser atendidos em servios
especializados em Pneumologia, para adequado diagnstico, e incluso no protocolo de tratamento.
Ressalta-se a importncia da monitorizao do tratamento destes pacientes pela morbidade
associada doena e necessidade de controle dos efeitos adversos dos medicamentos. Avaliao
contnua da adeso e da resposta ao tratamento deve ser realizada por equipe multidisciplinar. A
realizao de exames conforme indicados em Critrios de Incluso no Protocolo fundamental
para dispensao dos medicamentos. Recomenda-se adoo de taxa de dispensao mensal de
corticoterapia inalatria/pacientes cadastrados como indicador de efcincia.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos,
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
77
78
Termo de Esclarecimento e Responsabilidade
Beclometasona, Budesonida, Fenoterol, Formoterol,
Salbutamol e Salmeterol
Eu, ______________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro
ter sido informada claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados
ao uso de beclometasona, budesonida, fenoterol, formoterol, salbutamol e salmeterol, indicados para o
tratamento da asma.
______________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
as seguintes melhoras:
- controle dos sintomas;
- melhora da qualidade de vida;
- normalizao ou estabilizao da funo pulmonar.
adversos e riscos do uso destes medicamentos:
- os riscos na gravidez e na amamentao ainda no so bem conhecidos; portanto, caso engravide, devo
avisar imediatamente o mdico;
- efeitos adversos da beclometasona e budesonida: problemas na fala (reversveis com a suspenso
do tratamento), infeces na boca (candidase), boca seca, alterao do paladar, irritao na garganta, tosse,
infeces urinrias, inchao, cansao, alergias de pele, palpitao, taquicardia, dor abdominal, vertigem, tontura,
ganho de peso; efeitos adversos mais raros: nuseas, vmitos, coceira, problemas na viso, agitao, depresso,
insnia, faringite, sinusite, alterao do ciclo menstrual, diarreia ou constipao, febre, dores de cabea, infeces
virais, reduo da velocidade do crescimento em crianas, aumento dos nveis de glicose no sangue, reaes de
hipersensibilidade, sangramento anal e osteoporose (em caso de tratamento longo);
- efeitos adversos do fenoterol, formoterol, salbutamol e salmeterol: ansiedade, agitao, insnia, nuseas,
vmitos, dores abdominais, priso de ventre, tonturas, dores de cabea, diminuio dos nveis de potssio no
sangue, tremores, palpitaes, tosse, respirao curta, alergias de pele, alterao do paladar, secura da boca,
dor muscular, reaes alrgicas de pele, problemas no corao, aumento ou diminuio intensa da presso
arterial, inchao dos ps e mos, cansao, infeces do trato respiratrio, falta de ar, insnia, depresso, dor de
dente, alterao do ciclo menstrual e problemas de viso;
- o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
outros medicamentos.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-
me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao meu
trata mento, desde que assegurado o anonimato.
O meu tratamento constar de um ou mais dos seguintes medicamentos:
o beclometasona
o budesonida
o fenoterol
o formoterol
o salbutamol
o salmeterol
A
s
m
a
Asma
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
79
80
Asma
Classificar a asma de acordo com a
gravidade
Paciente com diagnstico de asma
(indivduos maiores do que 5 anos de idade)
Resposta a broncodilatador
aumento do VEF1 de 7% em relao ao valor
previsto e 200 mL em valor absoluto, aps
inalao de B2CA
Abreviaturas
B2CA: beta-2-agonista de curta ao
B2LA: beta-2-agonista de longa ao
CI: corticoide inalatrio
MNF: medidas no farmacolgicas
VEF1: volume expiratrio forado no primeiro
segundo
Casos Especiais
Pr-escolares (entre 2 e 5 anos)
o diagnstico dar-se- pela evidncia de sibilncia
frequente (ao menos 4 episdios nos ltimos 12
meses) e pelo menos um fator de risco maior (pais
com asma ou criana com dermatite atpica) ou dois
fatores de risco menores (rinite alrgica, eosinofilia ou
sibilncia na ausncia de infeces virais)
nestes indivduos considerar o uso de corticides
inalatrios.
excepcionalmente poder-se- utilizar beta-2-agonistas
de longa ao, com reavaliao em 4-6 semanas.
Intermitente
Persistente
leve
Persistente
moderada
Persistente
grave
B2CA para
alvio
conforme
necessidade
CI dose mdia
B2CA para alvio
conforme
demanda
CI dose mdia
B2CA para alvio
conforme
demanda
CI dose alta
B2CA para alvio
conforme demanda
B2LA 1-2 vezes ao
dia quando estvel
Corticoide sistmico
por 7 dias se crise
aguda ou
instabilizao
MNF para todos os pacientes
treinar tcnica inalatria
prescrever aerocmaras (considerar espaadores
artesanais)
explicar sinais de alerta (piora dos sintomas ee/ou
aumento do uso de B2CA)
ateno para efeitos adversos e orientar doses
mximas dirias
fornecer por escrito programa de auto-cuidado e
plano para crises
MNF
reforar necessidade
de uso dirio do CI
MNF
todas as anteriores
insero em
Programa de
Educao em Asma
em servio
especializado
iniciar
acompanhamento
com pneumologista
MNF
todas as anteriores
reavaliao mdica em
3-4 semanas
MNF
aquelas
recomendadas para
todos os pacientes
Critrios de incluso
espirometria compatvel com limitao ao fluxo areo
do tipo obstrutivo, com reversibilidade atual ou
histrica demonstrada pela significativa resposta ao
uso do broncodilatador, ou
hiperresponsividade brnquica demonstrada por
teste de broncoprovocao
Critrios de excluso
tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de
abandonar o vcio por retardo mental ou doena
psiquitrica grave.
predomnio de doena pulmonar obstrutiva crnica.
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos
descritos.
Asma
A
s
m
a
Asma
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de beclometasona, budesonida, fenoterol, formoterol,
salbutamol e salmeterolAsma
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente. CID-10, exames e dose
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
tratamento ou cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: J45.0, J45.1, J45.8
Exames:
espirometria (a partir dos 5 anos de idade)
teste de hiper-responsividade brnquica (se
necessrio - confirmao diagnstica se
espirometria normal)
Dose:
Beclometasona: 200-2.000 mcg/dia
Budesonida: 200-1.600 mcg/dia
Fenoterol: 100-1.600 mcg/dia
Formoterol: 6-40 mcg/dia
Salbutamol: 100-800 mcg/dia
Salmeterol: 50-200 mcg/dia
Exame necessrio para monitorizao:
Espirometria. Periodicidade: a cada ano.
Fluxograma de Dispensao de Beclometasona, Budesonida,
Fenoterol, Formoterol, Salbutamol e Salmeterol.
Asma
81
82
Ficha Farmacoteraputica
Asma
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a idade de diagnstico?________________________________________________________________
2.2 fumante?
o no
o sim g critrio de excluso, (exceto para os impossibilitados de abandonar o vcio por retardo mental ou
doena psiquitrica grave)
2.3 Tem histria familiar de asma?
o no
o sim g qual o grau de parentesco?__________________________________________________________
o no
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?________________________________________
A
s
m
a
Asma
Espirometria
Inicial 1
o
ano 2
o
ano 3
o
ano 4
o
ano
Data prevista
Data
Pico de fuxo expiratrio (PFE) ou
Volume expiratrio forado (VEF1)
3.1 Foi realizada espirometria (a cada ano)?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
sim g Passar para a pergunta 3.2

3.2 Houve alterao signifcativa espirometria?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para reavaliao do tratamento
no g Dispensar
no g Dispensar
83
84
Data da
Entrevista
Reaes adversas j relatadas de acordo com o medicamento utilizado
* Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
A
s
m
a
Asma
TABELADEREGISTRODADISPENSAO
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
85
86
Beclometasona, Budesonida, Fenoterol, Formoterol, Salbutamol e Salmeterol
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE ASMA.
1 DOENA
Doena infamatria crnica das vias areas que leva a crises de falta de ar, devido ao inchao da
mucosa brnquica, excesso de produo de muco e a contrao da musculatura lisa das vias areas.
Outros sintomas incluem tosse, dor e chiado no peito e difculdade para respirar. Podem piorar noite,
ao acordar, durante o exerccio, exposio a substncias irritantes (como poeira ou cheiros fortes),
mudanas climticas e at mesmo risos e choro intensos.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
(cozinha e banheiro).
Observe a apresentao e a dosagem do medicamento que voc retirou no SUS. Algumas vezes podem
vir 2 substncias associadas no mesmo medicamento.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. Pea orientaes ao mdico ou
farmacutico quanto ao modo de usar. A correta utilizao do medicamento responsvel pelo sucesso
do tratamento.
Alguns medicamentos vm com cpsulas para inalao. Elas devem ser inaladas e no engolidas.
Recomenda-se que, se voc estiver fazendo uso de corticosterides inalatrios, aps cada inalao de
medicamento, sejam feitos gargarejos com gua sem engolir. Esta medida diminui os efeitos adversos
em nvel local.
Em caso de esquecimento de uma dose, use a prxima dose assim que possvel.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
desagradveis, tais como irritao na garganta, infeces na boca, nuseas, vmitos, aumento da
frequncia dos batimentos do corao, coceiras, difculdade para dormir.
de sade.
A
s
m
a
Asma
7 OUTRAS INFORMAES IMPORTANTES
O uso de espaadores acoplados aos aerossis dosimetrados (bombinhas) faz com que o
medicamento atue no local correto, diminuindo as chances de ocorrerem efeitos indesejveis.
Crianas com menos de 5 anos devem utilizar medicamentos atravs de nebulizao, visto que
ainda no tm coordenao para usar outro dispositivo.
No interrompa o tratamento sem o conhecimento do mdico.
Em caso de gravidez, comunique ao mdico imediatamente.
A realizao da espirometria garante uma correta avaliao sobre a evoluo da doena. Em
alguns casos, pode ser necessrio alterar a dose do medicamento ou suspend-lo.
- Exames: A espirometria deve ser pelo menos 1 vez ao ano.

9 EM CASO DE DVIDA
10 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
87
88
Como fontes de busca de artigos foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e livros-
texto de Medicina, sem restrio a data e a lnguas.
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 20/03/2010), utilizando-se as expresses Diabetes
Insipidus[Mesh] restringindo-se para artigos em humanos com os fltros Practice Guideline[ptyp],
Guideline[ptyp], Clinical Trial[ptyp], Meta-Analysis[ptyp] e Randomized Controlled Trial[ptyp], foram
obtidos 92 artigos.
Na base de dados Embase(acesso em 20/03/2010), utilizando-se a expresso diabetes insipidus/exp
e restringindo-se para artigos em humanos com os fltros [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/
lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim, foram obtidos 78
artigos.
A busca em livros-texto baseou-se no livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site www.uptodateonline.
com, consultado em 10/03/2010.
Todos os artigos foram revisados, e os identifcados como revises, consensos ou estudos clnicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
Diabetes inspido uma sndrome clnica caracterizada pela incapacidade de concentrao do fltrado
urinrio, com consequente desenvolvimento de urina hipotnica e aumento de volume urinrio
1
. Pode ocorrer
por defcincia do hormnio antidiurtico (ADH)
2
ou por resistncia sua ao nos tbulos renais
3
. Quando
h defcincia na sntese do ADH, o diabetes inspido chamado central, neuro-hipofsrio ou neurognico;
quando h resistncia sua ao nos tbulos renais, dito renal ou nefrognico.
O diagnstico diferencial de diabetes inspido inclui polidipsia primria (polidipsia psicognica) e causas
de diurese osmtica
4
. Na polidipsia primria, o distrbio inicial o aumento da ingesto de gua, manifestando-
se principalmente em pacientes com transtornos psiquitricos e mais raramente em pacientes com leses
hipotalmicas que afetam o centro de controle da sede. O diagnstico de diurese osmtica ocorre por aumento
da fltrao de um soluto osmoticamente ativo e consequente aumento do volume urinrio. A mais comum,
dentre as causas de diurese osmtica, o diabetes melito, com o aumento da diurese devido ao osmtica
da glicose na urina.
importante a diferenciao entre os tipos de diabetes inspido. Os tratamentos para o diabetes
inspido central e para o renal so distintos. O diabetes inspido central, associado reduo na secreo de
ADH, mais frequentemente idioptico, ou associado a trauma, cirurgia, tumores da regio hipotalmica ou
a encefalopatia hipxica/isqumica
2
. J o diabetes inspido renal, associado a diferentes graus de resistncia
ao do ADH, ocorre nas formas hereditrias, induzido por frmacos (por exemplo, ltio) ou secundrio
hipercalcemia
3
.
O diabetes inspido gestacional, por expresso de vasopressinases (enzimas que degradam o ADH) pela
placenta, uma forma rara e transitria da doena, que se manifesta mais comumente no terceiro trimestre da
gestao e apresenta resoluo do quadro alguns dias aps o parto
5, 6
.
O prognstico dos pacientes com diabetes inspido depende da etiologia, das comorbidades associadas
Diabetes Inspido
Consultores:Jos Miguel Dora, Rossana Corbo Ramalho de Mello, Brbara Corra Krug e
89
90
e da instituio de tratamento adequado
7, 8
. O tratamento com desmopressina, um anlogo do ADH, foi descrito
em 1972
9
e, desde ento, o padro para os casos de diabetes inspido central e gestacional. O diabetes inspido
renal no ser abordado neste protocolo por tratar-se de doena decorrente da resistncia renal ao do ADH.
Em 2008 e 2009, foram registrados, no SUS, respectivamente, 63.863 e 73.768 procedimentos relacionados
com o cdigo de diabetes inspido, totalizando 137.631, dos quais 99,9% no Sistema de Informaes Ambulatoriais
(SIA-SUS).
SADE(CID-10)
E23.2 Diabetes inspido
4 DIAGNSTICO
4.1CLNICO
A primeira manifestao do diabetes inspido costuma ser noctria pela perda de capacidade de concentrao
da urina no perodo da noite. A apresentao clnica ocorre com poliria (volume urinrio em 24 horas > 3 l [> 40 ml/
kg] em adolescentese adultos e > 2 l/m
2
de superfcie corporal [> 100 ml/kg] em crianas)
2
e consequente aumento
da ingesto de gua (polidipsia). A velocidade de instalao dos sintomas importante, visto que, na maioria dos
pacientes com diabetes inspido renal hereditrio, a manifestao se verifca j na primeira semana de vida. Nos
casos de diabetes inspido central hereditrio, a manifestao pode ocorrer na infncia aps o primeiro ano de vida
ou na adolescncia.
Em adultos, o incio dos sintomas costuma se dar de forma sbita nos casos de diabetes inspido central e
de forma insidiosa nos casos de diabetes inspido renal. O aumento do volume urinrio, que pode chegar a 18 l em
24 horas, compensado com o aumento da ingesto hdrica. Em pacientes sem acesso livre a gua (por exemplo,
sedados), com alterao hipotalmica no centro da sede (por exemplo, leses hipotalmicas) e naqueles com
grande volume urinrio, pode haver distrbios hidroeletrolticos graves
7
.
4.2LABORATORIAL
Em paciente com poliria, a concentrao de sdio plasmtico > 142 mEq/l sugere o diagnstico de diabetes
inspido, ao contrrio da concentrao < 137 mEq/l
10
. Sdio plasmtico entre 137-142 mEq/l pode observado tanto
em pacientes com diabetes inspido como nos com polidipsia primria.
No diagnstico diferencial entre diabetes inspido e polidipsia primria, pode ser necessrio solicitar teste de
restrio hdrica
10
. Para sua realizao, pelo risco de desidratao e distrbios hidroeletrolticos graves, sugere-
se internao hospitalar. O objetivo do teste elevar a osmolalidade plasmtica > 295 mOsmol/kg ou o sdio
plasmtico > 147 mEq/l e avaliar a resposta administrao de desmopressina
10
. Em pacientes com osmolalidade
plasmtica > 295 mOsmol/kg ou sdio plasmtico > 147 mEq/l, pode-se prescindir do teste de restrio hdrica,
avaliando-se apenas a osmolalidade urinria e a resposta administrao desmopressina
10
, que o que diferencia
diabetes inspido renal dos outros tipos de diabetes inspido (central e gestacional).
Principalmente para paciente com volume urinrio > 10 l/24 horas, sugere-se que o teste de restrio hdrica
inicie pela manh, com suspenso da ingesto de lquidos, pesagem do paciente, esvaziamento vesical completo,
avaliao da osmolalidade urinria e da osmolalidade e do sdio plasmticos no incio do teste (tempo zero).
Pesagem do paciente e avaliao de volume e osmolalidade urinrias devem ser realizadas a cada hora, e de
osmolalidade e sdio plasmticos, a cada 2 horas. Com a pesagem do paciente, verifca-se a adeso restrio
hdrica. Se o paciente apresentar perda de peso > 3%, a osmolalidade e o sdio plasmticos devem ser avaliados,
mesmo que o perodo de 2 horas da avaliao anterior no tenha transcorrido.
Abaixo, prope-se um modelo para a anotao dos parmetros avaliados durante a realizao do teste de
restrio hdrica.
D
i
a
b
e
t
e
s

I
n
s
p
i
d
o
ParmetrosparaoTestedeRestrioHdrica
HORA PESO DO PACIENTE VOLUME (U) OSM (U) OSM (P) NA (P)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Volume (U) = volume urinrio; Osm (U) = osmolalidade urinria; Osm (P) = osmolalidade plasmtica; Na (P)
= sdio plasmtico; Casela hachurada = no necessrio medir.
A osmolalidade urinria, a osmolalidade plasmtica e o sdio plasmtico podem ser critrios indicativos
de encerramento do teste. O teste fnalizado quando o paciente apresentar um dos seguintes critrios:
- osmolalidade urinria > 600 mOsm/kg,
- osmolalidade plasmtica > 295 mOsm/kg, ou
- sdio plasmtico > 147 mEq/l.
O tempo mximo de durao do teste de 6 horas para crianas com menos de 6 meses, de 8 horas
para crianas entre 6 meses e 2 anos e de 12 horas para crianas com mais de 2 anos. Para adolescentes e
adultos, no h limite mximo de tempo.
Valores de osmolalidade urinria > 600 mOsm/kg indicam adequada produo e ao do ADH e afastam
o diagnstico de diabetes inspido
10
.
Quando o teste for encerrado por osmolalidade plasmtica > 295 mOsm/kg ou sdio plasmtico >
147 mEq/l, deve-se prosseguir a avaliao para estabelecer o diagnstico diferencial entre diabetes inspido
central e renal, com manuteno da restrio hdrica e administrao de desmopressina
10
. Para verifcao
da variao na osmolaridade urinria, importante que seja realizado esvaziamento vesical completo no
momento da administrao da desmopressina.
Aps a administrao da desmopressina - na dose de 10 mg por via nasal ou 4 mg por via subcutnea
em adolescentes e adultos e 5-10 mg por via nasal ou 1 mg por via subcutnea em crianas -, o teste prossegue
com monitorizao de osmolalidade e volume urinrios de 30 em 30 minutos nas 2 horas subsequentes.
Transcorridas 2 horas da administrao da desmopressina, o teste encerrado, sendo permitido ao paciente
ingerir lquidos livremente.
Abaixo, prope-se um modelo para a anotao dos parmetros avaliados aps a administrao de
desmopressina no teste de restrio hdrica.
Diabetes Inspido
91
92
ParmetrosavaliadosparaoTestedeRestrioHdrica
MINUTOS PESO DO PACIENTE VOLUME (U) OSM (U)
0
30
60
90
120
Volume (U) = volume urinrio; Osm (U) = osmolalidade urinria; Casela
hachurada = no necessrio medir.
Em relao osmolalidade urinria, a resposta administrao de desmopressina costuma ser de
aumento de:
- 100% nos pacientes com diabetes inspido central completo
3,10
;
- 15%-50% nos pacientes com diabetes inspido central parcial
3,10,11
;
- 10%-45% nos pacientes com diabetes inspido renal parcial
3,10
;
- menos de 10% nos pacientes com diabetes inspido renal completo
3,10
.
4.3EXAMESDEIMAGEM
Todos os pacientes com diagnstico de diabetes inspido central devem submeter-se a exame de
imagem da regio hipotalmico-hipofsria, para investigao etiolgica e para afastar a presena de tumor
2
.
Nos casos em que a tomografa computadorizada mostrar leso, o exame de ressonncia magntica
fcar reservado para quando houver dvida diagnstica ou necessidade de melhor resoluo de imagem para
interveno cirrgica.
Em paciente sem leso neoplsica tomografa computadorizada de hipotlamo/ hipfse, mas com
diagnstico de diabetes inspido central, deve-se proceder ao exame de ressonncia magntica para excluir
tumor de base de crnio.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Independentemente da presena ou no de tumor, o tratamento do diabetes inspido est indicado.
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que tenham diagnstico de diabetes inspido
central baseado nos dois critrios abaixo:
poliria (volume urinrio em 24 horas acima de 3 l [> 40 ml/kg] em adultos e adolescentes e > 2 l/m
2

de superfcie corporal [> 100 ml/kg] em crianas); e
resposta administrao de desmopressina - na vigncia de osmolalidade plasmtica > 295 mOsm/
kg ou sdio plasmtico > 147 mEq/l - com aumento na osmolalidade urinria > 15% e osmolaridade
urinria > 600 mOsm/kg.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem hipersensibilidade ou
intolerncia a desmopressina.
7 CASOSESPECIAIS
Pacientes com diabetes inspido gestacional que atendam aos critrios de incluso devero receber
tratamento ao longo da gestao at a normalizao do quadro, conforme especifcado no Item Monitorizao,
e ser monitorizadas aps o parto para identifcar-se a necessidade de manuteno do uso de desmopressina.
Pacientes ps-resseco hipofsria por tumor sero tratados se apresentarem os critrios de incluso
anteriormente referidos.
D
i
a
b
e
t
e
s

I
n
s
p
i
d
o
Diabetes Inspido
8 TRATAMENTO
Desmopressina um anlogo sinttico do ADH com maior tempo de ao, maior potncia
antidiurtica e menor efeito pressrico quando comparado ao ADH. O tratamento do diabetes
inspido com desmopressina tem embasamento em sries de casos. O primeiro relato de seu uso
no tratamento de diabetes inspido central envolveu uma srie de 10 pacientes com a condio
9
.
Nesse estudo, que utilizou como controles os dados histricos dos 10 pacientes no perodo em que
usavam o ADH como tratamento, a desmopressina mostrou-se segura e apresentou vantagens em
relao ao ADH, principalmente quanto ao nmero de aplicaes do medicamento (6-10 doses/dia
com ADH e 1-3 doses/dia com desmopressina) e aos efeitos adversos (comuns com ADH e no
detectados com desmopressina)
9
. Pela inequvoca demonstrao de tratar-se de um frmaco com
perfl de segurana e efetividade favorveis, a desmopressina no tratamento do diabetes inspido
central foi amplamente adotada, no existindo ensaios clnicos randomizados comparando ADH e
desmopressina no tratamento da condio. Desmopressina, que um peptdio resistente ao das
vasopressinases placentrias, tambm o tratamento de escolha no diabetes inspido gestacional
5,6
,
com dados de segurana favorveis tanto para a gestante como para o feto
12
.
8.1FRMACO
Desmopressina: 0,1 mg/ml (100 mg/ml) com aplicao nasal (frasco de 2,5 ml em soluo
ou spray)
H duas apresentaes de aplicao nasal de desmopressina disponveis, com algumas
particularidades quanto sua administrao. A soluo nasal aplicada atravs de tbulo plstico, que
deve ser preenchido com a dose a ser utilizada, por capilaridade (encostando uma ponta do tbulo na
soluo contida no frasco). Aps assegurar-se de que a dose est correta, uma das extremidades do
tbulo colocada na cavidade nasal, e outra, na boca do paciente. Atravs da extremidade colocada
na boca, o medicamento soprado para a cavidade nasal, onde absorvido. J a aplicao por spray
nasal realizada atravs de jato nasal com dose fxa de 10mg/jato.
O uso do spray nasal mais simples, porm no permite a fexibilidade das doses que a soluo
nasal possibilita. O spray nasal fornece doses fxas mltiplas de 10 mg (por exemplo, 10, 20, 30 mg).
J a soluo nasal possibilita a aplicao de doses mltiplas de 5 mg (por exemplo, 5, 10,
15, 20 mg), o que pode ser mais adequado para alguns pacientes, principalmente para os peditricos.
A dose inicial de desmopressina recomendada de 10 mg em adultos e adolescentes e de 5
mg em crianas. Sugere-se que a dose inicial seja administrada noite e que o incremento gradual
no nmero de aplicaes e na dose seja feito de forma individualizada, de acordo com a resposta do
paciente.
Existem graus muito variveis de defcincia do ADH, o que repercute na variabilidade da dose
de manuteno da desmopressinna, conforme a seguir:
desmopressina soluo nasal -5-20 mg, 1 a 3 vezes ao dia
desmopressina spray nasal-10-20 mg, 1 a 3 vezes ao dia
8.3TEMPODETRATAMENTO
O tratamento do diabetes inspido central deve ser mantido por toda a vida, visto que a
supresso de desmopressina pode causar risco ao paciente.
O tratamento do diabetes inspido central com desmopressina ocasiona melhora dos sintomas
e da qualidade de vida e evita complicaes decorrentes de distrbios eletrolticos em pacientes com
defcincias graves do ADH
9
.
93
94
8.5EFEITOSADVERSOS
O tratamento com desmopressina pode ocasionar reteno hdrica e consequentes hiponatremia e ganho
de peso, o que, em casos mais graves, pode resultar em convulses. Dores de cabea, nuseas e hipotenso
transitria so efeitos adversos que ocorrem com menor frequncia.
9 MONITORIZAO
O acompanhamento do tratamento do diabetes inspido central deve basear-se em critrios clnicos e
laboratoriais. Clinicamente, importante avaliar o controle da noctria e do volume urinrio ao longo do dia, tendo
como parmetro a satisfao do paciente no controle desses sintomas. Laboratorialmente, deve-se realizar o
controle do sdio plasmtico com o objetivo de mant-lo entre 137 e 145 mEq/l. Sugere-se que o incio do
tratamento e a defnio da posologia da desmopressina sejam feitos com o paciente internado, com controle de
volume de diurese e natremia dirios, pelo risco de desenvolvimento de hiper/hiponatremia nesse perodo. Aps
estabilizao do volume urinrio e do sdio plasmtico, o acompanhamento ambulatorial deve ser realizado, com
avaliao clnica e sdio plasmtico em intervalos de at 3 meses.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e a
monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas, a adequao
de uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento.
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER obrigatrio ao se
prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
1. Majzoub JA, Srivatsa A. Diabetes insipidus: clinical and basic aspects. Pediatr Endocrinol Rev. 2006 Dec;4
Suppl 1:60-5.
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Diabetes Inspido
Eu, ______________________________________________________ (nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de desmopressina,indicada para o tratamento dediabetesinspido.
Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo
mdico_____________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
trazer as seguintes melhoras:
melhora dos sintomas e da qualidade de vida dos pacientes;
diminuio das complicaes das doenas mais graves.
adversos e riscos do uso deste medicamento:
estudos em animais no mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h pesquisas
em humanos;
efeitos adversos: dor de cabea, cansao, nusea, dor no estmago, dor e sangramento nasal,
dor de garganta, queda da presso com aumento dos batimentos cardacos, vermelhido da face,
reaes alrgicas;
a segurana para o uso da desmopressina durante a amamentao ainda no foi estabelecida; em
sries de casos, tem sido utilizada durante a amamentao sem registro de problemas para a me
ou criana;
a ingesto de lquidos dever ser controlada de acordo com as orientaes do mdico para evitar
intoxicao por excesso de lquidos e hiponatremia (diminuio do sdio);
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao frmaco;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao
meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
Desmopressina
95
96
DiabetesInspido
Diabetes Insipido
Diabete Insipido
Possui critrios de
incluso para
tratamento?
Excluso
do PCDT
Possui algum critrio de
excluso?
No Sim
Excluso
do PCDT
Sim No
hipersensibilidade ou
intolerncia desmopressina.
Tratamento com
desmopressina
Normalizao da
diurese e natremia
normal?
No
Poliria (volume urinrio >3 litros/24hs [>40ml/Kg] em
adultos e adolescentes e >2 litros/m
2
[>100ml/Kg] em
crianas) e
Resposta administrao de desmopressina (na
vigncia de osmolalidade plasmtica >295mOsm/Kg
Diagnstico: clnico e laboratorial
Manter esquema de
tratamento e reavaliar
a cada 3 meses.
Monitorizao do
tratamento com
desmopressina:
Volume urinrio;
Sdio plasmtico
Sinais de edema*.
* Se suspeita de perda de
funo renal, solicitar creatinina
srica.
Revisar adeso ao
tratamento e ajustar a
dose da desmopressina.
Sim
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Diabetes Inspido
FluxogramadeDispensaodeDesmopressina
DiabetesInspido
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de DesmopressinaDiabete Inspido
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
No
CID-10: E23.2
Exames:
Osmolalidade plasmstica e urinria (por
resposta administrao da
desmopressina)
Dose:
Desmopressina: 5-60 mcg/dia, via nasal
Exame necessrio para monitorizao:
Sdio plasmtico. Periodicidade: a cada 3 meses
Sim
Sim
97
98
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a idade do diagnstico? _____________________________________________
2.2 Qual a causa do diabetes inspido central?
o idioptica
o trauma
o cirurgia
o tumores na regio hipotalmica
o encefalopatia hipxica/isqumica
o no
o sim g Quais? ___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
Nome comercial Nome genrico Dose total/dia; Via Data de incio Prescrito
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? __________________________________________________
Exame Inicial 3 ms 6 ms 9 ms 12 ms
Data prevista
Data
Sdio plasmtico
Isotretinona
DiabetesInspido
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Diabetes Inspido
3.1 Sdio plasmtico fora da faixa preconizada como alvo teraputico (137-145 mEq/l)?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para reavaliao do tratamento
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Principaisreaesadversasjrelatadas:edema, ganho de peso, nuseas, cefaleia, tonturas ao levantar,
convulses
*Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
qConduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
99
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Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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ms 10
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Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Diabetes Inspido
Desmopressina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE DIABETESINSPIDO.
1 DOENA
O diabetes insipido ocasionado pela defcincia do hormnio antidiurtico (vasopressina) ou pela
insensibilidade dos rins a este hormnio. caracterizada por sede excessiva e pela eliminao de
grandes quantidades de urina, mesmo quando a ingesto de lquidos reduzida.
O hormnio antidiurtico controla o modo como os rins removem, fltram e reabsorvem fuidos dentro da
corrente sangunea. Quando ocorre a falta desse hormnio (ou quando os rins no podem responder
a este), os fuidos passam pelos rins e se perdem por meio da urina.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas e a qualidade de vida, evitando complicaes da doena.
Este medicamento deve ser guardado na geladeira (entre 2-8C), sem necessidade de ser congelado.
Leia atentamente as instrues do dispositivo que voc usar. O medicamento pode ser apresentar
na forma de spray ou soluo, ambos a serem utilizados pela via nasal.
Pea orientaes ao mdico ou farmacutico quanto ao modo de usar. A correta utilizao do
medicamento importante para o sucesso do tratamento.
Em caso de esquecimento de uma dose, use a prxima dose assim que possvel.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando as doses, os horrios e a durao do tratamento.
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, tais como dores de cabea, nuseas, tontura ao levantar-se, inchao e ganho de peso.
de sade.
- Exame: sdio plasmtico a cada 3 meses.
101
102
AcneGrave
8 EMCASODEDVIDA
Se voc tiver qualquer dvida que no esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude,
procure orientao com o mdico ou farmacutico do SUS.
9 OUTRASINFORMAES
_____________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________
SE, POR ALGUM MOTIVO, NO USAR O MEDICAMENTO,
DEVOLVA-O FARMCIA DO SUS.
Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase, livros-texto de Medicina e o UpToDate
(www.uptodateonline.com, verso 17.3).
Na base de dados Medline/Pubmed (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses Alzheimer
Disease[Mesh] AND Drug Therapy[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos publicados de 2002 a
2010, com os fltros ensaios clnicos, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados, foram obtidos 140 artigos.
Na base de dados Embase (acesso em 25/02/2010), utilizando-se as expresses alzheimer disease/
exp AND drug therapy/exp e restringindo-se para artigos em humanos e em lngua inglesa, publicados de
2002 a 2010, com os fltros [cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim
OR [systematic review]/lim, foram encontrados 221 artigos.
Todos os artigos foram revisados e, quando analisados individualmente, a maioria foi excluda por
avaliar desfechos sem relevncia ou por tratar de medicamentos no registrados na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (ANVISA). Os artigos identifcados como revises sistemticas, consensos ou estudos
clnicos sobre o tema foram selecionados para a elaborao deste protocolo.
2 INTRODUO
A Doena de Alzheimer (DA) um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se manifesta
por deteriorao cognitiva e da memria, comprometimento progressivo das atividades de vida diria e uma
variedade de sintomas neuropsiquitricos e de alteraes comportamentais.
Estudos de prevalncia sugerem que no ano 2000 o nmero de pessoas com DA nos Estados Unidos
era de 4,5 milhes. A porcentagem de indivduos com DA duplica aproximadamente em cada 5 anos de idade
a partir dos 60 anos, representando 1% aos 60 anos e em torno de 30% aos 85 anos
1
. Sem avanos no
tratamento, a previso do nmero de casos sintomticos nos EUA aumentar para 13,2 milhes em 2050
2
,
sendo estimado um alto custo para o cuidado dos pacientes
3
.
As taxas de incidncia de DA tm mostrado grande variabilidade, desde 3,2 por 1.000 pessoas-ano na
ndia a 25,2 em Indianpolis nos EUA
4,5
. No Brasil, trs estudos investigaram as prevalncia e incidncia desta
doena, utilizando amostras de idosos de base comunitria e critrios diagnsticos atuais
6,7,8
. A prevalncia
de demncia na populao com mais dos 65 anos foi de 7,1%, sendo que a DA foi responsvel por 55% dos
casos
6
. A taxa de incidncia foi 7,7 por 1.000 pessoas-ano no estudo de So Paulo
7
e 14,8 por 1.000 pessoas-
ano no estudo do Rio Grande do Sul
8
. Considerando a prevalncia de demncia no Brasil e a populao de
idosos de aproximadamente 15 milhes de pessoas, a estimativa para demncia de 1,1 milho.
A DA se instala, em geral, de modo insidioso e se desenvolve lenta e continuamente por vrios anos.
As alteraes neuropatolgicas e bioqumicas da DA podem ser divididas em duas reas gerais: mudanas
estruturais e alteraes nos neurotransmissores ou sistemas neurotransmissores. As mudanas estruturais
incluem os enovelados neurofbrilares, as placas neurticas e as alteraes do metabolismo amiloide, bem
como as perdas sinpticas e a morte neuronal. As alteraes nos sistemas neurotransmissores esto ligadas s
mudanas estruturais (patolgicas) que ocorrem de forma desordenada na doena. Alguns neurotransmissores
so signifcativamente afetados ou relativamente afetados indicando um padro de degenerao de sistemas.
Porm sistemas neurotransmissores podem estar afetados em algumas reas cerebrais, mas no em outras,
Portaria SAS/MS n 491, de 23 de setembro de 2010
Doena de Alzheimer
Consultores: Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Paulo Dornelles Picon, Brbara Corra Krug e
103
104
como no caso da perda do sistema colinrgico corticobasal e da ausncia de efeito sobre o sistema colinrgico
do tronco cerebral. Efeitos similares so observados no sistema noradrenrgico.
Os fatores de risco bem estabelecidos para DA so idade e histria familiar da doena (o risco aumenta
com o nmero crescente de familiares de primeiro grau afetados)
9
. A etiologia de DA permanece indefnida,
embora progresso considervel tenha sido alcanado na compreenso de seus mecanismos bioqumicos e
genticos. sabido que o fragmento de 42 aminocidos da protena precursora B-amiloide tem alta relevncia na
patognese das placas senis e que a maioria das formas familiais da doena associada superproduo desta
protena
10,11
. Algumas protenas que compem os enovelados neurofbrilares, mais especialmente a protena tau
hiperfosforilada e a ubiquitina, foram identifcadas, mas a relao entre a formao das placas, a formao do
enovelado neurofbrilar e a leso celular permanece incerta
10
. Sabe-se que o alelo e
4
do gene da apolipoprotena
E (ApoE) cerca de 3 vezes mais frequente nas pessoas com DA do que nos sujeitos-controle pareados por idade
e que pessoas homozigotas para o gene apresentam maior risco para a doena do que as no homozigotas.
Entretanto, a especifcidade e a sensibilidade do teste da ApoE
4
so muito baixas para permitir seu uso como
teste de rastreamento na populao geral
12
. O ritmo da investigao nesta rea rpido, e provvel que as
direes destas pesquisas levem a tratamentos mais efetivos no futuro.
Embora no haja cura para DA, a descoberta de que caracterizada por defcit colinrgico resultou
no desenvolvimento de tratamentos medicamentosos que aliviam os sintomas e, assim, no contexto de alguns
pases onde esta questo extremamente relevante, retardam a transferncia de idosos para clnicas (nursing
homes)
13-15
. Inibidores da acetilcolinesterase so a principal linha de tratamento da DA. Tratamento de curto
prazo com estes agentes tem mostrado melhora da cognio e de outros sintomas nos pacientes com DA leve a
moderada
16-19
.
SADE (CID-10)
G300 Doena de Alzheimer de incio precoce
G301 Doena de Alzheimer de incio tardio
G308 Outras formas de doena de Alzheimer
4 DIAGNSTICO
4.1DIAGNSTICO CLNICO
O diagnstico da DA de excluso. O rastreamento inicial deve incluir avaliao de depresso e exames
de laboratrio com nfase especial na funo da tireoide e nveis sricos de vitamina B12. O diagnstico de
DA no paciente que apresenta problemas de memria baseado na identifcao das modifcaes cognitivas
especfcas, como descrito nos critrios do National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and
Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)
20
(Tabela 1). Exames
fsico e neurolgico cuidadosos acompanhados de avaliao do estado mental para identifcar os defcits de
memria, de linguagem e visoespaciais devem ser realizados. Outros sintomas cognitivos e no cognitivos so
fundamentais na avaliao do paciente com suspeita de demncia.
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Doena de Alzheimer
Tabela 1. [Elementos-chave dos] critrios para doena de Alzheimer segundo o National Institute
of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related
Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [Criteria for Alzheimer Disease NINCDS-ADRDA]
DIAGNSTICO DE DA PROVVEL
Presena de sndrome demencial;
Defcits em 2 ou mais reas da cognio;
Piora progressiva da memria e de outra funo cognitiva;
Incio entre os 40 e 90 anos de idade; e
Ausncia de doenas sistmicas que podem causar a sndrome.
ACHADOS QUE SUSTENTAM DA PROVVEL
Afasia, apraxia e agnosia progressivas (incluindo disfuno visoespacial);
Atividades de vida diria (AVDs) comprometidas e alterao comportamental;
Histria familiar; e
Achados inespecfcos (ou exames normais) de lquor, eletroencefalogrma (EEG) e
tomografa computadorizada (TC) de crnio.
ACHADOS CONSISTENTES COM DIAGNSTICO DE DA PROVVEL
Plat no curso da progresso da doena.
Sintomas psiquitricos e vegetativos associados (depresso, insnia, delrio, alucinaes,
problemas de controle comportamental, transtorno de sono e perda de peso).
Outras anormalidades neurolgicas na doena avanada (aumento do tnus muscular,
mioclonia ou distrbios da marcha).
Convulses na doena avanada.
TC normal para a idade.
AS SEGUINTES CARACTERSTICAS REDUZEM MUITO A CHANCE DE DIAGNSTICO DE
DA PROVVEL
Incio sbito, apopltico;
Achado neurolgico focal precoce no curso da doena; ou
Convulses ou distrbios da marcha precoces no curso da doena.
DIAGNSTICO CLNICO DE DA POSSVEL
Pode ser feito com base na sndrome demencial quando as seguintes condies so
preenchidas:
Ausncia de outros transtornos neurolgicos, psiquitricos ou sistmicos sufcientes para
causar demncia
Presena de achados atpicos no incio, na apresentao ou no curso clnico.
Pode ser feito na presena de um segundo transtorno que possa levar demncia, mas
que no seja a nica causa provvel de demncia.
4.2 DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Segundo as diretrizes da Academia Americana de Neurologia
21
, depresso uma comorbidade
comum e tratvel em pacientes com demncia e deve ser rastreada. A defcincia de vitamina B12
comum em idosos, devendo a dosagem de nvel srico de B12 ser includa na rotina de avaliao.
Devido frequncia, hipotireoidismo deve ser rastreado nos pacientes idosos.
Um exame de imagem cerebral - TC ou ressonncia magntica (RM) - til para excluir
leses estruturais que podem contribuir para demncia, como infarto cerebral, neoplasia, colees
de lquido extracerebral. O processo de investigao diagnstica para preencher os critrios inclui
105
106
histria completa (com paciente e familiar ou cuidador), avaliao clnica (incluindo a escala de avaliao clnica
da demncia CDR
22,23
), rastreio cognitivo (testes cognitivos como o MiniExame do Estado Mental - MEEM),
exames laboratoriais (hemograma, eletrlitos, glicemia, ureia e creatinina, TSH e ALT/AST), sorologia srica para
sflis (VDRL), eletrocardiografa, radiografa de trax e imagem cerebral (TC sem contraste ou RM).
At o momento no h evidncias sufcientes que sustentem a indicao de uso dos seguintes testes
21
:
medidas lineares ou volumtricas por RM ou TC, SPECT (tomografa computadorizada por emisso simples de
ftons), testes genticos para demncia de corpos de Lewy ou doena de Creutzfeld-Jakob, genotipagem da
ApoE para DA, EEG, puno lombar (exceto na presena de cncer metasttico, suspeita de infeco do sistema
nervoso central (SNC), sorologia srica para sflis reativa, hidrocefalia, idade menor de 55 anos, demncia
rapidamente progressiva ou no usual, imunossupresso, suspeita de vasculite do SNC), PET (tomografa por
emisso de psitrons), marcadores genticos para DA no listados acima, marcadores biolgicos no lquor ou
outros para DA, mutaes da protena tau em pacientes com demncia frontotemporal, mutaes gnicas da DA
em pacientes com demncia frontotemporal.
O diagnstico defnitivo de DA s pode ser realizado por necropsia (ou bipsia) com identifcao do
nmero apropriado de placas e enovelados em regies especfcas do crebro, na presena de histria clnica
consistente com demncia. Bipsia no recomendada para diagnstico.
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes que preencherem todos os critrios abaixo:
diagnstico de DA provvel, segundo os critrios do National Institute of Neurologic and Communicative
Disorders and Stroke and the Alzheimer Disease and Related Disorders Association
(NINCDS-ADRDA) Criteria for Alzheimer Disease NINCDS-ADRDA20 (ver Tabela 1);
MEEM com escore entre 12 e 24 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade ou entre 8 e
21 para pacientes com at 4 anos de escolaridade;
escala CDR 1 ou 2 (demncia leve ou moderada);
TC ou RM do encfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenas frequentes nos idosos
que possam provocar disfuno cognitiva: hemograma (anemia, sangramento por plaquetopenia),
avaliao bioqumica (dosagem alterada de sdio, potssio, glicose, ureia ou creatinina), avaliao
de disfuno tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para lues (VDRL) e nvel srico de vitamina B12.
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem pelo menos uma das
condies abaixo:
identifcao de incapacidade de adeso ao tratamento;
evidncia de leso cerebral orgnica ou metablica simultnea no compensada (conforme exames
do item Critrios de Incluso);
insufcincia cardaca ou arritmia cardaca graves; ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos.
Alm dos citados, o uso de galantamina est contraindicado em casos de insufcincia heptica ou renal
graves.
7 TRATAMENTO
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, envolvendo os diversos sinais e sintomas da doena e suas
peculiaridades de condutas.
O objetivo do tratamento medicamentoso propiciar a estabilizao do comprometimento cognitivo, do
comportamento e da realizao das atividades da vida diria (ou modifcar as manifestaes da doena), com
um mnimo de efeitos adversos.
Desde a introduo do primeiro inibidor da acetilcolinesterase, os frmacos colinrgicos donepezila,
galantamina e rivastigmina so considerados os de primeira linha, estando todos eles recomendados para o
tratamento da DA leve a moderada.
O fundamento para o uso de frmacos colinrgicos recai no aumento da secreo ou no prolongamento
da meia-vida da acetilcolina na fenda sinptica em reas relevantes do crebro. sabido h muitos anos que a
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degenerao das vias colinrgicas cerebrais desencadeia algumas das manifestaes da DA avanada
e, em particular, contribui para os defcits caractersticos da cognio. Diversas abordagens colinrgicas,
como agonistas muscarnicos e nicotnicos e compostos para aumentar a liberao da acetilcolina, foram
experimentadas como tratamento para a DA, mas sem efeitos clnicos teis. Alguns compostos foram
muito efmeros em seus efeitos teraputicos, e um problema comum e previsvel foi a incidncia de efeitos
adversos devido ao colinrgica perifrica.
Os inibidores da colinesterase, que retardam a degradao da acetilcolina naturalmente secretada,
ofereceram um avano mais signifcativo. Para serem teis, tais frmacos devem cruzar a barreira
hematoenceflica; para minimizar os efeitos adversos, devem inibir a degradao da acetilcolina a um
menor grau no resto do corpo do que no crebro. O primeiro dos inibidores a ser comercializado para
o tratamento da DA foi tacrina. Embora tenha se mostrado efetiva em ensaios clnicos
24
, tem uma alta
incidncia de efeitos adversos potencialmente srios, tendo j sido superada por frmacos mais novos.
A donepezila, rivastigmina e galantamina tm propriedades farmacolgicas levemente diferentes,
mas todas inibem a degradao da molcula de acetilcolina, o neurotransmissor classicamente associado
funo de memria, por bloquear a enzima acetilcolinesterase. Ao contrrio da donepezila, a rivastigmina
inibe a butilcolinesterase e a acetilcolinesterase. A galantamina, alm de inibir a acetilcolinesterase,
tem atividade agonista nicotnica. A signifcncia clnica destas diferenas ainda no foi estabelecida. A
donepezila tem meia-vida mais longa, sendo a administrao feita 1 vez ao dia.
A DA provoca comprometimento cognitivo, do comportamento e das atividades de vida diria,
podendo ocasionar estresse ao cuidador. Estas alteraes so o alvo do tratamento
25
. O efeito comprovado
destes medicamentos o de modifcar as manifestaes da DA.
Revises da Cochrane Collaboration de cada um dos inibidores da colinesterase j foram
completadas e publicadas
26-28
. Nestas revises, todas as evidncias disponveis, publicadas e no
publicadas relatando os estudos dos inibidores, foram identifcadas, avaliadas e descritas. H vinte e
trs estudos com donepezila (5.272 pacientes randomizados), nove com rivastigmina (3.449 pacientes
randomizados) e nove com galantamina (5.194 pacientes randomizados). O objetivo da maioria destes
estudos avaliar a efccia e a tolerabilidade do inibidor da colinesterase detectando diferenas entre a
taxa de deteriorao da funo cognitiva entre os grupos tratados e placebo ao longo de 3 ou 6 meses. A
funo cognitiva geralmente avaliada pelas medidas da ADAS-Cog (a subescala cognitiva da Escala da
Doena de Alzheimer de Doenas Associadas Alzheimers Disease and Associated Disorders)
29
ou do
MiniExame do Estado Mental MEEM
30,31
.
O diagnstico de DA, de acordo com os critrios-padro do National Institute of Neurological,
Communicative Disorders and Stroke and Alzheimers Disease and Related Disorders Association -
NINCDS-ADRDA20, o DSM-III R
32
leve a moderado, geralmente defnido por MiniExame do Estado
Mental entre 10 ou 11 e 24 ou 26. H 2 estudos de pacientes com doenas mais graves (MEEM 5 a 17)
e 1 com mais doena leve. A maioria dos estudos patrocinada por companhias farmacuticas que
fabricam e comercializam os medicamentos.
As revises chegam a concluses similares: em certas doses testadas, nas mais altas do que nas
mais baixas, os inibidores da colinesterase mostram maior efccia sobre a funo cognitiva, atividades
de vida diria, comportamento e estado clnico global comparada do placebo bem como mais efeitos
adversos, como nusea, anorexia, vmitos, cefaleia e dor abdominal, associados com o inibidor da
colinesterase do que com o placebo. Um perodo de escalonamento de dose de aproximadamente
3 meses necessrio para desenvolver tolerncia e minimizar os efeitos adversos. Os efeitos adversos
dos inibidores da acetilcolinesterase foram, em geral, bem tolerados
25,33-36
.
Comparados com placebo, os inibidores da colinesterase revelaram efeitos consistentes nos
domnios da cognio e avaliao global, mas a estimativa resumida mostrou pequenos tamanhos de
efeito. Desfechos nos domnios de comportamento e de qualidade de vida foram menos frequentemente
avaliados e indicaram efeitos menos consistentes
37-40
. A maioria dos estudos avaliou os desfechos
cognitivos com a escala ADAS-cog (Alzheimers Disease Assessment Scale - cognitive subscale) de 70
pontos e mostrou diferenas signifcativas de 1,5 a 3,9 pontos a favor dos inibidores da colinesterase.
Apenas 46% dos ensaios clnicos randomizados discutiram a signifcncia clnica dos seus
resultados, sendo que a maioria das medidas de signifcncia clnica era baseada em opinio
40
.
A reviso encomendada pelo National Institute for Clinical Excellence (NICE)
41
a respeito dos
efeitos dos inibidores da colinesterase sobre a cognio, qualidade de vida e efeitos adversos em pacientes
107
108
com DA leve, moderada e grave, com o objetivo de fornecer critrios clnicos para a Inglaterra
40
, concluiu que os 3
inibidores em doses mais elevadas mostraram benefcio na funo cogntiva, mas os efeitos do tratamento eram
pequenos, na faixa de 3 a 4 pontos na escala ADAS-cog de 70 pontos
29
.
A concluso geral das revises sistemticas, mesmo considerando as limitaes e os tamanhos de efeito,
a de que, para o tratamento da DA, os inibidores da colinesterase podem melhorar os sintomas primariamente
nos domnios cognitivos e na funo global, sendo indicados em demncia leve a moderada. Inexiste diferena
de efccia entre os trs medicamentos. A substituio de um frmaco por outro s justifcada pela intolerncia
ao medicamento, e no pela falta de resposta clnica.
7.1 FRMACOS
Donepezila: comprimidos de 5 e 10 mg.
Galantamina: cpsulas de liberao prolongada de 8, 16 e 24 mg.
Rivastigmina: cpsulas de 1,5; 3; 4,5 e 6 mg; soluo oral de 2 mg/ml.
7.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAO
Donepezila: Iniciar com 5 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 10 mg/dia aps 4-6
semanas, devendo ser administrada ao deitar. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem alimentos.
Galantamina: Iniciar com 8 mg/dia, por via oral, durante 4 semanas. A dose de manuteno de
16 mg/dia por, no mnimo, 12 meses. A dose mxima de 24 mg/dia. Como se trata de cpsulas de liberao
prolongada, devem ser administradas uma vez ao dia, pela manh, de preferncia com alimentos. Em insufcincia
heptica ou renal moderada, a dose deve ser ajustada considerando a dose mxima de 16 mg/dia.
Rivastigmina: Iniciar com 3 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 6 mg/dia aps
2 semanas. Aumentos subsequentes para 9 e para 12 mg/dia devem ser feitos de acordo com a tolerabilidade
e aps um intervalo de 2 semanas. A dose mxima de 12 mg/dia. As doses devem ser divididas em duas
administraes, junto s refeies. No necessrio realizar ajuste em casos de insufcincia heptica ou renal,
mas deve-se ter cautela na insufcincia heptica (administrar as menores doses possveis).
7.3TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO
O tratamento deve ser suspenso em 3 situaes distintas
42
:
identifcao de incapacidade de adeso ao tratamento;
aps 3-4 meses do incio do tratamento, no havendo melhora ou estabilizao da deteriorao do
quadro reavaliao (por falta de benefcio);
mesmo que os pacientes estejam em tratamento continuado, este deve ser mantido apenas enquanto
o MEEM estiver acima de 12 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade e acima de 8
para pacientes com menos de 4 anos de escolaridade, abaixo do que no h qualquer evidncia de
benefcio; de forma semelhante, somente devem ser mantidos em tratamento pacientes com Escala
CDR igual ou abaixo de 2;
em casos de intolerncia ao medicamento, situao em que pode-se substituir um medicamento por
outro.
7.4BENEFCIOS ESPERADOS
Reduo na velocidade de progresso da doena
Melhora da memria e da ateno
8 MONITORIZAO
Trs a quatro meses aps o incio do tratamento, o paciente deve ser submetido a uma reavaliao. Aps
este perodo, ela deve ocorrer a cada 6 meses, para estimar o benefcio e a necessidade de continuidade do
tratamento pela avaliao clnica e realizao do MEEM e da Escala CDR.
Donepezila
Os efeitos adversos mais comuns so insnia, nusea, vmito, diarreia, anorexia, dispepsia, cibras
musculares, fadiga. Menos comumente podem ocorrer cefaleia, sonolncia, tontura, depresso, perda de peso,
sonhos anormais, aumento da frequncia urinria, sncope, bradicardia, artrite e equimoses.
Como a donepezila metabolizada por enzimas hepticas, a taxa do metabolismo pode ser aumentada
por medicamentos que elevam a quantidade destas enzimas, como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital,
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fenitona e rifampicina. Ao aumentar sua eliminao, estes frmacos podem reduzir os efeitos da
donepezila. Cetoconazol mostrou bloquear as enzimas hepticas que metabolizam donepezila. Desta
forma, o uso concomitante de cetoconazol e donepezila pode resultar no aumento das concentraes
de donepezila e, possivelmente, levar maior ocorrncia de efeitos adversos. Quinidina tambm
demonstrou inibir as enzimas que metabolizam donepezila e podem piorar o perfl de efeitos adversos.
Donepezila deve ser usada com cautela em indivduos com anormalidades supraventriculares
da conduo cardaca ou naqueles em uso de frmacos que reduzam signifcativamente a frequncia
cardaca, com histria de convulso de asma ou DPOC e com risco de lcera.
Galantamina
Os efeitos adversos mais comuns incluem nusea, vmito, diarreia, anorexia, perda de peso,
dor abdominal, dispepsia, fatulncia, tontura, cefaleia, depresso, fadiga, insnia, sonolncia. Menos
comuns so infeco do trato urinrio, hematria, incontinncia, anemia, tremor, rinite e aumento da
fosfatase alcalina. Devem ser monitorizadas as funes renal (creatinina) e heptica (ALT/AST).
Succinilcolina aumenta o bloqueio neuromuscular. Agentes colinrgicos podem apresentar
efeitos sinrgicos. Inibidores centrais da acetilcolinesterase podem aumentar o risco de sintomas
piramidais relacionados aos antipsicticos.
Galantamina deve ser usada com cautela em pacientes com atraso da conduo cardaca
ou em uso de frmacos que atrasam a conduo no nodo AS ou AV, com histria de lcera pptica,
convulso, doenas respiratrias graves e obstruo urinria.
Rivastigmina
Os efeitos mais comuns so tontura, cefaleia, nusea, vmito, diarreia, anorexia, fadiga, insnia,
confuso e dor abdominal. Menos comumente podem ocorrer depresso, ansiedade, sonolncia,
alucinaes, sncope, hipertenso, dispepsia, constipao, fatulncia, perda de peso, infeco do trato
urinrio, fraqueza, tremor, angina, lcera gstrica ou duodenal e erupes cutneas.
Os agentes anticolinrgicos podem reduzir seus efeitos. Outras interaes signifcativas no
foram observadas.
Rivastigmina deve ser usada com precauo em pacientes com lcera pptica, histria de
convulso, alteraes da conduo cardaca e asma.
Os pacientes com suspeita de DA devem ser encaminhados para servio especializado em
Neurologia, Geriatria ou Psiquiatria, para diagnstico da doena, que tambm pode ser feito por mdico
com treinamento na avaliao de demncias.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de doentes neste protocolo, a
dispensadas e a adequao de uso dos medicamentos.
Para dispensao dos medicamentos, necessrio relatrio mdico com descrio da
apresentao da doena, evoluo, sintomas neuropsiquitricos apresentados e medicamentos
empregados.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
Farmacutica.
109
110
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111
112
MINIEXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM
TOTAL:
Estao do ano utilizada no sul do Brasil.
Horrio (com tolerncia de 1 hora para mais e
para menos) utilizado nas demais regies.
Rua usado para visitas domiciliares.
Local para consultas no hospital ou outra instituio.
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114
Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido
informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados ao
uso de donepezila, galantamina e rivastigmina, indicadas para o tratamento de doena de Alzheimer.
reduo na velocidade de progresso da doena;
melhora da memria e da ateno.
adversos e riscos do uso do medicamento:
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso destes medicamentos na gravidez; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos da donepezila mais comuns: insnia, nusea, vmitos, diarreia, perda de apetite,
dispepsia, cibras musculares, cansao; menos comuns: dor de cabea, sonolncia, tontura,
depresso, perda de peso, sonhos anormais, aumento da frequncia urinria, desmaios, bradicardia,
artrite e manchas roxas na pele;
efeitos adversos da galantamina mais comuns: nusea, vmitos, diarreia, perda de apetite, perda
de peso, dor abdominal, dispepsia, gases, tontura, dor de cabea, depresso, cansao, insnia e
sonolncia; menos comuns: infeco do trato urinrio (com sangue na urina), incontinncia urinria,
anemia, tremor, rinite e problemas hepticos;
efeitos adversos da rivastigmina mais comuns: tontura, dor de cabea, nusea, vmito, diarreia, perda
de apetite, cansao, insnia, confuso mental e dor abdominal; menos comuns; depresso, ansiedade,
sonolncia, alucinaes, desmaios, hipertenso, dispepsia, priso de ventre, gases, perda de peso,
infeco do trato urinrio, fraqueza, tremor, angina, lcera gstrica ou duodenal e erupes cutneas;
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida aos frmacos;
o risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolv-
lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei a ser
atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazer em uso de informaes relativas ao meu
O meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o donepezila
o galantamina
o rivastigmina
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina
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Doena de Alzheimer
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
115
116
Doena de Alzheimer
Doena de Alzheimer
Os pacientes com suspeita de DA devem ser
encaminhados para servio especializado em
Neurologia, Geriatria ou Psiquiatria, para diagnstico
da doena, que tambm pode ser feito por mdico
com treinamento na avaliao de demncias.
Tratar por 3-4 meses com:
donepezila ou
galantamina ou
rivastigmina
Paciente com diagnstico de doena de
Alzheimer provvel
(segundo critiros NINCDS-ADRDA)
Melhora ou estabilizao
do MEEM e CDR?
Faixas de tratamento
MEEM (miniexame do estado mental)
At 4 anos de escolaridade: entre 8 e 21
4 ou mais anos de escolaridade: entre 12 e 24
CDR (escala clnica de avaliao de demncia)
1 ou 2
MEEM e CDR dentro da
faixa de tratamento?
Confirma diagnstico,
MEEM e CDR ?
Excluso
do PCDT
Manter tratamento
MEEM e CDR continuam na
faixa de tratamento?
Em casos de intolerncia a um medicamento, pode
ser realizada a troca por outro representante.
Nos casos de falha teraputica, no se justifica a
troca por outro represenante.
Critrios de incluso
presena de sndrome demencial
deficit em 2 ou mais reas da cognio
piora progressiva da memria e de outra
funo cognitiva
incio entre os 40 e 90 anos de idade
ausncia de doenas sistmicas que
possam causar a sndrome
Critrios de excluso
identificao de incapacidade de adeso ao
tratamento;
evidncia de leso cerebral orgnica ou
metablica simultnea no compensada ;
insuficincia cardaca ou arritmia cardaca
graves; ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos
medicamentos.
insuficincia renal ou heptica (para
galantamina) Ausncia de doenas
sistmicas que possam causar a sndrome
Excluso
do PCDT
No Sim
No Sim
Sim No
No
Manter tratamento com reavaliaes a
cada 6 meses com mdico assistente
e/ou centro de referncia.
Sim
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Doena de Alzheimer
Fluxograma de Dispensao de Donepezila,
Galantamina e Rivastigmina
Doena de Alzheimer
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Donepezila, Galantamina e Rivastigmina
Doena de Alzheimer
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou piora do
MEEM e CDR ou eventos
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: G30.0, G30.1, G30.8
Exames:
miniexame do estado mental
(MEEM)
escala clnica de avaliao de
demncia (CDR)
TC ou RM do encfalo
hemograma
dosagem de sdio e potssio
glicose, ureia e creatinina
TSH
VDRL
nvel srico de vitamina B12
Dose:
Donepezila: 5 - 10 mg/dia, VO
Galantamina: 8 - 20 mg/dia, VO
Rivastigmina: 3 - 12 mg/dia, VO
MEEM e CDR. Periodicidade: ao final de 3-4 meses
do inicio do tratamento e aps a cada 6 meses
Para galatamina:
creatinina, TGO e TGP. Periodicidade: a critrio mdico
Sim
117
118
Doena de Alzheimer
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual o grau de escolaridade? ____________________________________________________________
2.2 Qual o escore do MEEM?
o 12 -14 g Critrio de incluso para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade
o 8 - 21 g Critrio de incluso para pacientes com menos de 4 anos de escolaridade
o Nenhum dos anteriores g critrio de excluso
2.3 Qual o escore da escala CDR?
o 1 - 2 g Critrio de incluso
o Outro g Critrio de excluso
2.4 Qual a idade de diagnstico?______________________________________________________________
o no
o sim g Quais? ___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
(critrio de excluso: insufcincia cardaca ou arritmia cardaca graves; evidncia de leso cerebral orgnica ou
metablica simultnea no compensada. Para galantamina: contraindicada em casos de insufcincia heptica
ou renal graves)
2.6 Quais os medicamentos j utilizados para a doena de Alzheimer?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
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Doena de Alzheimer
2.8 Apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________
Escores Inicial 6
o
ms 12
o
ms 18
o
ms 24
o
ms
Data prevista
Data
MEEM
CDR
3.1 Apresentou melhora ou estabilizao do MEEM e da CDR?
no g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio para suspenso do
tratamento)
sim g Dispensar
Exames Laboratoriais para Uso de Galantamina
Exames* Inicial 3
o
ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Creatinina
TGO
TGP
* A periodicidade dos exames fca a critrio mdico.
3.2 Para galantamina: apresentou exames laboratoriais com alteraes signifcativas?
no g Dispensar
3.3 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher a Tabela de Eventos Adversos)
no g Dispensar
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistentete
119
120
Data da
Entrevista
Reaes adversas j relatadas de acordo com o medicamento utilizado
qConduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
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Doena de Alzheimer
1
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o
ms 6
o
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Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
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o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
121
122
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE DOENADEALzhEIMER.
1 DOENA
Doena neurolgica que afeta o comportamento, a memria e o entendimento, com prejuzo da
qualidade de vida como um todo.
Muitas vezes os sintomas so confundidos com problemas da idade ou estresse.
Afeta geralmente pessoas com mais de 65 anos.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a memria e a ateno, retardando a velocidade da piora da doena.
Conserve os comprimidos ou as cpsulas na embalagem original, bem fechada.
Mantenha o medicamento fora do alcance de crianas.
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com a ajuda de um lquido. Tome exatamente
a dose prescrita pelo o mdico, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para
Procure tomar o medicamento logo aps as refeies.
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, diarreia, priso de ventre, dor de cabea, cansao,
sonolncia, tonturas, dor na barriga e azia.
de sade.
Tome bastante gua durante o tratamento, no mnimo 2 litros por dia.
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Doena de Alzheimer
- Exames: miniexame do estado mental (MEEM) e escala clnica de avaliao de demncia
(CDR) ao fnal de 3-4 meses do incio do tratamento e, aps, a cada 6 meses.
Para galantamina:
creatinina, TGO e TGP com intervalos de realizao a critrio mdico.
9 EM CASO DE DVIDA
10 OUTRAS INFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
123
124
Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 07/02/2010. Todos
os estudos disponveis foram avaliados e selecionadas para avaliao meta-anlises e ensaios clnicos
randomizados, controlados e duplo-cegos publicados at 31/01/2010. Foram excludos estudos de fase II,
estudos com desfechos intermedirios e estudos com intervenes no medicamentosas.
Na base Medline/Pubmed, a busca foi feita atravs das expresses Crohn Disease[All Fields] AND
(humans[MeSH Terms] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]). Foram encontrados 513 artigos.
Na base de dados Embase, com as expresses Crohn Disease/exp AND therapy/exp AND ([meta
analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND
[embase]/lim, foram encontrados 589 artigos.
Revises sistemticas do grupo Cochrane, atravs (Cochrane Database Syst Rev[Journal] OR
(cochrane[All Fields] AND review[All Fields]) OR cochrane review[All Fields]) AND crohn[All Fields],
identifcaram 51 resultados. Vinte meta-anlises referiam-se a ltimas verses de revises sobre intervenes
medicamentosas.
Para o embasamento da efccia dos tratamentos, foram citadas preferencialmente meta-anlises e, na
sua falta, ensaios clnicos randomizados. Em uma situao, na ausncia de melhor evidncia, foi citada uma
srie de casos. Tambm foram consultados artigos no indexados, livros de Farmacologia, artigos de reviso
e artigos sobre a prevalncia da doena de Crohn no Brasil.
2 INTRODUO
A doena de Crohn (DC) uma doena infamatria intestinal de origem no conhecida e caracterizada
pelo acometimento focal, assimtrico e transmural de qualquer poro do tubo digestivo, da boca ao nus.
Apresenta-se sob trs formas principais: infamatria, fstulosa e fbroestenosante. Os segmentos do tubo
digestivo mais acometidos so leo, clon e regio perianal. Alm das manifestaes no sistema digestrio, a
DC pode ter manifestaes extraintestinais, sendo as mais frequentes as oftalmolgicas, as dermatolgicas e
as reumatolgicas
1
. A prevalncia e a incidncia em pases desenvolvidos situam-se em torno de 5:100.000
e 50:100.000 respectivamente. Uma estimativa da prevalncia na cidade de So Paulo encontrou uma
prevalncia de 14,8 casos por 100.000 habitantes
2
. A DC inicia mais frequentemente na segunda e terceira
dcadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etria.
A DC no curvel clnica ou cirurgicamente e sua histria natural marcada por agudizaes e
remisses. A diferenciao entre doena ativa e em remisso pode ser feita com base no ndice de Harvey-
Bradshaw (IHB)
3
apresentado na Tabela 1, que mais simples e mantm uma boa correlao com o ndice de
Atividade da DC, correlao de Pearson = 0,93 (P = 0,001)
4
, padro-ouro para a caracterizao dos estgios
da doena
5
. Um paciente considerado em remisso sintomtica quando est sem sintomas (IHB igual ou
abaixo de 4) e sem uso de corticosteroide
4
. Pacientes que necessitam de corticosteroide para permanecer
assintomticos so classifcados como corticodependentes, no sendo considerados em remisso, devido
ao risco de toxicidade do tratamento prolongado. Pacientes com doena leve a moderada (IHB igual a 5, 6
ou 7) costumam ser atendidos ambulatorialmente, toleram bem a alimentao, esto bem hidratados, no
apresentam perda de peso superior a 10%, sinais de toxicidade, massas dolorosas palpao ou sinais de
Doena de Crohn
Consultores:Guilherme Becker Sander, Carlos Fernando de Magalhes Francesconi, Brbara Corra Krug e
125
126
obstruo intestinal. Pacientes com doena moderada a grave (IHB igual ou acima de 8)
4
usualmente esto com
o estado geral bastante comprometido e tm seus sintomas acompanhados de um ou mais dos seguintes: febre,
perda de peso, dor abdominal acentuada, anemia ou diarreia frequente (3 a 4 evacuaes ou mais por dia).
Pacientes com manifestaes acentuadas/fulminantes usualmente tem IHB maior do que 8, tiveram insucesso
com o tratamento ambulatorial ou apresentam febre alta, vmitos persistentes, sinais obstrutivos intestinais, sinais
de caquexia, sinais de irritao peritoneal ou com abscessos intra-abdominais
1
. Resposta clnica signifcativa
(reduo no IADC igual ou superior a 100 pontos) equivale a uma reduo de 3 pontos ou mais na escala IHB,
com uma margem de erro de 16%, usualmente em favor de uma maior sensibilidade no diagnstico de resposta
clnica ao utilizar-se o IHB
4
.
Tabela1- ndice de Harvey-Bradshaw
Varivel Descrio Escore
1 Bem-estar geral 0 = muito bem
1 = levemente comprometido
2 = ruim
3 = muito ruim
4 = pssimo
2 Dor abdominal 0 = nenhuma
1 = leve
2 = moderada
3 = acentuada
3 Nmero de evacuaes lquidas por dia 1 por cada evacuao
4 Massa abdominal 0 = ausente
1 = duvidosa
2 = defnida
3 = defnida e dolorosa
5 Complicaes 1 por item:
Artralgia
Uvete
Eritema nodoso
lceras aftosas
Pioderma gangrenoso
Fissura anal
Nova fstula
Abscesso
Total Soma dos escores das variveis de 1 a 5
3 DIAGNSTICO
O diagnstico pode ser difcil devido heterogeneidade das manifestaes e sobreposio destas com
as da retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausncia de sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma
mais comum no momento do diagnstico diarreia, seguida por sangramento (40%-50%), dor abdominal (70%)
e perda de peso (60%). Os sinais mais comuns so febre, palidez, caquexia, massas abdominais, fstulas e
fssuras perianais. Mais de 6 semanas de diarreia o critrio sugerido como prazo til para diferenciao com
diarreia aguda infecciosa
6
. Nos exames radiolgicos, os achados mais caractersticos so acometimento do
intestino delgado e demonstrao de fstulas. A endoscopia mostra tipicamente leses ulceradas, entremeadas
de reas com mucosa normal, acometimento focal, assimtrico e descontnuo, podendo tambm ser til para
a coleta de material para anlise histopatolgica
6
. A anlise histolgica pode indicar acometimento transmural
(quando da anlise de resseces cirrgicas), padro segmentar e presena de granulomas no caseosos.
Atualmente anlises de mutaes genticas permanecem como instrumentos de pesquisa, no tendo
ainda utilidade no diagnstico, prognstico ou direcionamento do tratamento. Pesquisas de anticorpos contra
Saccharomyces cerevisiae, CBir1, OmpC no revelam resultados sufcientemente sensveis ou especfcos para
defnir o diagnstico
1
.
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4 CLASSIFICAOESTATSTICAINTERNACIONALDEDOENASEPROBLEMAS
RELACIONADOSSADE(CID-10)
K50.0 Doena de Crohn do intestino delgado
K50.1 Doena de Crohn do intestino grosso
K50.8 Outra forma de doena de Crohn
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de DC atestado por
relatrio mdico e comprovado por pelo menos um dos seguintes laudos: endoscpico, radiolgico,
cirrgico ou anatomopatolgico.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerncia ou hipersensibilidade
aos medicamentos indicados.
7 CASOSESPECIAIS
7.1PACIENTESPEDITRICOS
Devido ao risco de problemas osteoarticulares, no aconselhvel o uso de ciprofoxacino
em crianas e adolescentes em vista da existncia de alternativas efcazes. O tratamento da DC
em crianas tende a ser mais agressivo com o uso de imunomoduladores como a azatioprina em
fases mais precoces, evitando o emprego prolongado de corticosteroides
7
. O crescimento e o
desenvolvimento puberal devem ser monitorizados. Caso haja retardo, fatores relacionados ao seu
desencadeamento devem ser avaliados. As causas mais frequentes incluem reduo na ingesto
alimentar, perdas intestinais, infamao e uso de corticosteroides. No caso de doena em atividade
leve e contraindicao ao uso de corticosteroides, sugere-se a avaliao em servio especializado
de referncia, para que seja considerada terapia nutricional com dieta polimrica. Crianas com DC
apresentam estas complicaes com maior frequncia do que as com retocolite ulcerativa. Caso haja
indicao de terapia anti-TNF, o infiximabe est aprovado para a faixa etria entre 6 e 17 anos; mas o
adalimumabe no est aprovado para uso peditrico.
7.2GESTANTESENUTRIZES
Pacientes com DC quiescente tm a mesma fertilidade da populao geral, enquanto mulheres
com DC em atividade tm fertilidade reduzida. Durante a gestao, a atividade da doena est
relacionada a abortamento, parto pr-termo e baixo peso ao nascimento
7
.
Sulfassalazina interfere no metabolismo normal do cido flico, que deve ser suplementado no
perodo pr-concepo. seguro durante os dois primeiros trimestres da gestao e na amamentao
8
.
No ltimo trimestre, seu uso poderia aumentar o risco de kernicterus. Mesalazina considerada segura
durante a gestao em doses de at 3 g/dia, no tendo sido testadas doses maiores
7
.
Metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinognico em ratos, no devendo ser usado
no primeiro trimestre da gestao
8
. No segundo e terceiro trimestres, o uso deve se restringir a casos
em que o benefcio compense os riscos. No deve ser utilizado durante a amamentao
8
.
Os corticosteroides podem ser usados durante a gestao para controle de doena ativa,
preferindo-se aqueles mais metabolizados pela placenta, como prednisona
7
.
Azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experincia em pacientes
transplantados ou reumatolgicos em uso de azatioprina mostra que o frmaco no est associado
com diminuio de fertilidade, prematuridade ou defeitos congnitos
7
.
Metotrexato teratognico e seu uso est contraindicado formalmente na gestao. Mulheres
em idade frtil devem adotar anticoncepo segura. Tambm est contraindicado na amamentao
7
.
A ciclosporina atravessa a placenta. Foram observados casos de parto pr-termo e de baixo peso
ao nascimento com sua utilizao durante a gestao. Somente deve ser prescrita se os provveis
Doena de Crohn
127
128
benefcios superarem estes riscos. Pacientes em uso de ciclosporina no devem amamentar
8
.
Infiximabe e adalimumabe no foram avaliados quanto sua segurana na gestao. Seu uso,
nessa situao, deve ser feito somente se estritamente necessrio. A amamentao est contraindicada
concomitantemente ao emprego de agentes anti-TNF
8
.
7.3DCEMESFAGO,ESTMAGOEDUODENO.
DC apenas no esfago raro. Somente 5% dos pacientes com doena tm acometimento gastroduodenal.
Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas manifestaes da doena. Quando ocorre acometimento do
estmago e do duodeno, justifca-se o uso de medicamentos que diminuam a agresso pptica, sendo indicados
inibidores da bomba de prtons. Os aminossalicilatos no atingem concentrao teraputica no esfago e no
estmago, pois so formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais distais no trato digestivo.
Tendo em vista estas consideraes, o tratamento da doena nessas localizaes segue as mesmas diretrizes
do tratamento das formas ileocolnicas da doena.
8 CENTRODEREFERNCIA
Recomenda-se o atendimento em servio especializado de referncia para avaliao mdica, tratamento
e acompanhamento dos pacientes e administrao de infiximabe ou de adalimumabe.
9 TRATAMENTOEESQUEMASDEADMINISTRAO
O tratamento da DC complexo, exigindo habilidades clnicas e cirrgicas em algumas situaes. A
abordagem clnica feita com aminossalicilatos, corticosteroides, antibiticos e imunossupressores e objetiva a
induo da remisso clnica, a melhora da qualidade de vida e, aps, a manuteno da remisso. A abordagem
cirrgica necessria para tratar obstrues, complicaes supurativas e doena refratria ao tratamento
clnico
9
. No momento no h evidncia para a indicao de cidos graxos mega 3
10
ou probiticos
11
. Tambm
no h evidncias atuais para a indicao de talidomida
12,13
ou terapia tuberculosttica objetivando o controle da
DC
14
. No existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC
15
, embora, devido gravidade
do quadro, baseados em estudos no controlados, alguns autores recomendem o uso de ciclosporina. As
pesquisas com terapia isolada com antibiticos para o controle da atividade infamatria so pequenas e no tm
mostrado resultados conclusivos. Alm disso, a toxicidade com o uso prolongado, como neuropatia perifrica com
metronidazol, bem como o potencial de induo de resistncia antimicrobiana, tm sugerido que antimicrobianos
isoladamente no devam ser utilizados para o tratamento da DC, a despeito do uso clnico corrente
1,9
. Devem
ser indicados quando h suspeita de complicao infecciosa, como abscessos, e para o tratamento de fstulas.
Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientaes para parar de fumar
16
. Alm disso, existem
dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de anti-infamatrios no esteroides, que
podem agravar as manifestaes da doena
17
. Pacientes com DC tm risco aumentado, embora ainda no
estimado, de cncer de clon, e pacientes em uso de imunossupressores tm risco aumentado de linfoma no
Hodgkin
18
. H evidncia indireta de que rastreamento de cncer de clon com colonoscopia possa reduzir a
mortalidade por cncer de clon nestes pacientes
19
.
O tratamento da DC defnido segundo a localizao da doena, o grau de atividade e as complicaes
9
. As
opes so individualizadas de acordo com a resposta sintomtica e a tolerncia ao tratamento. Sulfassalazina,
mesalazina e antibiticos no tm ao uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto corticosteroides,
imunossupressores e terapias anti-TNF parecem ter uma ao mais constante em todos os segmentos
gastrointestinais
1
.
TratamentodaDCcomatividadeinfamatriaintestinalleveamoderada
Dois grandes ensaios clnicos clssicos mostraram a efccia dos corticosteroides no tratamento da fase
aguda
20,21
. Sulfassalazina foi efcaz no tratamento da doena colnica, mas no foi melhor do que o placebo no
tratamento de doena restrita ao intestino delgado e, de maneira geral, foi menos efcaz do que os corticosteroides.
Tendo em vista o perfl pior de efeitos adversos dos corticosteroides, recomenda-se iniciar o tratamento da doena
leve a moderada colnica ou ileocolnica com sulfassalazina na dose de 3-6 g/dia (sulfassalazina 500 mg/dia por
via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerncia do paciente)
1
. Pacientes com doena ileal devem
ser tratados com corticosteride (qualquer representante e via de acordo coma situao clnica), uma vez que foi
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Doena de Crohn
demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com nveis teraputicos nesta regio, tem efeito muito
modesto quando comparado ao placebo
22
. Pacientes que no obtiverem resposta clnica signifcativa
aps 6 semanas devem ser tratados como se tivessem doena moderada a grave, de acordo com seu
estado clnico.
Pacientes com doena colnica ou ileocolnica que se tornem intolerantes ao uso da sulfassalazina
pelo desenvolvimento de reaes alrgicas, discrasias sanguneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal
de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave podem utilizar mesalazina (4g/dia por via oral).
TratamentodaDCcomatividadeinfamatriaintestinalmoderadaagrave
Pacientes com doena moderada a grave devem ser tratados com prednisona na dose de
40-60 mg/dia at a resoluo dos sintomas e cessao da perda de peso
1,20
. Altas doses de corticosteroide
(1 mg/kg de prednisona ou 1 mg/kg de metilprednisolona) tm taxas de resposta de 80% a 90%
1
. No h
benefcio em associar aminossalicilatos ao esquema com corticosteroide
21
. Aps a melhora dos sintomas
(usualmente 7 a 28 dias depois), a dose reduzida lentamente, para evitar recadas e proporcionar
o retorno gradual da funo da glndula adrenal. A dose do corticosteroide deve ser lentamente
diminuda, pois uma reduo abrupta pode ocasionar recidiva da infamao, alm de insufcincia
adrenal
9
. Recomenda-se reduzir de 5 a 10 mg/semana de corticosteroide at a dose de 20 mg e, aps,
2,5 a 5 mg/semana at suspender o tratamento
1
. A azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia, dose nica diria)
tambm efcaz em induzir a remisso da DC, principalmente aps a dcima stima semana de uso,
sugerindo um perodo de latncia no efeito
23
. A azatioprina tambm til para pacientes com recorrncia
do sintomas, sendo efcaz tanto na induo da remisso como em sua manuteno
24
.
Em alguns pacientes no se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos sintomas,
sendo considerados pacientes esteride-dependentes. Para eles recomenda-se o incio de metotrexato
parenteral (25 mg/semana por via intramuscular) que mostrou ser superior ao placebo na melhora dos
sintomas de pacientes com quadros clnicos refratrios ao corticosteroide
25
. Pela experincia de uso e
ampla evidncia, o imunomodulador de escolha deve ser azatioprina e, se houver falha ou intolerncia,
metotrexato.
Em pacientes refratrios a corticosteroides, azatioprina e metotrexato, os anticorpos monoclonais
antifator de necrose tumoral (anti-TNF) infiximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6) ou adalimumabe
(160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2) podem ser considerados, ou caso haja contraindicaes ou
intolerncia a corticosteroides e imussupressores convencionais. A terapia anti-TNF deve ser suspensa
se no houver resposta aps duas doses, defnida por uma reduo de pelo menos 3 pontos do
IHB
4,26
. Os riscos do tratamento com anti-TNF devem ser ponderados em relao aos seus benefcios,
sendo indicado para pacientes com grande comprometimento do estado geral, perda de peso, dor
abdominal acentuada e fezes diarreicas (3-4 vezes/dia), correspondendo a um IHB de 8 ou mais
27
. No
h comparao direta entre infiximabe e adalimumabe, logo no se pode sugerir superioridade de um
sobre o outro
27
.
Pacientes com infeces ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com
drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies assistenciais do
local de atendimento. Entre 50% e 80% dos pacientes com DC vo necessitar de cirurgia em algum
momento da evoluo da doena, sendo os principais motivos estenoses sintomticas, refratariedade
ao tratamento clnico ou complicaes com fstulas e doenas perianais
27
. O limiar para indicao
cirrgica mais baixo em pacientes com doena ileocolnica localizada, sendo que alguns advogam
cirurgia antes da terapia anti-TNF nestes casos
10
.
TratamentodaDCcomatividadeinfamatriaintestinalgraveafulminante
Pacientes nesta situao sero preferencialmente tratados em hospitais tercirios. Devem
receber terapia de suporte com reidratao, transfuses e suporte nutricional se clinicamente indicado.
Pacientes com infeces ou abscessos devem ser submetidos a antibioticoterapia apropriada com
drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies assistenciais do
local de atendimento. A avaliao cirrgica ser solicitada se houver suspeita de obstruo. Inicia-se
com hidrocortisona por via intravenosa na dose de 100 mg, de 8/8 h, se no houver contraindicao.
Aps a melhora clnica e a retomada da via oral, pode-se substituir o corticosteroide parenteral por
129
130
40-60 mg de prednisona por via oral, sendo ento os pacientes tratados da mesma forma que os com doena
moderada a grave. Deve ser considerada a associao de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral)
ou metotrexato (15 mg, por via subcutnea, 1 vez/semana), especialmente naqueles com recada precoce.
Pacientes que no melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirrgica. No h estudos controlados sobre
o uso de infiximabe ou adalimumabe nesta situao
1
. No existem estudos controlados com ciclosporina para
pacientes com DC
15
, entretanto, alguns autores recomendemo uso de ciclosporina nesta situao como meio de
evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirrgico urgente
1
.
Em quadros clnicos sugestivos de subocluso crnica associado desnutrio signifcativa, consultoria
cirrgica dever ser obtida.
TratamentodemanutenodaDCemremissoapsabordagemclnica
Para pacientes que tenham obtido remisso, deve-se considerar o tratamento de manuteno. improvvel
que um paciente que tenha necessitado de corticosteroides para induzir a remisso permanea assintomtico por
mais de 1 ano sem tratamento de manuteno. Para preveno de recorrncias, pode-se iniciar com azatioprina.
No h benefcio da manuteno de sulfassalazina ou de mesalazina como proflaxia de reagudizaes aps
remisso clnica
28
. Os corticosteroides no devem ser usados como terapia de manuteno. Nos pacientes
corticodependentes, deve-se considerar o uso de metotrexato (15 mg, por via subcutnea, 1 vez/semana) ou
azatioprina (2 a 2,5 mg/kg). Para pacientes que entraram em remisso com o uso de metotrexato, pode-se
manter este frmaco
29
. A azatioprina e o metotrexato tambm so opes para a manuteno de pacientes com
remisso induzida por terapia anti-TNF
9
. Em caso de falha na manuteno da remisso com uso de azatioprina
ou metotrexato, pode-se utilizar 5 mg/kg de infiximabe a cada 8 semanas ou 40 mg de adalimumabe a cada 2
semanas, at a falha (incluindo necessidade de cirurgia) ou por no mximo 12 meses consecutivos
26
. O tratamento
com terapia anti-TNF pode ser continuado se houver clara evidncia de doena ativa, determinada por sintomas
clnicos ou por marcadores biolgicos de infamao ou por achados endoscpicos, devendo a continuidade do
tratamento ser reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recada aps a parada programada da terapia
anti-TNF podem fazer novo ciclo de at 12 meses de tratamento
26
.
TratamentodaDCemremissoapsabordagemcirrgica
Recomenda-se reviso endoscpica em 6 meses se o stio da cirurgia foi acessvel. Se houver recidiva
clnica ou endoscpica, sugere-se o incio de azatioprina (2- 2,5 mg/kg/dia). Pacientes com resseces mltiplas
ou doena grave devem receber azatioprina a partir do ps-operatrio
30
. A terapia anti-TNF no foi adequadamente
estudada neste contexto
30
.
TratamentodaDCcomplicadaporfstulas
Complicaes supurativas requerem drenagem cirrgica, assim como abscessos perianais e perirretais.
Complicaes perianais no supurativas usualmente respondem a metronidazol com ou sem ciprofoxacino. O
uso de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral) no foi formalmente avaliado em estudos controlados,
mas uma srie de estudos no controlados mostra efccia a longo prazo
1
. Terapia anti-TNF mostrou benefcio
na cicatrizao de fstulas
31
. Infiximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e aps 5 mg/kg a cada 8 semanas) ou
adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2 e aps 40 mg a cada 2 semanas) esto indicados quando
no h resposta a metronidazol/ ciprofoxacino e a azatioprina nas fstulas perianais complexas, retovaginais ou
retoabdominais
4
. No h indicao para o uso de terapia anti-TNF em fstulas perianais simples
7,26
, as quais
usualmente respondem a tratamento cirrgico local, que deve ser realizado quando a doena infamatria
intraluminal estiver controlada
32
.
9.2FRMACOS
Sulfassalazina: comprimido de 500 mg
Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800 mg.
Hidrocortisona: soluo injetvel de 100 e 500 mg
Prednisona: comprimido de 5 e 20 mg
Metilprednisolona: soluo injetvel 500 mg
Metronidazol: comprimido de 250 e 400 mg
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Doena de Crohn
Ciprofoxacino: comprimido de 500 mg.
Azatioprina: comprimido de 50 mg
Metotrexato: soluo injetvel de 50 e 500 mg
Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50, 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml (frasco com 50 ml).
Infiximabe: frasco-ampola com 100 mg.
Adalimumabe: seringas pr-preenchidas com 40 mg.
No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser percebida alguma
melhora e em at 16 semanas normalmente observada a resposta mxima.
A terapia de manuteno com azatioprina deve ser mantida por longos perodos. Discute-se o
aumento de risco de linfomas no Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo o risco parece
ser pequeno e compensado pelos benefcios de manter-se a DC em remisso. A maior parte dos
autores concorda que azatioprina pode ser usada por perodos superiores a 4 anos se apropriadamente
monitorizada
9
.
No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se no houver resposta
aps 2 doses (reduo de pelo menos 3 pontos no IHB)
26
. No tratamento de fstulas, deve-se suspender
o tratamento anti-TNF se no houver resposta aps 3 doses
26
. Os pacientes em uso de terapia anti-TNF
para manuteno devem utiliz-la at a falha ou por no mximo 12 meses consecutivos
26
. O tratamento
com terapia anti-TNF pode ser mantido se houver clara evidncia de doena ativa, determinada por
sintomas clnicos ou por marcadores biolgicos de infamao ou por achados endoscpicos, devendo
ser a continuidade do tratamento reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recada aps a
parada programada (ou seja, que no tenha sido causada por falha teraputica) podem fazer um novo
ciclo de at 12 meses de tratamento
26
.
Em pacientes com doena ativa, o desfecho esperado a remisso dos sintomas, defnida como
IHB igual ou inferior a 4, e a manuteno deste estado por pelo menos 6 meses.
Em pacientes em remisso, o objetivo a preveno de recorrncias. Espera-se que os
medicamentos em uso sejam capazes de manter a remisso por pelo menos 6 meses para serem
considerados efetivos.
Em pacientes com fstulas, o objetivo primrio o fechamento de todas elas (ausncia de
drenagem, com compresso leve do trajeto fstuloso, durante 1 ms) e a manuteno deste estado
sem o surgimento de novas fstulas por pelo menos 6 meses.
10 MONITORIZAO
Embora preconizada por alguns autores, no existe at o momento uma defnio consensual
de que a cicatrizao da mucosa deva ser considerada como um objetivo primrio de tratamento.
Por este motivo no h indicao do acompanhamento regular da atividade da doena por mtodos
endoscpicos. A cada 6 meses, o IHB deve ser reavaliado, assim como sempre que um medicamento
estiver sendo iniciado, reiniciado ou sua dose estiver sendo alterada.
Antes do incio da administrao de sulfassalazina e mesalazina, devem-se realizar hemograma,
exame qualitativo de urina e creatinina. Pacientes com doena renal pr-existente ou em uso de outros
medicamentos nefrotxicos devem ter a funo renal monitorizada durante o tratamento. Hemograma
e dosagem de creatinina devem ser repetidos a cada 4 meses
9
.
Pacientes em uso de metronidazol no devem consumir lcool at 3 dias aps a interrupo do
medicamento. A terapia prolongada pode ocasionar o desenvolvimento de neuropatia perifrica, que,
se presente, indica a suspenso imediata do medicamento. Deve-se realizar exame fsico peridico
para detectar anormalidades sugestivas de neuropatia.
Para pacientes em uso de corticosteroides, recomendam-se dosagens de potssio, sdio
e glicemia de jejum, repetindo-se periodicamente conforme critrio mdico. Deve-se tambm aferir
periodicamente a presso arterial e realizar avaliao oftalmolgica e rastreamento de osteoporose
8
.
Durante o uso de azatioprina, recomenda-se a realizao de hemograma completo semanalmente
131
132
no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente e quando houver mudana
de dose. Tambm deve ser realizado controle de testes hepticos a cada 3 meses
8
. O tratamento deve ser
interrompido caso o paciente apresente quadro clnico de pancreatite aguda.
Durante o uso de metotrexato, recomendam-se realizao de hemograma, contagem de plaquetas
mensalmente e dosagem dos nveis sricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina a cada 2 meses, ou
conforme necessidade clnica. Recomenda-se ainda considerar bipsia heptica para os pacientes que utilizarem
dose cumulativa entre 1.000 mg e 1.500 mg. A administrao concomitante de cido flico reduz a incidncia de
citopenias, estomatites e outros sintomas digestivos sem comprometer sua efccia. Pacientes que estiverem
recebendo metotrexato devem evitar consumo de lcool, exposio solar excessiva e uso de medicamentos
anti-infamatrios no hormonais
8
.
Quando utilizada ciclosporina intravenosa, os pacientes devem ser observados continuamente nos
primeiros 30 minutos de infuso e frequentemente at o fnal da infuso. H risco de reao anafltica, sendo
que equipe e equipamentos apropriados para o tratamento desta complicao devem estar disponveis.
recomendado que antes do tratamento a presso arterial seja aferida, e creatinina srica, ureia, sdio, potssio,
magnsio, perfl lipdico e cido rico sejam avaliados. Durante o tratamento, estas medidas devem ser repetidas
pelo menos 2 vezes por semana. Nveis plasmticos de ciclosporina tambm so teis para ajuste de doses
8
.
Durante a infuso de infiximabe, os pacientes devem ser monitorizados em ambiente equipado para o
tratamento de reaes anaflticas. Os sinais vitais devem ser monitorizados a cada 10 minutos se os pacientes
apresentarem algum sintoma e a infuso interrompida caso no haja melhora dos sintomas com a teraputica
instituda (corticoesteroides e antialrgicos). Antes do tratamento, recomendado que os pacientes realizem
radiografa de trax e prova de Mantoux que dever ser negativo ou com rea de endurao inferior a 5 mm.
Caso haja reao positiva (acima de 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de leso residual ou ativa de
tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou proflaxia desta doena, conforme
as normas estabelecidas no SUS. Provas de funo heptica devem ser realizadas antes de cada dose, e o
medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes acima do limite superior da normalidade
8
.
Os pacientes devem ser monitorizados e orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento
de sinais de doena infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes no devem receber vacinas com vrus
atenuados.
O adalimumabe pode ser administrado por via subcutnea. Antes do tratamento, recomendado que
os pacientes submetam-se a radiografa de trax e a prova de Mantoux, que dever ser negativa ou com rea
de endurao inferior a 5 mm. Caso haja reao positiva (acima 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de
leso residual ou ativa de tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou proflaxia de
tuberculose. Hemograma completo deve ser realizado periodicamente. Os pacientes devem ser monitorizados e
orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doena infecciosa de qualquer
natureza. Estes pacientes no devem receber vacinas com vrus atenuados.
O tratamento no tem durao pr-determinada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas e
exames complementares, dever ser programado conforme a evoluo clnica e a monitorizao de toxicidade
dos medicamentos.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas, a
adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER obrigatrio ao
se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica.
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Doena de Crohn
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Doena de Crohn
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato,
ciclosporina, infiximabe ou adalimumabe,indicados para o tratamento da doenadeCrohn.
remisso dos sintomas se portador de doena ativa;
preveno de recorrncias se em remisso;
fechamento de todas as fstulas;
efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos:
no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez; portanto, caso engravide,
devo avisar imediatamente o mdico;
risco na gravidez improvvel com o uso de sulfassalazina e mesalazina; estudos em
animais
no mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h estudos em humanos;
h evidncias de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefcio potencial pode
ser maior do que os riscos.
efeitos adversos mais comuns da sulfassalazina: dores de cabea, reaes alrgicas
(dores nas juntas, febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios
solares, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia; efeitos adversos
mais raros: diminuio do nmero dos glbulos brancos no sangue, parada na produo
de sangue pela medula ssea (anemia aplsica), anemia por destruio aumentada dos
glbulos vermelhos do sangue (anemia hemoltica), diminuio do nmero de plaquetas no
sangue (aumento dos riscos de sangramento), piora dos sintomas da retocolite ulcerativa,
problemas no fgado, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dor
nas juntas, difculdade para engolir, cansao associado formao de bolhas e perda de
reas da pele e de mucosas (sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica)
e desenvolvimento de sintomas semelhantes aos do lpus eritematoso sistmico (ou seja,
bolhas na pele, dor no peito, mal-estar, erupes cutneas, falta de ar e coceira);
efeitos adversos da mesalazina: dores de cabea, reaes alrgicas (dores nas juntas,
febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios solares, queda de
cabelo, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia, diarreia com sangue,
tonturas, rinite, cansao ou fraqueza; efeitos adversos mais raros: hepatite medicamentosa,
pancreatite e pericardite;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas
do sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no
fgado e no pncreas, febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de
cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar, presso baixa, problemas
nos pulmes, reaes de hipersensibilidade e diminuio das defesas imunolgicas do
organismo com ocorrncia de infeces. Azatioprina pode causar cncer em animais e
provavelmente tenha o mesmo efeito na espcie humana;
efeitos adversos do metotrexato: convulses, confuso mental, febre, calafrios, sonolncia,
queda de cabelo, espinhas e furnculos, alergias de pele, sensibilidade luz, alteraes
da pigmentao da pele, formao de bolhas e perda de reas da pele e de mucosas
Sulfassalazina,Mesalazina,Azatioprina,Metotrexato,
Ciclosporina,InfiximabeeAdalimumabe
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(sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica), nuseas, vmitos, perda de apetite,
infamao na boca, lceras de trato gastrointestinal, problemas no fgado, diminuio das clulas
brancas do sangue e das plaquetas, problemas nos rins, problemas nos pulmes, diminuio das
defesas imunolgicas do organismo com ocorrncia de infeces;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores, aumento da quantidade
de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerdios,
formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso mental, ansiedade,
depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira, espinhas, nuseas,
vmitos, perda de apetite, soluos, infamao na boca, difculdade para engolir, sangramentos,
infamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas
do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue,
toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e
aumento das mamas;
efeitos adversos do infixamabe: nuseas, diarreia, dor abdominal, vmito, m digesto, azia, dor
de cabea, fadiga, febre, tontura, dor, rash cutneo, prurido, bronquite, rinite, infeco de vias
areas superiores, tosse, sinusite, faringite, reativao de tuberculose, reao infuso, dor no
peito, infeces, reaes de hipersensibilidade, dor nas juntas, dor nas costas, infeco do trato
urinrio; outros efeitos: abscesso, hrnia abdominal, aumento das transaminases hepticas (ALT e
AST), anemia, ansiedade, apendicite, artrite, problemas no corao, carcinoma basocelular, clica
biliar, fratura ssea, infarto cerebral, cncer de mama, celulite, colecistite, colelitase, confuso,
desidratao, delrio, depresso, hrnia diafragmtica, falta de ar, disria, inchao, confuso mental,
endometriose, endoftalmite, furnculos, lcera gstrica, hemorragia gastrointestinal, hepatite
colesttica, herpes-zster, hidronefrose, presso alta ou baixa, hrnia de disco intervertebral,
infamao, obstruo intestinal, perfurao intestinal, estenose intestinal, cisto articular, degenerao
articular, infarto renal, leucopenia, linfangite, lpus eritematoso sistmico, linfoma, mialgia, isquemia
miocrdica, osteoartrite, osteoporose, isquemia perifrica, problemas nos pulmes, problemas nos
rins, problemas no pncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, cncer de pele, sonolncia, tentativa
de suicdio, desmaios, problemas nos tendes, diminuio de plaquetas, trombose, lceras e perda
de peso. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e bacterianas;
efeitos adversos da adalimumabe: infeco do trato respiratrio superior, dor, inchao, vermelhido
e prurido no local da injeo; outras reaes: vrios tipos de infeces (respiratrias, urinrias,
dermatolgicas), linfopenia, anemia, dor de cabea, dormncias, hipertenso, tosse, dor nasofarngea,
congesto nasal, distrbios gastrointestinais (nuseas, dor abdominal), distrbios cutneos e
subcutneos, fadiga e fraqueza. Algumas precaues devem ser tomadas em relao possvel
reativao do vrus da hepatite B em portadores crnicos do vrus, ou em casos de infeces
localizadas e crnicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e bacterianas;
contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos;
lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei ser
tratamento, desde que assegurado o anonimato.
Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o sulfassalazina
o mesalazina
o azatioprina
o metotrexato
o ciclosporina
o infiximabe
o adalimumabe
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Doena de Crohn
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
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Doena de Crohn
Paciente com diagnstico de doena de
Crohn
Doena ativa?
Avaliada atravs do ndice
de Harvey-Bradshaw
Terapia de
manuteno
Sulfasalazina
No Sim
Infliximabe e Adalimumabe
resposta deve ser avaliada aps 2 doses
suspender tratamento se no houver
reduo de pelo menos 3 pontos do
ndice de gravidade
havendo resposta, manter tratamento por
12 meses
Melhora?
Restrita a ileo
terminal e colon?
Prednisona
Intolerncia ou efeito
adverso grave?
Mesalazina
Resposta
adequada?
Tratamento como doena
moderada a grave
Terapia de
manuteno
Classificar de acordo com
atividade da doena
Leve a moderada Moderada a Grave Grave a fulminante
Hidrocortisona
Reconsiderar
terapia cirrgica
Trocar para corticoide para
oral e tratar como doena
moderada a grave
Prednisona por 7-28 dias
com reduo gradual
Azatioprina
Metotrexato
Falha ou recidiva?
Falha, intolerncia ou
contraindicao?
Falha, intolerncia ou
contraindicao?
Terapia de
manuteno
Indicada para todos os pacientes que
necessitaram de uso de corticosteroides
Azatioprina ou
metotrexato
Falha, intolerncia
ou contraindicao?
Infliximabe
ou
Adalimumabe
Manter
Diagnstico
realizado por laudo mdico associado a
laudo endoscpico, radiolgico, cirrgico
ou anatomopatolgico.
Infliximabe
ou
Adalimumabe
Sim
No
No
Sim
Sim
No
Sim No
No
No
No
Sim
Sim
Sim
No Sim
DoenadeCrohn
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Doena de Crohn
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Sulfassalazina, Mesalazina, Azatioprina,
Metotrexato, Ciclosporina, Infliximabe e Adalimumabe
Doena de Crohn
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Entrevista
monitorizao
Dispensar* e solicitar
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim
No
CID-10: K50.0, K50.1, K50.8
Exames/laudo:
laudo mdico com comprovao endoscpica,
radiolgica, cirrgica ou anatomopatolgica da
doena.
Doses:
Sulfassalazina: 3-6 g/dia, VO
Mesalazina: 4g/dia, VO
Azatioprina: 2-2,5 mg/kg/dia, VO
Metotrexato: 25 mg/semana, IM
Ciclosporina: 4 mg/kg, IV
Infliximabe: 5 mg/kg, EV
Adalimumabe: 40-160 mg/semana, SC
para sulfassalazina e mesalazina:
Hemograma e creatinina. Periodicidade: a cada 4 meses.
para azatioprina:
hemograma. Periodicidade: a cada ms
TGO e TGO Periodicidade: a cada 3 meses
para metotrexato:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada ms;
TGO, TGP, fosfatase alcalina, creatinina. Periodicidade: a cada
2 meses ou a critrio mdico
para ciclosporina:
creatinina srica, uria, sdio, potssio, magnsio,
colesterol, triglicerdeos, HDL, LDL, cido rico. Periodicidade: a
cada ms
para infliximabe:
TGO e TGP. Periodicidade: antes de cada dose
para adalimumabe:
hemograma. Periodicidade: a critrio mdico
* Observao: para infliximabe: se AST/TGO e ALT/TGP 5 vezes acima do limite do valor basal: no dispensar.
FluxogramadeDispensaodeSulfassalazina,Mesalazina,
Azatioprina,Metotrexato,Ciclosporina,InfiximabeeAdalimumabe
DoenaDeCrohn
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DoenadeCrohn
1 DaDosDoPaciente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2 avaliaoFarmacoteraPutica
2.1 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________
2.2 Faz uso de bebidas alcolicas?
o no
o sim g Desaconselhar o uso durante o tratamento
2.3 Mulher encontra-se em idade frtil?
o no
o sim g Orientar sobre a anticoncepo durante o tratamento
o no
o sim g Quais?___________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?________________________________________
3 monitorizaoDotratamento
ndicedeHarvey-Bradshaw(IHB)
Inicial 3 ms 6 ms 9 ms 12 ms
Data prevista
Data
Escore
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Doena de Crohn
ExamesLaboratoriais*
Exames Inicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
TGO
TGP
Fosfatase alcalina
Creatinina
Sdio
Potssio
Magnsio
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
cido rico
Ureia
Ciclosporina srica
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
3.1 Houve alteraes signifcativas nos exames laboratoriais?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Para infiximabe: se TGO e TGP
5 vezes acima do limite da normalidade, no dispensar.
no g Dispensar
sim g Passar para pergunta 3.3
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente em relao ao evento adverso?
no g Dispensar
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Data da
Entrevista
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Doena de Crohn
taBelaDereGistroDaDisPensao
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Dose prescrita
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mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
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Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
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Sulfassalazina,Mesalazina,Azatioprina,Metotrexato,
Ciclosporina,InfiximabeeAdalimumabe
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE DoenaDecrohn.
1 DOENA
A doena de Crohn uma doena infamatria crnica que afeta principalmente o intestino, podendo
tambm se manifestar em qualquer parte do trato gastrointestinal (da boca ao nus). Os principais
sintomas so dores abdominais, diarreia, perda de peso e febre.
A doena pode apresentar perodos com e outros sem sintomas. Pode progredir continuamente com
aumento das leses no intestino, ou ser no progressiva, com regenerao das regies atingidas.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm aliviam os sintomas e melhoram a qualidade de vida.
Sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina: devem ser protegidos do calor, ou
seja, evite lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento
embalagem original.
Infiximabe e adalimumabe devem ser guardados na geladeira (entre 2-8C), porm no deve ser
congelado.
Sulfassalazina,mesalazina,azatioprina,ciclosporina:
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido.
Sulfassalazina, azatioprina e ciclosporina devem ser tomados durante ou aps as refeies.
Mesalazina deve ser tomado antes das refeies.
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em caso
de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para compensar
a que foi esquecida.
Metotrexato:
Dever ser administrado por injeo intramuscular.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
aps o uso.
Adalimumabe:
Deve ser aplicado por via subcutnea.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento com o seu mdico ou
profssional de enfermagem; no injetar o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
aps o uso.
Infiximabe:
Deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso do profssional de
enfermagem.
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor no local de aplicao, dor de
cabea, nuseas, cansao, tonturas, perda de peso, perda de apetite, reaes alrgicas, dor no peito, falta
de ar.
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Doena de Crohn
Procure atendimento mdico se houver febre quando em uso do infiximabe ou de adalimumabe,
pois pode ser sinal de doena infecciosa e deve ser controlada imediatamente.
Responsabilidade, documento assinado por voc ou pelo responsvel legal e pelo mdico.
No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
profssional de sade.
7 OUTRASINFORMAESIMPORTANTES
Estes medicamentos podem causar problemas ao feto. Por isso, se engravidar comunique
imediatamente ao mdico.
No utilizar bebidas alcolicas durante o tratamento.
Mantenha uma boa higiene bucal e faa revises peridicas com o dentista, pois podem ocorrer
problemas devido ao uso dos medicamentos.
Evite contato com pessoas com doenas infecciosas.
No caso de metotrexato, evite exposio ao sol, pois pode causar reaes alrgicas.
- Exames:
Sulfassalazina e mesalazina: hemograma, creatinina a cada 4 meses.
Azatioprina: hemograma a cada ms; TGO e TGO a cada 3 meses.
Metotrexato: hemograma e plaquetas a cada ms; TGO, TGP, fosfatase alcalina, creatinina a cada
2 meses ou a critrio mdico.
Ciclosporina: creatinina srica, uria, sdio, potssio, magnsio, colesterol, triglicerdeos, HDL,
LDL, cido rico a cada ms.
Infiximabe: TGO, TGP a cada ms.
Adalimumabe: hemograma a cada ms.
9 EMCASODEDVIDA
10 OUTRASINFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
PARA NFLXMABE E ADALMUMABE:
145
146
Foram realizadas buscas no Medline/Pubmed com as palavras-chave epilepsy [Mesh] AND drug
therapy [Mesh] AND anticonvulsants [Mesh]. Todos os estudos encontrados metanlises e ensaios clnicos
randomizados, controlados, publicados at 31/01/2010, foram avaliados.
Quando usados limites de metanlises, ensaios clnicos randomizados, em lngua inglesa, publicados
a partir de 2004, foram encontrados 236 artigos. Apenas os que referiam medicamentos disponveis no Brasil
foram considerados. Em anlise mais acurada, foram excludos outros procedimentos, estudos primariamente
de outras doenas neurolgicas, outras metodologias (estudos abertos, comparaes entre tratamentos
precoces e tardios) e estudos com outros desfechos principais que no controle de crises (sono, reproduo,
funo cardaca, refratariedade ao tratamento, cognio, gestao, funes executivas, alteraes do
sistema imunolgico, emoes, qualidade de vida, osteoporose, descargas epileptiformes interictais, retirada
de medicamentos), chegando-se a um total de 67 artigos elegveis para referncias bibliogrfcas.
Na base de dados Cochrane, em acesso realizado em 04/03/2010, utilizando-se a estratgia
epilepsy AND pharmacological treatment. foram identifcadas 52 revises sistemticas que, avaliadas
individualmente, resultaram em 17 revises consideradas relevantes e includas na elaborao do protocolo.
Foram tambm utilizados livros-textos de Neurologia e artigos no indexados.
2 INTRODUO
Epilepsia uma doena cerebral crnica causada por diversas etiologias e caracterizada pela
recorrncia de crises epilpticas no provocadas
1
. Esta condio tem consequncias neurobiolgicas,
cognitivas, psicolgicas e sociais e prejudica diretamente a qualidade de vida do indivduo afetado
2
.
Estima-se que a prevalncia mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5%-1,0% da populao
3

e que cerca de 30% dos pacientes sejam refratrios, ou seja, continuam a ter crises, sem remisso, apesar de
tratamento adequado com medicamentos anticonvulsivantes
4
. A incidncia estimada na populao ocidental
de 1 caso para cada 2.000 pessoas por ano. A incidncia de epilepsia maior no primeiro ano de vida e volta
a aumentar aps os 60 anos de idade. A probabilidade geral de ser afetado por epilepsia ao longo da vida
de cerca de 3%
5
. No Brasil, Marino e colaboradores
6
e Fernandes e colaboradores
7
encontraram prevalncias
de 11,9:1.000 na Grande So Paulo e de 16,5:1.000 para epilepsia ativa em Porto Alegre.
De forma prtica, as epilepsias podem ser classifcadas segundo dois grandes eixos: topogrfco e
etiolgico. No eixo topogrfco, as epilepsias so separadas em generalizadas e focais. As generalizadas
manifestam-se por crises epilpticas cujo incio envolve ambos os hemisfrios simultaneamente. Em geral,
so geneticamente determinadas e acompanhadas de alterao da conscincia; quando presentes, as
manifestaes motoras so sempre bilaterais. Crises de ausncia, crises mioclnicas e crises tnico-clnicas
generalizadas (TCG) so seus principais exemplos
8
.
Nas epilepsias focais, as crises epilpticas iniciam de forma localizada numa rea especfca do
crebro, e suas manifestaes clnicas dependem do local de incio e da velocidade de propagao da
descarga epileptognica. As crises dividem-se em focais simples (sem comprometimento da conscincia) e
focais complexas (com comprometimento ao menos parcial da conscincia durante o episdio). Por fm, uma
crise focal, seja simples ou complexa, quando propagada para todo o crtex cerebral, pode terminar numa
Portaria SAS/MS n
o
492, de 23 de setembro de 2010
Epilepsia
Consultores:Jos Augusto Bragatti, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Brbara Corra Krug e
147
148
crise TCG, sendo ento denominada crise focal secundariamente generalizada
9
.
No eixo etiolgico, as epilepsias so divididas em idiopticas (sem leso estrutural subjacente),
sintomticas (com leso) ou criptognicas (presumivelmente sintomticas, mas sem uma leso aos exames
de imagem disponveis no momento)
10
. As causas lesionais mais frequentes das epilepsias focais sintomticas
so esclerose temporal mesial, neoplasias cerebrais primrias, anomalias vasculares e malformaes do
desenvolvimento corticocerebral
11
.
Na infncia, situaes relativamente benignas, como epilepsia rolndica benigna da infncia e convulses
febris simples, podem ocorrer. Encefalopatias epilpticas, tais como as sndromes de West e de Lennox-Gastaut,
esto comumente associadas a alguma doena de base (so, portanto, sintomticas na sua maioria) e geralmente
apresentam mau prognstico tanto do ponto de vista do controle medicamentoso de crises como no tocante ao
desenvolvimento neuropsicomotor
12
.
A epilepsia rolndica benigna da infncia geralmente tem incio na pr-adolescncia (7 a 10 anos de
idade), predomina em meninos (numa proporo de 1,5:1) e apresenta alta prevalncia (15% das epilepsias
da infncia). As crises caracterizam-se por sintomas motores ou sensoriais faciais unilaterais, manifestaes
orofarngeas, paralisia da fala e hipersalivao. uma epilepsia geneticamente determinada, com evidncias de
ligao com o cromossoma 15q14. Sua herana autossmica dominante, com penetrncia idade-dependente.
Apesar de clinicamente as crianas terem aspecto muito prximo do normal, o eletroencefalograma mostra-se
desproporcional e gravemente alterado, com atividade epileptognica localizada em uma ou em ambas as regies
centrais, sobretudo durante o sono. O prognstico excelente: o risco de desenvolver crises generalizadas
infrequentes na idade adulta inferior a 2%. A remisso das crises ocorre 2-4 anos aps o incio do quadro
e sempre antes dos 16 anos de idade. A maioria dos pacientes apresenta menos de 10 crises ao longo do
tratamento
13
.
Convulses febris devem-se a uma suscetibilidade aumentada a crises epilpticas, so idade-dependente
(6 meses - 5 anos) e geneticamente determinadas. As crises so precipitadas por febre, sem evidncia de
infeco do sistema nervoso central (SNC) ou outra causa. H uma leve predominncia do sexo masculino (60%).
A prevalncia de cerca de 3% das crianas. As crises duram menos de 15 minutos, so generalizadas e no
se acompanham de defcits neurolgicos. No h necessidade de medicamentos anticonvulsivantes preventivos.
Cerca de 3% das crianas que tiveram crises febris desenvolvem algum tipo de epilepsia na idade adulta. Em
geral, o prognstico bom, com desenvolvimentos cognitivo e comportamental adequados
14
.
A sndrome de West uma encefalopatia epilptica relacionada especifcamente a crianas com menos
de 1 ano de idade, resultante de mltiplas causas. Ela caracterizada por um tipo especfco de crise epilptica,
denominada espasmos epilpticos, e anormalidades grosseiras ao eletrocardiograma (o chamado padro
hipsarrtmico ou hipsarritmia). O desenvolvimento psicomotor invariavelmente prejudicado. Cerca de 60% das
crianas desenvolvem outros tipos de crises, evoluindo para sndrome de Lennox-Gastaut
15
.
Lennox-Gastaut uma sndrome da infncia caracterizada pela trade: crises epilpticas polimorfas
intratveis (em geral, tnicas, atnicas ou de ausncia atpica), anormalidades cognitivas e comportamentais e
EEG com paroxismos de atividade rpida e descargas generalizadas de complexos onda aguda-onda lenta a
2,5 Hz. Manifesta-se antes dos 11 anos de idade, e as crises geralmente resultam em quedas. A exemplo da de
West, esta sndrome tambm apresenta uma vasta lista de possveis etiologias. O prognstico ruim, com 5%
de mortalidade. Cerca de 80%-90% dos pacientes continuam a apresentar crises epilpticas na vida adulta
16
.
SADE-CID10
G40.0 Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial) com
crises de incio focal;
G40.1 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial)
com crises parciais simples;
G40.2 Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial)
com crises parciais complexas;
G40.3 Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas;
G40.4 Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas;
G40.5 Sndromes epilpticas especiais;
G40.6 Crise de grande mal, no especifcada (com ou sem pequeno mal);
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G40.7 Pequeno mal no especifcado, sem crises de grande mal; ou
G40.8 Outras epilepsias.
4 DIAGNSTICO
4.1.CLNICO
Na maioria dos casos, o diagnstico de uma crise epilptica pode ser feito clinicamente atravs
da obteno de uma histria detalhada e de um exame fsico geral, com nfase nas reas neurolgica
e psiquitrica. Muitas vezes, o auxlio de uma testemunha ocular importante para que a crise seja
descrita em detalhes. A existncia de aura bem como as condies que possam ter precipitado a crise
devem ser registradas. Idade de incio, frequncia de ocorrncia e intervalos mais curtos e mais longos
entre as crises devem ser caracterizados, muitas vezes com o auxlio de um dirio de crises. A histria
deve cobrir a existncia de eventos pr e perinatais, crises no perodo neonatal, crises febris, qualquer
crise no provocada e histria de epilepsia na famlia. Trauma craniano, infeco ou intoxicaes
prvias tambm devem ser investigados
9
.
fundamental um diagnstico diferencial correto com outros distrbios paroxsticos da
conscincia, como sncopes e crises no epilpticas psicognicas.
4.1.COMPLEMENTAR
Os exames complementares devem ser orientados pelos achados da histria e do exame
fsico. O principal exame a eletroencefalografa (EEG), cujo papel auxiliar o mdico a estabelecer
um diagnstico acurado. EEG capaz de responder a trs importantes questes diagnsticas nos
pacientes com suspeita de epilepsia: 1) o paciente tem epilepsia?, 2) onde est localizada a zona
epileptognica? e 3) o tratamento est sendo adequado?
17
.
Exames de imagem (ressonncia magntica (RM) do encfalo e tomografa computadorizada
(TC) de crnio) devem ser solicitados na suspeita de causas estruturais (leses cerebrais, tais como
tumores, malformaes vasculares ou esclerose hipocampal), que esto presentes na maioria dos
pacientes com epilepsia focal
18
. O diagnstico de uma causa estrutural subjacente tem implicaes
teraputicas as quais podem embasar a indicao de tratamento cirrgico da epilepsia, e prognsticas,
defnindo mais precocemente uma refratariedade ao tratamento medicamentoso. Cerca de 75% dos
pacientes avaliados em centros tercirios, especializados em epilepsias refratrias, apresentam
anormalidades RM do encfalo
19
. Metade dos pacientes epilpticos, na populao geral, apresenta
anormalidades estruturais detectadas por exame de imagem
20
. Contudo, numa srie de 341 casos com
epilepsia focal e TC de crnio normal, somente 26% dos pacientes no apresentaram alteraes RM
do encfalo
21
. Portanto, os exames de imagem, de preferncia RM do encfalo, desempenham papel
fundamental na avaliao de pacientes com epilepsia.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
5.1CLNICOS
Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes com diagnstico estabelecido de
epilepsia, segundo a Classifcao Internacional das Epilepsias e Sndromes Epilpticas
10
, ou seja, os
que tenham apresentado duas crises epilpticas com mais de 24 horas de intervalo.
5.2EXAMESCOMPLEMENTARESEXIGIDOS
Exames de eletroencefalografa em viglia e em sono so obrigatrios para confrmao
diagnstica de epilepsia (diagnstico diferencial com crises no epilpticas), para deteco de sinais de
intoxicao medicamentosa e como auxlio defnio da sndrome epilptica
12
. Entretanto, resultado
normal do exame no exclui o paciente do protocolo. Em geral (90% dos pacientes com epilepsia),
a repetio do exame sufciente para detectar a alterao. A EEG em sono obrigatria, tanto
pela ativao que este estado fsiolgico exerce sobre as descargas epileptiformes (que podem ser
ocultadas em exames de viglia), quanto para uma confrmao de ausncia de anormalidades nos
Epilepsia
149
150
casos de suspeita de crises no epilpticas ou de potencial suspenso do tratamento
22
.
Em casos de pacientes refratrios a tratamentos medicamentosos (persistncia de crises epilpticas
apesar do uso de dois frmacos anticonvulsivantes de primeira linha, em doses adequadas)
9
, os seguintes
procedimentos so auxiliares na investigao e conduo dos casos:
RM do encfalo obrigatria para pacientes com epilepsias focais refratrias, para os quais a presena
de uma leso cerebral forte preditor de refratariedade a tratamento medicamentoso em monoterapia
18
;
dirio de registro de crises, importante para a determinao de refratariedade;
relatrio mdico, com descrio dos medicamentos e doses mximas previamente empregadas no
tratamento; e
teste psicomtrico para casos de efeitos cognitivos negativos provocados pelo uso de medicamentos
convencionais.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes com diagnstico duvidoso de epilepsia ou
suspeita de crises no epilpticas: pacientes com eventos paroxsticos no epilpticos.
7 CASOSESPECIAIS
Recomenda-se individualizar o tratamento de acordo com as necessidades especfcas dos grupos,
conforme o que segue.
Idosos(idadeacimade60anos)
Recomendam-se antiepilpticos no indutores do metabolismo heptico (como a gabapentina e
lamotrigina) ao invs de frmacos antiepilpticos indutores enzimticos clssicos (como a carbamazepina,
fenitona e fenobarbital)
23,24
. O escalonamento de dose deve ser lento, e a dose mxima a ser atingida deve ser
menor do que a normalmente recomendada para os medicamentos. Nesta populao, deve-se tentar evitar o uso
de politerapia medicamentosa anticonvulsivante
9
.
Crianaseadolescentes(at18anos)
Crianas e adolescentes frequentemente sofrem o estresse no apenas das crises mas tambm das
limitaes impostas pela doena s suas atividades de lazer e pelos efeitos adversos de frmacos antiepilpticos.
A epilepsia mioclnica juvenil (EMJ) inicia na adolescncia e relativamente fcil de controlar desde que sejam
evitados fatores precipitantes de crises (como privao de sono, ingesto lcool e m adeso ao tratamento).
A EMJ requer tratamento por toda a vida, pois o ndice de recorrncia de crises aps a retirada de frmacos
superior a 90%
9
.

Doentespsiquitricos
Depresso e ansiedade so frequentemente subdiagnosticados em pacientes epilpticos, especialmente
nos refratrios. Nestes pacientes, seguro utilizar tanto medicamentos inibidores da recaptao sinptica da
serotonina como ansiolticos. Deve-se evitar o tratamento da epilepsia com fenitona e fenobarbital, que podem
induzir transtornos afetivos, e preferir a lamotrigina, que pode ter efeito estabilizador do humor
9
.
8 TRATAMENTO
O objetivo do tratamento da epilepsia propiciar a melhor qualidade de vida possvel para o paciente,
pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mnimo de efeitos adversos.
A determinao do tipo especfco de crise e da sndrome epilptica do paciente importante, uma
vez que os mecanismos de gerao e propagao de crise diferem para cada situao, e os frmacos
anticonvulsivantes agem por diferentes mecanismos que podem ou no ser favorveis ao tratamento
25
. Os
frmacos anticonvulsivantes atuam atravs de um ou de vrios dos seguintes mecanismos: bloqueio de canais
de sdio, aumento da inibio gabargica, bloqueio de canais de clcio ou ligao protena SV2A da vescula
sinptica
26
.
A deciso de iniciar um tratamento anticonvulsivante baseia-se fundamentalmente em trs critrios: risco
de recorrncia de crises, consequncias da continuao de crises para o paciente e efccia e efeitos adversos
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Epilepsia
do frmaco escolhido para o tratamento. O risco de recorrncia de crises varia de acordo com o tipo
de crise e com a sndrome epilptica do paciente
27
, e maior naqueles com descargas epileptiformes
ao EEG, defeitos neurolgicos congnitos, crises sintomticas agudas prvias e leses cerebrais e em
pacientes com paralisia de Todd
28
. Incidncia de novas crises epilpticas so inaceitveis para pacientes
que necessitam dirigir, continuar empregados ou ser responsveis por familiares vulnerveis
29
. A deciso
de iniciar tratamento fca bem mais fortalecida aps a ocorrncia de 2 ou mais crises epilpticas no
provocadas com mais de 24 horas de intervalo.
At o momento, foram publicados quatro guias ofciais de recomendaes (guidelines), baseados
em evidncias, para o tratamento da epilepsia. Vrias discrepncias signifcativas entre eles foram
constatadas. Por exemplo, a Academia Americana de Neurologia (AAN) recomenda tanto frmacos
estabelecidos (carbamazepina, fenitona, cido valproico) como novos anticonvulsivantes (lamotrigina,
topiramato) para o tratamento de crises focais com ou sem generalizaes secundrias
30
, enquanto
o guia NICE (National Institute for Clinical Excellence), do Reino Unido, prope que novos frmacos
sejam usados neste tipo de crise somente quando o paciente no responder adequadamente aos j
estabelecidos
31
. O guia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) apresenta recomendaes
intermedirias, selecionando dois frmacos da antiga gerao e dois novos como monoterapia de
primeira linha
27
. Entretanto, a reviso sistemtica da ILAE
32
concluiu que a melhor evidncia disponvel
no foi sufciente para ser utilizada em recomendaes para diagnstico, monitorizao e tratamento
de pacientes com epilepsia.
Com relao a ensaios clnicos randomizados (ECRs), existem, at o momento, seis estudos
bem delineados
23,24,33,34,35,36
, todos realizados com epilepsias focais. Em geral, a lamotrigina e gabapentina
foram mais efetivas do que a carbamazepina em idosos
34,36
. Em adultos jovens, a carbamazepina foi
mais efetiva do que o fenobarbital, primidona e vigabatrina
24,33
, enquanto o cido valproico teve efccia
comparvel de carbamazepina. Recente ensaio aberto randomizado comparou carbamazepina,
gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina e topiramato em epilepsias focais, bem como cido valproico,
lamotrigina e topiramato em epilepsias generalizadas e inclassifcveis
37
. O estudo concluiu que a
lamotrigina mais efetiva do que a carbamazepina, gabapentina e topiramato como monoterapia de
primeira linha para epilepsia focal
37
, e o cido valproico mais efetivo (efccia + tolerabilidade) do
que o topiramato e mais efcaz do que a lamotrigina nas epilepsias generalizadas e inclassifcveis
37
.
Entretanto, a reviso sistemtica Cochrane conclui pela igualdade de efccia
38
.
As recomendaes da ILAE
32
, baseadas apenas em evidncias de efccia e efetividade, para
escolha de frmacos anticonvulsivantes so as seguintes:
a - adultos com epilepsia focal - carbamazepina, fenitona e cido valproico;
b - crianas com epilepsia focal - carbamazepina;
c - idosos com epilepsia focal - lamotrigina e gabapentina;
d - adultos e crianas com crises TCG, crianas com crises de ausncia, epilepsia rolndica e
epilepsia mioclnica juvenil - nenhuma evidncia alcanou nveis A ou B.
Numa reviso sistemtica incluindo apenas dois ECRs comparando a oxcarbazepina com
a fenitona, foram estudados 480 pacientes com crises parciais. Os resultados foram controversos:
quando utilizados os desfechos tempo para suspenso do tratamento e tempo para incidncia de uma
primeira crise, houve vantagem para a oxcarbazepina. Porm, com o desfecho remisso de crises,
de 6 a 12 meses, no houve diferena entre os medicamentos
39
. evidente a carncia de estudos
comparando as oxcarbazepina e carbamazepina, este ltimo frmaco normalmente considerado de
primeira linha para crises parciais. A igualdade de efccia foi demonstrada no tratamento de epilepsias
focais refratrias em reviso sistemtica conduzida por Castillo e colaboradores
40
, que avaliou dois
ECRs, incluindo 961 pacientes, e encontrou uma razo de chances (RC) para reduo de 50% ou mais
na frequncia de crises de 2,96 (IC95% 2,20-4,00)
40
.
Para as crises generalizadas, o cido valproico permanece como frmaco de primeira escolha
9
.
A seleo do frmaco dever levar em considerao outros fatores alm da efccia, tais como efeitos
adversos, especialmente para alguns grupos de pacientes (crianas, mulheres em idade reprodutiva,
gestantes e idosos), tolerabilidade individual e facilidade de administrao. Especifcamente para
crises de ausncia, uma anlise sistemtica incluindo cinco pequenos estudos, dos quais apenas um
151
152
randomizado, comparando a efccia de etossuximida, cido valproico, lamotrigina e placebo, no foi sufciente
para levantar evidncias teis na prtica clnica
41
. Mais recentemente, um ECR com 453 crianas com diagnstico
recente de epilepsia do tipo ausncia, comparou a efccia do cido valproico com a da etossuximida e da
lamotrigina. Os resultados mostraram efccia semelhante para o cido valproico e a etossuximida e inferior para
a lamotrigina
42
.
Mesmo utilizando frmacos adequados ao tipo de crise, um controle insatisfatrio ocorre em cerca de
15% dos pacientes com epilepsia focal, sendo estes candidatos a tratamento cirrgico da epilepsia
43
.
Em caso de falha do primeiro frmaco, deve-se tentar sempre fazer a substituio gradual por outro,
de primeira escolha, mantendo a monoterapia. Em caso de falha na segunda tentativa de tratamento em
monoterapia, pode-se tentar a combinao de dois frmacos anticonvulsivantes
44,45
. Entretanto, somente h
evidncias de sinergismo entre o cido valproico e a lamotrigina quando utilizados em combinao no tratamento
de crises focais e generalizadas. Poucos pacientes parecem obter benefcio adicional com a associao de
mais de dois frmacos. Em um estudo prospectivo, 47% de 470 pacientes em tratamento inicial se benefciaram
com o primeiro frmaco, 13% com o segundo e apenas 3% com associao de dois frmacos. Entretanto,
outros autores relatam controle adicional de crises em 10%-15% dos pacientes refratrios a monoterapia com
acrscimo do segundo frmaco
46
.
Carbamazepina
A Carbamazepina um iminodibenzil que inibe os disparos neuronais corticais repetitivos, sustentados e
de alta frequncia atravs do bloqueio dos canais de sdio voltagem-dependente. Tambm possui uma discreta
ao anticolinrgica.
Sua efccia foi avaliada em duas revises sistemticas
47,48
. Tudur e colaboradores
44
compararam
carbamazepina e fenobarbital em monoterapia. Em quatro diferentes ensaios, incluindo 684 participantes,
o estudo no encontrou diferenas entre esses dois frmacos na remisso de crises por 12 meses, nem no
tempo de aparecimento da primeira crise. O fenobarbital menos tolerado do que a carbamazepina. Gamble e
colaboradores
48
compararam a carbamazepina com a lamotrigina e encontraram maior efccia da carbamazepina
e melhor tolerncia lamotrigina em epilepsias focais e generalizadas. Esta reviso sistemtica estudou cinco
ensaios, com 1.384 pacientes.
Indicaes:
Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalizao secundria.
Crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de idade.
Clobazam
O principal stio de ao dos benzodiazepnicos um receptor ps-sinptico do cido gama-aminobutrico
(GABA), o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. Ao ligar-se aos receptores GABAA, o clobazam, como
todos os benzodiazepnicos, aumenta a frequncia de aberturas destes receptores, aumentando, assim, o ndice
de correntes inibitrias no crebro.
O clobazam rapidamente absorvido pelo trato digestivo, atingindo picos de concentrao mximos no
sangue em cerca de 90 minutos. A meia-vida longa (em torno de 20 horas). Este frmaco fortemente ligado
s protenas sricas (cerca de 85% das molculas). Suas principais vantagens so a alta efccia, o rpido incio
de ao e a boa tolerabilidade. Possveis desvantagens so o desenvolvimento de tolerncia em 40% dos casos
e potenciais problemas relacionados sua retirada (abstinncia).
Reviso sistemtica conduzida por Michael e Marson
49
, incluindo 196 pacientes, concluiu que o clobazam
como agente anticonvulsivante adjuvante pode reduzir a frequncia de crises nas epilepsias focais. No entanto,
o estudo no defne que tipo de paciente poder se benefciar mais com o frmaco, nem o perodo de tempo em
que o benefcio se manter.
Indicaes:
Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratrias.
Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais).
Etossuximida
Este frmaco apresenta um espectro de ao anticonvulsivante bastante restrito, exclusivo para crise
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Epilepsia
de ausncia. Seu principal mecanismo de ao o bloqueio dos canais de clcio, com consequente
inibio do circuito tlamo-cortical, que est intimamente relacionado gerao das crises de ausncia.
A etossuximida til no tratamento em monoterapia das crises de ausncia tpicas e como
adjuvante nas mioclonias negativas, crises atnicas e mioclonias
41
.
Indicaes:
Tratamento de crises de ausncia em pacientes com ou mais de 3 anos de idade.
Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises astticas e certos tipos de epilepsias
mioclnicas.
Fenitona
Seu principal mecanismo de ao o bloqueio dos canais de sdio voltagem-dependentes, o
que lhe confere grande efccia contra crises epilpticas de incio focal.
Aps ingesto, a fenitona atinge picos de concentrao em cerca de 6 horas, sendo fortemente
ligada s protenas plasmticas (mais de 85%), com uma meia-vida de eliminao em torno de 20
horas. Est contraindicada nas crises de ausncia e mioclnicas, podendo ser efetiva nas crises tnicas
(prprias da sndrome de Lennox-Gastaut)
38,50,51
.
Suas principais desvantagens so efeitos adversos de curto e longo prazos, limitaes para
uso crnico em mulheres (efeitos estticos e propriedades teratognicas) e janela teraputica restrita e
muito prxima dos nveis txicos, necessitando de frequentes monitoraes dos nveis sricos. Devido
sua farmacocintica peculiar, aps atingir dosagens em torno de 300 mg/dia, pequenos incrementos
de dose podem gerar aumentos desproporcionais dos nveis sricos, o que exige cautela em sua
administrao.
Revises sistemticas no encontraram diferenas signifcativas de efccia entre fenitona
e fenobarbital em monoterapia para crises focais e TCG
38
(apesar de a fenitona ter sido mais bem
tolerada), entre fenitona e cido valproico em monoterapia para crises focais e TCG
50
e entre fenitona
e carbamazepina em monoterapia para crises epilpticas
51
).
Indicaes:
Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou combinao de ambas, em crianas,
adolescentes e adultos.
Preveno e tratamento de crises epilpticas durante ou aps procedimento neurocirrgico.
Fenobarbital
Este frmaco possui largo espectro de ao com efetividade similar de outros frmacos
anticonvulsivantes. seguro e disponvel em apresentaes orais e parenterais. Seu principal
mecanismo de ao o prolongamento da abertura dos canais de cloro, dos receptores GABAA e
consequente hiperpolarizao da membrana ps-sinptica. O fenobarbital tambm pode bloquear
os canais de sdio e potssio, reduzir o infuxo de clcio pr-sinptico e, provavelmente, reduzir as
correntes mediadas pelo glutamato.
Apresenta rpida absoro por via oral, porm uma meia-vida de eliminao longa (2-7 dias),
apesar de ser fracamente ligado s protenas (20%-50%). As principais desvantagens so seus efeitos
colaterais, principalmente na rea cognitiva, o que limita seu uso tanto em crianas quanto em idosos.
No adequado tentar a substituio de fenobarbital em pacientes bem controlados, a menos que
seu uso esteja associado a efeitos adversos inaceitveis. A retirada deve ser feita em dosagens muito
pequenas e por longo perodo de tempo devido ao risco de crises por abstinncia. Doses elevadas
devem ser evitadas (em adultos, dose mxima de 300 mg/dia).
O fenobarbital ainda largamente utilizado na prtica clnica, por apresentar efccia equivalente
de fenitona no tratamento em monoterapia tanto de crises focais como nas generalizadas
52
.
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer idade, inclusive
recm-nascidos.
Gabapentina
A gabapentina apresenta estrutura semelhante do GABA, no entanto no tem nenhuma
interao com os receptores GABAA ou GABAB. Seu stio de ligao a protena alfa2-gama, uma
153
154
subunidade dos canais de clcio voltagem-dependentes, embora ainda no haja uma compreenso completa do
exato mecanismo anticonvulsivante deste frmaco
53
.
Ensaios clnicos testaram sua efccia apenas com a dose de 2.400 mg/dia, mas, na prtica,
doses mais elevadas podem ser benfcas
54,55
. Em ECR duplo-cego, a gabapentina demonstrou efccia e
tolerabilidade semelhantes s de carbamazepina em monoterapia para o tratamento de epilepsia parcial com
ou sem generalizao secundria
56,57
. No entanto, num estudo aberto comparativo de efetividade (efccia mais
tolerabilidade), a gabapentina mostrou ser inferior a lamotrigina no desfecho tempo de falha no tratamento
e inferior a carbamazepina no desfecho tempo de remisso de crises em 12 meses
37
. Em crianas, ela foi
avaliada para tratamento adjuvante de crises focais refratrias. Em ECR duplo-cego contra placebo, em crianas
de 3-12 anos, a efccia de gabapentina foi signifcativa em doses de 23-35 mg/kg/dia
58
. Em todos os estudos,
houve boa tolerabilidade com baixa toxicidade.
A gabapentina apresenta uma absoro saturvel, dependente de dose, ou seja, em doses maiores pode
haver menor absoro no duodeno, levando a uma menor efccia
59
. A absoro varia de pessoa para pessoa.
Por no ser ligada a protenas plasmticas, eliminada pelos rins, no interferindo com o metabolismo de outros
frmacos
60,61
, o que a torna ideal para idosos e para pacientes com doena crnica que geralmente usam outros
medicamentos
34,48
.
Estudos clnicos demonstraram ser ela bem tolerada, no tendo apresentado efeitos adversos
signifcativos. Estudos em crianas indicaram a ocorrncia de alguns distrbios comportamentais, como
agressividade e irritabilidade, que parecem ser mais frequentes em crianas com defcincia mental ou com
problemas comportamentais prvios
62,63
. Sedao, ataxia e ganho de peso tambm foram relatados. A gabapentina
tem poucos efeitos cognitivos, no tendo sido observados efeitos teratognicos durante a gestao
64,65
.
Reviso sistemtica realizada por Marson e colaboradores
66
, composta por cinco ECRs e incluindo
997 pacientes, concluiu que a gabapentina tem efccia como agente adjuvante em pacientes com epilepsia
focal refratria. No entanto, foi feita a ressalva de que os trabalhos revisados foram de relativa curta durao,
deixando, portanto, de mostrar evidncias para uma efccia de longo prazo. Os resultados tambm no podem
ser extrapolados para monoterapia ou para pacientes com outros tipos de epilepsia.
Indicao:
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de
3 anos de idade.
Primidona
A primidona, com base em sua estrutura qumica, no pode ser considerada um barbitrico; no entanto,
parte do seu efeito clnico pode ser atribudo biotransformao heptica de suas molculas em fenobarbital.
Um grande estudo multicntrico controlado comparou 622 pacientes com epilepsia focal, no encontrando
qualquer vantagem na efccia de primidona sobre o fenobarbital, fenitona e carbamazepina
29
. Alm de controlar
crises focais em um menor nmero de pacientes, houve grande excluso de pacientes que faziam uso de
primidona devido a seus efeitos sedativos.
Indicao:
Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratrios ou intolerantes aos frmacos de
primeira linha
67
.
Topiramato
Este frmaco bem absorvido e minimamente ligado s protenas plasmticas. parcialmente
metabolizado no fgado, e cerca de 60% da dose excretada inalterada na urina. Seu metabolismo sofre a
infuncia de frmacos indutores de enzimas hepticas, tendo a meia-vida diminuda com o uso concomitante
destes frmacos.
O topiramato apresenta um largo espectro de efccia, e sua estrutura distinta da dos outros
anticonvulsivantes, tendo sido implicado em vrios mecanismos de ao, incluindo bloqueio dos canais de sdio
dependentes de voltagem, modulao negativa dos canais de clcio tipo-L, ativao da condutncia do potssio,
potencializao da ao inibitria GABArgica, alm de antagonismo a receptores glutamatrgicos e inibio da
anidrase carbnica
53
.
Reviso sistemtica conduzida por Jette e colaboradores
68
confrmou a efccia do topiramato como
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Epilepsia
frmaco adjuvante no tratamento das epilepsias focais refratrias. Nesse estudo, foram revisados dez
ECRs, incluindo 1.312 pacientes. Os estudos foram relativamente de curta durao (11-19 semanas na fase
duplo-cega). Comparado ao placebo, o risco relativo (RR) para 50% ou mais de reduo de crises foi de 2,85
(IC95% 2,27-3,59). Uma anlise de regresso de doses revelou aumento do efeito teraputico proporcional
dose utilizada, mas nenhuma vantagem adicional com doses acima de 300 mg ou de 400 mg/dia. Ataxia, tonturas,
fadiga, nusea, sonolncia e anormalidades do pensamento so efeitos adversos associados ao topiramato.
Em recente reviso sistemtica, Ben-Menachem e colaboradores
69
encontraram trs estudos
randomizados, controlados e duplo-cegos que demonstraram adequada efetividade do topiramato em
monoterapia em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada. Os estudos mostraram que o uso de
altas doses de topiramato (400-500 mg/dia), comparado ao de baixas doses (50 mg/dia), est associado a
signifcativa reduo do nmero de crises aps 6 meses de tratamento (54% versus 39%; p = 0,02) e a maior
tempo para a ocorrncia de uma primeira crise (p < 0,001), alm de maior probabilidade de remisso de
crises aps 12 meses de tratamento (76% versus 59%; p = 0,001). Estes desfechos estiveram diretamente
ligados s concentraes plasmticas de topiramato
69,70
. Em estudo comparativo com carbamazepina
(600 mg/dia) e com cido valproico (1.250 mg/dia), no houve diferena signifcativa na reduo de crises
em 6 meses de tratamento em relao a topiramato (100 e 200 mg/dia). Os ndices de reduo de crises
se mantiveram entre 44% e 49% com os 3 medicamentos
71
. Os efeitos adversos mais encontrados com
o uso de topiramato durante a fase de escalonamento de doses nos trs estudos foram parestesias
(25%), fadiga (16%), tonturas (13%), sonolncia (13%) e nuseas (10%). Na fase de manuteno, foram
observadas cefaleia (20%), diminuio do apetite (11%) e perda de peso (11%)
70-72
. Arroyo e colaboradores
71

encontraram disfuno cognitiva em 15% dos pacientes em uso de 50 mg/dia e em 24% dos pacientes em
uso de 400 mg/dia. A incidncia destes efeitos adversos parece ser menor em crianas e adolescentes
73
.
Em estudo comparativo entre topiramato (50-175 mg/dia) e cido valproico (500- 1.750 mg/dia),
em pacientes com epilepsia mioclnica juvenil, Arajo Filho e colaboradores
74
no encontraram diferenas
signifcativas em 11 de 13 subtestes neuropsicolgicos (WISC III) entre os grupos. No entanto, o cido
valproico foi associado a escores signifcativamente maiores em testes de memria de curto prazo, ateno
e velocidade de processamento, quando comparado com topiramato. Outro efeito adverso frequente
observado com o uso de topiramato foi nefrolitase (15%).
Recente estudo aberto randomizado demonstrou que a efccia do topiramato em adultos e
crianas equivalente de carbamazepina nas epilepsias focais e de cido valproico nas epilepsias
generalizadas recentemente diagnosticadas. No entanto, o estudo teve uma srie de limitaes referentes
ao no cegamento, no controle de doses utilizadas e a no classifcao adequada dos tipos de crises
24,37
.
O topiramato altamente efcaz no tratamento de pacientes com sndrome de Lennox-Gastaut bem como
no de pacientes com epilepsias catastrfcas da infncia
75
.
Indicaes:
Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de
idade com intolerncia ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha.
Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas
com a sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de 2 anos de idade.
Lamotrigina
O principal mecanismo de ao da lamotrigina parece envolver a inibio dos canais de sdio
voltagem-dependentes, resultando em inibio dos potenciais eltricos ps-sinpticos. No parece ter efeito
GABArgico e no tem semelhana qumica com os anticonvulsivantes indutores enzimticos (fenobarbital,
fenitona, carbamazepina)
76
.
Recente ECR aberto indicou a lamotrigina como frmaco de primeira escolha para epilepsia focal,
por ter tido efccia equivalente mas ter sido mais bem toleradado do que o cido valproico
23
. Porm, no
mesmo estudo, a lamotrigina foi menos efcaz do que o cido valproico nas epilepsias generalizadas e
inclassifcveis
24
. Alguns autores sugerem uma associao de lamotrigina com cido valproico em pacientes
refratrios, a fm de obter uma efccia maior, devido s possveis interaes farmacodinmicas favorveis
entre os dois medicamentos
33
. Outros estudos, ainda, demonstraram que a lamotrigina mais bem tolerada
do que a carbamazepina em idosos
34,77
.
Uma atualizao dos parmetros prticos recomendados pela ILAE no tratamento da epilepsia
em mulheres, com foco na gestao, realizou uma reviso sistemtica de artigos publicados entre 1985 e
155
156
2007. Conclui-se que altamente provvel que a exposio intrauterina a cido valproico, no primeiro trimestre
da gestao, tenha maior risco para malformaes congnitas importantes em relao a carbamazepina, e
possivelmente em comparao com a fenitona e com a lamotrigina. No entanto, convm lembrar que o uso de
anticoncepcionais orais diminui a concentrao plasmtica de lamotrigina, alm do que, durante a gestao,
o metabolismo deste frmaco encontra-se aumentado
78
. Recente estudo demonstrou que, com uma rigorosa
monitorizao do paciente, o risco de aumento da frequncia de crises no foi maior do que com outros
anticonvulsivantes
79
. Por conta dos menores riscos de teratognese e por proporcionar menor ganho de peso
em relao ao cido valproico, lamotrigina tem sido apontada como um medicamento de escolha no tratamento
da epilepsia mioclnica juvenil em mulheres em idade frtil
80
. Porm nem todos os tipos de crises so tratados
com a mesma efccia por lamotrigina, e alguns deles inclusive podem ser agravados, como determinadas crises
mioclnicas
81
.
Reviso sistemtica da Cochrane, recentemente revisada, reafrmou a efccia da lamotrigina como
terapia adjuvante na reduo da frequncia de crises em pacientes com epilepsias focais refratrias
82
. Foram
revisados 1.243 pacientes em trs estudos de lamotrigina como frmaco adjuvante e em oito estudos cruzados.
Comparada ao placebo, a lamotrigina apresentou maior reduo na frequncia de crises (50% ou mais), com
uma RC geral de 2,71 (IC95% 1,87-3,91).
Indicaes:
Monoterapia para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes com mais de
12 anos de idade em situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha.
Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos de idade
em situaes de intolerncia ou refratariedade a medicamentos de primeira linha.
Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade.
Terapia adjuvante para crises generalizadas da sndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais
de 2 anos de idade.
Vigabatrina
A vigabatrina um anlogo estrutural do cido gama-aminobutrico (GABA) que inibe irreversivelmente a
GABA-transaminase (GABA-T), aumentando os nveis sinpticos de GABA no crebro
83
.
As duas maiores indicaes clnicas deste frmaco so o tratamento de crises do tipo espasmos infantis e
de crises focais refratrias. Seu uso em adultos restringe-se a pacientes com epilepsia grave que no respondem
a outros medicamentos anticonvulsivantes devido a seus potenciais graves efeitos adversos
86
. No entanto,
comparada a carbamazepina, sua efccia inferior em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada
85
.
Ela tambm agrava mioclonias
86
. Em crianas, no entanto, a vigabatrina altamente efetiva na sndrome de
West, especialmente quando associada a esclerose tuberosa
87
.
Numa reviso sistemtica, incluindo 747 pacientes em uso adjuvante de vigabatrina para tratamento de
epilepsias focais, em 11 ECRs, Hamming e colaboradores
88
concluram que a vigabatrina 2,5 vezes mais efcaz
do que placebo. Tambm os pacientes tratados com vigabatrina apresentaram 2,5 vezes mais efeitos adversos
quando comparados a placebo (principalmente fadiga e sonolncia). A efccia da vigabatrina maior nas crises
focais sem generalizao secundria, tanto como medicamento adicional
89,90
quanto em monoterapia
24,91
.
A vigabatrina efcaz para tratamento da sndrome de West (espasmos infantis, hipsarritmia e retardo
do desenvolvimento neuropsicomotor). Apesar de haver poucos estudos metodologicamente aceitveis e, at
o momento, poucos pacientes selecionados, Hancock e colaboradores
87
concluram, numa reviso sistemtica,
que a vigabatrina deve ser considerada o medicamento de primeira escolha em espasmos infantis associados a
esclerose tuberosa.
A vigabatrina piora crises generalizadas primrias, provoca aumento de ausncias e pode desencadear
crises mioclnicas. contraindicada para epilepsias mioclnicas e para crises TCG primrias
81
. Os principais
efeitos adversos so irritabilidade, insnia e distrbios psiquitricos
83
. Efeitos sobre os campos visuais (retrao
concntrica) foram confrmados em muitos estudos, sendo encontrados em at 40% dos pacientes tratados
30
. Eles
so progressivos nos pacientes que continuam usando o medicamento e dependem de dose cumulativa, sendo
reversvel apenas quando suspensa precocemente. Estes efeitos so provavelmente resultantes da toxicidade
da vigabatrina sobre os cones da retina perifrica e devem ser ativamente buscados atravs de estudos de
eletrorretinografa e potenciais evocados visuais, uma vez que a maioria dos pacientes assintomtica
30
.
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Epilepsia
Indicaes:
Monoterapia no tratamento de espasmos infantis.
Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalizao secundria em pacientes de
qualquer idade.
Precursoresdoonvalproato:cidovalproicoevalproatodesdio
Valproato o on circulante no sangue responsvel pelo efeito anticonvulsivante das diferentes
formulaes farmacuticas. Foi inicialmente comercializado sob a forma cida e depois na de sal (de
sdio ou de magnsio) e de amido. Mais recentemente, foi desenvolvida a molcula de divalproato de
sdio. No h na literatura ECR que tenha demonstrado superioridade em efccia anticonvulsivante
entre as diferentes formulaes.
O cido valproico um dos principais anticonvulsivantes utilizados, com efccia estabelecida
para mltiplos tipos de crises. Picos mximos de concentrao so atingidos 2 horas aps a ingesto
oral. altamente ligado s protenas (90%), e a meia-vida de eliminao de cerca de 15 horas.
Seu mecanismo de ao pode envolver reduo na frequncia de disparos dos canais de
sdio, ativao da condutncia do potssio e, possivelmente, ao direta sobre outros canais inicos.
sabido que o cido valproico tem um efeito GABArgico atravs da elevao do GABA cerebral por
diversos mecanismos: inibio da GABA-transaminase, aumento das enzimas sintetizadoras do GABA,
aumento da liberao e inibio da recaptao do GABA.
Suas principais desvantagens so maior incidncia de efeitos adversos em mulheres
(alteraes hormonais, ganho de peso e teratogenicidade) e em crianas com menos de 2 anos de
idade, especialmente naquelas em politerapia, com doenas metablicas congnitas ou com retardo
mental (devido a risco aumentado de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal). O uso de cido
valproico para crises focais apresenta efccia limitada devido principalmente necessidade de doses
signifcativamente maiores do que as usadas para crises generalizadas.
Reviso sistemtica, incluindo cinco ensaios randomizados e 1.265 pacientes, no encontrou
evidncias para apoiar o uso de carbamazepina em crises focais nem de cido valproico em crises
generalizadas
92
. No entanto, os intervalos de confana obtidos foram muito amplos para confrmar
equivalncia entre os dois frmacos nos diferentes tipos de crises epilpticas. Assim, na ausncia de
evidncia defnitiva, continuam a ser adotados critrios tradicionais de tratamento.
Indicao:
Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos de idade e com qualquer
forma de epilepsia.
8.2FRMACOSEESQUEMASDEADMINISTRAO
Carbamazepina: comprimidos de 200 mg, xarope de 20 mg/ml
Dose inicial:
Adultos: 200 mg/dia
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia
Crianas abaixo de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia
Escalonamento:
Adultos: 200 mg/dia/semana
Crianas de 6-12 anos: 100 mg/dia/semana
Crianas < 6 anos: 5-10 mg/kg/dia/semana
Dose mxima:
Adultos: 1.800 mg/dia
Crianas de 6 a 12 anos: 600-1.000 mg/dia
Crianas < 6 anos: 35 mg/kg/dia
Intervalo de dose: 2 a 3 administraes/dia
Clobazam: comprimidos de 10 e 20 mg
Dose inicial: 5-10 mg/dia
Escalonamento: 5 mg/dia/semana
157
158
Dose mxima: 40 mg/dia
Intervalo de dose: 1 administrao/dia ( noite)
Etossuximida: xarope de 50 mg/ml
Dose inicial: 250 mg/dia
Dose mxima: 1.500 mg/dia
Intervalo de dose: 2-3 administraes/dia
Fenitona: comprimidos de 100 mg, suspenso oral 25 mg/ml
Intervalo de dose: 1-2 administraes/dia
Fenobarbital: comprimidos de 100 mg e soluo oral 40 mg/ml
Intervalo de dose: dose nica diria
Primidona: comprimidos de 100 e 250 mg
Intervalo de dose: 3 administraes/dia
cidovalproico: comprimidos ou cpsulas de 250 mg, comprimidos de 500 mg e soluo e xarope de
50 mg/ml.
Escalonamento: 250 mg/dia a cada 3 dias
Dose mxima: 3.000 mg/dia
Gabapentina: cpsulas de 300 e 400 mg
Dose inicial: 15 mg/kg/dia ou mximo de 300 mg/dia
Escalonamento: 300 mg/dia (15 mg/kg/dia)
Dose mxima: 3.600 mg/dia (50-100 mg/kg/dia)
Topiramato: comprimidos 25, 50 e 100 mg
Adultos:
Escalonamento: 25-50 mg/semana
Crianas de 6-16 anos:
Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Crianas de 2-6 anos:
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Epilepsia
Dose inicial: 0,5-1 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose mxima: 9 mg/kg/dia
Obs.: Pacientes com insufcincia renal, recomenda-se utilizar a metade da dose.
Lamotrigina: comprimidos 25, 50 e 100 mg
Monoterapia:
Dose inicial: 25 mg/dia por 2 semanas; 50 mg/dia por mais 2 semanas
Escalonamento: 50-100 mg a cada 1-2 semanas
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Terapia adjuvante com cido valproico:
Dose inicial: 25 mg a cada 2 dias por 2 semanas (0,15 mg/kg/dia); 25 mg/dia por mais
2 semanas (0,3 mg/kg/dia)
Escalonamento: 25-50 mg a cada 1-2 semanas (0,3 mg/kg)
Dose mxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Terapia adjuvante com frmacos anticonvulsivantes indutores enzimticos
Dose inicial: 50 mg/dia por 2 semanas (0,6 mg/kg/dia); 100 mg/dia por mais 2 semanas
(1,2 mg/kg/dia)
Escalonamento: 100 mg a cada 1-2 semanas (1,2 mg/kg)
Dose mxima: 700 mg/dia (5-15 mg/dia)
Vigabatrina: comprimidos de 500 mg
Escalonamento: 500 mg/semana
Dose mxima: 3.000 mg/dia (150-200 mg/kg/dia)
8.3COMBINAESDEFRMACOS(POLITERAPIA)
H evidncias de sinergismo entre o cido valproico e a lamotrigina quando utilizados em
combinao no tratamento de crises focais e generalizadas
93,94
. Outras combinaes possveis
carecem de evidncias
95-98
. H, tambm, evidncias de que o uso de carbamazepina em combinao
com lamotrigina pode favorecer o aparecimento de efeitos adversos neurotxicos devido a interaes
farmacodinmicas adversas
99
.
Critriosparaousodeassociaomedicamentosa
100
:
Controle inadequado de crises com duas monoterapias seqenciais; ou
Paciente de alto risco para agravamento de crises, defnido por epilepsias generalizadas
sintomticas, quando em uso de anticonvulsivante de espectro estreito.
Critriosparatrocademedicamento(manutenodemonoterapia):
Assegurada adeso ou nvel srico (quando disponvel) recomenda-se a troca de medicamentos
nas seguintes situaes:
Intolerncia a primeira monoterapia em doses adequadas; ou
Falha no controle ou presena de exacerbao de crises.
159
160
8.4TEMPODETRATAMENTO-CRITRIOSDEINTERRUPO
Porfalhadetratamento
O perodo de avaliao da resposta ser de 3 meses com o tratamento em doses mximas, aps o que,
caso no haja resposta, um segundo medicamento ser adicionado ao esquema teraputico.
Porremissodascrises
O paciente considerado livre de crises quando elas no ocorrerem por pelo menos 2 anos, em vigncia
de tratamento com dose inalterada neste perodo. Pacientes com crises aps este perodo so considerados
refratrios
4
. Estima-se que 30% sejam refratrios aos frmacos atuais.
No h diretrizes defnitivas para a interrupo do tratamento. A deciso deve ser tomada individualmente,
considerando-se as consequncias mdicas e psicossociais da recorrncia dos ataques e os riscos de efeitos
adversos do tratamento prolongado. Nas epilepsias sintomticas, a persistncia das crises est defnida pela
persistncia da leso determinante. Nas epilepsias focais complexas associadas a esclerose temporal mesial,
apenas 10% dos pacientes fcam livres de crises contra cerca de 60% com bons resultados cirrgicos
101
.
O ndice de no recorrncia de crise aps a suspenso do medicamento maior nas epilepsias
idiopticas. A persistncia de alteraes paroxsticas ao EEG est associada a maior risco de recorrncia. A
maioria dos centros considera um perodo de tempo mnimo de 3 anos aps a ltima crise associado ausncia
de alteraes paroxsticas ao EEG para a suspenso do tratamento.
Reviso sistemtica, que incluiu sete ECRs com 924 crianas (no houve estudo elegvel com adultos),
comparou os riscos de recorrncia de crises epilpticas aps a retirada precoce (menos de 2 anos de remisso
de crises) e tardia (mais de 2 anos sem crises) dos anticonvulsivantes
44
. Retirada precoce de anticonvulsivantes
associou-se a maiores ndices de recorrncia de crises em pacientes com crises focais (RR 1,52; IC (95%):
0,95-2,41) ou ao EEG anormal (RR 1,67; IC(95%): 0,93-3,00).
Portanto, h evidncias apoiando uma espera de pelo menos 2 anos livres de crises antes da retirada do
medicamento anticonvulsivante em crianas, principalmente se o paciente tiver crises focais ou EEG anormal.
No h evidncias para determinar quando suspender o tratamento em crianas e adolescentes com crises
generalizadas nem em adultos livres de crises.
9 MONITORIZAO
O tempo de tratamento da epilepsia , em geral, imprevisvel. H duas situaes em que ele pode ser
interrompido: por falha do tratamento ou por remisso completa das crises. O perodo de reavaliao de 3
meses. Na reavaliao, o mdico verifcar efccia e segurana do tratamento.
A resposta ao tratamento deve ser avaliada com base na reduo do nmero de crises - dirio de
crises -, bem como na tolerabilidade, levando em considerao os efeitos adversos, especialmente os cognitivos
e comportamentais. Sugere-se elaborao de um dirio de crises contendo doses do medicamento em uso,
descrio das crises e efeitos colaterais.
Efeitospositivos
O alvo principal do tratamento da epilepsia assegurar a melhor qualidade de vida, compatvel com a
natureza do transtorno epilptico do paciente e com quaisquer defcincias fsicas ou mentais associadas. Para
atingi-lo, vrios objetivos devem ser buscados. O primeiro deles, e certamente o mais importante, o controle
completo das crises. Frmacos antiepilpticos podem produzir efeitos adversos graves, especialmente quando
utilizados em doses elevadas ou em combinao com outros frmacos. Sempre que o controle completo de
crises se revelar inalcanvel, uma estratgia alternativa adequada combinar uma frequncia de crises mnima
desejvel com efeitos adversos mantidos dentro de limites aceitveis. Por exemplo, em pacientes com vrios
tipos de crise, como na sndrome de Lennox-Gastaut, importante evitar as crises com maior impacto sobre a
qualidade de vida do paciente. Assim, muito mais importante tentar suprimir as crises atnicas (que levam a
quedas fulminantes do pacientes) do que as crises focais ou de ausncia atpicas que acompanham o quadro.
Da mesma forma, o tratamento das crises TCG exerce maior impacto sobre a qualidade de vida do paciente do
que o tratamento das crises focais simples.
Mesmo com um tratamento farmacolgico adequado, importante que o paciente identifque e evite
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Epilepsia
situaes que aumentem sua suscetibilidade a crises, como exposio a fashes de luz intermitentes
(por exemplo, videogame), privao de sono ou abuso de bebidas alcolicas.
Nveis teraputicos, medidos na corrente sangunea, foram estabelecidos para os frmacos
anticonvulsivantes. No Brasil, dispe-se de nveis sricos para carbamazepina (nveis teraputicos
entre 4-12 g/ml), fenitona (10-20 g/ml), fenobarbital (10-30 g/ml) e cido valproico (50- 100 g/ml).
Eles representam as faixas de concentrao dentro das quais a maioria dos pacientes apresenta
controle de crises sem efeitos adversos
102
. Recomendam-se medidas da concentrao srica dos
frmacos anticonvulsivantes, podendo ser teis nas seguintes situaes clnicas
88
: 1) avaliar adeso
ao tratamento; 2) diagnosticar intoxicao medicamentosa; 3) estabelecer concentraes clinicamente
teraputicas individuais para cada paciente; 4) orientar ajuste de doses quando houver variabilidade
farmacocintica (troca de formulao, crianas, idosos, presena de comorbidades); 5) apresentar
potenciais alteraes farmacocinticas (gestao, politerapia); e 6) apresentar farmacocintica dose-
dependente ou janela teraputica restrita (por exemplo, fenitona).
Efeitosadversos
Efeitos adversos relacionados ao uso de frmacos antiepilpticos podem ser relacionados ou
no dose. Em geral, os efeitos relacionados dose utilizada, como letargia, sonolncia, ataxia e
diplopia, so reversveis, isto , desaparecem com a reduo da dose ou com a suspenso do frmaco
causador dos sintomas. No entanto, alguns quadros provocados por superdosagem so potencialmente
graves e irreversveis, como a sndrome de Stevens-Johnson, observada pela combinao de cido
valproico e lamotrigina. Da mesma forma, reaes no relacionadas dose requerem suspenso
imediata do frmaco. Para evitar quadros clnicos graves e de difcil conduo, potencialmente fatais,
devem ser identifcados pacientes pertencentes a grupos de risco para o desenvolvimento de efeitos
adversos, especialmente aqueles com histria familiar de graves reaes alrgicas, idosos, pacientes
com massa corporal baixa e com doenas coexistentes (em uso de vrios medicamentos).
Na ps-menopausa, artralgias e dores musculares podem indicar osteoporose associada ao
uso de frmacos antiepilpticos, especialmente de indutores enzimticos
9
. Nos homens, disfuno
sexual e aumento de peso durante tratamento com frmacos antiepilpticos podem ocorrer.
Os principais efeitos adversos relatados encontram-se a seguir arrolados.
Fenitona: ataxia, sonolncia, letargia, sedao e encefalopatia (dose-dependentes),
hiperplasia gengival, hirsutismo e dismorfsmo facial (uso crnico).
Fenobarbital: tontura, sedao, depresso, transtornos comportamentais, prejuzo cognitivo
e da concentrao, hiperatividade em crianas.
Clobazam: sonolncia, efeitos cognitivos e compotamentais, desenvolvimento de tolerncia
Primidona: semelhantes aos do fenobarbital.
Carbamazepina: sedao, cefaleia, diplopia, viso turva, rash cutneo, transtornos
gastrointestinais, ataxia, tremor, impotncia, hiponatremia, neutropenia.
Topiramato: sonolncia, anorexia, fadiga, nervosismo, pensamento lento, difculdade
de encontrar paalavras, difculdade de concentrao, perda de peso, parestesias, dores
abdominais, acidose metablica, nefrolitase, miopia e glaucoma de ngulo fechado.
Gabapentina: aumento do apetite, ganho de peso, tontura, ataxia, nistagmo, cefaleia, tremor,
fadiga, diplopia, nusea, comportamento agressivo em crianas.
Lamotrigina: rash cutneo, cefaleia, diplopia, nusea, tontura, ataxia, tremor, astenia e
ansiedade.
Etossuximida: transtornos gastrointestinais, sonolncia, perda de peso, fotofobia, euforia,
soluos, cefaleia, transtornos comportamentais (menos frequentes).
cido valproico: sonolncia, fadiga, tremor (relacionados ao SNC); insufcincia heptica,
pancreatite hemorrgica aguda, encefalopatia hiperamonmica, trombocitopenia, ganho de
peso, alopecia (sistmicos).
Vigabatrina: defeitos no campo visual, sedao, cefaleia, tontura, ataxia, transtornos de
memria e comportamentais, parestesias, ganho de peso e tremor.
161
162
10 REGULAO/CONTROLEEAVALIAOPELOGESTOR
Os pacientes com epilepsia refratria devem ser atendidos por mdicos especialistas em Neurologia em
hospitais tercirios, habilitados na alta complexidade em Neurologia/Neurocirurgia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso de medicamento.
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Carbamazepina Clobazam Etossuximida Fenitona Fenobarbital Gabapentina Primidona Topiramato Lamotrigina Vigabatrina Valproato
Crise focal Monoterapia ou terapia adjuvante
somente nos casos com ou sem
generalizao secundria
Monoterapia ou terapia
adjuvante somente nos
casos com ou sem gener-
alizao secundria
X Terapia adjuvante em
maiores de 3 anos
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Em monotera-
pia ou como
adjuvante
Em monote-
rapia para
maiores
Como adju-
vante
Em monote-
rapia ou
como ad-
juvante em
maiores de
10 anos
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intoleran-
cia
1 linha ou
adjuvante em
maiores de 2
anos
Crise tcg Somente em maiores de 1 ano X Em monotera-
pia p/ maiores
de 10 anos
em casos
refratrio ou
intolerante 1
linha
Crise parcial Terapia adjuvante em
casos refratarios
Crise generalizada Terapia adjuvante em
casos refratarios
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Adjuvante
nos casos
primariamente
generalizado
Em monotera-
pia nas crises
Primariamente
generalizadas
para maiores
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intolerancia
1 linha
Terapia
intermitente
X
Rise de ausncia Somente em pctes
com 3 anos ou mais
Mioclonia negativa Tratamento adjuvante
Crise asttica Tratamento adjuvante
Epilepsias
mioclnicas
Tratamento adjuvante
Preveno e
tratamento de
crises epilpticas
durante ou aps tto
cirurgico
X
Crise associada
a sindr. Lennox-
gastaut
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Espasmo infantil Em monote-
rapia
Quadro resumo com as indicaes dos medicamentos para cada tipo de peilepsia, baseado no texto deste PCDT
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e
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s
i
a
Epilepsia
Carbamazepina Clobazam Etossuximida Fenitona Fenobarbital Gabapentina Primidona Topiramato Lamotrigina Vigabatrina Valproato
Crise focal Monoterapia ou terapia adjuvante
somente nos casos com ou sem
generalizao secundria
Monoterapia ou terapia
adjuvante somente nos
casos com ou sem gener-
alizao secundria
X Terapia adjuvante em
maiores de 3 anos
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Em monotera-
pia ou como
adjuvante
Em monote-
rapia para
maiores
Como adju-
vante
Em monote-
rapia ou
como ad-
juvante em
maiores de
10 anos
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intoleran-
cia
1 linha ou
adjuvante em
maiores de 2
anos
Crise tcg Somente em maiores de 1 ano X Em monotera-
pia p/ maiores
de 10 anos
em casos
refratrio ou
intolerante 1
linha
Crise parcial Terapia adjuvante em
casos refratarios
Crise generalizada Terapia adjuvante em
casos refratarios
Refratrio ou
intolerante 1
linha
Adjuvante
nos casos
primariamente
generalizado
Em monotera-
pia nas crises
Primariamente
generalizadas
para maiores
De 12 anos
nos casos de
refratariedade
ou intolerancia
1 linha
Terapia
intermitente
X
Rise de ausncia Somente em pctes
com 3 anos ou mais
Mioclonia negativa Tratamento adjuvante
Crise asttica Tratamento adjuvante
Epilepsias
mioclnicas
Tratamento adjuvante
Preveno e
tratamento de
crises epilpticas
durante ou aps tto
cirurgico
X
Crise associada
a sindr. Lennox-
gastaut
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Adjuvante em
maiores de 2
anos
Espasmo infantil Em monote-
rapia
169
170
Eu,_________________________________________________________(nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos
relacionados ao uso de clobazam, etossuximida, gabapentina, primidona, topiramato, lamotrigina e
vigabatrina, indicados para o tratamento da epilepsia.
diminuio dos eventos convulsivos;
melhora da qualidade de vida.
no se sabe ainda ao certo os riscos do uso de primidona, lamotrigina, gabapentina, topiramato na
gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
clobazam e etossuximida no podem ser usados durante a gravidez pelo risco de m formao do
feto;
vigabatrina apresenta risco na gravidez, porm o benefcio pode ser maior do que o risco; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
efeitos adversos da clobazam - ansiedade, boca seca, coceiras, priso de ventre, dor de cabea,
cansao, nuseas, vmitos, perda de memria, sonolncia, vermelhido na pele;
efeitos adversos da etossuximida - tontura, sonolncia, dor de cabea, soluos, perda de peso,
nuseas, vmitos, reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele potencialmente graves,
incluindo a sndrome de Stevens-Johnson, irritabilidade, difculdade de concentrao, pesadelos,
alteraes nas clulas do sangue (raramente);
efeitos adversos da gabapentina - diminuio das clulas brancas do sangue, constipao, secura
na boca, nuseas, vmitos, tontura, sonolncia, cansao, depresso, confuso, nervosismo,
descoordenao, amnsia, ganho de peso, viso turva ou dupla, coceira na pele, rinite, bronquite,
faringite, tosse e infeces respiratrias, edema perifrico, febre;
efeitos adversos da primidona - tonturas, sonolncia, problemas de coordenao motora, problemas
na pele, dor nas juntas, febre, problemas gastrointestinais, nuseas, vmitos, perda de apetite,
problemas nos olhos;
efeitos adversos da topiramato - nuseas, dores abdominais, tonturas, fadiga, sonolncia, cansao,
difculdade de concentrao ou ateno, nervosismo, irritabilidade, agresso, agitao, difculdade
de expresso verbal, confuso, depresso, edema, diminuio da audio, problemas para urinar,
sangue na urina, febre, perda de apetite, perda de peso, cefaleia, coceiras, diminuio do apetite
sexual ou impotncia, alteraes no ciclo menstrual, conjuntivite;
efeitos adversos da lamotrigina - reaes alrgicas, com aparecimentos de leses de pele
potencialmente graves (sndrome de Stevens-Johnson), estando relacionadas com aumento abrupto
da dose, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, constipao ou diarreia,
secura na boca, indigesto, nuseas, vmitos, dor abdominal, infamao no esfago, infamao no
pncreas, tontura, sonolncia, dor de cabea, irritabilidade, depresso, descoordenao, tremores,
amnsia, perda de peso, viso turva ou dupla, alteraes no ciclo menstrual, febre;
efeitos adversos da vigabatrina - diminuio das clulas vermelhas do sangue,
constipao, secura na boca, nuseas, vmitos, dor de estmago, tontura, dor de cabea,
depresso, confuso, nervosismo, difculdade de concentrao, sonolncia, cansao,
ganho de peso, crescimento da gengivas, viso dupla, reaes alrgicas de pele;
Clobazam,Etossuximida,Gabapentina,Primidona,Topiramato,
LamotriginaeVigabatrina
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Epilepsia
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) aos componentes da frmula;
risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de
outros medicamentos.
lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei a ser
O meu tratamento constar do(s) seguinte(s) medicamento(s):
o clobazam
o etossuximida
o gabapentina
o primidona
o topiramato
o lamotrigina
o vigabatrina
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada
na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
171
172
epilepsia
Epilepsia
Possui critrios
de incluso
de excluso?
No Sim
Excluso
do PCDT
No
Diagnstico: clnico + eletroencefalogrfico
di agnsti co estabel eci do de epi l epsi a
(ocorrncia de duas crises epilpticas com
mais de 24h de intervalo)
eletroencefalograma em sono e viglia
compatvel com o diagnstico
ressnancia magntica do encfalo
obrigatria para pacientes com epilepsias
focais refratrias.
pacientes com diagnstico
duvidoso de epilepsia
suspeita de crises no
epilpticas
No
Caso especial*,
conforme definido no
PCDT?
*Vide item 7
Tratamento
individualizado* para
a situao.
*Vide itens 7 e 8
Carbamazepina,
fenobarbital ou
cido valprico
Tipos de crises
Crises focais
simples
Crises focais
complexas
Generalizadas
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenitona ou cido
valprico
Carbamazepina,
fenobarbital,
fenitona ou cido
valprico
Espasmos
infantis
Vigabatrina
Ausncia
Etossuximida ou
cido valprico
Se resposta insatisfatria:
considerar clobazam, gabapentina,
primidona, topiramato, lamotrigina
ou vigabatrina, conforme critrios
definidos no PCDT
Se resposta
insatisfatria:
considerar
lamotrigina
Excluso
do PCDT
Sim
Para detalhes sobre esquemas de
administrao, vide item 8.1.
Para critrios de interrupo do
tratamento, vide item 8.4.
Para detalhes sobre a monitorizao
do tratamento, vide item 9.
Sim
Epilepsia
E
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a
Epilepsia
Paciente/cuidador
solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao
clobazam, etossuximida, gabapentina, primidona, topiramato, lamotrigina,
vigabatrina
Epilepsia
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente.
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Dispensao a cada ms
de tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou suspeita
de no adeso ao tratamento,
intoxicao medicamentosa,
resposta inadequada ao
tratamento?
Dispensar e encaminhar
ao mdico assistente
para realizao de nveis
sricos do medicamento.
Dispensar.
CID-10: G40.0, G40.1, G40.2,
G40.3, G40.4, G40.5, G40.6, G40.7,
G40.8
Exames:
exames de eletroencefalografia
em viglia e em sono
Para pacientes refratrios:
RM do encfalo (obrigatria para
pacientes com epilepsias focais
refratrias)
dirio de registro de crises
relatrio mdico, com descrio
dos medicamentos e doses
mximas previamente
empregadas e
teste psicomtrico para casos de
efeitos cognitivos negativos
provocados pelo uso de
medicamentos convencionais
Dose: vide PCDT, conforme o
medicamento
Paciente apresentou
eventos adversos
significativos?
Realizou medida
srica do
medicamento?
Sim
Dispensar.
Dispensar e
encaminhar o paciente
ao mdico assistente.
Sim
No
Sim
No
No
FluxogramadeDispensaodeClobazam,Etossuximida,
Gabapentina,Primidona,Topiramato,Lamotrigina,Vigabatrina
Epilepsia
173
174
Epilepsia
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a classifcao da epilepsia?
o Epilepsia e sndromes epilpticas idiopticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises de
incio focal
o Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises
parciais simples
o Epilepsia e sndromes epilpticas sintomticas defnidas por sua localizao (focal) (parcial) com crises
parciais complexas
o Epilepsia e sndromes epilpticas generalizadas idiopticas
o Outras epilepsias e sndromes epilpticas generalizadas
o Sndromes epilpticas especiais
oCrise de grande mal, no especifcada (com ou sem pequeno mal)
o Pequeno mal no especifcado, sem crises de grande mal
o Outras epilepsias
2.2 Paciente apresenta mais de 60 anos?
o no
osim g Preferir medicamentos no indutores do metabolismo heptico (como gabapentina e lamotrigina).
Deve-se tentar evitar o uso de politerapia medicamentosa anticonvulsivante.
2.3 Paciente apresenta doena psiquitrica?
o no
o sim g Preferir medicamentos inibidores da recaptao da serotonina. Deve-se evitar tratamento com
fenitona e fenobarbital, preferir a lamotrigina.
2.4 Qual o grau de escolaridade?______________________________________________________________
2.5 Qual a idade de diagnstico?______________________________________________________________
o no
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
E
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Epilepsia
2.7 Quais os medicamentos j utilizados para a epilepsia?
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
2.7 Faz uso de outros medicamentos*? o no o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
*Contraceptivos orais podem ter sua efccia reduzida: orientar uso de outros mtodos contraceptivos.
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?________________________________________________
Data
Nvel srico
1)
2)
3)
3.1 Apresentou suspeita de no adeso ao tratamento, intoxicao medicamentosa, resposta
inadequada ao tratamento?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente para avaliao de nveis sricos
dos medicamentos (quando em uso de carbamazepina, fenitona, fenobarbital e cido valproico)
no g Dispensar
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente em relao ao evento adverso?
no g Dispensar
175
176
Data da
Entrevista
Observarasreaesadversasjrelatadasdeacordocomomedicamentos
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever).
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Epilepsia
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
177
178
Clobazam,Etossuximida,Gabapentina,Primidona,Topiramato,
LamotriginaeVigabatrina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE EpilEpsia.
1 DOENA
uma doena neurolgica que leva a convulses, com prejuzo da qualidade de vida como um todo.
Pode afetar qualquer idade, mas ocorre principalmente em crianas e idosos.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos evitam ou diminuem a frequncia das crises convulsivas, com melhora signifcativa
na qualidade de vida.
Conserve os comprimidos ou cpsulas na embalagem original, bem fechada.
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido. Tome exatamente
a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em caso de necessidade
(pacientes com muita difculdade de engolir ou crianas menores), pode-se abrir a cpsula ou triturar os
comprimidos, misturando-se ao alimento ou um lquido.
Tanto faz tomar o medicamento antes ou depois das refeies.
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, tais como sonolncia, sedao, tonturas, dor de cabea, cansao, entre outros.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
de sade.
O tratamento s deve ser interrompido sob orientao mdica. A parada repentina pode causar reaes
desagradveis ou reaparecimento das convulses.
O uso de bebidas alcolicas pode levar a um aumento das reaes desagradveis, como tonturas e
sonolncia.
Para mulheres em uso de topiramato, a ao da plula anticoncepcional pode fcar reduzida. Procure
orientao de um ginecologista para uso de outros mtodos para evitar a gravidez.
Evite dirigir ou operar mquinas, pelo menos no incio do tratamento, pois pode ocorrer tonturas,
sonolncia e viso borrada.
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Epilepsia
- Receita mdica atual e dirio das crises
9 EMCASODEDVIDA
atitude, procure orientao com seu mdico ou farmacutico do SUS.
10 OUTRASINFORMAES
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
DEVOLVA-O FARMCA DO SUS
179
180
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase, em 08/02/2010, com os
seguintes termos: Multiple Sclerosis and Therapeutics and (Interferon betaor glatirmer acetate or
azathioprine or cyclophosphamide or natalizumab or methylprednisolone). Foram estabelecidos limites
para ensaios clnicos, meta-anlises e ensaios clnicos randomizados. Na base de dados Cochrane, foram
realizadas, na mesma data, buscas de revises sistemticas completas que contivessem a expresso
multiple sclerosis no ttulo. Foram selecionadas as que tratavam de frmacos voltados ao tratamento da
histria natural da doena. No foram localizados estudos clnicos relevantes para o uso de ciclofosfamida no
tratamento da esclerose mltipla.
Para busca de artigos do tratamento em crianas e gestantes, foram tambm includos os unitermos
children, pregnancy or gestation e diagnosis, ampliando-se os limites com a incluso de artigos de coorte
ou sries de casos.
As buscas no foram restritas para data, e de todos os artigos revisados foram includos aqueles
de interesse para a elaborao do PCDT. Tambm foram includos artigos no indexados. Outras fontes
consultadas foram livros-texto e o UpToDate verso 17.3.
2 INTRODUO
A Esclerose mltipla (EM) uma doena autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais
especifcamente a substncia branca, causando desmielinizao e infamao. Afeta usualmente adultos na
faixa de 18-55 anos de idade, mas casos fora destes limites tm ocorrido. No Brasil, sua taxa de prevalncia
de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes
1,2
.
H quatro formas de evoluo clnica: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva
(EM-PP), primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP).
A forma mais comum a EM-RR, representando 85% de todos os casos no incio de sua apresentao. A
forma EM-SP uma evoluo natural da forma EM-RR em 50% dos casos aps 10 anos do diagnstico (em
casos sem tratamento histria natural). As formas EM-PP e EM-PP com surto perfazem 10-15% de todos
os casos
3,4
.
O quadro clnico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar
em remisso de forma espontnea ou com o uso de corticosteroides (pulsoterapia). Os sintomas mais comuns
so neurite ptica, paresia ou parestesia de membros, disfunes da coordenao e equilbrio, mielites,
disfunes esfncterianas e disfunes cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinao.
Recomenda-se atentar para os sintomas cognitivos como manifestao de surto da doena, que atualmente
vem ganhando relevncia neste sentido.
O diagnstico baseado nos Critrios de McDonald revisados
5
, sendo o diagnstico diferencial bastante
amplo e complexo. Estes critrios so os adotados pela comunidade cientfca mundial para o diagnstico de
esclerose mltipla.
O tratamento preconizado apenas para as formas EM-RR e EM-SP, pois no h evidncia de
benefcio para as demais
6
. O tratamento inicial deve ser feito com uma das opes dentre o glatirmer e as
betainterferonas (1a ou 1b), que so igualmente efcazes no controle das recidivas
7-9
.
Esclerose Mltipla
Consultores:Alessandro Finkelsztejn, Mrcia Lorena Fagundes Chaves, Brbara Corra Krug e
181
182
SADE(CID-10)
G35 Esclerose mltipla
4 DIAGNSTICO
O diagnstico feito com base nos Critrios de McDonald revisados
5
(Tabela 1). Ressonncia magntica
(RM) do encfalo demonstrar leses caractersticas de desmielinizao; devem ser realizados alguns exames
laboratoriais (exames de anti-HIV e VDRL e dosagem srica de vitamina B12) no sentido de excluir outras
doenas de apresentao semelhante EM. Defcincia de vitamina B12, neurolues ou infeco pelo HIV (o
vrus HIV pode causar uma encefalopatia com imagens RM semelhantes s que ocorrem na EM) apresentam
quadros radiolgicos semelhantes aos de EM, em alguns casos.
O exame do lquor ser exigido apenas no sentido de afastar outras doenas quando houver dvida
diagnstica (por exemplo, suspeita de neurolues, ou seja, VDRL positivo no sangue e manifestao neurolgica).
O Potencial Evocado Visual tambm ser exigido apenas quando houver dvidas quanto ao envolvimento do
nervo ptico pela doena.
Tabela1-EstratifcaodeRisconaNeutropeniaFebril
13,16-22
Grupo de risco Caractersticas dos pacientes
Alto risco
neutropenia grave (< 100/mm
3
) e prolongada (> 10 dias); neoplasia hematolgica;
doena primria no controlada; transplante de clulas-tronco hematopoiticas
(TCTH); idade > 60-65 anos; comorbidade signifcativa* ou baixo estado de
performance**; sepse/choque, infeco profunda/grave (por exemplo, pneumonia,
meningite, infeco fngica invasiva)
Risco intermedirio
tumores slidos quimioterapia intensiva TCTH autlogo; durao moderada
de neutropenia (7-10 dias); comorbidade mnima; estabilidade clnica e
hemodinmica
Baixo risco
tumores slidos quimioterapia convencional; neutropenia de curta durao
( 7dias); nenhuma comorbidade; estabilidade clnica e hemodinmica; febre de
origem indeterminada ou infeco no complicada (por exemplo, ITU, celulite no
complicada)

Uma leso desmielinizante medular RM de coluna pode ser considerada equivalente a uma leso
infratentorial para fns diagnsticos de EM; uma leso impregnada pelo gadolnio deve ser considerada
equivalente a uma leso impregnada pelo contraste no encfalo; leses medulares podem ser associadas s
leses enceflicas para totalizar o nmero mnimo de leses em T2 defnido pelos Critrios de Barkhoff.
A necessidade de o paciente apresentar 2 surtos para o diagnstico atualmente pode ser substituda por
1 surto associado progresso de leses RM (novas leses ou surgimento de impregnao pelo gadolnio em
leses anteriormente no impregnadas, ou aumento do tamanho de leses prvias), aps o primeiro surto.
Aps o estabelecimento do diagnstico, deve-se estadiar a doena, ou seja, estabelecer seu estgio ou
nvel de acometimento por meio da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status
Scale - EDSS), que se anexa.
O EDSS a escala mais difundida para avaliao de EM. Possui vinte itens com escores que variam de 0
a 10, com pontuao que aumenta meio ponto conforme o grau de incapacidade do paciente. utilizada para o
estadiamento da doena e para monitorizar o seguimento do paciente.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste protocolo de tratamentos os pacientes que apresentarem:
diagnstico de EM pelos Critrios de McDonald revisados;
EM-RR (forma surto-remisso) ou EM-SP (forma secundariamente progressiva);
leses desmielinizantes RM; e
diagnstico diferencial com excluso de outras causas.
E
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M
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a
Esclerose Mltipla
Para receber o natalizumabe, os pacientes, alm dos critrios citados,
devem ter apresentado falha teraputica com glatirmer e betainterferona anteriormente;
devem estar sem receber imunomodulador por pelo menos 45 dias ou azatioprina por 3
meses;
no podem ter sido diagnosticados com micose sistmica nos ltimos 6 meses, herpes grave
nos ltimos 3 meses, infeco por HIV, qualquer outra infeco oportunista nos ltimos 3
meses ou infeco atual ativa;
devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se
apresentarem leses suspeitas radiografa de trax; e
devem apresentar ao hemograma neutrflos
10
acima de 1.500/mm3 e linfcitos acima de
1.000/mm3.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem:
EM-PP ou EM-PP com surto;
incapacidade de adeso ao tratamento e de monitorizao dos efeitos adversos; ou
intolerncia ou hipersensibilidade aos medicamentos.
7 CASOSESPECIAIS
SndromeclnicaisoladadealtoriscodeconversoparaEM
Esta defnio clnica se refere a pacientes com o primeiro surto sugestivo de EM, sem fechar
todos os critrios diagnsticos atuais da doena, mas que possuem ao menos 2 leses tpicas de
EM RM cerebral. Estas leses so desmielinizantes, com pelo menos 1 ovalada, periventricular ou
infratentorial, medindo ao menos 3 mm de dimetro. Nesta situao, o paciente dever ser investigado
para os diversos diagnsticos diferenciais, incluindo outras doenas autoimunes que acometem o
sistema nervoso central (SNC), doenas paraneoplsicas e infeces crnicas do SNC. O preenchimento
dos critrios deve ser feito de acordo com o previsto pelos Critrios de McDonald revisados, em que
h necessidade de demonstrar disseminao no espao e no tempo. Entende-se por disseminao
no espao RM preenchendo os Critrios de Barkhoff ou RM com pelo menos duas leses sugestivas
de EM e lquido cefalorraquidiano (LCR) positivo (presena de bandas oligoclonais pelo mtodo
qualitativo ou aumento do ndice de IgG pelo mtodo quantitativo). Entende-se por disseminao no
tempo a presena de um segundo surto (pelo menos 30 dias aps o surto inicial) ou RM com nova
leso em T2 (pelo menos 30 dias aps a RM anterior) ou nova impregnao pelo gadolnio em leso
situada em topografa diferente da do surto anterior (aps pelo menos 3 meses da RM anterior). Quatro
estudos
11-14
sugerem reduo da taxa de converso para EM nos pacientes tratados com glatirmer
ou betainterferona em relao ao placebo que receberam medicamento imediatamente aps o surto
inicial. Tal reduo da taxa de converso para EM variou de 37-44% na anlise dos estudos aps 2
anos de seguimento. Contudo, meta-anlise publicada pela Cochrane
15
demonstrou haver necessidade
de mais estudos para recomendar tal indicao.
Assim, este Protocolo recomenda que todo paciente que apresentar um nico surto da doena
deva primeiro ser acompanhado com RM de crnio a cada 3-6 meses, como o objetivo de identifcar
o surgimento de novas leses desmielinizantes ou leses impregnadas pelo contraste que no
apresentavam esta caracterstica antes ou, ainda, aumento das dimenses de leses previamente
existentes. Qualquer das alteraes confgura quadro evolutivo, permitindo o diagnstico de EM de
forma antecipada.
Crianaseadolescentes
A EM pode acometer crianas e adolescentes. Nestes casos, recomenda-se que o neurologista
solicite uma avaliao para afastar leucodistrofas. Confrmada a doena, pode-se tratar com
betainterferonas (qualquer representante) ou glatirmer. No h ensaios clnicos para esta faixa etria,
sendo os melhores estudos de segurana do tratamento em crianas e adolescentes so sries de
casos
16-18
em que se demonstra bom perfl de segurana. Quanto escolha do medicamento, qualquer
183
184
uma das opes - betainterferonas ou glatirmer - pode ser utilizada. O natalizumabe no est aprovado para
uso em idades menores de 18 anos.
Gestantes
Na gestao, a doena fca mais branda, com reduo de at 80% da taxa de surtos
19,20
. Contudo, no
primeiro trimestre, pode voltar a fcar muito ativa, com risco de surtos mais graves. Em casos de evoluo
favorvel da doena (EDSS estvel e baixo, baixa taxa de surtos), recomenda-se no usar imunomoduladores
nem imunossupressores por possurem perfl de segurana desfavorvel na gestao. Seu uso deve ser oferecido
para casos em que a evoluo clnica da doena vem sendo desfavorvel. De qualquer forma, esta deciso do
mdico assistente.
H dvidas acerca dos riscos de amamentar, e no h dados na literatura para apoiar qualquer deciso.
Assim, recomenda-se no amamentar.
8 CENTRODEREFERNCIA
Recomenda-se o atendimento em Centros de Referncia para avaliao diagnstica e dispensao dos
medicamentos.
9 TRATAMENTO
O tratamento de EM baseado em ensaios clnicos da dcada de 1990, em que quatro frmacos foram
testados contra placebo, todos com resultados favorveis. Atualmente, h novos estudos head-to-head e tambm
meta-anlises de diferentes tratamentos.
O uso de imunossupressores no a primeira opo, mas a azatioprina mostrou-se efcaz, como
demonstrado em alguns ensaios clnicos e em meta-anlise recente
21
, sendo seu uso orientado neste protocolo.
O uso de mitoxantrona, que parecia promissor, atualmente vem sendo evitado, pois diversas sries de casos
demonstraram baixo perfl de segurana
22
. O uso de corticosteroides a longo prazo no recomendado no
tratamento de EM
23
, tampouco a associao de medicamentos devido falta de evidncias de benefcio
teraputico
24
.
Em casos de EM-RR refratrios a betainterferona, preconiza-se troc-la por glatirmer, pois h elevada
taxa de anticorpos neutralizantes que reduzem a efccia das interferonas
25
. Se aps a troca persistirem os surtos
e a progresso da doena, recomenda-se natalizumabe, anticorpo monoclonal que reduz a taxa de surtos e a
progresso da incapacidade
26-30
. O natalizumabe o medicamento indicado para casos de refratariedade ou
falha teraputica aos imunomoduladores (interferonas ou glatirmer).
Portanto, a recomendao do natalizumabe deve ocorrer somente aps ter sido tentado o uso de
betainterferona e de glatirmer. Se o paciente iniciou o tratamento para EM com glatirmer e houve falha teraputica,
este deve ser substitudo por betainterferona. Se esta tambm falhar, deve-se troc-la por natalizumabe. Em
outro cenrio, se o paciente iniciou o tratamento com betainterferona e houve falha teraputica, esta deve ser
substituda por glatirmer. Se houver nova falha teraputica, recomenda-se a troca para natalizumabe.
Reao adversa grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) j foi relatada quando em
associao com betainterferona. Em funo dos casos de LEMP, preconiza-se o uso do natalizumabe sem
qualquer associao com outro imunomodulador ou imunossupressor, sendo esta uma condio indispensvel
para sua administrao.
Em suma, glatirmer e betainterferonas, igualmente efcazes, so os frmacos de primeira escolha. A
escolha muitas vezes defnida pela via de administrao, por intervalo ou por perfl de efeitos adversos. A
azatioprina deve ser utilizada em casos de pouca adeso s formas parenterais (intramuscular, subcutnea ou
endovenosa), sendo uma opo menos efcaz
21
. Recomenda-se que o natalizumabe seja iniciado em casos
refratrios tanto a betainterferonas quanto a glatirmer. A metilprednisolona recomendada para o tratamento
de surto de EM, podendo ser utilizada por 3-5 dias, devendo-se suspender nesse perodo o uso de outros
medicamentos.
9.1FRMACOS
Glatirmer
31-34
: frasco-ampola ou seringa preenchida de 20 mg
Betainterferonas (1a ou 1b)
35-38
: seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 UI (22 mcg), frasco-
ampola ou seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 UI (30 mcg), seringa preenchida de
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Esclerose Mltipla
betainterferona 1a - 12.000.000 UI (44 mcg), frasco-ampola de betainterferona 1b - 9.600.000 UI
(300 mcg)
Azatioprina10: comprimidos de 50 mg
Metilprednisolona
31
: frasco-ampola de 500 mg
Natalizumabe
26-30
: frasco-ampola de 300 mg
Glatirmer: 20 mg, por via subcutnea, 1 vez ao dia.
Betainterferonas:
Betainterferona 1a: 22 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
Betainterferona 1a: 44 mcg, por via subcutnea, 3 vezes por semana.
Betainterferona 1a: 30 mcg, por via intramuscular, 1 vez por semana.
Betainterferona 1b: 300 mcg, por via subcutnea, de 48 em 48 horas.
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez ao dia.
Metilprednisolona (apenas para tratamento do surto de EM): 1 g/dia, por via intravenosa, 3-5 dias.
Natalizumabe: 300 mg, por via intravenosa, 1 vez ao ms.
9.3TEMPODETRATAMENTO-CRITRIOSDEINTERRUPO
O tempo de tratamento ou a troca de medicamento so determinados pela falha teraputica
ou pelo surgimento de efeitos adversos intolerveis, aps considerar todas as medidas para sua
atenuao. Consideram-se falha teraputica dois ou mais surtos num perodo de 12 meses, de carter
moderado ou grave (com sequelas ou limitaes signifcantes, pouco responsivas pulsoterapia) ou
evoluo do EDSS em 1 ponto, ou progresso signifcativa de leses em atividade da doena. Tais
critrios so vlidos para qualquer dos tratamentos preconizados, inclusive com natalizumabe.
Melhora sintomtica
Diminuio da frequncia e gravidade das recorrncias
Reduo do nmero de internaes hospitalares
10 MONITORIZAO
Betainterferonas
A monitorizao dos pacientes clinicolaboratorial. Devem ser observados taxa e gravidade dos
surtos, escala de incapacidade (EDSS), efeitos adversos e perfl laboratorial (hemograma, TGO/AST,
TGP/ALT, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, TSH).
Os parmetros clnicos (taxa e gravidade dos surtos, bem como EDSS) e o perfl laboratorial
devero ser observados. Os efeitos adversos devem ser monitorizados com a avaliao do perfl
laboratorial em 30, 60 e 180 dias do incio do uso do medicamento.
O TSH dever ser realizado antes do incio do tratamento, devido concomitncia de EM e
doena da tireoide em aproximadamente 8% dos casos. Alteraes da disfuno tireoideana devero
ser monitorizados anualmente
40
.
Em caso de efeitos adversos clnicos ou alterao laboratorial, a conduta mdica deve seguir as
recomendaes a seguir.
Alteraes de provas hepticas
41
Para valores de TGO/AST, TGP/ALT, gama-GT e fosfatase alcalina, deve-se seguir a classifcao
de gravidade em grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade), grau 2 (2,5-5 vezes
acima do limite superior da normalidade), grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da normalidade)
e grau 4 (mais de 20 vezes acima do limite superior da normalidade).
Para valores de bilirrubinas, deve-se seguir a classifcao de gravidade em grau 1 (1-1,5 vezes
acima do limite superior), grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior), grau 3 (3-10 vezes acima do
limite superior) e grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior).
185
186
As seguintes condutas so preconizadas, de acordo com a classifcao de gravidade:
Grau 4 ou ictercia - suspender a betainterferona defnitivamente;
Grau 3 - interromper a betainterferona, reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem
< 2,5 vezes acima do limite superior;
Grau 3 de forma recorrente - suspender a betainterferona defnitivamente;
Grau 2 - interromper a betainterferona, reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem menos
de 2,5 vezes acima do limite superior.
Alteraes de hemograma
Reduzir a dose pela metade ou suspender, frente a qualquer uma das seguintes alteraes
42
:
hemoglobina menor de 10 g/dl;
leuccitos abaixo de 3.000/mm3;
neutrflos abaixo de 1.500/mm3;
linfcitos abaixo de 1.000/mm3;
plaquetas abaixo de 75.000/mm3.
Alguns eventos adversos, como depresso, alteraes menstruais, infamao ou necrose de pele nos
locais de injeo subcutnea e sintomas gripais, devem ser monitorizados durante o tratamento.
Glatirmer
A monitorizao clnica (taxa de surtos, EDSS e efeitos adversos). Alteraes hepticas no so
frequentes. Os efeitos adversos mais comuns so as reaes de pele (lipoatrofa) em 45% dos pacientes. Podem
ocorrer desde quadros leves at mais graves. Os pacientes devem ter os locais de aplicao frequentemente
examinados por inspeo visual e palpao. Outras reaes menos comuns so dor torcica (21%), dispneia
(19%), ansiedade (23%) e linfadenopatia (12%). Quando qualquer uma destas reaes ocorrer, as doses
subsequentes do glatirmer devem ser reduzidas para 25% da dose preconizada por alguns dias; recomenda-
se aumento de 25% da dose de forma progressiva at que seja atingida a dose usual. Devido ao risco de
linfadenopatia, os pacientes devem ter os linfonodos cervicais, axilares e inguinais palpados periodicamente
37
.
No so exigidos testes laboratoriais.
Azatioprina
A monitorizao clinico-laboratorial (taxa de surtos, EDSS, efeitos adversos, TGO/AST, TGP/
ALT, bilirrubinas, fosfatase alcalina, gama-GT e hemograma), realizada 30-60 dias aps o incio e depois de
6/6 meses. As mesmas condutas de monitorizao para o uso de betainterferonas podem ser seguidas.
Natalizumabe
A monitorizao clinico-laboratorial. As reavaliaes devero ser semestrais, necessitando de laudo que
informe sobre a evoluo do paciente (taxa de surtos e EDSS realizado a cada 3 meses), efeitos adversos e
hemograma. Hemograma deve ser realizado mensalmente antes de cada infuso. Em caso de alterao, deve-
se repetir o exame a cada 15-30 dias at a melhora das contagens. Se no houver melhora, o medicamento no
deve ser utilizado at que haja normalizao das contagens.
Devero ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas e a
adequao de uso dos medicamentos.
Deve ser, ainda, demonstrada capacidade (paciente ou familiar) de assegurar que a adeso ao tratamento
ser mantida e que a monitorizao dos efeitos adversos ser adequadamente realizada e relatada ao mdico
prescritor.
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER obrigatrio ao se
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Esclerose Mltipla
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Esclerose Mltipla
PROTOCOLO CLNICO E DIRETRIZES TERAPUTICAS ESCLEROSE MLTIPLA
Escala de EDSS sistemas funcionais (SF) para a escala EDSS
FUNES PIRAMIDAIS:
Normal 0
Sinais anormais sem incapacidade 1
Incapacidade mnima 2
Discreta ou moderada paraparesia ou hemiparesia; monoparesia grave 3
Paraparesia ou hemiparesia acentuada; quadriparesia moderada; ou monoplegia 4
Paraplegia, hemiplegia ou acentuada quadriparesia 5
Quadriplegia 6
Desconhecido (*)
FUNES CEREBELARES:
Normal 0
Sinais anormais sem incapacidade 1
Ataxia discreta em qualquer membro 2
Ataxia moderada de tronco ou de membros 3
Incapaz de realizar movimentos coordenados devido ataxia. 4
Desconhecido (*)
FUNES DO TRONCO CEREBRAL:
Normal 0
Somente sinais anormais 1
Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve 2
Nistagmo grave, acentuada paresia extraocular ou incapacidade moderada de outros cranianos 3
Disartria acentuada ou outra incapacidade acentuada 4
Incapacidade de deglutir ou falar 5
Desconhecido (*)
FUNES SENSITIVAS:
Normal 0
Diminuio de sensibilidade ou estereognosia em 1-2 membros 1
Diminuio discreta de tato ou dor, ou da sensibilidade posicional e/ou diminuio moderada da
vibratria ou estereognosia em 1-2 membros; ou diminuio somente da vibratria em 3-4 membros.
2
Diminuio moderada de tato ou dor, ou posicional, e/ou perda da vibratria em 1-2 membros; ou
diminuio discreta de tato ou dor e/ou diminuio moderada de toda propriocepo em 3-4 membros.
3
Diminuio acentuada de tato ou dor, ou perda da propriocepo em 1-2 membros; ou diminuio
moderada de tato ou dor e/ou diminuio acentuada da propriocepo em mais de 2 membros.
4
Perda da sensibilidade de -2 membros; ou moderada diminuio de tato ou dor e/ou perda da
propriocepo na maior parte do corpo abaixo da cabea.
5
Anestesia da cabea para baixo 6
Desconhecido (*)
FUNES VESICAIS:
Normal 0
Sintomas urinrios sem incontinncia 1
Incontinncia < ou igual uma vez por semana 2
Incontinncia > ou igual uma vez por semana
3
Incontinncia diria ou mais que 1 vez por dia
4
Caracterizao contnua
5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfuno retal
6
Desconhecido
(*)
FUNES INTESTINAIS:
189
190
Normal
0
Obstipao menos que diria sem incontinncia
1
Obstipao diria sem incontinncia
2
Incontinncia < uma vez semana
3
Incontinncia > uma vez semana mas no diria
4
Sem controle de esfncter retal
5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfuno retal
6
Desconhecido
(*)
FUNES VISUAIS:
Normal
0
Escotoma com acuidade visual (AV) igual ou melhor que 20/30
1
Pior olho com escotoma e AV de 20/30 a 20/59
2
Pior olho com grande escotoma, ou diminuio moderada dos campos, mas com AV de 20/60 a 20/99
3
Pior olho com diminuio acentuada dos campos a AV de 20/100 a 20/200; ou grau 3 com AV do
melhor olho igual ou menor que 20/60
4
Pior olho com AV menor que 20/200; ou grau 4 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60
5
Grau 5 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60
6
Desconhecido
(*)
FUNES MENTAIS
Normal
0
Alterao apenas do humor
1
Diminuio discreta da mentao
2
Diminuio normal da mentao
3
Diminuio acentuada da mentao (moderada sndrome cerebelar crnica)
4
Demncia ou grave sndrome cerebral crnica
5
Desconhecido
(*)
OUTRAS FUNES:
Nenhuma
0
Qualquer outro achado devido EM
1
Desconhecido
(*)
Escala de EDSS Sistemas funcionais para a escala EDSS.
A soma dos escores expressa como (*), quando a informao desconhecida e, portanto, no soma valor.
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Esclerose Mltipla
INTERPRETAO DOS SISTEMAS FUNCIONAIS E ESCALA DE EDSS EDSS
Exame neurolgico normal (todos SF grau 0; Grau 1 SF mental aceitvel) 0
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em 1 SF. (por ex.: sinal de Babinski ou diminuio da
sensibilidade vibratria).
1
Nenhuma incapacidade, sinais mnimos em mais de 1 SF. 1,5
Incapacidade mnima em 1 SF (1 SF grau 2, outros 0 ou 1) 2,0
Incapacidade mnima em 2 SF (2 SF grau 2, outros 0 ou 1) 2,5
Incapacidade moderada em 1 SF (1 SF grau 3, outros 0 ou 1), ou incapacidade discreta em 3 ou 4 SF
(3 ou 4 SF grau 2, outros 0 ou 1).
3,0
Pode caminhar a distncia que quiser. Incapacidade moderada em 1 SF (grau 3) e 1 ou 2 SF grau 2; ou
2 SF grau 3; ou 5 SF grau 2 (outros 0 ou 1).
3,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 500m. Auto-sufciente. (1 SF grau 4 (outros 0 ou 1), ou
vrios graus 3 ou menores)
4,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 300m. Hbil para trabalhar todo o dia, podendo apresentar
alguma limitao ou requerer mnima assistncia. (1 SF grau 4 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus
menores que excedam limites de estgios anteriores)
4,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 200m. Apresenta incapacidade que compromete as
atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus menores que excedam
especifcaes para o grau 4).
5,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso at 100m. Incapacidade grave sufciente para impedir a
realizao das atividades dirias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinao de graus menores que
excedam especifcaes para o grau 4)
5,5
Auxlio intermitente ou unilateral constante (bengalas,muletas) para caminhar cerca de 100m com ou
sem descanso. (combinaes de SF com mais de 2 com grau 3)
6,0
Auxlio bilateral constante para caminhar 20m sem descanso. (combinaes de SF com mais de 2 com
grau 3).
6,5
Incapacidade para caminhar mais de 5m, mesmo com auxlio; uso de cadeira de rodas; capaz de entrar
e sair da cadeira sem ajuda. (combinaes com mais de 1 SF grau 4; mais raramente, SF piramidal
grau 5 isolado).
7,0
No consegue dar mais do que alguns poucos passos, essencialmente restrito cadeira de rodas; pode
precisar de ajuda para entrar e sair da cadeira; no
7,5
consegue permanecer na cadeira de rodas comum o dia inteiro (somente na motorizada). Combinaes
com mais de 1 SF grau 4.
Essencialmente confnado cadeira de rodas ou cama. Consegue se locomover com a cadeira de
rodas, porm no consegue fcar fora da cama por muito
8,0
tempo. Consegue realizar algumas funes de sua higiene e mantm o uso dos braos. (combinaes,
geralmente grau 4 em vrias funes).
Permanece na cama a maior parte do dia; consegue realizar algumas funes para cuidar de sua
prpria higiene e mantm algum uso dos braos. (combinaes, geralmente grau 4 em vrias funes).
8,5
Acamado e incapacitado; consegue se comunicar e comer. No realiza higiene prpria.(combinaes,
9,0
Totalmente incapacitado; no consegue se comunicar efetivamente ou de comer/engolir. (combinaes,
9,5
Morte devido envolvimento tronco ou falncia respiratria; ou morte conseqente longo tempo acamado
no leito com pneumonia, sepsis, uremia ou falncia respiratria.
10
Fonte: Chaves MLF, Finkelsztejn A, Stefani MA. Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia. Porto Alegre.
Artmed, 2008. Captulo Escalas em Neurologia.
191
192
Eu,______________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido
informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados
ao uso de azatioprina,metilprednisolona,glatirmer,betainterferonasenatalizumabe, indicados para o
tratamento de esclerosemltipla.
mdico_________________________________________________(nome do mdico que prescreve).
melhora dos sintomas;
reduo do nmero de internaes hospitalares.
no se sabe ao certo os riscos do uso da betainterferona e natalizumabe na gravidez; portanto,
caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
h evidncias de riscos ao beb com o uso de azatioprina e metilprednisolona, mas um benefcio
potencial pode ser maior que os riscos;
pouco provvel que o glatirmer apresente risco para o beb; os benefcios potenciais
provavelmente sejam maiores que os riscos;
efeitos adversos da azatioprina - diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado, febre,
calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas juntas,
problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da metilprednisolona - reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de
estmago (lceras), infamao do pncreas (pancreatite), difculdade de cicatrizao de feridas,
pele fna e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de diabetes melito;
efeitos adversos das betainterferonas - reaes no local de aplicao, sintomas de tipo gripal,
distrbios menstruais, depresso (inclusive com ideao suicida), ansiedade, cansao, perda
de peso, tonturas, insnia, sonolncia, palpitaes, dor no peito, aumento da presso arterial,
problemas no corao, diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, falta de
ar, infamao na garganta, convulses, dor de cabea e alteraes das enzimas do fgado;
efeitos adversos do glatirmer - dor e irritao no local da injeo, dor no peito e dores difusas,
aumento dos batimentos do corao, dilatao dos vasos, ansiedade, depresso, tonturas, coceira
na pele, tremores, falta de ar e suor;
efeitos adversos do natalizumabe - dores de cabea, tontura, vmitos, nuseas, alergias,
arrepios, cansao e alteraes nas enzimas do fgado. Leucoencefalopatia multifocal progressiva
(LEMP) reao adversa grave, j foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados
regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP,
como infeces e reaes de hipersensibilidade.
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
meu trata mento, desde que assegurado o anonimato.
Azatioprina,Metilprednisolona,Glatirmer,
BetainterferonaseNatalizumabe
E
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Esclerose Mltipla
o azatioprina
o metilprednisolona
o betainterferona 1a
o betainterferona 1b
o glatirmer
o natalizumabe
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente Especializado
da Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na
farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
NOTA: A administrao intravenosa de metilprednisolona compatvel com o procedimento 0303020016
- PULSOTERAPIA I (POR APLICAO), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses,
Prteses e Materiais do SUS.
193
194
EscleroseMltipla
Esclerose Mltipla
Natalizumabe
Recomenda-se o atendimento em Centros
de Referncia para avaliao diagnstica e
dispensao dos medicamentos
Betainterferona ou glatiramer
Paciente com diagnstico de esclerose
mltipla (critrios de McDonald revisados)
Falha
teraputica?
Manter
tratamento
Trocar medicamento
Se inicialmente tratado com
betainterferona trocar para
glatiramer; se inicialmente
com glatiramer, trocar para
betainterferona.
Falha
teraputica?
Manter
tratamento
Falha
teraputica?
Manter
tratamento
Interromper
tratamento
Critrios de Excluso:
Apresentar idade inferior a 18 anos
Ter recebido imunomodulador nos ltimos 45 dias ou azatioprina nos ltimos 90 dias
Ter recebido diagnstico de micose sistmica nos ltimos 6 meses; herpes grave nos ltimos 3 meses; infeco
pelo HIV; qualquer infeco oportunstica nos ltimos 3 meses
Apresentar infeco atual ativa
Apresentar neutropenia (< 1.500 neutrfilos / mm) ou linfopenia (< 1.000 linfcitos /mm)
Apresentar RX torax suspeito de tuberculose sem liberao de pneumologista ou infectologista
Situaes Especiais
Pacientes pouco aderentes a terapia parenteral: azatioprina pode ser considerada para tratamento.
Surto: metilprednisolona pode ser utilizado para tratamento por curto perodo (3-5 dias)
Gestantes: no recomendado o tratamento, para pacientes com evoluo desfavorvel, o mdico assistente pode
considerar a utilizao dos imunomoduladores ou imunossupressores;
Exames exigidos:
RNM: com leso caracterstica
Anti-HIV, VDRL e vitamina B12: para diagnstico
diferencial com doenas que podem mimetizar
EM
Liquor: para pacientes com suspeita clnica de
doenas alternativas em SNC
Potencial evocado visual: quando houver dvidas
quanto ao envolvimento do nervo ptico
Esquemas de administrao:
Glatirmer: 20 mg, SC, 1 vez ao dia
Betainterferona 1a 22 mcg: 1 amp SC, 3 vezes por
semana
Betainterferona 1a 44 mcg: 1 amp SC, 3 vezes por
semana
Betainterferona 1a 30 mcg: 1 amp SC, 3 vez por
semana
Betainterferona 1b 300 mcg: 1 amp SC, 48/48 horas
Azatioprina: 2 mg/mg/dia, por via oral, 1 vez ao dia
Metilprednisolona: 1 g por dia por 3-5 dias
Natalizumabe: 300 mg, IV, 1 vez por ms
Critrios de incluso
EM-RR (forma surto-remisso) ou EM-SP (forma
secundariamente progressiva)
leses desmielinizantes RM e
excluso de outras doenas que possam mimetizar
os achados de EM
Critrios de excluso
EM-PP ou EM-PP com surto
incapacidade de adeso ao tratamento ou a
monitorizao dos efeitos
medicamentos
No
Sim
Sim No
Falha teraputica:
2 ou mais surtos num perodo de 12 meses, de
carter moderado ou grave (com sequelas ou
limitaes significantes, pouco responsivas
pulsoterapia) ou
evoluo do EDSS em 1 ponto, ou
progresso significativa de leses em atividade da
doena
No Sim
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Esclerose Mltipla
FluxogramadeDispensaodeAzatioprina,Metilprednisolona,
Glatirmer,BetainterferonaseNatalizumabe
EscleroseMltipla
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Azatioprina, Metilprednisolona, Glatirmer,
Betainterferonas e NatalizumabeEsclerose Mltipla
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: G35
Exame/escala:
Ressonncia Magntica
Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS)
anti-HIV, VDRL, dosagem de vitamina B12
exame de liquor (no obrigatrio, apenas se dvida
diagnstica)
Para natalizumabe ainda:
rx de trax e hemograma
Doses:
Glatirmer: 20 mg, 1x/dia, SC
Betainterferona 1a: 22 ou 44 mcg, 3x/semana, SC
Betainterferona 1a: 30 mcg, 1x/semana, IM
Betainterferona 1b: 300 mcg, de 48 em 48 horas, SC
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, 1x/dia, VO
Natalizumabe: 300 mg, 1x/ms, IV
EDSS. Periodicidade: a cada 6 meses
Para betainterferonas:
hemograma, TGO, TGP, GGT, fosfatase
alcalina, bilirrubinas. Periodicidade: 1, 2 e
6 ms de tratamento
TSH. Periodicidade: a cada ano
Para azatiprina:
TGO, TGP, bilirrubinas, fosfatase alcalina,
GGT e hemograma. Periodicidade: 30-60
dias aps o incio e depois de 6/6 meses.
Para natalizumabe:
hemograma. Periodicidade: a cada ms
No
195
196
EscleroseMltipla
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a forma de evoluo da doena? (coletar informao no LME)
o Remitente-recorrente (EM-RR)
o Primariamente progressiva (EM-PP) g sem indicao de tratamento medicamentoso
o Primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) g sem indicao de tratamento medicamentoso
o Secundariamente progressiva (EM-SP)
2.2 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________________________
2.3 Quais os medicamentos j utilizados para a esclerose mltipla*?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
*O tratamento inicial deve ser feito com glatirmer ou betainterferonas (1a ou 1b).
o no
o sim g Quais?_______________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
2.5 Faz uso de outros medicamentos? o no o sim g Quais
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________________
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Esclerose Mltipla
Parabetainterferonaseazatioprina
Exames Inicial 1
o
ms 2
o
ms 6
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
TGO
TGP
GGT
Fosfatase alcalina
Bilirrubinas
TSH*
XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXXX
* Somente para monitorizao do uso das betainterferonas.
3.1 Houve alteraes dos valores de TGO/AST, TGP/ALT, GGT e fosfatase alcalina?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Defnir a gravidade:
grau 1 (1-2,5 vezes acima do limite superior da normalidade)
grau 2 (2,5-5 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona,
reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem menos de 2,5 vezes acima do limite
superior
grau 3 (5-20 vezes acima do limite superior da normalidade) g interromper a betainterferona,
reiniciando seu uso quando as enzimas hepticas estiverem < 2,5 vezes acima do limite superior;
se forma recorrente, suspender a betainterferona defnitivamente
grau 4 (mais de 20 vezes acima do limite superior da normalidade) ou ictercia g suspender a
betainterferona defnitivamente
3.2 Houve alteraes dos valores de bilirrubinas?
no g Dispensar
grau 1 (1-1,5 vezes acima do limite superior)
grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior)
grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior)
grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior)
3.3 Houve alteraes do hemograma (hemoglobina < 10 g/dl; leuccitos < de 3.000/mm
3
;
neutrflos < 1.500/mm
3
; linfcitos < 1.000/mm
3
; plaquetas < 75.000/mm
3
)
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (critrio de reduo de dose pela
metade ou suspenso de tratamento)
197
198
Paranatalizumabe
Exames Inicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Exames 7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
3.4 Apresentou alteraes signifcativas no hemograma?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente. Solicitar novo hemograma a cada 15-30
dias at a melhora das contagens. Se no houver melhora, o medicamento no deve ser utilizado at que
haja normalizao das contagens.
no g Dispensar
no g Dispensar
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Esclerose Mltipla
Data da
Entrevista
Observarasreaesadversasjrelatadasdeacordocomomedicamentoutilizado
qConduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica
(nutrio, ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU)
outro (descrever)
199
200
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Esclerose Mltipla
Azatioprina,Glatirmer,BetainterferonaseNatalizumabe
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE EScLEROSEMLTIPLA.
1 DOENA
Esclerose mltipla ocorre quando o sistema de defesa do prprio organismo destri a camada
de gordura que envolve os neurnios, levando a vrios sinais e sintomas, tais como problemas
na viso, coordenao, equilbrio e fora. Evolui lentamente ao longo dos anos, podendo se
manifestar por crises de perda de viso e de fraqueza muscular.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm diminuem a frequncia e a gravidade das
crises, podendo aliviar os sintomas por longos perodos.
Azatioprina deve ser guardada protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao
de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento embalagem original.
Glatirmer, betainterferonas e natalizumabe: devem ser guardados na geladeira (entre 2-8C),
sem necessidade de serem congelados.
Azatioprina:
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido, de preferncia durante as
refeies. Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio
todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro
para compensar a que foi esquecida.
Glatirmerebetainterferonas:
Betainterferonadever ser administrada por injeo subcutnea ou intramuscular.
Glatirmerdever ser administrado por injeo subcutnea.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento com o seu
mdico ou profssional de enfermagem, bem como a forma de preparo do mesmo. No prepare
ou injete o medicamento at que esteja bem treinado.
Procure orientaes com o farmacutico de como descartar de forma adequada as seringas e
agulhas aps o uso.
Natalizumabe:
O medicamento deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso
do profssional de enfermagem.
5 REAESDESAGRADVEIS
reaes desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor no local
de aplicao, dor de cabea, nuseas, cansao, tonturas, perda de peso, perda de apetite,
reaes alrgicas, dor no peito, falta de ar.
Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas comunique-se com o mdico ou farmacutico.
201
202
de sade.
Observe com cuidado o medicamento que voc recebeu na farmcia. De acordo com o medicamento
pode haver diferenas na quantidade e a via que deve ser utilizada. Em caso de dvida, procure
orientaes com o profssional de sade (mdico, enfermeiro ou farmacutico do SUS).
- Exames: EDSS a cada 6 meses.
- E ainda de acordo com o medicamento:
Para betainterferonas: hemograma, TGO, TGP, GGT, fosfatase alcalina e bilirrubinas no 1, 2 e 6 ms de
tratamento. TSH a cada ano.
Para azatiprina: TGO, TGP, bilirrubinas, fosfatase alcalina, GGT e hemograma a cada 30-60 dias aps o
incio e depois de 6 em 6 meses.
Para natalizumabe: hemograma a cada ms.
9 EMCASODEDVIDA
10 OUTRASINFORMAES
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
PARAGLATIRMER,BETAINTERfERONASENATALIzuMABE:
Como fontes de busca de artigos, foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Embase e
livros-texto de medicina, acessados em 03/03/2010. No foram empregados limites de data ou lnguas.
Com os termos Spondylosis[Mesh] e Diagnosis[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos
com os fltros Meta-Analysis[ptyp], Practice Guideline[ptyp], Consensus Development Conference
[ptyp] ou Guideline[ptyp], foram obtidos 14 artigos. Com os termos Spondylosis[Mesh] e Therapeutics
[Mesh], restringindo-se para artigos em humanos com os fltros Clinical Trial[ptyp], Meta-Analysis [ptyp],
Practice Guideline[ptyp], Randomized Controlled Trial[ptyp], Consensus Development Conference[ptyp],
Controlled Clinical Trial[ptyp] ou Guideline[ptyp], 42 artigos foram encontrados.
Utilizando-se os termos spondylosis/exp e diagnosis/exp e restringindo-se para artigos em humanos
com os fltros cochrane review/lim, meta analysis/lim, systematic review/lim, foram obtidos 12 artigos.
Com os termos spondylosis/exp e therapy/exp, restringindo-se para artigos em humanos com os fltros
cochrane review/lim, controlled clinical trial/lim, meta analysis/lim, randomized controlled trial/lim,
systematic review/lim, foram encontrados 113 artigos.
O livro UpToDate, disponvel no site www.uptodateonline.com, verso 17.3, tambm foi consultado.
Todos os artigos foram revisados e os identifcados como revises, consensos ou estudos clnicos
sobre o tema foram selecionados para a elaborao do protocolo.
2 INTRODUO
Espondilose o termo geral utilizado para defnir alteraes degenerativas inespecfcas da coluna
vertebral. Estas alteraes so mais comuns nas pores relativamente mveis, como as regies cervical e
lombar, e menos frequentes nas pores relativamente rgidas, como a regio dorsal
1
.
Suas causas ainda no esto bem estabelecidas, mas idade o principal fator de risco. As alteraes
degenerativas ocorrem no disco vertebral, nas articulaes zigoapofsrias e uncovertebrais e nos corpos
vertebrais. Gradualmente, ocorrem neoformaes sseas nestas reas, chamadas osteftos, os quais podem
resultar em estreitamento do formen neural, causando compresso das razes nervosas e consequente
radiculopatia. Tais alteraes ao longo da margem dos corpos vertebrais e do ligamento longitudinal posterior
podem causar compresso da medula espinhal (mielopatia)
1
.
A doena degenerativa cervical muito freqente e sua prevalncia aumenta com a idade
2
. Quase
metade da populao apresenta cervicalgia em algum momento da vida
3
. Estudo de base populacional inglesa
mostrou que 25% das mulheres e 20% dos homens em atendimento primrio apresentavam dor cervical
recorrente
4
. Dados de alta prevalncia da condio foram confrmados em estudo que, avaliando 10.000
adultos noruegueses, identifcou quadro de dor cervical em 34% deles no ano anterior ao da pesquisa
5
. No
Brasil, dados de prevalncia de espondilose no so disponveis.
A dor cervical a segunda causa mais frequente de consulta nos servios primrios de sade do
mundo inteiro, fcando apenas atrs da dor lombar
3,6
. Aproximadamente 70%-80% da populao sofrem de
alguma dor incapacitante da coluna ao longo da vida
7
. Dor lombar a primeira causa de absentesmo ao
trabalho nos pases industrializados, fcando atrs apenas do resfriado comum
7,8
.
A espondilose pode levar a protruso discal ou perda da altura do disco, sobrecarregando outros
Espondilose
Consultores:Beatriz Antunes de Mattos, Jos Miguel Dora, Luiz Roberto de Fraga Brusch,
Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
203
204
elementos da coluna e causando radiculopatia ou mielopatia
9
. A idade mdia ao diagnstico em torno dos 48
anos, e a incidncia anual, de cerca de 107 por 100.000 em homens e de 63 por 100.000 em mulheres
1
.
SADE(CID-10)
M 47.1 Outras espondiloses com mielopatia;
M 47.2 Outras espondiloses com radiculopatia; ou
M 47.8 Outras espondiloses.
4 DIAGNSTICO
4.1CLNICO
A espondilose cervical geralmente assintomtica. Nos pacientes sintomticos, o diagnstico se baseia no
quadro clnico de dor cervical indolente que, na maioria das vezes, se agrava com o incio dos movimentos, mas
melhora com a sua continuidade (padro mecnico)
1
. Pode ocorrer dor referida na regio occipital, retro-orbital,
temporal, nos ombros ou nos braos. Os sinais clnicos podem revelar dor pobremente localizada, movimentos
limitados dos braos e alteraes neurolgicas menores. Os achados neurolgicos podem ser evidentes nos
10% da populao sintomtica em que h mielorradiculopatia
2
.
Quando ocorre herniao do ncleo pulposo do disco intervertebral, os sintomas podem se desenvolver
de forma aguda. Neste caso, parestesias ou formigamentos na distribuio da raiz nervosa acometem 80%
dos pacientes. Mesmo quando a radiculopatia grave, sua localizao clnica difcil em razo da extensa
sobreposio dos suprimentos nervosos nos dermtomos
1
. Quando os sintomas so intensos, o diagnstico
diferencial com outras dores cervicais, como leses mecnicas da coluna, doenas infamatrias, doenas
metablicas, infeces e neoplasias, deve ser considerado
3
.
4.2RADIOLGICO
Radiografas da coluna no so necessrias para o diagnstico, porm, quando realizadas, podem mostrar
perda da lordose natural e outras alteraes degenerativas. Entretanto, alteraes degenerativas radiografa
no se correlacionam com sintomatologia clnica, sendo encontradas com grande frequncia em pacientes
assintomticos
10
.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste Protocolo os pacientes com quadro clnico doloroso cervical ou lombar, com padro
mecnico, na presena ou no de mielorradiculopatia.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos os pacientes com contraindicao ou intolerncia a medicamento especifcado neste
Protocolo.
7 TRATAMENTO
O tratamento da espondilose sintomtico
11
, sendo paracetamol o frmaco de escolha. Paracetamol
um analgsico no opioide efcaz no controle da dor. Para pacientes em que o controle dos sintomas com este
frmaco insatisfatrio, a prescrio de anti-infamatrios no esteroides (AINEs) pode ser adicionada ao
esquema analgsico. Os AINEs so medicamentos efetivos no controle dos sintomas dolorosos e tm papel
agonista no controle da dor quando ministrados em associao com paracetamol
11
. Entretanto, os AINEs no
alteram a histria natural das doenas degenerativas ou infamatrias. Dentre os efeitos adversos mais comuns,
esto os gastrointestinais, como dispepsia e lcera pptica; e renais, como reteno hdrica, hipertenso e perda
de funo renal
12,13
.
Inexistem evidncias que suportam o uso de sulfassalazina para espondilose. A utilizao de relaxantes
musculares, antidepressivos tricclicos, benzodiazepnicos, opiceos e medidas no medicamentosas - como
orientao postural, exerccios, alongamentos e aplicao de calor local - so utilizados, porm sem demonstrao
inequvoca de benefcio na literatura cientfca.
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Doena de Alzheimer
7.1FRMACOS
Paracetamol: comprimidos de 500 mg e soluo oral de 200 mg/ml.
Ibuprofeno: comprimidos de 200, 300 e 600 mg e soluo oral de 50 mg/ml.
Paracetamol: administrar, por via oral, 500 mg at 6 vezes ao dia.
Ibuprofeno: administrar, por via oral, 600 mg at 3 vezes ao dia.
O tempo de tratamento depender da resposta clnica e ser estabelecido com base na avaliao
dos sintomas do paciente.
Melhora dos sintomas de dor, atividade e capacidade funcional
9,14
.
8 MONITORIZAO
Os portadores de espondilose cervical e lombar devem ser avaliados periodicamente de acordo
com a intensidade dos sintomas. Naqueles que se encontram em uso de AINEs, devem ser consideradas
queixas gastrointestinais, presso arterial sistmica e sinais de edema em todas as consultas. Se
houver suspeita de perda de funo renal associada ao uso de AINEs, dosagens de creatinina e ureia
sricas devero ser solicitadas.
dispensadas e a adequao de uso do medicamento.
Cirurgia permanece como tratamento de escolha para os casos de espondilose que apresentam
acometimento mielorradicular ou que no respondem ao tratamento clnico, devendo ser realizada em
hospitais habilitados em alta complexidade em Ortopedia ou Neurocirurgia
9,11,12
.
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205
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E
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Espondilose
207
208
Espondilose
Espondilose
Espondilose
Possui critrios de
incluso para
tratamento?
Excluso
do PCDT
Possui algum critrio de
excluso?
No Sim
Excluso
do PCDT
Sim No
Melhora da dor?
Contra-indicao ou
intolerncia a acetaminofeno,
ibuprofeno ou diclofenaco.
Tratamento com
acetaminofeno
Melhora da dor?
Tratamento com
ibuprofeno
No
Quadro doloroso cervical ou lombar,
com padro mecnico, com ou sem
mieloradiculopatia
Diagnstico: clnico
Manter esquema de
tratamento e reavaliar
regularmente.
Avaliao clnica durante
uso de ibuprofeno:
queixas gastrointestinais;
presso arterial;
sinais de edema*.
* Se suspeita de perda de
funo renal, solicitar creatinina
srica.
Revisar adeso ao
tratamento
No
Sim
Sim
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Espondilose
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Paracetamol e Ibuprofeno
Espondilose
Possui receita mdica
atual e a dose est de
acordo com o PCDT?
Orientar o
paciente.
No
Realizar entrevista
com o farmacutico.
Sim
Orientar o
paciente.
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou eventos
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
Dose:
Paracetamol: 500 - 3000 mg/dia
Ibuprofeno: 600 - 1800 mg/dia
FluxogramadeDispensaodeParacetamoleIbuprofeno
Espondilose
209
210
Espondilose
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a idade de diagnstico?___________________________________________________________
o no
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
2.3 Quais os medicamentos j utilizados para a espondilose?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? __________________________________________________
no g Dispensar
no g Dispensar
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Espondilose
Data da
Entrevista
Principaisreaesadversasjrelatadas
ParacetamoleIbuprofeno:nusea, dor no estmago, tontura, alergias na pele, dor de cabea, ictercia
q Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica
(nutrio, ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro
(descrever)
211
212
1
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ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
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ms 8
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Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
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Espondilose
ParacetamoleIbuprofeno
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE ESPONDILOSE.
1 DOENA
Espondilose provoca dores na coluna e pode aparecer em pessoas mais idosas.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a dor, facilitando a realizao das atividades dirias.
Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de
temperatura (cozinha e banheiro).
Conserve os comprimidos ou a soluo na embalagem original, bem fechada.
Mantenha o medicamento fora do alcance de crianas.
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido. A soluo oral deve ser agitada
antes de ser usada.
Tome exatamente a dose prescrita pelo mdico, estabelecendo um mesmo horrio todos os
dias.
O efeito do medicamento mais rpido quando tomado de estmago vazio, porm tambm
pode ser tomado de estmago cheio sem que haja prejuzo na ao fnal do medicamento.
5 REAESDESAGRADVEIS
reaes desagradveis, tais como nuseas, dor no estmago, tontura, alergias na pele, dor de
cabea, amarelo.
No faa uso de outros medicamentos sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
8 EMCASODEDVIDA
213
214
9 OUTRASINFORMAES
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane.
Na base de dados Medline/Pubmed, a busca foi realizada em 26/05/2010 com os unitermos
Phenylketonurias [Mesh] AND Therapeutics[Mesh], restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio
clnico, ensaio clnico randomizado, metanlise, reviso e consenso, o que resultou em 108 artigos.
Na base de dados Embase, a busca foi realizada em 05/07/2010 com os unitermos Phenylketonuria/
exp AND Therapy/ex, restringindo-se a artigos em humanos e a tipos ensaio clnico controlado, metanlise e
reviso sistemtica, o que resultou em 60 artigos.
Na Cochrane, foi realizada busca em 27/07/2010. Foram identifcadas 14 revises sistemticas com o
termo Phenylketonuria. Destas, apenas 2 abordavam a doena e foram includas neste protocolo. As demais
eram sobre outras doenas no relacionadas.
Foram tambm consultados livros-texto de Gentica, Endocrinologia Peditrica e erros inatos do
metabolismo, alm do UpToDate, verso 18.1, disponvel em www.uptodateonline.com. Outros artigos no
indexados tambm foram includos na elaborao deste protocolo.

2 INTRODUO
Fenilcetonria (FNC) uma doena gentica, autossmica recessiva, causada por mutaes no gene
localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifca a enzima heptica fenilalanina-hidroxilase (FAH). A
ausncia ou defcincia desta enzima impede a converso heptica de fenilalanina (FAL), um dos aminocidos
essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando acmulo de FAL no sangue e em outros
tecidos
1-7
.
uma doena metablica rara, com prevalncia global mdia estimada de 1:10.000 recm-nascidos
8
.
A incidncia varia entre as diferentes naes do mundo e os diferentes grupos tnicos. As maiores taxas so
encontradas na Irlanda (1:4.500) e na Turquia (1:2.600), e as menores, na Finlndia, no Japo e na Tailndia
(1:200.000, 1:143.000 e 1:212.000, respectivamente)
9,10
.
Em 2001, Carvalho
11
, em levantamento feito no Brasil por meio do Programa Nacional de Triagem
Neonatal (PNTN), encontrou uma prevalncia de FNC de 1:15.839. Em 2002, a prevalncia foi de 1:24.780.
Este levantamento referia-se a 18 estados brasileiros
12
. Desde a descoberta deste transtorno metablico,
houve enorme progresso em relao a seu diagnstico precoce, tratamento e seguimento
13,14
.
Mais de 500 mutaes foram identifcadas no gene responsvel pela doena, o que corresponde a uma
gama enorme de fentipos e, portanto, a uma grande variedade de manifestaes clnicas e diversidade de
gravidade. Nveis variados e crescentes de FAL podem ocorrer. O excesso neurotxico e leva a defeitos
no desenvolvimento neuromotor e neurocognitivo
1-7
. O retardo mental irreversvel se no diagnosticado e
tratado em idade precoce
7
.
FNC o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminocidos
15
. O alto nvel sanguneo leva
excreo urinria aumentada de FAL e de seus metablitos, as fenilcetonas
16
- fenilacetato e fenilactato
1
.
Aproximadamente 75% do catabolismo da FAL da dieta realizado via FAH, que catalisa sua converso em
tirosina. Na FNC, os nveis de FAL esto aumentados enquanto os de tirosina so praticamente normais ou
baixos. O cofator enzimtico tetra-hidrobiopterina (BH4) necessrio para a atividade da FAH e defeitos no
Fenilcetonria
Consultores:Beatriz Antunes de Mattos, Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Brbara Corra Krug e
215
216
seu metabolismo so responsveis por aproximadamente 2% dos casos de hiperfenilalaninemia (HFA), defnida
pelo valor sanguneo de FAL > 2 mg/dl
1,4
.
Os indivduos com defcincia de FAH apresentam nveis plasmticos de FAL persistentemente
> 2 mg/dl (120 mmol/l) sem tratamento
9
.
Existem algumas classifcaes para as HFAs, que se baseiam nas concentraes plasmticas da FAL
ao diagnstico (paciente ainda sem tratamento), na tolerncia FAL e no grau de defcincia da FAH
1,7,10,16-18
.
Entretanto, apenas os graus de HFA mais elevados so prejudiciais para o desenvolvimento cognitivo
19
.
Muitas vezes, nveis < 10 mg/dl podem signifcar HFA transitria, por imaturidade heptica ou enzimtica.
Nas formas transitrias, os pacientes no necessitam de dieta isenta de FAL porque os nveis tendem a diminuir
nos primeiros meses de vida, nunca se elevam > 10 mg/dl e os pacientes tm desenvolvimento psicomotor
normal
2
.
O mecanismo fsiolgico responsvel pelo retardo mental na HFA no est ainda bem entendido, mas
a FAL por si s parece ser o agente txico maior
3,16
. O excesso de FAL interferiria no crescimento cerebral, no
processo de mielinizao, na sntese dos neurotransmissores e no desenvolvimento sinptico e dendrtico
1,3
. O
excesso de FAL inibe competitivamente o transporte e a captao neuronal de outros aminocidos cerebrais
atravs da barreira hematoenceflica, causando diminuio da concentrao cerebral intracelular de tirosina
e de 5-hidroxitriptofano, limitando a produo de serotonina e das catecolaminas dopamina, noradrenalina e
adrenalina, alm da melatonina
3
.
A variabilidade entre os fenilcetonricos no depende apenas dos fatores genticos; fatores ambientais e
estilos de vida diferentes, como a idade do incio do tratamento e o grau de controle da dieta, tambm contribuem
para estas variaes
16
.
Os recm-nascidos portadores de HFA so assintomticos antes de passarem a receber alimentos que
contenham FAL (leite materno ou frmulas infantis prprias da idade). Se a doena no for detectada pelo
rastreamento metablico, seu incio insidioso e s se manifestar clinicamente em torno do 3
o
ou 4
o
ms
de vida
1,20
. Nessa poca, a criana comea a apresentar atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor,
podendo mostrar irritabilidade ou apatia, perda de interesse pelo que a rodeia, convulses, eczema crnico,
hipopigmentao cutnea, cheiro caracterstico da urina, da pele e dos cabelos (odor de rato pela presena do
cido fenilactico) e padro errtico do sono
1,3,12,20
.
A principal caracterstica da doena no tratada retardo mental, que vai piorando durante a fase de
desenvolvimento do crebro e que se estabilizaria com a maturao completa deste rgo. O quociente de
inteligncia (QI) mede a extenso deste retardo e varia de leve a gravemente prejudicado
1
. A HFA no tratada
resulta em progressivo retardo mental, com QI < 50. A piora est relacionada aos nveis sanguneos de FAL
6
.
Com o passar do tempo, a criana pode apresentar problemas de postura para sentar, anormalidade da
marcha, hiperatividade e distrbios comportamentais
1
. A fala e o desenvolvimento intelectual vo se tornando
bastante afetados
3
. Pode haver tambm comprometimento emocional, como depresso, e complicaes
neurolgicas, como tremores, espasticidade, ataxia e epilepsia que iniciam na infncia e progridem na
adolescncia
6
.
Se a doena for diagnosticada logo aps o nascimento e o paciente for mantido em dieta restrita em FAL,
os sintomas podem ser prevenidos e a criana pode ter desenvolvimento e expectativa de vidas normais
3,7
.
O acompanhamento de meninas com FNC ou com HFA no FNC9 merece ateno especial em caso
de gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser orientada antes e durante toda a gestao com o objetivo de evitar
a embriopatia por FAL ou sndrome da FNC materna, visto que pode ocasionar malformaes cardacas,
microcefalia, anomalias vertebrais, estrabismo e retardo mental mesmo que o feto no tenha FNC
1,2
.
O rastreamento no Brasil realizado pelo teste do pezinho, cuja necessidade consta no Estatuto da
Criana e do Adolescente regulamentado pela portaria que estabeleceu o Programa Nacional de Triagem
Neonatal para diagnstico precoce de fenilcetonria.
SADE(CID-10)
E 70.0 Fenilcetonria clssica
E 70.1 Outras hiperfenilalaninemias (por defcincia de fenilalanina-hidroxilase)

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4 DIAGNSTICO
4.1CLNICO
Nveis elevados de FAL causam dano neurolgico s crianas em desenvolvimento, resultando
em retardo mental, microcefalia, retardo da fala, convulses, distrbios do comportamento,
irritabilidade, hipopigmentao cutnea, eczemas e odor de rato na urina
2,21
. imperativo acompanhar
o desenvolvimento cognitivo e social das crianas e dos adultos afetados
2
. Mesmo com o controle
diettico precoce, ocorrem defcits de processamento da informao, de execuo e de abstrao em
qualquer idade
15
.
4.2LABORATORIAL
Rastreamento neonatal o modo mais efcaz de diagnosticar FNC. A coleta de sangue deve ser
feita a partir de 48 horas at o 5
o
dia do nascimento aps exposio a dieta protica. Recm-nascidos
com nveis elevados devem ser encaminhados para avaliao diagnstica, conforme recomenda o
Programa Nacional de Triagem Neonatal do Ministrio da Sade
16
. O teste se tornou rotina devido ao
excelente prognstico para crianas com defcincia de FAH tratadas precocemente pelo alto risco de
dano cerebral grave e irreversvel para as que no eram tratadas
9
.
Os mtodos laboratoriais utilizados para medir FAL so espectrometria de massa em tandem,
cromatografa lquida de alto desempenho (HPLC), cromatografa gasosa e testes enzimticos e
fuorimtricos
1
. Resultado positivo de rastreamento para HFA ocorre quando os nveis de FAL esto
acima do ponto de corte, ou seja, > 2 mg/dl (120 mmol/l) e devem ser confrmados por uma segunda
anlise dos aminocidos FAL e tirosina (quantitativa). Nos casos confrmados, geralmente a razo FAL/
tirosina 3. Nos pacientes com FNC, a tirosina est diminuda, e a anlise da urina mostra excreo
aumentada de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato
3
.
O diagnstico de FNC feito quando os nveis sricos de FAL encontram-se persistentemente
elevados e os nveis de tirosina esto normais ou diminudos, tendo sido excluda a defcincia de
BH4
3,16,22
. Excluir a defcincia de BH4 importante para o processo diagnstico
16
. A BH4 um
cofator essencial para as enzimas fenilalanina-hidroxilase, tirosina-hidroxilase e triptofano-hidroxilase.
Defeitos no seu metabolismo seriam responsveis por 2% dos pacientes com HFA. Clinicamente h
aumento dos nveis de FAL sricos ou progressiva piora neurolgica por diminuio da produo
dos neurotransmissores dopamina, epinefrina, norepinefrina e serotonina. O diagnstico feito pela
dosagem de biopterina ou neopterina no sangue, na urina ou no lquor
1
.
Inexiste consenso internacional quanto ao ponto de corte para o tratamento, variando entre
6,7 mg/dl (400 mmol/l) no Reino Unido, 10 mg/dl (600 mmol/l) na Alemanha e Frana e 6 a 10 mg/dl
(360 a 600 mmol/l) nos EUA
3
.
Crianas com nveis > 10 mg/dl (600 mmol/l) devem comear com dieta logo que possvel,
idealmente com 7 a 10 dias de vida
16,22
. Nveis entre 8 e 10 mg/dl (480 - 600 mmol/l) persistentes (pelo
menos em 3 dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal) tambm indicam tratamento
16
.
A anlise molecular que avalia as mutaes da FAH no obrigatria para o diagnstico,
podendo auxiliar na deteco de heterozigotos, diagnstico pr-natal, aconselhamento gentico,
acompanhamento e prognstico da gravidade clnica a longo prazo
1,7,16
.

5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com nveis de FAL 10mg/dl
(600 mol/l) em dieta normal
1,16
e todos os que apresentarem nveis de FAL entre 8 e 10 mg/dl persistentes
(pelo menos em 3 dosagens consecutivas, semanais, em dieta normal)
10
.

Fenilcetonuria
217
218
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem as seguintes condies:
aumento de FAL secundrio a tirosinemia (caracterizado pelo aumento concomitante de FAL e tirosina);
hiperfenilalaninemia transitria (caracterizada pela normalizao espontnea dos nveis de FAL durante
os 6 primeiros meses de vida);
hiperfenilalaninemia por defeito de BH4 (os defeitos no metabolismo do BH4 so responsveis por
2% dos casos com nveis aumentados de FAL. O diagnstico diferencial realizado pela dosagem de
biopterina ou neopterina no sangue, na urina ou no lquor)
1
.

7 CASOSESPECIAIS
Gestao
Meninas portadoras de FNC e de HFA no FNC
9
em idade frtil deve receber orientao especial quanto
aos mtodos anticoncepcionais e ao planejamento da gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser estabelecida antes
e durante toda a gestao com o objetivo de evitar embriopatia por FAL ou sndrome da FNC materna
1,2,12,23
.
A exposio intratero ao excesso de FAL, potente agente teratognico
9
, no incio da vida fetal gera
efeitos graves. A concentrao de FAL maior no feto do que no plasma materno
1
, pois a placenta naturalmente
concentra altos nveis de aminocidos, entre eles FAL. Retardo mental ocorrer em 90% destas crianas e
malformaes congnitas em 25%, dentre as quais malformaes cardacas, microcefalia, anomalias vertebrais
e estrabismo
1,2
. O perodo crtico para o sistema nervoso central, crnio e corao ocorre entre a 5
a
e a 8
a
semana
aps a ltima menstruao. Portanto, se uma grvida com FNC no estiver metabolicamente controlada antes
da 5
a
semana de gestao, os nveis altos de FAL passam para o feto atravs da placenta e vo exercer efeitos
teratognicos irreversveis no seu desenvolvimento
2
.
O controle metablico atingido com nveis de FAL < 6 mg/dl antes da concepo e durante toda a
gestao
2
. As normas britnicas e alems recomendam manter estes nveis entre 1 e 4 mg/dl (60-240 mmol/l)
antes e durante a gestao, enquanto o Estudo Colaborativo Materno de FNC, baseado em mais de 500
gestaes, recomenda mant-los entre 2-6 mg/dl (120-360 mmol/l)
16
.

8 CENTRODEREFERNCIA
O tratamento dos pacientes com FNC, conforme defnido pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal
do Ministrio da Sade, deve ser realizado em centros de atendimento estaduais especializados (Servio de
Referncia em Triagem Neonatal - SRTN), incluindo, tambm, aconselhamento gentico
9
. O acompanhamento
dos pacientes deve ser feito por equipe multidisciplinar com composio mnima de mdico e nutricionista
especializados, podendo agregar outros profssionais na dependncia da estrutura do servio
22
.
9 TRATAMENTO
Dieta restrita em FAL efcaz em reduzir os nveis sanguneos de FAL e melhorar o QI e o prognstico
neuropsicolgico dos pacientes com HFA
24
.
O tratamento deve ser iniciado to cedo quanto possvel, idealmente at o 10
o
dia de vida. O aleitamento
materno deve ser encorajado e associado ao uso de frmula isenta de FAL. Os nveis de FAL devem ser
diminudos rapidamente
1,3,5,16,24
.
Estudos randomizados controlados so necessrios, mas a tendncia atual recomendar tratamento
diettico para toda a vida
1,6,12,16,20,24-26
. O conceito de que, devido maturidade cerebral, o QI estabilizaria
aps os 10 anos de idade
27
no foi confrmado em recente metanlise que mostrou associao inversa
entre os nveis de FAL e QI. Nesta metanlise, para cada aumento de 1,7 mg/dl nos nveis sanguneos de
FAL, houve reduo de 1,3 a 3,9 pontos no QI em pacientes com FNC tratados precocemente, com nveis
de FAL acima 6,5 a 12,5 mg/dl, mostrando que o crebro continua susceptvel neurotoxicidade da FAL
10
.
O suporte principal para o controle metablico dos pacientes dieta restrita em alimentos que contenham
FAL combinada com um substituto proteico isento ou com taxas muito baixas de FAL. Geralmente so misturas
de aminocidos ou hidrolisados de protenas que suprem as necessidades para crescimento e desenvolvimento
normais
1,5,8,28,29
, evitando nveis neurotxicos de FAL, mas ao mesmo tempo oferecendo-o em quantidades
mnimas necessrias. Estas quantidades podem vir das frmulas industrializadas ou do prprio leite materno,
que possui menor teor de FAL do que as frmulas e maiores benefcios imunolgicos e psicolgicos
2,13,22,28,30,31
.
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Fenilcetonria
As frmulas so medicamentos que devem conter as quantidades recomendadas de vitaminas e sais
minerais adequadas faixa etria do paciente, ou seja, devem seguir as recomendaes da Resoluo
RDC n
o
269, de 22/11/2005, da ANVISA, para pessoas normais. A frmula isenta de fenilalanina
recomendada para todos os pacientes em todas as idades, sendo que a quantidade e qualidade (tipo
de frmula) varia conforme a idade e peso.
O tratamento sempre acompanhado de monitoramento rigoroso dos nveis sricos da FAL
1,16,22,28,30,32,33
.
O tratamento diettico restritivo bem sucedido, requerendo adeso contnua dos pacientes e de suas
famlias
22-24
. Os maiores benefcios do manejo diettico ocorrem no recm-nascido e na criana, mas,
conforme comentado anteriormente, o controle por toda a vida dos nveis da FAL srica recomendado
para prevenir manifestaes neurolgicas, comportamentais e cutneas na vida adulta
22,34,35
.
Para crianas com FNC, visando no incorrer em prejuzo do seu crescimento, recomenda-
se ingesto de protenas acima (em torno de 113% a 129%) do preconizado para crianas no
fenilcetonricas da mesma faixa etria
36
. A ingesto de frmula deve ser dividida em 3 pores junto s
refeies principais
37
.
Quanto populao de adultos nascidos antes dos testes de rastreamento, portadores de
incapacidades intelectuais, problemas de comportamento e dependentes, h estudo que sugere que a
dieta restrita em FAL melhora o comportamento, o que, consequentemente, propicia melhor qualidade
de vida aos pacientes e a seus cuidadores
38
. Outros estudos sugerem que diagnosticar adultos com
retardo mental portadores de FNC importante, j que o tratamento diettico especfco benfco
mesmo numa fase tardia
13,39
. Os efeitos deletrios do excesso de FAL sobre o sistema nervoso central
ocorridos nos primeiros anos de vida so irreversveis, no entanto certos efeitos txicos sobre distrbios
comportamentais parecem ser reversveis, como a melhora da agitao e da agressividade
40
.
A composio da dieta para FNC mudou muito pouco desde que foi instituda nos anos 1950.
Basicamente, uma dieta pobre em protenas suplementada por uma mistura de aminocidos isenta
de FAL e acrescida de minerais, vitaminas e outros nutrientes
21
.
Segue um

Guia Diettico para FNC.
Alimentos
1
GrupoVerde
Permitidos - Alimentos deste grupo no precisam de clculo do contedo de FAL para serem
consumidos
Frutas: maioria das frutas, com exceo de fgos secos
Vegetais: maioria dos vegetais, picles em vinagre
Gorduras: manteiga, margarina, toucinho, leos e gorduras vegetais
Bebidas: limonada, caf, ch, gua mineral, sucos de frutas e refrigerante sem aspartame
Acares: refnados, balas de frutas e gomas, mel, pirulitos, geleias de frutas, manjar, tapioca, sagu
GrupoAmarelo
Alimentos deste grupo contm nveis mdios de FAL, devendo seu contedo ser calculado
acuradamente. Pesar a comida aps cozinhar
Vegetais: batatas, aipim, batata doce
Frutas: banana (uma pequena poro por dia), abacate, maracuj, frutas secas
Alimentos especiais com baixo teor de protena
Arroz
GrupoVermelho
Alimentos deste grupo contm altos nveis de FAL e no devem ser consumidos por pacientes com
FNC
Todos os tipos de carne, peixe, ovos
Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijo, leite e produtos feitos destes alimentos
Laticnios: leite, queijos, sorvete, cremes
Gros, mingau de leite, cereais, po, massas, aveia
Chocolate e achocolatados
Aspartame
9
219
220
MacDonald e colaboradores
41
demonstraram que o uso livre de frutas e vegetais contendo 51 a 100mg/100g
de FAL no descompensa crianas portadoras de FNC e aumenta a tolerabilidade da dieta. So permitidos
livremente bananas, cogumelos, alho-por, abacate e passas de uvas secas.
Complementos
Os aminocidos essenciais, as vitaminas e os sais minerais so administrados por meio de frmulas
alimentares, normalmente apresentadas em forma de p e consumidas aps dissoluo em lquidos. So
misturas de aminocidos sintticos isentas de FAL e acrescidas dos elementos acima citados mais gorduras e
carboidratos para suprir as necessidades das diferentes faixas etrias. Estas misturas possuem odor e paladar
desagradveis, e sua ingesto, contrariando as orientaes, geralmente feita de uma vez s, prejudicando sua
utilizao biolgica e aumentando os efeitos adversos (nuseas, vmitos, tonturas, diarreia). A qualidade de vida
sob esta dieta fca comprometida, e a adeso ao tratamento diminui medida que o paciente cresce
20,21
.
No mercado esto disponveis vrias formulaes que se diferenciam pelo teor calrico, pela adio de
gordura e carboidratos e, principalmente, pela especifcao etria. Embora sejam de fcil prescrio, so produtos
caros e resultam numa dieta pouco palatvel e montona
20
. Um primeiro estudo randomizado controlado cruzado
foi realizado com um substituto proteico lquido pronto para ser ingerido. Sua resposta foi efcaz, melhorando a
adeso e a independncia de adolescentes e adultos
42
.
Alguns substitutos proteicos em cpsulas, pequenas barras e sachs com gosto e cheiro de frutas mais
palatveis j so oferecidos em lojas especializadas, com melhor aceitao do que as frmulas tradicionais
43
. No
entanto, a restrio diettica, que o grande problema da adeso, continua.
As quantidades de aminocidos, protenas e FAL recomendadas esto detalhadas nas tabelas abaixo.
Para crianas de at 2 anos de idade, recomenda-se que o consumo da frmula isenta de FAL seja
distribudo igualmente ao longo das 24 horas do dia para minimizar as futuaes nas concentraes plasmticas
de FAL e dos aminocidos. A administrao deve ser feita em 6 pores iguais, divididas durante o dia e a noite,
reproduzindo o padro fsiolgico dos indivduos normais
44
.
Para adolescentes e adultos, as orientaes variam e so mais ou menos liberais, mas o consenso que
a dieta deve ser seguida por toda a vida
9
.
Tabela1-RecomendaesDiriasdeIngestodeAminocidoseProtenaTotaisparaLactentes,Crianas
eAdultosPortadoresdeFNC
Idade(anos)
Protenadafrmulametablica
(g/kgdepeso/dia)
Protenatotal
(g/kgdepeso/dia)
0 a 2 2,5 (mnimo) 3
3 a 10 1,7 2 a 2,5
11 a 14 1,25 1,5
> 14 0,8 1
Adaptado de MacDonald e colaboradores 2006
31
; Acosta e colaboradores 2003
36
;
Cockburn e colaboradores 1993
45
Tabela2-OrientaoInicialparaoUsodeFAL
Idade(anos)
NecessidadeaproximadadeFAL
(mg/kgdepeso/dia)
0 a 0,5 20 - 70
0,5 a 1 15 - 50
1 a 4 15 - 40
4 a 7 15 - 35
7 a 15 15 - 30
15 a 19 10 - 30
Fonte: Acosta e colaboradores 2003
36
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Fenilcetonria
O tratamento diettico restritivo em alimentos que contenham FAL deve ser mantido por toda a
vida
1,2,6,12,16,22,25,26
. Desta maneira, a adeso dieta um dos fatores mais crticos a serem abordados
pelas equipes multidisciplinares e gestores de sade pblica que lidam com esta doena
22
.
FNC uma das poucas doenas genticas em que o retardo mental pode ser prevenido
com diagnstico e tratamento precoces
21
. Com o aumento da experincia e dos dados da literatura
especializada, consenso que a maior adeso ao tratamento e a manuteno da dieta por toda a
vida promovem melhor resultado a longo prazo no que diz respeito ao crescimento, desenvolvimento,
comportamento e cognio dos portadores de fenilcetonria
22,31
. So pessoas que passam a conviver
em sociedade sem desvios comportamentais, vislumbrando o pleno exerccio de sua cidadania, como
indivduos inclusos e produtivos
22,46
.

10 MONITORIZAO
Recomenda-se que a monitorizao dos nveis sricos de FAL seja feita a cada 15 dias nos
pacientes fenilcetonricos de at 1 ano de idade e nas mulheres grvidas e mensalmente nos demais
ao longo da vida. Esta recomendao poder ser adaptada s necessidades dos pacientes e s
condies do centro de tratamento.
As concentraes de FAL recomendadas e associadas a um timo neuro-desenvolvimento so
incertas. No h consenso entre os diferentes centros americanos ou pases. O Consenso do Instituto
Nacional de Sade Americano (NIH) de outubro de 2000 recomenda
47
:
0 a 12 anos - manter entre 2 a 6 mg/dl ou 120 a 360 mmol/l;
> 12 anos - manter entre 2 e 15 mg/dl ou 120 a 900 mmol/l.
Nveis mais baixos - entre 2 a 10 mg/dl ou 120 a 600 mmol/l - so fortemente encorajados, j que
o desenvolvimento cerebral continua durante a adolescncia e pouco se sabe sobre nveis mais altos
de FAL aps os 12 anos de idade. Os guias enfatizam os fatores individuais na tomada de decises em
cada caso
8,16
.
Neste protocolo, a recomendao para os nveis-alvo de FAL esto contidos na Tabela 3
48
.
Tabela3-Nveis-AlvodeFALPreconizados
Idade FALalvo(mol/l) FALalvo(mg/dl)
0 - 12 meses 120 - 360 2 - 6
1 - 13 anos 120 - 360 2 - 6
> 13 anos
permitido
desejvel
gestao
120 - 900
120 - 600
120 - 360

2 - 15
2 - 10
2 - 6
Fonte: Blau e Blaskovics (1996)
48
Estudos indicam alta incidncia de osteopenia nestes pacientes, assim como defcincias
nutricionais naqueles que no aderem dieta ou que no consomem adequadamente a frmula
metablica. A defcincia de vitamina B12 comum. Portanto, o controle de vitamina B12, ferrititina,
hemoglobina e clcio deve ser realizado uma vez ao ano, e os pacientes, tratados conforme o caso. O
raio X simples para avaliar a idade ssea deve ser feito em crianas e adolescentes, e a densitometria
ssea, a cada 2 anos, para avaliao da densidade mineral ssea nos pacientes com mais de 18
anos
9,22,25
.
Nesta rotina de cuidados, monitorar o crescimento e o desenvolvimento nutricional, intelectual e
neuropsicolgico mandatrio.

221
222
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Fenilcetonria
225
226
Recomendaes dirias de ingesto de aminocidos e protena totais para lactentes,
crianas e adultos portadores de FNC
Idade (anos)
Protena da frmula metablica (g/kg
de peso/dia)
Protena Total (g/kg de peso/dia)
0 a 2 2,5 (mnimo) 3
3 a 10 1,7 2 a 2,5
11 a 14 1,25 1,5
Acima de 14 0,8 1
Recomendaes de FAL que podem ser utilizadas como orientao inicial
Idade (anos) Necessidade aproximada de FAL (mg/kg de peso/dia)
0 a 0,5 20 70
0,5 a 1 15 50
1 a 4 15 40
4 a 7 15 35
7 a 15 15 -30
15 a 19 10 30
Nveis alvo de FAL preconizados neste Protocolo
Idade FAL alvo (mi mol/L) FAL alvo (mg/dL)
0 12 meses 120 360 2 6
1- 13 anos 120 360 2 6
> 13 anos
- permitido
- desejvel
- gestao
120 900
120 600
120 360
2 15
2 10
2 6
Fenilcetonria
Dieta restrita em FAL de acordo com idade
Paciente com diagnstico fenilcetonria
Critrios de excluso
Tirosinemia
Hiperfenilalaninemia transitria
Hiperfenilalaninemia por defeito de BH4
Critrios de incluso
Fenilalanina (FAL) > 10 mg/dl ou
Fenilalanina entre 8 e 10 mg/dl em 3
dosagens consecutivas
Monitorar nveis de FAL
Quinzenalmente: 1 ano de vida e gestantes
Mensalmente: demais indivduos
Ajustar prescrio da frmula e da dieta
objetivando os nveis sricos de FAL
Frmula isenta em FAL de acordo com a idade
Fenilcetonria
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Fenilcetonria
Paciente solicita a
frmula.
Fluxograma de Dispensao de Frmula de aminocidos isenta de
fenilalaninaFenilcetonria
preenchido e demais
Orientar o
paciente.
CID-10, exames e doses
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
tratamento
Entrevista
monitorizao
Paciente apresentou alterao
com o curso do tratamento?
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim
No
CID-10: E70.0, E70.1
Exames:
Nveis de fenilalanina (se entre 8-10 mg/dL
apresentar 3 exames consecutivos)
Dose:
Frmula isenta de fenilalanina: de acordo
com a idade, ver PCDT
nveis de fenilalanina. Periodicidade: a cada
15 dias para pacientes com at um 1 ano de
idade e para as mulheres grvidas. Aos demais
casos, a cada ms.
FluxogramadeDispensaodeFrmuladeAminocidos
IsentadeFenilanina
Fenilcetonria
227
228
Fenilcetonria
1 DaDosDoPaCiente
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2 avaliaoFarmaCoteraPutiCa
2.1 Foi realizado teste do pezinho ao nascer?
o no g Como foi feito o diagnstico?_______________________________________________________
o sim
2.2 Qual idade de diagnstico?________________________________________________________________
2.3 Tem histria familiar da doena?
o no
o sim g Qual o grau de parentesco?________________________________________________________
o no
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?______________________________________________________
3 monitorizaoDotratamento
Inicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de FAL
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Fenilcetonria
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ms 8
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ms 9
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ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista*
Data
Idade
Peso
Dosagem de FAL
* At o primeiro ano de tratamento as dosagens de FAL devem ser feitas a cada 15 dias.
3.1 Apresentou alguma doena no decorrer do tratamento? o no o sim g Quais?
Datada
entrevista
Doena/manifestaes Datade
diagnstico
3.2 Comeou a fazer uso de algum medicamento? o no o sim g Quais?
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
3.3 Quantas vezes por dia est usando a frmula? (reforar importncia da utilizao da frmula
fracionada durante o dia)
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
229
230
taBelaDereGistroDaDisPensao
1
o
ms 2
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ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
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ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Fenilcetonria
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232
FrmuladeAminocidosIsentadeFenilalanina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE FenilCetonria.
1 DOENA
uma doena gentica caracterizada pelo defeito ou ausncia de uma enzima (fenilalanina hidroxilase),
que degrada a fenilalanina, levando a um aumento desta no organismo.
Se a doena no tratada, o aumento da fenilalanina no sangue traz uma srie de problemas de sade,
tais como atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulses, agitao, tremores e
agressividade, dentre outros.
2 FRMULA
Esta frmula usada na dieta de fenilcetonricos, sendo calculada de acordo com o peso e a necessidade
nutricional.
Se a doena identifcada logo ao nascer e o tratamento estabelecido adequadamente (dieta restrita
de fenilalanina e uso da frmula isenta deste aminocido), o indivduo pode levar uma vida normal, sem
sequelas.
O tratamento (frmula e dieta) deve ser feito por toda a vida.
3 GUARDADAFRMULA
Guarde a frmula protegida do calor e da umidade, conservando-a na embalagem original, bem fechada.
4 ADMINISTRAODAFRMULA
Somente prepare a quantidade que for utilizar no dia, misturando com gua (a temperatura ambiente). A
frmula tambm pode ser misturada aos alimentos, porm no podem estar quentes.
Procure no utilizar o preparado de um dia para o outro.Tome a quantidade indicada pelo mdico ou
nutricionista.
5 USODEOUTROSMEDICAMENTOSOUDIETAS
No faa uso de outros medicamentos ou dietas sem o conhecimento do mdico ou orientao de um
Lembre-se de que a suspenso da dieta (frmula e alimentos restritos de fenilalanina) pode causar
danos srios a sade do paciente.
Mulheres fenilcetonricas que queiram engravidar devem receber orientao mdica.
A amamentao de crianas com fenilcetonria pode ser feita desde que haja controle dos nveis de
fenilalanina no sangue do beb e que haja suplementao da alimentao com a frmula, de acordo com
a orientao do mdico.
7 PARASEGUIRRECEBENDOAFRMULA
- Exames: nveis de fenilalanina a cada ms at 1 ano de idade e, aps, a cada 3 meses.
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Fenilcetonria
8 EMCASODEDVIDA
9 OUTRASINFORMAES
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1 Metodologiadebuscadaliteratura
Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com a expresso Liver Transplantation[Mesh]
AND Immunosuppression[Mesh]. Da busca, realizada em 01 de maro de 2010 e limitada a artigos em humanos
e na populao peditrica (0 a 18 anos), resultaram 451 artigos dos quais 64 relacionavam imunossupresso
em transplantes peditricos. Desses, a maioria enfocava aspectos conceituais da imunossupresso. Quando
a busca foi dirigida para metanlise ou ensaio clnico randomizado e controlado, foram detectadas 15
referncias, 12 anteriores a 2000 e somente 4 relacionadas aos medicamentos abordados neste protocolo.
Esta busca foi repetida na base de dados Embase, mas no foram identifcados outros artigos alm daqueles
relevantes j identifcados no Medline/Pubmed. Alm disso, foram includos na reviso artigos no indexados
e livros-textos de Hepatologia e Gastroenterologia Peditrica.
O livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site www.uptodateonline.com, tambm foi consultado.
2 iNtroduo
No Brasil, realizaram-se, em 2009, 177 transplantes de fgado em doentes de at 18 anos de idade
e, tambm relativamente a esta faixa etria, forneceram-se 773.420 unidades de imunossupressores, sendo
75,64% de tacrolimo.
Os avanos no desenvolvimento da terapia imunossupressora causaram impacto signifcativo nos
resultados dos transplantes, tanto na longevidade dos enxertos quanto na dos pacientes. Os princpios gerais
da imunossupresso de crianas transplantadas so semelhantes aos de adultos. Os pacientes peditricos
so propensos a respostas imunolgicas mais intensas
1
.
Inexiste consenso sobre o regime ideal de imunossupresso2. Mesmo com os recursos teraputicos
atuais, ainda se observam rejeio aguda em uma alta percentagem de pacientes transplantados, variando
de 20% a 80%, e rejeio crnica em cerca de 5% a 10% dos casos
3-5
.
Dados de 38 centros norte-americanos que realizaram transplantes de fgado em crianas mostraram
que 528 dos 1.092 (48,4%) pacientes apresentaram pelo menos um episdio de rejeio aguda
5
. Na anlise
multivariada dos fatores que infuenciaram os episdios de rejeio, a imunossupresso adotada aps o
transplante foi o fator mais importante. Tacrolimo foi associado a uma taxa menor de rejeio comparativamente
a ciclosporina (44,9% versus 64,3%). O esquema de imunossupresso inicial no infuenciou a sobrevida em
at 3 anos, tanto do enxerto como do paciente. Rejeio crnica foi observada em 5,8% dos casos, e rejeio
resistente a esterides, em 11,2%5.
A rejeio ao enxerto envolve uma grande variedade de clulas: leuccitos T citotxicas (CD8+), clulas T
auxiliares (CD4+), macrfagos e plasmcitos. Na grande maioria dos episdios de rejeio as clulas T so as
principais envolvidas. Forma-se uma cascata de eventos que culmina na expanso clonal de clulas efetoras
e de anticorpos que causam a deteriorao dos enxertos se a reao no for controlada adequadamente
pelos imunossupressores. O processo completo que conduz ativao do linfcito T requer sinais externos
em receptores localizados na membrana das clulas. Ao iniciar a resposta imune, os antgenos presentes
no enxerto so captados e processados pelas clulas que os apresentam os antgenos aos receptores das
clulas T.
6-8
Imunossupresso no Transplante
Heptico em Pediatria
Consultores: Themis Reverbel da Silveira, Carlos Oscar Kieling, Brbara Corra Krug e
235
236
Considera-se como primeiro sinal o reconhecimento das molculas HLA pelo receptor da clula T. H, ento, a
ativao de uma srie de protenas que, por sua vez, ativam as vias bioqumicas efetoras. O segundo sinal importante
para a ativao celular completa da clula T reconhecido pela coestimulao de molculas com seus encaixes.
A coordenao dos sinais intracelulares que ocorrem aps a exposio aos antgenos e a unio com as molculas
coestimuladoras ainda no est completamente elucidada. Sabe-se que necessria a ativao produzida por
protenas regulatrias (as citocinas) do tipo interleucina 2 (IL-2). A interao da IL-2 com seu receptor estimula tanto
a diviso celular (a clula T passar da fase G0 do ciclo celular para a fase ativada G1) quanto a expanso clonal das
clulas auxiliares e citotxicas. O terceiro sinal ocorre quando as citocinas so encaixadas nos seus receptores e
passam a emitir os sinais de transduo para o ncleo das clulas. Estes sinais passam pela protena conhecida como
mTOR (Mammalian target of rapamycin) e ativam sistemas enzimticos importantes para a progresso das clulas da
fase G1 para a fase S da sntese de DNA. O conhecimento dessa cascata de ativao, com a destruio celular cclica
que determina, e do stio de ao dos frmacos imunossupressores importante para a correta terapia da rejeio.
6-8
3 classiFicaoestatsticaiNterNacioNaldasdoeNaseProbleMasrelacioNados
sade(cid-10)
Z94.4 Transplante heptico
4diagNstico
Todos os pacientes que se submeteram a transplante heptico devem receber terapia imunossupressora.
Os objetivos da imunossupresso aps o transplante de fgado so evitar e controlar a rejeio, prevenindo a
leso e a perda do enxerto.
A rejeio ao enxerto em pacientes transplantados hepticos pode ser dividida em rejeio aguda e crnica.
A rejeio aguda a forma mais comum de rejeio ao enxerto e pode ser reversvel, enquanto a rejeio
crnica geralmente irreversvel e costuma ser precedida por episdios de rejeio aguda no resolvidos com
o tratamento.
4.1 REJEIO AGUDA
Na populao peditrica, a rejeio aguda menos frequente em lactentes (20% - 47%) do que em
crianas mais velhas (aproximadamente 50%).9-10 Atualmente, responsvel por perda do enxerto em menos
de 10% dos casos.
Diagnstico clnico
A rejeio aguda ocorre geralmente nas primeiras semanas aps o transplante, mas pode se manifestar em
qualquer perodo aps o procedimento. As manifestaes clnicas so variveis, desde ausentes at presena de
ictercia, febre e dor abdominal de grande intensidade.

Diagnstico laboratorial
Frequentemente h alterao de enzimas hepatobiliares (gama-glutamiltransferases e aminotransferases)
e hiperbilirrubinemia. O hemograma pode apresentar leucocitose e eosinoflia.
Diagnstico histolgico
Os critrios diagnsticos da rejeio aguda e de sua gravidade so essencialmente histolgicos. Suas
bases foram defnidas em reunies de consenso conhecidas como Critrios de Banff
11
. O ndice Banff de
atividade/intensidade da rejeio gradua o processo em 3 graus (leve, moderado e grave) e, apesar de no ter
sido validado para pacientes peditricos, apresenta indiscutvel utilidade prtica. Nos casos de rejeio leve,
h, no fgado, discreto infltrado infamatrio com alteraes limitadas a poucos espaos portais; nos casos de
rejeio moderada, as alteraes se estendem para a maioria dos espaos portais; nos de rejeio grave, alm
disso, observam-se infamao perivenular que se estende ao parnquima e necrose de hepatcitos.
4.2 REJEIO CRNICA
A prevalncia de rejeio crnica em crianas inferior a 10% dos transplantados de fgado
9
. O curso
clnico varivel e inclui desde a ausncia de sintomas at o desenvolvimento de manifestaes relacionadas
isquemia progressiva dos ductos biliares e dos hepatcitos.
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Imunossupresso no Transplante Heptico em Pediatria
Diagnstico clnico
Na fase inicial, pode ser indistinguvel da rejeio aguda. caracterizada pela colestase
progressiva devido a ductopenia. Ocorre geralmente no primeiro ano aps o transplante.

Diagnstico laboratorial
As principais alteraes laboratoriais no incio do processo esto associadas elevao das
bilirrubinas sricas e das enzimas que expressam colestase. Posteriormente haver comprometimento
das funes de sntese do enxerto.
Diagnstico histolgico
O diagnstico se baseia na avaliao histolgica. O desaparecimento dos ductos biliares
interlobulares (vanishing bile duct syndrome) em 50% ou mais dos espaos portais, em amostra
histolgica que contenha no mnimo 20 desses espaos, a caracterstica histolgica mais marcante
da rejeio crnica
12
.
5critriosdeiNcluso
Sero includos neste protocolo de tratamento, para recebimento dos medicamentos
imunossupressores, os pacientes peditricos (at 18 anos) submetidos a transplante heptico, conforme
o Regulamento Tcnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente.
6critriosdeeXcluso
Sero excludos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem intolerncia ou
hipersensibilidade a algum dos medicamentos preconizados.
7trataMeNto
A tendncia atual seguir a estratgia de combinar medicamentos visando diminuir seus efeitos
adversos individualmente e oportunizar o bloqueio da ativao imune por diferentes mecanismos
de ao. Assim, as doses de cada frmaco podero ser reduzidas abaixo do nvel txico tanto na
induo quanto na manuteno do tratamento. Em termos gerais, na grande maioria dos programas de
transplantes, a induo da imunossupresso aps os transplantes estabelecida com um inibidor de
calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) associado a corticosteroide endovenoso (EV) em altas doses que
sero reduzidas progressivamente, em 7 a 10 dias. Para a manuteno, o grande desafo assegurar
imunossupresso sem exagerar nas doses dos medicamentos, minimizando as consequncias do uso
a longo prazo.
O nmero de ensaios clnicos randomizados (ECR) relacionados aos efeitos de imunossupresso
em crianas transplantadas de fgado muito reduzido e com nmero pequeno de pacientes.
5,13-15
No
existem ECR bem delineados que possam assegurar diferenas de efetividade de um ou de outro
esquema de tratamento imunossupressor, especialmente no que diz respeito segurana a longo
prazo (sobrevida do enxerto ou do paciente). As consideraes a seguir foram baseadas na experincia
(sries de casos) da grande maioria dos centros transplantadores.
5,6,16,17
De uma maneira simplifcada, podem-se classifcar os imunossupressores em dois grandes
grupos: 1) os especfcos para clulas T, agindo seja por inibio de funo (ciclosporina, tacrolimo) ou
pela reduo do nmero celular (anticorpos anti-receptor IL-2, globulina antitimcitos); e 2) os agentes
teraputicos que agem de maneira inespecfca (corticosteroides, azatioprina e micofenolato).
Tratamento da rejeio aguda
O tratamento da rejeio aguda baseado nos critrios de gravidade de Banff (ver item
Diagnstico). Nos casos de rejeio celular aguda leve, o controle da situao realizado, geralmente,
com o aumento dos nveis sanguneos dos inibidores de calcineurina. Quando a rejeio moderada/
grave, so utilizadas altas doses de corticosteroides e, quando a rejeio do tipo resistente, o esquema
teraputico poder ser triplo, com a incluso de micofenolato ou azatioprina.
A rejeio aguda , em geral, de fcil controle.
237
238
menos comum em lactentes (aproximadamente 20% a 47%)
9,10
e mais frequente em crianas mais velhas
(aproximadamente 50%)
9
. Atualmente responsvel por perda do enxerto em menos de 10% dos casos. Inexiste
consenso sobre qual a melhor alternativa medicamentosa, mas a grande maioria dos esquemas contempla:
administrao em bolus de altas doses de metilprednisolona, 10-20 mg/kg/dia, por via intravenosa em
3 dias consecutivos, seguido por prednisona (via oral) com reduo gradual da dose.
elevao das doses de inibidor de calcineurina (caso o nvel sanguneo esteja baixo); ou
substituio por tacrolimo nos pacientes que esto medicados com ciclosporina.
O controle da rejeio aguda pode ser monitorado pela avaliao bioqumica. Inexiste consenso sobre a
realizao de bipsia heptica para acompanhar a evoluo.
No tratamento da rejeio aguda recorrente adiciona-se micofenolato.
Tratamento da rejeio crnica
Os pacientes peditricos respondem relativamente bem ao aumento das doses dos imunossupressores,
assim como adio de micofenolato e substituio de ciclosporina por tacrolimo. A falta de resposta indica a
necessidade imperiosa de retransplante.
Imunossupressores inibidores da calcineurina: ciclosporina e tacrolimo (TAC)
So agentes imunossupressores de primeira linha. Aps os transplantes, so utilizados inicialmente em
associao com os corticosteroides na induo e, posteriormente, na manuteno a longo prazo. O esquema
de administrao varia ao longo da vida do indivduo transplantado. Os medicamentos inibidores da calcineurina
agem a partir da sinalizao dos receptores das clulas T mediante a formao de complexos com as protenas
receptoras (cicloflina para a ciclosporina e FK-BP para o TAC). Os complexos imunoflina-frmaco inibem a
atividade fosfatsica da calcineurina e impedem a defosforilao do fator nuclear da clula T ativada. Ambas
apresentam toxicidade semelhante no tocante gravidade e incidncia de nefrotoxicidade, hipertenso arterial
e neurotoxicidade.
13,14,18,19
Ciclosporina
A ao principal da ciclosporina o bloqueio dos efeitos das clulas T sem causar mielossupresso ou
inibir a imunidade dirigida contra organismos bacterianos. O local da ao da ciclosporina o citoplasma onde
feita a ligao com um receptor proteico da famlia das imunoflinas, a cicloflina. Para que haja a reao de
isomerizao das pontes de ligao peptdica, necessria a presena de cicloflina. Essa atividade interrompida
quando a cicloflina se junta ciclosporina. Este complexo liga-se, ento, calcineurina e inibe a expresso de
vrios fatores que so crticos para a ativao da clula T. A ciclosporina age sobre os linfcitos T auxiliares e
sobre os citotxicos bloqueando a produo de IL-2 e de outras citocinas (IL-1, IL-3, IFN-gama). A inibio da
atividade de IL-2 especialmente importante e est associada reduo de resposta a antgenos HLA-I e II que
so fundamentais para desencadear a cascata da rejeio. Haver, ento, um efeito redutor na ativao e na
proliferao dos linfcitos.
7

O metabolismo da ciclosporina ocorre primariamente no fgado, no sistema enzimtico citocromo P450,
e gera mais de 17 metablitos. Aps a biotransformao no fgado, a maior parte de ciclosporina excretada
pela bile e uma pequena poro reabsorvida, estabelecendo, assim, um ciclo enteroheptico. A meia-vida do
medicamento varivel de paciente para paciente, sendo, em geral, de aproximadamente 15 horas (variao
de 10-40 horas. Sua biodisponibilidade geralmente se situa entre 20% e 50% da dose oral, j a administrao
endovenosa contnua produz nveis sistmicos mais constantes. Uma vez absorvida, a ciclosporina se distribui
no sangue nos componentes hidrofbicos: 50% se liga a eritrcitos, 10% aos leuccitos e 40% a lipoprotena.
Considerando que a eliminao da ciclosporina depende da atividade do citocromo P450, ela ser modifcada
segundo a funo do enxerto.
7

Tacrolimo (TAC)
A estrutura qumica de um composto hidrofbico, virtualmente insolvel em gua e pouco absorvido no
trato intestinal. Em 1987, fnalmente, foi selecionada uma formulao que satisfez os requisitos de absoro
oral e de estabilidade. 100 vezes mais potente do que a ciclosporina na inibio de linfcitos in vitro e 10
vezes in vivo. Inibe muitos outros fatores envolvidos nas reaes de rejeio, tais como: produo de linfocinas,
expresso de IL-2, IL-4, IL-8 e IFN-gama.
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Em termos simplifcados, TAC forma um complexo com a protena FK-BP (FK binding protein) e
se torna biologicamente ativo. O complexo ativado se liga calcineurina, necessria para a ativao
da clula T, por via dependente de clcio. Esta inibio resulta na diminuio dos fatores de transcrio
da clula T (NF-AT) responsveis pela ativao e transcrio dos genes de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4.
IL-5, IFN gama, TNF-alfa) determinando bloqueio da ativao dos linfcitos. Alm disso, o TAC reduz a
imunidade humoral pela inibio de clulas B secundria ao bloqueio da produo de IL-2.
O TAC rapidamente absorvido, com um tempo mdio para atingir o pico de concentrao de
aproximadamente 1,5-2 horas. Na circulao, liga-se aos eritrcitos, resultando numa taxa de distribuio
sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. O jejuno e o duodeno so os principais locais de
absoro, e a bile a via mais importante de eliminao. quase completamente metabolizado pelo
sistema enzimtico do citocromo P-450-3A4 antes de sua eliminao do organismo e apenas menos
de 2% encontrado na urina. A biodisponibilidade aps administrao oral de 20%-25% e bastante
varivel entre os indivduos, no havendo correlao entre a dose e o nvel srico. Vrios medicamentos
interagem com TAC aumentando ou diminuindo os nveis sanguneos quando coadministrados. O TAC
no removido por dilise.
7

Corticosteroides (prednisona, prednisolona e metilprednisolona)
Estes medicamentos constituem at hoje a base da induo e da manuteno da terapia
imunossupressora. No ps-operatrio precoce, so utilizados em altas doses que sero reduzidas nas
primeiras semanas, progressivamente, at a desejvel retirada completa a partir do 3 6 ms se no for
observada rejeio. Possuem efeito anti-infamatrio inespecfco e atuam sobre a transcrio de citocinas.
Os corticosteroides exercem suas atividades imunossupressora no seletiva e anti-infamatria
mediante uma ampla variedade de mecanismos. Previnem o recrutamento e a ativao das clulas
T e, dentro de poucas horas aps a administrao, j existe uma reduo signifcativa no nmero
de linfcitos. Inibem tambm a expresso de citocinas (IL-1, IL-2, IL-6) necessrias para a ativao
linfocitria, o fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a habilidade dos macrfagos de responderem
a sinais derivados dos linfcitos. Alm disso, h receptores em moncitos, neutrflos e eosinflos
7
.
A absoro razoavelmente uniforme e rpida no trato digestivo. Circulam no sangue ligado a
protenas plasmticas (albumina e outras glicoprotenas) e tm uma vida mdia de aproximadamente
3 horas. So metabolizados no fgado, e os metablitos inativos so eliminados pela urina. Estes
medicamentos cruzam a placenta e so encontrados no leite materno.
7
Azatioprina (AZA)
Este medicamento metabolizado no fgado onde convertido em 6-mercaptopurina e,
posteriormente, ao composto ativo cido tioinosnico. Atua como anlogo das bases da purina inibindo
a sntese de DNA e RNA celulares. Os metablitos so excretados na urina. Quando houver alterao
renal signifcativa, as doses devem ser reduzidas. No est envolvida na produo de citocinas, mas
afeta as respostas humorais e celulares, pois tem efeitos tanto nos linfcitos T quanto nos B. H,
portanto, reduo na secreo de imunoglobulinas e de IL-2. Pode ser utilizada para complementar a
ao do esquema corticoide com inibidores da calcineurina.
8

cido micofenlico
O cido micofenlico a forma ativa de um antibitico com propriedades imunossupressoras,
isolado a partir do cultivo de Penicillium. H dois compostos disponveis, micofenolato de mofetila
(MMF) e micofenolato de sdio (MFS), que, aps a absoro, so rapidamente convertidos em cido
micofenlico no fgado. Este medicamento pode ser usado em combinao com corticosteroides e
inibidores da calcineurina. Apesar de terem mecanismos de ao semelhantes, o cido micofenlico
um imunossupressor mais efetivo e tem menos efeitos adversos do que a azatioprina
7
.
O cido micofenlico atua inibindo seletivamente a sntese de purinas e, portanto, um potente
inibidor especfco da proliferao das clulas T e B. O frmaco metabolizado pela da glicuronil
transferase e eliminado, em cerca de 90%, pela urina como um glicurondio do cido micofenlico,
sua forma inativa. Em caso de insufcincia renal, deve haver ajuste da dose. A biodisponibilidade oral
do cido micofenlico varia de 80,7% a 94% aps a administrao do MMF e de aproximadamente
239
240
72% aps MFS. Porm os efeitos adversos so similares nas duas formulaes porm o MFS apresenta
menos efeitos colaterais gastrointestinais do que o MMF; a efccia e a segurana so similares para doses de
1.000 mg, 2 vezes ao dia, de MMF e de 720 mg, 2 vezes ao dia, de MFS.
7,9,10,20
7.1 FRMACOS
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg. Soluo oral de 100 mg/ml (frascos de 50 ml)
Metilprednisolona: soluo injetvel de 500 mg
Micofenolato de mofetila: comprimidos de 500 mg
Micofenolato de sdio: comprimidos de 180 e 360 mg
Prednisolona: soluo oral de 1 mg/ml
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
Tacrolimo: cpsulas de 1 e 5 mg
Ciclosporina
Em razo de sua propriedade lipoflica, a ciclosporina, quando administrada por via intravenosa, exige que
seja utilizado vidro, e no material plstico para no aderir s paredes. Quando a via oral adotada, deve-se controlar
a ingesto de alimentos, pois h infuncia na absoro do medicamento. A soluo oral, pouco palatvel, deve
ser diluda, de preferncia, com suco de laranja ou de mas; tambm podem ser usados refrigerantes ou outras
bebidas, de acordo com o gosto individual. Devido possvel interferncia no sistema enzimtico 450-dependente,
deve-se evitar a diluio em suco de grapefruit e de uva, por determinar aumento nos nveis da ciclosporina.
Durante a hospitalizao, a dose inicial de ciclosporina a ser administrada intravenosamente de 2 mg/kg/dia
em infuso contnua. Logo aps, deve ser trocada para via oral (5 mg/kg/dia). A dose depende da eventual
combinao com outros medicamentos. Na impossibilidade da manuteno da via oral, a ciclosporina pode ser
administrada intravenosamente, sendo a dose preconizada de 1/3 da dose calculada para via oral (Tabela 1).
Tabela 1 - Estratifcao de Risco na Neutropenia Febril
13,16-22
Avaliao dos nveis sanguneos de ciclosporina
Tempo aps transplante (em meses)
Nvel srico
0 3 meses 200 - 250 ng/ml
4 12 meses 150 - 200 ng/ml
A partir do ms 12 50 - 100
Tacrolimo
A dose inicial de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia dividida em duas administraes, por sonda nasogstrica, tem incio
6 horas aps a cirurgia. A administrao deve ser feita 1 hora antes ou 1 hora aps a alimentao para evitar
alterao da absoro (Tabela 2).
Tabela 2 - Nveis Sanguneos de Tacrolimo na Imunossupresso Primria e na Terapia de Resgate
Imunossupresso primria Valores mnimos mximos
Do 1 ao 14 dia 10 15 ng/ml
Do 15 ao 30 dia 5 10 ng/ml
Do 1 a 3 ms 5 8 ng/ml
A partir do 3 ms 5 6 ng/ml
Terapia de resgate
Rejeio aguda 10 15 ng/ml
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Corticosteroides
O esquema do uso dos corticosteroides varia muito nos diferentes programas de transplante. Um
dos fatores a considerar a indicao dos transplantes. Nos casos de infeces virais em atividade
(hepatite C, por exemplo), h interesse em rapidamente diminuir-se a dose. Nos casos de doena
autoimune, no h urgncia na reduo das doses. De uma maneira geral, inicia-se por ocasio da
cirurgia com uma formulao intravenosa (usualmente metilprednisolona) que, to logo seja possvel,
ser substituda por prednisona ou prednisolona, por via oral. A maioria dos centros de transplante
peditrico adota o esquema apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 - Esquema de Corticosteroides utilizado no Transplante de Fgado
1) Intraoperatrio aps a revascularizao do enxerto: 10 mg/kg metilprednisolona em infuso por via
intravenosa
2) No ps-operatrio (Prednisona por via oral)
PO 1 10 mg/kg/dia
PO 2 8 mg/kg/dia
PO 3- 6 mg/kg/dia
PO 4- 4 mg/kg/dia
PO 5 2 mg/kg/dia
PO 6 at PO 10 1 mg/kg/dia
PO 11 at at o terceiro ms manter 0,5 mg/kg/dia
Dependendo da evoluo suspender corticide aps o terceiro ms, com exceo dos casos de
doena autoimune.
Azatioprina
Dose inicial 1 a 2 mg/kg/dia em uma nica administrao.
cido mofetlico
- Micofenolato de mofetila: a dose inicial de 10 a 20 mg/kg/dia em duas administraes, por
via oral, de 12/12 horas.
- Micofenolato de sdio: a dose inicial de 7,5 a 15 mg/kg/dia em duas administraes, por via
oral, de 12/12 horas.
Ganciclovir e aciclovir podem aumentar a concentrao plasmtica de cido mofetlico e
potencializar a supresso medular. Cuidado tambm deve ser tomado com o uso concomitante de outras
substncias, como anticidos que contenham magnsio e alumnio, colestiramina, ferro, metronidazol,
norfoxacina e rifampicina, pois poder haver reduo dos nveis de cido mofetlico. O controle dos
nveis sanguneos no usualmente realizado.
7.3teMPodetrataMeNtocritriosdeiNterruPo
Aps os transplantes, a imunossupresso deve, a priori, ser mantida pelo resto da vida
dos indivduos. No h tempo defnido para a manuteno dos medicamentos. A intensidade da
imunossupresso e o nmero dos medicamentos utilizados sero defnidos conforme a evoluo dos
pacientes e a diminuio da reao imunolgica ao enxerto. A Tabela 4 resume os efeitos adversos dos
medicamentos.
241
242
Tabela 4 - Efeitos Adversos dos Imunossupressores mais Utilizados em Transplante de Fgado.
6,21
Ciclosporina Tacrolimo Corticosteroides Azatioprina
cido
micofenlico
Leucopenia X X
Anemia X X
Trombocitopenia X X
Nefrotoxicidade X X
Hipertenso X X X
Hipomagnesemia X X
Hiperpotassemia X X
Alterao gastrointestinal X X X X X
Alergia alimentar X
lcera digestiva X
Pancreatite X
Hepatotoxicidade X X X
Hiperlipemia X X X
Hiperglicemia X X X
Hiperplasia gengival X
Hirsutismo X
Neurotoxicidade X X X
Crescimento atrasado X
Diabetes melito X X X
M cicatrizao X
Osteoporose X
Catarata X
Alterao psiquitrica X
Alopecia X X X
Fragilidade cutnea X
TAC: tacrolimo, AZA: azatioprina
7.4beNeFciosesPerados
Espera-se, com a imunossupresso, prevenir ou reduzir os episdios de rejeio ao enxerto permitindo
o funcionamento adequado do rgo transplantado. So indispensveis para estabelecer o estado de induo,
manter a imunossupresso e tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e crnica.
8 MoNitoriZao
A monitorizao dos efeitos esperados dos imunossupressores realizada periodicamente por meio
de exames bioqumicos e, eventualmente, atravs da avaliao histolgica do fgado. Os inibidores de
calcineurina devem ter seu nvel sanguneo avaliado para ajuste da dose janela teraputica.
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Ciclosporina
A dose do medicamento deve ser ajustada a partir dos nveis sanguneos desejados. O
monitoramento deve ser realizado rotineiramente considerando a grande variabilidade na absoro.
Os nveis so os apresentados na Tabela 1. O principal efeito adverso relacionado ciclosporina a
nefrotoxicidade que pode ser aguda ou crnica e necessitar de reduo da dose ou substituio por
outro imunossupressor. Deve-se levar em conta a possibilidade da ciclosporina causar hiperpotassemia
fazendo com que a indicao de diurticos poupadores de potssio seja analisada cuidadosamente.
Outros efeitos txicos esto apresentados na Tabela 4.
Tacrolimo
A principal particularidade no controle dos pacientes em uso deste frmaco a estreita janela
teraputica. Nveis sanguneos baixos (< 5 ng/ml) esto associados suscetibilidade para rejeio, e
nveis altos (> 15 ng/ml), toxicidade. O monitoramento do frmaco baseia-se nos nveis avaliados pr-
dose e no vale. Deve-se tambm levar em considerao o uso de outros medicamentos que interferem
no em metabolismo. aconselhvel na primeira semana ps-transplante que os nveis sejam verifcados
frequentemente. Quando se faz necessrio modifcar a dose deve-se aguardar 48 horas para realizar nova
avaliao dos nveis desejados. Aps o segundo ano de transplante, os pacientes necessitam de doses
menores para manter os nveis adequados (Tabela 2). Nefrotoxicidade seu principal efeito adverso, com
grau semelhante ciclosporina. No entanto, h sugestes de que as taxas relacionadas hipertenso
arterial e hiperlipidemia so menores, porm mais elevadas as do diabetes e de neurotoxicidade.
Corticosteroides
Os efeitos adversos so muitos e os mais signifcativos esto apresentados na Tabela 3. Deve
ser ressaltado o aumento do risco de infeces, um dos mais preocupantes para os transplantados.
No perodo imediatamente aps a realizao do procedimento (primeiro ms), a imunossupresso
intensa, e o risco de infeco, alto. Infeces bacterianas e fngicas so as mais frequentes.
Azatioprina
No recomendada a dosagem de nvel srico deste frmaco. Seus principais efeitos adversos
so os relacionados supresso medular (leucopenia, anemia, trombocitopenia) que costumam
resolver com a reduo/suspenso do medicamento. A srie mais afetada a leucocitria, razo pela
se recomenda controle atravs de hemograma e contagem de plaqueta na primeira semana aps o
incio do tratamento e aps cada aumento de dose. Pode, ainda, podem ocorrer colestase, pancreatite,
doena heptica veno-oclusiva, queda de cabelo e fragilidade das camadas drmicas. A possibilidade
de hepatotoxicidade real e deve ser avaliada periodicamente com provas de funo heptica.
cido micofenlico (micofenolato de mofetila e de sdio)
As reaes adversas mais importantes so supresso medular e alteraes do aparelho digestivo
(diarreia, vmitos, anorexia e dor abdominal). Ocasionalmente, os pacientes podem desenvolver
gastrite, indicando cuidado no seu uso em indivduos com lcera gstrica.
9 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO
A durao do tratamento indeterminada. O funcionamento do enxerto deve ser monitorado por
meio de testes bioqumicos para avaliao da funo heptica. Especial ateno deve ser dada nos
momentos de reduo das doses dos imunossupressores ou de sua retirada.
10 REGULAO/CONTROLE E AVALIAO PELO GESTOR
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao
e a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas
e a adequao de uso dos medicamentos. Doentes transplantados de fgado devem ser atendidos em
servios especializados, para sua adequada incluso no protocolo de tratamento e acompanhamento.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
243
244
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adversos relacionados ao uso de azatioprina, ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato de
mofetila, micofenolato de sdio e tacrolimo, indicados para a imunossupresso no transplante
heptico peditrico.
mdico _______________________________________________(nome do mdico que prescreve).
manter a imunossupresso;
prevenir ou reduzir os episdios de rejeio do fgado;
tratar os eventuais episdios de rejeio aguda e crnica.
efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento:
no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato
de mofetila ou de sdio e tacrolimo na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar
imediatamente o mdico;
azatioprina: h riscos para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior que
o risco e isso deve ser discutido com o mdico;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado,
febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, presso alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento
do colesterol e triglicerdIos, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao,
convulses, confuso, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos
quebradios, coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, infamao
na boca, difculdade para engolir, sangramentos, infamao do pncreas, priso de ventre,
desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores,
aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os
msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e aumento das
mamas;
efeitos adversos da metiprednisolona: reteno de lquidos, aumento da presso arterial,
problemas no corao, fraqueza nos msculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas
de estmago (lceras), infamao do pncreas (pancreatite), difculdade de cicatrizao de
feridas, pele fna e frgil, irregularidades na menstruao e manifestao de diabetes melito;
efeitos adversos do micofenolato de mofetila; e micofenolato de sdio: diarreia, diminuio
das clulas brancas do sangue, infeco generalizada e vmitos, dor no peito, palpitaes,
presso baixa, trombose, insufcincia cardaca, hipertenso pulmonar, morte sbita,
desmaio, ansiedade, depresso, rigidez muscular, formigamentos, sonolncia, neuropatia,
convulses, alucinaes, vertigens, tremores, insnia, tonturas, queda de cabelo, aumento
da quantidade de pelos no corpo, coceiras, ulceraes na pele, espinhas, vermelhido da
pele, priso de ventre, nuseas, azia e dor de estmago, perda de apetite, gases, gastrite,
gengivite, problemas na gengiva, hepatite, sangue na urina, aumento da frequncia ou
reteno urinria, insufcincia renal, desconforto para urinar, impotncia sexual, anemia,
diminuio das plaquetas do sangue, diabetes melito, hipotireoidismo, inchao, alterao
de eletrlitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocloremia), hiperglicemia,
Azatioprina, Ciclosporina, Metilprednisolona, Micofenolato de
Mofetila, Micofenolato de Sdio, Tacrolimo
245
246
hipercolesterolemia, alterao de enzimas hepticas, febre, dor de cabea, fraqueza, dor nas
costas e no abdmen, presso alta, falta de ar, tosse;
efeitos adversos do tacrolimo: tremores, dor de cabea, diarreia, presso alta, nuseas e disfuno
renal, dor no peito, presso baixa, palpitaes, formigamentos, falta de ar, colangite, amarelo,
diarreia, priso de ventre, vmitos, diminuio do apetite, azia e dor no estmago, gases, hemorragia,
dano heptico, agitao, ansiedade, convulso, depresso, tontura, alucinaes, incoordenao,
psicose, sonolncia, neuropatia, perda de cabelo, aumento da quantidade de pelos no corpo,
vermelhido de pele, coceiras, anemia, aumento ou diminuio das clulas brancas do sangue,
diminuio das plaquetas do sangue, desordens na coagulao, sndrome hemoltico-urmica,
edema perifrico, alteraes metablicas (hipo/hiperpotassemia, hiperglicemia, hipomagnesemia,
hiperuricemia), diabetes melito, elevao de enzimas hepticas, toxicidade renal, diminuio
importante do volume da urina, febre, acmulo de lquido no abdmen e na pleura, fraqueza, dor
lombar, atelectasias, osteoporose, dores no corpo, peritonite, fotossensibilidade, alteraes visuais.
continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
o azatioprina
o ciclosporina
o metiprednisolona
o micofenolato de mofetila
o micofenolato de sdio
o tacrolimo
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
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248
Imunssupresso no Transplante Heptico em Pediatria
Paciente com menos de 18
anos que recebeu transplante
heptico
Transplante Heptico em Pediatria
de excluso?
Excluso
do PCDT
Sim No
Terapia de
manuteno
intolerncia ou hipersensibilidade a
algum dos medicamentos do PCDT
Classificar conforme
critrios de Banff em
leve, moderada e grave
Sim
Sim
No
Terapia de
manuteno
Resposta ao
tratamento?
No
Retransplante
Critrios de Banff:
leve: presena de
discreto infiltrado
inflamatrio com
alteraes limitadas a
poucos espaos porta
moderada: as
alteraes se estendem
para a maioria dos
espaos porta
grave: inflamao
perivenular que se
estende ao parnquima
e necrose de
hepatcitos
H manifestaes
clnicas, laboratoriais
ou histolgicas de
rejeio aguda?
Terapia de Induo: inibidor
da calcineurina EV +
corticide EV com posterior
passagem para VO
Tratamento conforme gravidade
leve: elevao dos nveis sanguneos dos inibidores da
calcineurina
moderada/Grave: altas doses de corticosterides
Obs: Se rejeio resistente a estes esquemas
teraputicos: uso de micofenolato e azatioprina
Sim No
H manifestaes
clnicas, laboratoriais
ou histolgicas de
rejeio crnica?
Terapia de
manuteno
Aumento da dose e
imunosupressores OU
dio de micofenolato
OU
Substituio de
ciclosporina por tacrolimo
Monitorizao
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Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato de Mofetila,
Micofenolato de sdio e Tacrolimo
Imunossupresso no Transplante heptico em Pediatria
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim
No
CID-10: Z94.4
Exames:
laudo mdico com comprovao de transplante
heptico em pacientes com at 18 anos
Doses:
Azatioprina: 1-2 mg/kg/dia, VO
Ciclosporina: 2 mg/kg/dia, IV; 5 mg/kg/dia, VO
Micofenolato de mofetila: 10-20 mg/kg/dia,
VO
Micofenolato de sdio: 7,5-15 mg/kg/dia, VO
Tacrolimo: 0,1-0,3 mg/kg/dia, VO
exames bioquimicos. Periodicidade: a critrio mdico
para azatioprina:
hemograma, plaquetas, TGO e TGO. Periodicidade: na
primeira semana e aps a cada mudana de dose
para ciclosporina:
potssio e nvel srico da ciclosporina. Periodicidade: a
critrio mdico
para tacrolimo:
nvel srico do tacrolimo. Periodicidade: a critrio mdico
Fluxograma de Dispensao de Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato
de Mofetila, Micofenolato de sdio e Tacrolimo
249
250
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a causa do transplante? ______________________________________________________________
2.2 Qual a idade em que foi realizado o transplante? _______________________________________________
o no
o sim g Quais? ___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
2.5 Apresentou reaes alrgicas a medicamentos?
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?_____________________________________________________
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Exames Laboratoriais
Exames Inicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
TGO
TGP
Potssio
Ciclosporina srica
Tacrolimo serico
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente.
no Dispensar
sim Passar para a pergunta 3.3
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
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252
Data da
entrevista
Observar as reaes adversas j relatadas de acordo com o medicamento utilizado
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tabeladeregistrodadisPeNsao
1
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ms 2
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ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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ms 10
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ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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254
Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato de Mofetila, Micofenolato
de Sdio e Tacrolimo
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE IMUNOSSUPRESSO EM TRANSPLANTE HEPTICO PEDITRICO.
1 DOENA
Quando um transplante de rgo (como o fgado) realizado, pode ocorrer a rejeio deste rgo pelo
organismo. Por isso, fundamental a utilizao de medicamentos que diminuam o risco desta rejeio,
prevenindo leso ou perda do rgo transplantado. Os medicamentos utilizados para esta fnalidade so
os imunossupressores.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos previnem ou reduzem os episdios de rejeio do rgo transplantado permitindo
seu adequado funcionamento.
Guarde os medicamentos protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variao de temperatura
Tome os comprimidos ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido.
Azatioprina, ciclosporina e tacrolimo devem ser tomados durante ou aps as refeies. Micofenolato de
mofetila/sdio deve ser tomado de estmago vazio (antes das refeies ou 2 horas aps).
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias. Em caso
de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose em dobro para compensar
a que foi esquecida.
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como nuseas, vmito, perda de apetite,
diarreia, priso de ventre, perda de cabelo.
de sade.
Estes medicamentos podem causar problemas ao feto. Por isso, caso engravide comunique-se
imediatamente com o mdico.
No recomendada a amamentao durante o uso dos imunossupressores, pois eles passam para o
leite. Converse com o mdico a respeito.
Estes medicamentos diminuem as defesas do organismo, por isso evite contato com pessoas com
doenas infecciosas.
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- Exames:
para azatioprina: hemograma, plaquetas, TGO e TGO na primeira semana e aps a cada mudana
de dose.
para ciclosporina: potssio e nvel srico da ciclosporina com intervalo de realizao a critrio
mdico.
para tacrolimo: nvel srico do tacrolimo com intervalo de realizao a critrio mdico.

9 eMcasodedVida
10 OUTRAS INFORMAES
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________

255
256
A busca no Medline/Pubmed, utilizando a seguinte estratgia: Leiomyoma/drug therapy[Mesh] OR
Leiomyoma/therapy[Mesh] AND (humans[MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized
Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])), resultou em 1.049 estudos; destes foram avaliadas 8 meta-anlises
e 236 ensaios clnicos randomizados (ECR) com data limite de 31/12/2009. Foram includos apenas meta-
anlises e ECR em pacientes pr-menopusicas com leiomiomatose sintomtica (sangramento uterino e
dor plvica) e cujos desfechos fossem considerados relevantes tais como: volume uterino e dos leiomiomas,
padres hematolgicos, melhora sintomtica, difculdades cirrgicas (tempo cirrgico, intercorrncias),
tempo de hospitalizao, reinternaes, reintervenes, qualidade de vida, efeitos adversos dos tratamentos
e que comparassem tratamento clnico ou cirrgico, placebo ou nenhum tratamento. Das 8 meta-anlises
encontradas, 2 foram excludas uma pelo desfecho avaliado e a outra por ser em idioma (chins). Utilizando
estes critrios foram includos 92 ECR, sendo que 14 estudos foram excludos devido ao idioma (alemo,
tcheco, blgaro, russo e chins).
A busca no EMBASE, utilizando: uterus myoma/exp AND drug therapy/exp AND ([Cochrane review]/
lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic
review]/lim) AND [humans]/lim, resultou em 99 estudos; destes foram includos 20 estudos, destes 13 j
haviam sido includos anteriormente no PubMed, e excludos 79 de acordo com os desfechos de interesse.
A busca na biblioteca Cochrane, utilizando-se o termo leiomyoma resultaram 10 estudos, 7 dos quais
relacionados a leiomiomas uterinos. Cinco considerados relevantes foram includos neste Protocolo.
Captulos de livros e o Uptodate verso 17.2 disponvel em www.UpToDate.com foram utilizados.
2 INTRODUO
Leiomiomas uterinos so tumores benignos originados de clulas musculares lisas do tero contendo
uma quantidade aumentada de matriz extracelular. So envoltos por uma fna pseudocpsula de tecido areolar
e fbras musculares comprimidas. Os miomas so costumeiramente descritos de acordo com sua localizao
1
:
intramurais: desenvolvem-se dentro da parede uterina. Podem ser grandes o sufciente a ponto de
distorcer a cavidade uterina e a superfcie serosa.
submucosos: derivam de clulas miometriais localizadas imediatamente abaixo do endomtrio.
Estes tumores frequentemente crescem para a cavidade uterina.
subseroso: originam-se na superfcie serosa do tero. Podem ter uma base ampla ou pedunculada
e podem ser intraligamentares.
cervicais: localizados na crvice uterina.
Leiomiomas so uma causa comum de morbidade em mulheres em idade reprodutiva. No tm sido
descritos em meninas pr-puberais, embora j tenham sido descritos em adolescentes
2
. A maioria das
mulheres sintomticas apresenta leiomioma na 4 e 5 dcadas de vida
3
. A incidncia varia grandemente de
5% a 80% , de acordo com o mtodo diagnstico utilizado. Em uma amostra aleatria de mulheres entre
25-40 anos de idade
1,4
, ultrassonografa transvaginal detectou uma prevalncia de 5,4%, com uma relao
direta entre prevalncia e idade das pacientes 3,3% para mulheres entre 25 e 32 anos e 7,8% para mulheres
entre 33-40 anos. Uma prevalncia de 6% a 34% de miomas submucosos foi observada em mulheres que
Leiomioma de tero
Consultores:Claudia Mengarda, Jos Geraldo Lopes Ramos, Brbara Corra Krug e
257
258
realizaram histeroscopia como parte da investigao de hemorragia anormal e de 2%-7% nas mulheres sob
investigao de infertilidade
5
.
Alvio dos sintomas comumente ocorre no momento da menopausa, entretanto, a frequente utilizao de
terapia de reposio hormonal na ps-menopausa tem levado a manuteno dos sintomas nestas mulheres
2,3,6
.
Um estudo que acompanhou mulheres com mioma durante a gestao demonstrou um crescimento dos miomas
durante o primeiro trimestre, principalmente nas primeiras 10 semanas; no terceiro trimestre j inicia uma
diminuio do tamanho dos miomas; no perodo do puerprio esta regresso pode ser maior do que o crescimento
ocorrido durante a gestao
7
. Outro estudo
8
, entretanto, demonstrou que a maioria (75%) dos miomas menores
de 5 cm de dimetro desaparece durante a gestao e, entre aqueles maiores de 5 cm de dimetro, apenas 26%
aumentam de tamanho, enquanto 38% permanecem estveis ou diminuem e 36% desaparecem.
Outros fatores que afetam o risco do desenvolvimento de leiomiomas incluem:
paridade - uma ou mais gestaes superando 20 semanas diminui(em) a chance de formao de
miomas
9,10
. Mulheres com 5 ou mais flhos tem uma chance 4 vezes menor de desenvolver miomas do
que nulparas
9
. Esta relao, entretanto, pode ser atribuda associao de infertilidade a miomatose
3
.
anticoncepcional oral (ACO) - de uma maneira geral o uso de ACO protege contra o desenvolvimento
de miomatose
3,9
O uso precoce entre 13 e 16 anos , entretanto, correlacionou-se com aumento
da incidncia em uma anlise
10
. Alguns estudos associam o uso de ACO a uma maior prevalncia de
miomatose, entretanto esse aumento pode ser decorrente de uma maior taxa de diagnsticos uma
vez que pacientes que utilizam hormnios so, frequentemente, monitorizadas mais intensamente
3,5
.
tabagismo - diminui o risco de desenvolvimento de miomatose por mecanismo no compreendido
9
.
dieta - consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas associa-se a aumento do risco de
miomatose enquanto que consumo de vegetais verdes diminui
11
; no h evidncias, entretanto, que
intervenes sobre dieta ofeream benefcio teraputico
2
.
obesidade - mulheres com mais de 70 kg apresentam um risco 3 vezes maior de desenvolver miomas
do que mulheres com menos de 50 kg
3
.
etnia - mulheres negras tm um risco 2-3 vezes maior de desenvolver miomatose do que brancas
2
.
histria familiar - parentes de 1 grau apresentam uma prevalncia 2,2 vezes maior de miomatose do
que indivduos da populao geral
12
.
gentica - o desenvolvimento de miomatose j foi relacionada a alteraes genotpicas especfcas
3,13
,
assim como miomas com gentipos especfcos apresentam caractersticas particulares
3
.
A patognese dos leiomiomas no est esclarecida. Embora o crescimento destes tumores seja responsivo
a esterides gonadais, estes hormnios no so necessariamente responsveis pela gnese destes tumores.
Outras infuncias que no os hormnios gonadais fcam claras ao se avaliar o fato de que paridade e uso de
ACO so fatores protetores para o desenvolvimento de miomas
2
.
SADE(CID-10)
D25.0 Leiomioma submucoso do tero
D25.1 Leiomioma intramural do tero
D25.2 Leiomioma subseroso do tero
4 DIAGNSTICO
4.1DIAGNSTICOCLNICO
A maioria dos miomas no produz qualquer sintoma. Os sintomas se relacionam com o nmero, tamanho
e localizao dos miomas. As principais manifestaes clnicas envolvem aumento do sangramento uterino,
dor plvica e disfuno reprodutiva. Complicaes menos comuns incluem prolapso do tumor para a vagina
resultando em ulcerao ou infeco e policitemia secundria a produo autnoma de eritropoetina
14,15
.
O sangramento uterino da miomatose caracterizado por menorragia e hipermenorria (sangramento
menstrual prolongado e excessivo). Sangramento fora do perodo menstrual no comum e sugere a necessidade
de investigao complementar. A presena e grau de sangramento so defnidos pela localizao do mioma e,
secundariamente, por seu tamanho, sendo que os submucosos apresentam mais frequentemente menorragia
3
.
Dor e compresso de estruturas plvicas relacionam-se com a localizao, formato e tamanho dos miomas.
Miomas localizados anteriormente podem comprimir a bexiga vesical e causar urgncia miccional. Raramente
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dor aguda pode ocorrer por degenerao ou torso de pednculo de um tumor. Nestas situaes, pode
haver a concomitncia de febre, sensibilidade abdominal, leucocitose e sinais de irritao peritonial
2
.
Disfuno reprodutiva tem sido relatada em alguns
16,17
, mas no em todos
18
os estudos. A
ovulao no afetada, mas alteraes como implantao prvia da placenta, sangramento de terceiro
trimestre, trabalho de parto disfuncional, apresentao plvica, trabalho de parto pr-termo, reteno
da placenta, ruptura prematura das membranas, abortamento e parto cesreo j foram relatadas
2,16,17,19
.
O risco de infertilidade aumenta quando a cavidade endometrial distorcida por leiomiomas
submucosos
3
. O papel dos miomas intramurais sobre a infertilidade menor
3,20
. Quando o endomtrio
normal, a presena de mioma intramural no afeta taxa de fertilizao in vitro
21
. Sintomas extra-plvicos
j foram descritos, incluindo derrame pleural e ascite
22
.
4.2DIAGNSTICOPOREXAMECOMPLEMENTAR
O diagnstico de miomas uterinos usualmente baseado no achado de um tero aumentado,
mvel e com contornos irregulares ao exame bimanual ou um achado ultrassonogrfco, por vezes
casual. Exames de imagem so necessrios para confrmao diagnstica e defnir localizao do
tumor. Avaliao radiolgica rotineira no necessria nem melhora desfechos
1
.
Histerosalpingografa - til para avaliar o contorno da cavidade interna do tero. Oferece
poucas informaes a respeito do restante do miomtrio, sendo til especialmente na
avaliao de infertilidade pelas informaes a respeito da patncia tubria que oferece.
Avaliao da mucosa da trompa de Falpio pode tambm ser realizada
23
.
Histeroscopia - Envolve a insero de um telescpio na cavidade endometrial. Embora
possa ser realizado sem anestesia, algumas pacientes necessitam de anestesia local, e
outras, de anestesia geral. A utilizao de soluo salina para distenso do tero oferece
visualizao semelhante quela oferecida por dixido de carbono, com menos desconforto
para a paciente e menor tempo de procedimento
23
. Estudos comparando histeroscopia com
ultrassonografa transvaginal e com histerossonografa demonstram achados similares
3,5
.
Ultrassonografa - Pode ser realizada por via transabdominal ou transvaginal. A primeira
ainda representa um importante meio diagnstico em centros menores. O mtodo
transvaginal apresenta alta sensibilidade (95%-100%) para detectar miomas em teros com
tamanho menor ao equivalente a 10 semanas de gestao. Localizao dos miomas em
teros muito grandes ou quando os tumores so mltiplos pode ser difcil
23,24
. Em um estudo
prospectivo envolvendo 770 pacientes pr-menopusicas, a sensibilidade e especifcidade
da ultrassonografa transvaginal para detectar mioma submucoso foram de 80% e 69%,
respectivamente
25
. Em outro estudo, o uso de ultrassonografa transvaginal demonstrou ser
capaz de poupar 40% de exames adicionais mais invasivos
26
.
Histerossonografa - Melhora a caracterizao da extenso da invaso para a cavidade
endometrial dos miomas submucosos. Envolve a injeo de soluo salina intrauterina
durante a realizao de ultrassonografa (transabdominal ou transvaginal). Os valores
preditivos positivo e negativo so otimizados em relao ultrassonografa simples
5
.
Tomografa Computadorizada (TC) - Apesar de oferecer visualizao completa da
pelve feminina, incluindo estruturas no ginecolgicas, tem baixa resoluo para avaliar a
arquitetura interna dos rgos plvicos, sendo superada pela ultrassonografa transvaginal
3
.
Ressonncia Magntica (RM) - exame adequado para a visualizao do tamanho e
localizao dos tumores, podendo distinguir entre leiomiomas, adenomiose e adenomiomas,
alm de diferenciar leiomiossarcoma. Oferece limitada informao a respeito de massas
anexiais e no permite avaliao adequada das trompas de Falpio
23
. Dueholm e
colaboradores
24
, que compararam RM com ultrassonografa transvaginal, demonstraram alta
acurcia de ambos os mtodos, com a RM apresentando vantagens em no sofrer interferncia
do tamanho uterino, em mapear miomas individuais e avaliar o grau de penetrao do mioma
para a parede miometrial. Estudo comparando RM com ultrassonografa plvica mostrou
um valor preditivo positivo e sensibilidade maiores para a RM que para a ultrassonografa
27
;
deveria, no entanto, ter sido considerarada a comparao com a ultrassonografa transvaginal
que apresenta maior sensibilidade.
Leiomioma de tero
259
260
Dos exames relacionados, a ultrassonografa o mais utilizado por ser no invasivo, de baixo risco, com
acurcia adequada e de baixo custo em relao aos demais, sendo o indicado neste Protocolo.
Nos casos em que a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo, no
h necessidade de exame de imagem.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
O tratamento do leiomioma cirrgico, exceto nos casos explcitos de contraindicao conforme descrito
abaixo.
Sero includas neste Protocolo as pacientes que apresentarem todos os critrios abaixo:
diagnstico de mioma por exame de imagem (preferencialmente ultrassonografa), exceto se a imagem
do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razo;
dor ou hemorragia como manifestao clnica;
idade reprodutiva; e
contraindicao para procedimento cirrgico curativo.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludas deste Protocolo as pacientes que apresentarem qualquer um dos critrios abaixo:
osteoporose estabelecida ou alto risco para seu desenvolvimento (defnidas conforme o protocolo
especfco de osteoporose, do Ministrio da Sade); ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos medicamentos.
7 CASOSESPECIAIS
Pacientes cuja queixa seja infertilidade e que apresentem miomas devem ser avaliadas quanto etiologia
e tratamento da infertilidade, uma vez que os diagnsticos podem ser paralelos e no de causa-efeito.
8 TRATAMENTO
Tamanho e localizao do(s) mioma(s) devem ser considerados ao se avaliar o tratamento de pacientes
com miomatose
2,3
. O momento da interveno deve ser individualizado, baseado no desconforto gerado na
paciente, seus planos obsttricos e a probabilidade de progresso/regresso da doena de acordo com a idade
da paciente e necessidade de manipulao hormonal.
8.1TERAPIACIRRGICA
O tratamento de eleio para leiomiomas cirrgico. A histerectomia o tratamento defnitivo, e a
miomectomia por vrias tcnicas, ablao endometrial, milise e embolizao das artrias uterinas so
procedimentos alternativos
2
.
A histerectomia elimina os sintomas e a chance de problemas futuros
28
. Para mulheres com prole completa,
o tratamento recomendado
3
, pois nas pacientes submetidas a este procedimento foi demonstrada reduo da
intensidade dos sintomas, de depresso e de ansiedade e melhora da qualidade de vida
29
. O procedimento
pode ser realizado por via abdominal, por via vaginal ou por via vaginal com assistncia laparoscpica
30
. A
cirurgia vaginal com assistncia laparoscpica em relao a cirurgia transabdominal apresentou em alguns
estudos menor tempo operatrio, menor tempo de internao e menor quantidade de analgesia necessria no
ps-operatrio
31
e menor taxa de complicaes. Na comparao de histerectomia vaginal com a histerectomia
vaginal laparoscopicamente assistida, os melhores resultados ocorreram com a primeira, como tempo cirrgico
mais curto, menor perda de sangue transoperatrio, menor tempo de leo ps-operatrio e menor perodo de
internao hospitalar de maneira signifcativa
32-34
. A histerectomia vaginal se mostrou melhor tambm que a
histerectomia abdominal, com menor tempo cirrgico, menor incidncia de febre, tempo de internao mais curto
e custo menor
35,36
, sendo esta a via preferencial para a realizao de histerectomia.
A miomectomia, resseco do mioma, uma opo para mulheres que no aceitam a perda do tero
1

ou que desejam engravidar, principalmente se a localizao do mioma for submucoso ou intramural
37
. Pode
ser transabdominal ou aberta, laparoscpica ou minilaparotomia. A miomectomia laparoscpica apresenta alm
das complicaes cirrgicas uma taxa de converso para cirurgia aberta de 2% a 8%, formao de fstulas
tero-peritoneais, risco de ruptura uterina em gestaes subsequentes e risco de recorrncia, de maneira que a
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Leiomioma de tero
utilizao desta tcnica tem sido questionada por alguns autores em mulheres que planejem gestar
1,38
.
Estudos comparando miomectomia por laparoscopia a miomectomia aberta ou minilaparotomia
39-44

mostraram que a tcnica laparoscpica foi associada a menor queda nos nveis da hemoglobina,
menor perda de sangue operatrio, melhor recuperao no 15 dia, diminuio de dor ps-operatria
45

e menos complicaes, porm com maior tempo cirrgico. Complicaes maiores, gestaes e
recorrncia foram comparveis entre os dois grupos. Em ECR cego com tamanho amostral pequeno
comparando miomectomia por minilaparotomia ou laparoscopia, os resultados favoreceram a tcnica
da minilaparotomia, em termos de menor tempo cirrgico, menor perda sangunea intraoperatria,
e nvel de hemoglobina com menor diminuio, e sem diferena nos resultados da escala analgica
visual (EAV) de dor, dias de hospitalizao e leo ps-operatrio
44
. A minilaparotomia a via preferencial
para pacientes que sero submetidas a miomectomia, principalmente para as que desejam gestar
38
.
A desvantagem da miomectomia o desenvolvimento de novos miomas oriundos de novos
clones de micitos anormais. Aproximadamente 50% das mulheres apresentam novos miomas 5 anos
aps a realizao de miomectomia e 11% a 26% necessitaro de novo procedimento cirrgico maior
aps uma primeira miomectomia, com o nmero de miomas tendo importncia prognstica
1,3,46
.
Uma metanlise
47
avaliou efetividade, segurana, tolerabilidade e custos de intervenes
para reduzir perda de sangue durante a miomectomia e demonstrou reduo signifcativa de perda
sangunea com misoprostol, vasopressina, bupivacana associada a epinefrina, cido tranexmico e
torniquete pericervical. No houve evidncia de benefcio com enucleao de mioma por morcelao
ou uso de ocitocina. Nenhum dos estudos avaliou tolerabilidade e custos das diferentes intervenes.
A ablao endometrial isolada ou em combinao com miomectomia histeroscpica pode
diminuir a ocorrncia de sangramento com procedimento minimamente invasivo nas mulheres que
tenham prole completa
1
. Em avaliao da associao de ablao e miomectomia, apenas 8% das
mulheres necessitaram de nova interveno em um seguimento de 6 anos
2
.
Milise, que se refere coagulao laparoscpica de tecido miomatoso
3
, , em mos habilitadas,
uma tcnica de mais fcil execuo do que a miomectomia; entretanto a destruio tecidual localizada
pode aumentar a chance de ocorrncia da formao de aderncias e ruptura uterina
48
.
A tcnica de embolizao da artria uterina (EAU) baseia-se na hiptese de que o controle
do fuxo sanguneo miometrial pode controlar as manifestaes clnicas
1,49
. Benefcios da EAU foram
encontrados em estudos observacionais, como controle de menorragia, sintomas relacionados a
compresso, dor menstrual e reduo de tamanho uterino
3,49-54
. Em estudos de menor qualidade,
quase-experimentais e de pequeno porte e uma metanlise comparando EAU com histerectomia
ou miomectomia demonstraram menor tempo cirrgico, menor tempo de internao, retorno mais
rpido s atividades de rotina e menos complicaes cirrgicas imediatas
54-56
. No grupo submetido a
histerectomia ou miomectomia, houve melhor controle de sangramento, mais pacientes com melhora
sintomtica e maior taxa de alvio completo dos sintomas
54,55,57
. A morbidade geral para o grupo da
histerectomia foi maior do que para o grupo de EAU (34% versus 14,7%, respectivamente); no entanto,
no foram feitas histerectomias vaginais neste estudo, as quais apresentam melhores resultados em
relao s outras tcnicas de histerectomia
58
. Considerando-se a miomectomia, as complicaes
tardias foram leves; na ps-embolizao, ocorreram complicaes graves relacionadas funo
ovariana, com aumento transitrio de FSH e resposta ovariana insufciente durante a estimulao
para fertilizao
55,56
. Os resultados dos estudos tambm mostraram no seguimento que as pacientes
submetidas embolizao necessitaram de mais procedimentos invasivos adicionais (repetir EAU
ou proceder-se histerectomia) e mais consultas de emergncia e apresentaram maiores taxas de
reinternaes
55
, tendo morte secundria a sepse j sido descrita
59
. Na anlise econmica, a EAU foi
associada com menor uso de recursos na hospitalizao inicial; no entanto, no seguimento de 1 ano,
houve maior uso de estudos de imagem e mais internaes hospitalares.
O EMMY Trial (EMbolization versus hysterectoMY), ECR multicntrico comparando EAU e
histerectomia, iniciado em 2005 foi desdobrado em 7 artigos ao longo dos anos
60-66
. Os resultados
obtidos mostraram como vantagens signifcativas da EAU tempo de hospitalizao menor (2,5 versus
5,1 dias)
60
, menos dor durante as primeiras 24 horas e retorno mais precoce as atividades dirias
61
.
Em relao a complicaes maiores e menores, as taxas foram maiores no grupo de EAU do que no
de histerectomia (4,9% versus 2,7% e 58% versus 40%, respectivamente). As pacientes de EAU foram
261
262
mais frequentemente re-hospitalizadas (11% versus 0%). A taxa de falha tcnica foi de 5,3%; a taxa de falha
do procedimento foi de 17,3% e a taxa geral de complicaes, de 28,4% durante o perodo de hospitalizao
e 60,5% dentro de 6 semanas aps a alta hospitalar
67
. Em dois anos aps tratamento, 23,5% das mulheres
submetidas a EAU foram submetidas histerectomia e mais 20% das pacientes necessitaram de outro tratamento
(principalmente suplementao de ferro para anemia). No grupo primariamente submetido a histerectomia, foram
necessrias somente 6 reintervenes (8%). Em relao ao alvio de dor, houve melhora signifcativa com a
histerectomia em todas as avaliaes com exceo aos 24 meses quando no houve diferena signifcativa, mas
o grupo histerectomia se apresentava mais satisfeito
65
. Aumento na hemoglobina foi signifcativamente melhor
no grupo histerectomia
65
. No houve diferena signifcativa entre os grupos em relao a aumento de FSH
63
,
funcionamento sexual e imagem corporal
62
. Nos estudos do EMMY, no houve avaliao quanto ao tipo de
histerectomia, o que uma grande limitao, pois a grande maioria das histerectomias foi abdominais (84%). A
via vaginal foi a via preferencial em relao abdominal por ter melhores resultados quanto a dor e tempo de
retorno s atividades, entre outros desfechos
35
.
Os estudos que avaliaram a EAU demonstraram como vantagens diminuio do tempo de hospitalizao,
tempo mais curto de procedimento e retorno mais rpido s atividades, resultados estes estatisticamente
signifcativos
54-56,60,61,65,67
, porm sem relevncia clnica. Resultados com grande relevncia clnica mostraram
aumento de consultas de emergncia, de uso de estudos de imagem, das taxas de reinternaes e das taxas
de reintervenes (tanto cirrgicas quanto medicamentosas) bem como maior incidncia de eventos adversos
tardios graves
55,60,65,66,68
. Em pacientes com infertilidade, a EAU deve ser especialmente evitada, pois aumenta
transitoriamente o FSH e provoca resposta ovariana insufciente durante a estimulao para fertilizao
56,63
.
Comparativamente com a EAU, as pacientes submetidas ao tratamento cirrgico tiveram maior reduo dos
sintomas, menores taxas de reintervenes tanto cirrgicas quanto medicamentosas e maior taxa de satisfao
em 24 meses
54,56,60,62,64
.
A ocorrncia de riscos de vieses nos estudos, na seleo e no seguimento deve ser considerada, bem
como o fato de no haver uniformidade nas defnies dos parmetros clnicos avaliados. Sendo assim, a EAU
um procedimento ainda a ser considerado com cautela
55
. Alguns autores sugerem este procedimento como
experimental, por isso no recomendado neste Protocolo
1
.
8.2TERAPIAMEDICAMENTOSA
A terapia medicamentosa tem as vantagens de no submeter a paciente aos riscos cirrgicos e permite a
preservao do tero. Algumas pacientes, entretanto, preferem submeter-se diretamente cirurgia pelo fato de
que a suspenso do tratamento medicamentoso associa-se a rpida recorrncia dos sintomas.
AnlogosdoGNRH
Os anlogos do GnRH, neuropeptdeos que regulam a funo hipofsria nas mulheres, so considerados o
principal tratamento clnico dos miomas. Inicialmente aumentam a liberao de gonadotrofnas, seguidos por uma
downregulation e dessensibilizao, levando a um estado de hipogonadismo hipogonadotrfco, mimetizando a
menopausa. A maioria das mulheres desenvolve amenorria e apresenta uma reduo signifcativa (25% a 80%)
do tamanho uterino com o tratamento, com efeito mximo em 12 semanas
2,3,5
.
O benefcio do tratamento com anlogos do GnRH j foi demonstrado para sintomas de compresso,
sangramento uterino exagerado, dor plvica e dismenorria
3,5,28,69,70
. Em um ensaio clnico, por exemplo, alvio da
dismenorria ocorreu em 91% e 26,5% das pacientes tratadas com anlogo do GnRH e placebo, respectivamente;
alvio da dor plvica ocorreu em 72% e 45%, respectivamente
5
. Em ensaio clnico randomizado, duplo-cego,
multicntrico que avaliou uma dose de gosserrelina (10,8mg) ou placebo associado a sulfato ferroso demonstrou,
aps 12 semanas, que o nvel de hemoglobina estava signifcativamente maior no grupo gosserrelina do que no
placebo (1,17g/dl) e que houve aumento signifcativo de mais de 2g/dl na hemoglobina. Ocorreu diminuio no
signifcativa no volume uterino das pacientes que usaram gosserrelina e aumento no grupo placebo. Hemorragia
uterina ocorreu com menor frequncia no grupo tratado (9,3% versus 28,6%). Um ou mais efeitos adversos foram
relatados em 89% das pacientes no grupo tratamento. Houve maior diminuio da densidade mineral ssea
(DMO) no grupo gosserrelina em relao ao grupo placebo
71
.
Em um ensaio clnico randomizado
72
, a gosserrelina com e sem a coadministrao de ferro foi comparada
com ferro isoladamente em pacientes pr-menopusicas com anemia secundria a sangramento por miomas. A
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Leiomioma de tero
terapia com gosserrelina melhorou parmetros hematolgicos, diminuiu signifcativamente o tamanho
do tero (37-40%) e dos miomas (44%-47%) e diminuiu o sangramento transoperatrio.
A suspenso do tratamento leva recorrncia ao estado pr-tratamento
2,73
. Outra limitao desta
conduta o desenvolvimento de sintomas intensos de hipoestrogenismo que se acompanha
2,3,28
. O
desenvolvimento de osteoporose, entretanto, reversvel com a suspenso do tratamento, conforme
demonstrado em um estudo em que a densitometria ssea das pacientes retornou ao estado pr-
tratamento em 6 a 9 meses
74
. Por estes motivos, a terapia isolada com anlogos do GnRH utilizada
para preparar a paciente para cirurgia
73
.
O uso pr-operatrio de anlogos de GnRH diminui o tamanho uterino, aumenta os nveis do
hematcrito
75
e da hemoglobina pr-operatrios, reduz o sangramento transoperatrio e a durao
da cirurgia e propicia uma maior taxa de converso para cirurgia transvaginal, quando utilizado por 2
ou 3 meses antes do procedimento
1,28,73,76-78
. Tal tratamento, entretanto, se associa com aumento de
efeitos adversos e, em tumores grandes, pode difcultar a cirurgia
79
. Na meta-anlise de Lethaby e
colaboradores
73
, a razo de chances de ocorrncia de fogachos foi de 6,5 (IC 95% 4,6-9,2), de vaginites
4,0 (IC 95% 2,1-7,6) e de alterao do tamanho das mamas de 7,7 (IC95% 2,4-24,9).
Na avaliao de uso de anlogos do GnRH previamente a miomectomia foram encontrados estudos
abertos e com tamanho amostral pequeno. Estudo
79
comparando pacientes submetidas diretamente
a miomectomia com grupo que recebeu 2 doses de anlogo do GnRH demonstrou diminuio de
volume uterino (473 88cm3 de volume inicial no grupo leuprorrelina para 396 79cm3, enquanto
que no grupo que foi direto para miomectomia o volume era de 458 92cm3) menor perda sangunea
(171,8 70,9ml versus 232,1 68,1ml), taxas maiores de hemoglobina (12,2 1,1gm/dl versus 11,4
1,3gm/dl) e menor tempo cirrgico (98,5 26,1 minutos versus 113,3 35,1 minutos). Estas diferenas
foram estatisticamente signifcativas, porm no tm relevncia clnica. Perda sangunea mdia
intraoperatria foi de 265 181ml no grupo da triptorrelina e de 296 204ml nas paciente submetidas a
cirurgia imediata (-31ml). No houve diferena signifcativa na perda sangunea de acordo com volume
uterino, nmero de miomas removidos ou tamanho total das incises miometriais. O nmero de miomas
removidos, o nmero de incises endometriais, o comprimento total das incises e a difculdade na
realizao do procedimento no foram diferentes de maneira signifcativa entre os grupos
69
, mesmo
com estudo aberto demonstrando difculdade de identifcao dos planos de clivagem aps uso de
anlogo do GnRH
80
.
Um ECR duplo cego, de tamanho amostral pequeno, comparando leuprorrelina (3,75mg) ou
placebo (injeo salina) mensal 3 meses que antecederam o procedimento cirrgico,, demonstrou que o
uso de anlogo de GnRh pr-operatrio no diminuiu a formao de aderncias em relao ao placebo
(0,4cm
2
versus 0,4cm
2
), o nmero de miomas extrados (1,2 versus 1,4), o tamanho mdio da inciso
(17,5cm versus 22,1cm), o nmero de incises uterinas (4,8 versus 5,1) ou a rea de aderncias em
cirurgia de second-look (10,7cm
2
versus 9,2cm
2
)
81
. Estas evidncias no justifcam o uso de anlogos
de GnRH previamente miomectomia.
Em pacientes com miomatose uterina sintomtica com indicao de histerectomia, o uso de
triptorrelina (11,25mg) trs meses antes da cirurgia aumentou a hemoglobina e reduziu o tamanho
uterino quando comparado com no tratamento
82
.
Quando comparadas gosserrelina e leuprorrelina para tratamento pr-histerectomia no houve
diferena entre os dois grupos em relao ao nvel de hemoglobina pr-cirrgico, perda sangunea
cirrgica e tempo cirrgico
83
.
Um ECR duplo-cego multicntrico comparou gosserrelina (dose nica de 10,8mg) associada a
ferro (325mg trs vezes ao dia) com placebo (em dose nica) associado a ferro (325mg trs vezes ao
dia). Aps 12 semanas de tratamento, o nvel de hemoglobina estava signifcativamente mais elevado
no grupo da gosserrelina do que no do placebo. Hemorragia uterina oorreu com menor freqncia
no grupo tratado. Houve reduo da densidade ssea no grupo da gosserrelina em relao ao grupo
placebo. No grupo da gosserrelina, 89% das pacientes tiveram algum efeito adverso
71
.
A fragilidade metodolgica dos estudos e a possibilidade de vieses (intervalos de confana
alargados) e com signifcncia clnica discutvel no corroboram o uso de anlogos de GnRH como
tratamento prvio histerectomia.
Uma anlise de custo-efetividade realizada por um grupo neozelands colaborador do Centro
263
264
Cochrane
84
no encontrou benefcio da terapia pr-operatria com anlogos do GnRH. O custo adicional para
uma histerectomia foi de 1.190,00 dlares neozelandeses, sendo o custo para prevenir um procedimento
abdominal de 4.577,00 dlares neozelandeses; o custo para prevenir uma inciso vertical, de 4.651,00, dlares
neozelandeses. Na anlise de interesse em pagar (willingness to pay), os custos suplantaram os benefcios na
avaliao das mulheres.
A efccia da nafarrelina no difere da dos demais anlogos, podendo ser considerada um medicamento
me-too. Sua via de administrao e esquema posolgico difculta a adeso ao tratamento, necessitando de
duas aplicaes dirias, razes pelas quais ela no se inclui entre os frmacos deste Protocolo.
AnlogosdoGNRHassociadoaadd-back therapy
Os efeitos adversos associados terapia em longo prazo com anlogos podem ser minimizados pela
administrao concomitante (add-back therapy) de estrognios, progestognios, associao de estrognios e
progestognios, tibolona e raloxifeno aps a fase inicial de downregulation. Terapia hormonal com baixas doses
de estrognios mantm a amenorreia e a reduo uterina e previne os efeitos adversos de hipoestrogenismo
(sintomas vasomotores e osteoporose, por exemplo)
2,3
.
O uso associado de progestognios aos anlogos do GnRH no diminui o efeito benfco, permanecendo
a reduo de sangramento e a diminuio de incidncia de anemia (9% no grupo com addback e 62% de
mulheres com hemoglobina menor que 12g/dl no grupo placebo) e de sintomas vasomotores ou fogachos. Porm
no houve evidncia que a adio de progestognio reduza a perda ssea ou previne o retorno do aumento de
volume uterino aps o tratamento ter cessado
75
.
Estudos que compararam anlogos do GnRH com e sem o uso de progestognio ou associao de
progestognio-estrognio demonstram efccia clnica similar e com menor incidncia de efeitos adversos -
menos efeitos vasomotores, menos fogachos e menos comprometimento sseo (diminuio de massa ssea
densitometria)
28,85-89
.
Os estudos que compararam tratamento com GnRH associado a tibolona
75,90-93
mostraram manuteno da
melhora dos sintomas relacionados a miomatose, com diminuio de volume uterino e dos miomas associado
diminuio de sintomas de menopausa e de melhora de qualidade de vida. A grande maioria destes estudos
possui delineamento sujeito a vieses por serem estudos abertos e com nmero pequeno de pacientes avaliados.
Em resumo, a add-back therapy recomenda o uso de estrognios ou sua combinao com progestognio.
Danazol
um derivado da 19-nortestosterona com efeitos tipo progestognicos. Seu mecanismo de ao inclui
inibio da secreo pituitria de gonadotrofna e inibio direta das enzimas ovarianas responsveis pela produo
de estrgenos. Por produzir amenorreia, previne o desenvolvimento da menorragia, embora no exera efeito
sobre o tamanho uterino. Em estudos no randomizados, demonstrou ser capaz de reduzir o tamanho uterino,
porm esta reduo menor do que a encontrada com anlogos do GnRh
3,94
. Metanlise
95
no incluiu nenhum
estudo com o danazol, por no preencherem os critrios de incluso. Como no h evidncia de benefcio do
danazol em ensaios clnicos randomizados no se pode indicar seu uso no tratamento de leiomiomas.
Gestrinona
um agente antiprogestognico e antiestrognico. Demonstrou, em estudos no controlados estudos
de antes e depois , causar uma diminuio do tamanho do tero de 73%. Tambm induz amenorreia em 73% a
86% das mulheres, alivia a dor plvica em 76% a 98% e aumenta a hemoglobina em aproximadamente 1g/dl
96
. A
vantagem deste medicamento a manuteno do efeito mesmo 12 meses aps descontinuao do tratamento
2,96
.
Uma das principais desvantagens que a maioria das mulheres apresenta efeitos adversos andrognicos, como
acne, hirsutismo e ganho de peso
5
.
A falta de estudos controlados e o perfl de efeitos adversos limitam sua indicao
3,28
, no sendo
recomendado seu uso neste Protocolo.
Moduladoresseletivosdosreceptoresestrognicos-tamoxifenoeraloxifeno
O tamoxifeno demonstrou potencial benefcio em estudos pr-clnicos
97
. Um pequeno ensaio clnico piloto
98
,
em que 10 pacientes foram randomizadas para tratamento com tamoxifeno e 10 para placebo, demonstrou
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diminuir sangramento e dor plvica. Os efeitos adversos apresentados foram, entretanto, signifcativos.
H na literatura, tambm, vrios relatos de casos de crescimento e desenvolvimento dos miomas
99
.
Todos estes fatores associados no permitem sua utilizao para esta fnalidade.
Palomba e colaboradores
100
realizaram ECR duplo-cego controlado contra placebo, avaliando o
uso de raloxifeno em pacientes ps-menopusicas com leiomioma. Observou-se reduo signifcativa
do tamanho do tero e dos miomas e aumento da relao tamanho do tero-tamanho do mioma.
Em outro estudo
101
, o mesmo grupo administrou a mulheres pr-menopusicas com mioma uterino
leuprorrelina associado a raloxifeno ou a placebo. Foram avaliados, como desfechos primrios, a
densitometria ssea um desfecho intermedirio para avaliao de osteoporose, que um dos efeitos
adversos mais limitantes do uso de anlogos do GnRH e a efetividade desta associao em relao
a modifcaes no volume uterino, no volume dos miomas e na melhora de sintomas
102
. O raloxifeno
demonstrou ser capaz de prevenir a perda de massa ssea, sem prejudicar a efccia teraputica dos
anlogos do GnRH. Aps 6 ciclos, ocorreu diminuio signifcativa do tamanho uterino, do volume dos
miomas e dos sintomas em ambos os grupos em relao linha de base. Na comparao entre os
grupos, no houve diferena signifcativa nestes desfechos, exceto na reduo de volume de miomas,
que foi signifcativamente maior no grupo da leuprorrelina associado ao raloxifeno
102
.
Quando o raloxifeno em doses mais altas (180mg, por 3 meses) foi comparado a ausncia de
tratamento, em estudo com poucos pacientes, observou-se diminuio o volume uterino em -22,2%,
porm, quando comparado com a linha de base, no houve diferena signifcativa (-9,1%)
103
. Raloxifeno
180mg comparado a doses menores (60mg) e a placebo no mostrou diferenas signifcativas nos
volumes uterino e dos miomas entre os trs grupos e dentro de cada grupo de tratamento. Tambm
no foram mostradas diferenas no tempo e intensidade do sangramento uterino entre os trs grupos e
dentro do mesmo grupo de tratamento. O raloxifeno no demonstrou efeito signifcativo nos desfechos
avaliados
104
.
Metanlise destes estudos
102-104
conclui que as evidncias so insufcientes para determinar que
os moduladores seletivos dos receptores estrognicos (tamoxifeno e raloxifeno) reduzem o tamanho
dos miomas ou melhoram desfechos clnicos em vista da baixa qualidade dos estudos e do pequeno
tamanho amostral utilizado. A segurana destes medicamentos tambm incerta por no haver dados
sobre reaes adversas
105
.
Um ensaio clnico randomizado
106
avaliou a reduo de volume em miomas em grupo que fazia
uso de gosserrelina (3,6mg subcutneo mensal) ou raloxifeno (60mg/dia via oral com manuteno
do tratamento por 3 meses antes da cirurgia). Houve diminuio signifcativa do volume dos miomas
aps tratamento, sem diferena signifcativa entre os tratamentos. Este estudo teve tamanho amostral
pequeno e foi aberto, o que diminui a validade de seus resultados.
Nos casos em que h necessidade de tratamento da perda da massa ssea, este deve ser feito
de acordo com o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas de Osteoporose, do Ministrio da Sade.
Anticoncepcionaishormonaiseprogestognios
Inexiste evidncia de benefcio de anticoncepcionais hormonais ou de progestognios no
tratamento medicamentoso de pacientes com miomatose
5,87,107
. O benefcio se restringe a atrofa
endometrial pela terapia hormonal com reduo do sangramento.
Antiprogestognios
A mifepristona um esteride sinttico com atividade antiprogestognica que reduz o tamanho
uterino e os sintomas de miomatose, porm propicia o desenvolvimento de hiperplasia endometrial
108
.
Um estudo no controlado demonstrou uma reduo no tamanho uterino de 49% em 12 semanas
109
.
Em outro ensaio clnico aberto
110
, foram avaliadas duas doses de mifepristona 5mg vs 10 mg por um
perodo de 6 meses. A reduo mdia de volume uterino foi, respectivamente, de 48% e 49% nos dois
grupos (diferena no signifcativa); igualmente semelhante foi a reduo de sintomas relacionados aos
miomas, tambm em estudo de 3 meses
111
.
Em 3 ERCs
30,112,114
, com tamanho amostral pequeno, comparando o uso do mifepristona com
placebo, 2 deles aberto e em um deles seguindo-se cirurgia, ocorreu reduo do volume total dos
miomas no grupo da mifepristona, sem reduo signifcativa da mdia total de volume uterino e reduo
265
266
de nmero de dias de sangramento e com aumento dos nveis da hemoglobina
113
. Um ECR duplo-cego, avaliando
somente tratamento clnico e com baixa dose de mifepristona (10mg), mostrou diminuio signifcativa da perda
sangunea menstrual, diminuio de dismenorria e reduo de volume uterino no grupo da mifepristona, e
melhora de qualidade de vida
114
em relao ao placebo. No fnal do terceiro ms, 63,1% das pacientes que
usaram mifepristona apresentaram hiperplasia endometrial sem atipias
112
, em outro estudo em 6 meses 13,69%
e em 12 meses 4,08%
115
.
Os resultados destes estudos no tm impacto clnico: so estudos de curto seguimento e com pequeno
tamanho amostral, no apresentando resultados que justifquem a indicao de mifepristona em pacientes com
leiomiomatose uterina sintomtica. So necessrios estudos adequados com seguimento em longo prazo para
avaliar recorrncia sintomtica e dos miomas, bem como o risco de hiperplasia endometrial.
8.3FRMACOSEESQUEMASDEADMINISTRAO
Goserrelina: 3,6mg, por via subcutnea, injetados no abdmen, mensalmente, ou 10,8mg por esta
mesma via, trimestralmente.
Leuprorrelinadepot: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente, ou 11,25mg por esta mesma via,
trimestralmente.
Triptorrelina: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente durante 3 meses, ou 11,25mg por esta
mesma via, trimestralmente.
Acetatodemedroxiprogesterona: comprimidos de 2,5 mg a 10 mg por dia, por via oral, durante o
uso do anlogo.
Estrogniosconjugados: comprimidos de 0,3 mg, 1 a 2 cpsulas ao dia, por via oral, durante o uso
do anlogo.
O tratamento com anlogo do GnRH isoladamente no deve ultrapassar 6 meses, pelo risco de
desenvolvimento de osteoporose; seu uso em associao com add-back therapy pode ser mais prolongado,
por perodo de at 1 ano. Pacientes com contraindicao ao tratamento cirrgico curativo sob tratamento clnico
para leiomiomatose devem ser reavaliadas a cada 6 meses. Se houver solicitao de uso de anlogos por mais
de 1 ano, devem ser avaliadas em servio especializado. Normalmente, com a chegada da menopausa, h uma
queda natural dos hormnios, no havendo mais necessidade de tratamento.
8.5BENEFCIOSESPERADOSDOTRATAMENTOMEDICAMENTOSO
Reduzir hemorragia uterina
Prevenir ou corrigir anemia de defcincia de ferro
Reduzir sintomas de compresso
Reduzir a dor plvica
Induzir um estado de fertilidade com efeitos adversos mnimos
9 MONITORIZAO
A monitorizao do tratamento medicamentoso deve ser realizada pela avaliao clnica peridica, alm
de ultrassonografa e hemograma a cada 3 meses.
Para pacientes que estiverem fazendo uso de terapia prolongada (1 ano) com anlogo do GnRH associada
a terapia de add back, densitometria ssea deve ser realizada ao fnal do tratamento.
As pacientes com suspeita de leiomioma do tero devero ser encaminhadas para servio de Ginecologia.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso, a durao e a monitorizao do tratamento, bem
como para a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas e a adequao do uso dos medicamentos.
11 TERMODERESPONSABILIDADEEESCLARECIMENTOTER
obrigatria a informao paciente ou ao seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER obrigatrio ao se
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Leiomioma de tero
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Leiomioma de tero
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Leiomioma de tero
Gosserrelina,Leuprorrelina,Triptorrelina
Eu, ___________________________________________________ (nome da paciente),
declaro ter sido informada claramente sobre os benefcios, riscos, contra-indicaes e principais
efeitos adversos relacionados ao uso de gosserrelina,leuprorrelinaetriptorrelina indicados para o
tratamento do leiomiomadetero.
Os termos mdicos foram explicados e todas as minhas dvidas foram resolvidas pelo mdico
______________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
Assim declaro que:
Fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes
melhorias:
diminuio da dor; e
reduo dos ndulos endometriticos.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
colaterais e riscos do uso do medicamento:
contraindicado para gestantes ou para mulheres planejando engravidar;
contraindicado para mulheres amamentando;
efeitos adversos da gosserrelina - freqentes: calores, distrbios menstruais; menos freqentes:
viso borrada, diminuio da libido, cansao, dor de cabea, nuseas, vmitos, difculdade
para dormir, ganho de peso, vaginite; raros: angina ou infarto do miocrdio, trombofebites;
efeitos adversos da leuprorrelina - freqentes: calores, diarria, distrbios menstruais; menos
freqentes: arritmias cardacas, palpitaes; raros: boca seca, sede, alteraes do apetite,
ansiedade, nuseas, vmitos, desordens de personalidade, desordens da memria, diminuio
da libido, ganho de peso, difculdades para dormir, delrios, dor no corpo, perda de cabelo e
distrbios oftalmolgicos;
efeitos adversos da triptorrelina - freqentes: calores, dores nos ossos, impotncia, dor no
local da injeo, hipertenso, dores de cabea; menos freqentes: dores nas pernas, fadiga,
vmitos, insnia; raros: tonturas, diarria, reteno urinria, infeco do trato urinrio, anemia,
prurido;
o risco de ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me
a devolv-lo(s) caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm
que continuarei ser assistida, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas
ao meu trata mento, desde que assegurado o anonimato.
o gosserrelina
o leuprorrelina
o triptorrelina
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Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
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Leiomioma de tero
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Leiomioma
Recomenda-se que estas pacientes sejam
encaminhadas para servio especializado
de ginecologia.
Iniciar com um dos
anlogos do GnRH:
goserrelina
leuprorrelina
triptorrelina
Paciente com diagnstico de mioma uterino
Sintomas de
hipoestrogenismo
limitantes?
Doses e esquema de administrao
Goserrelina: 3,6mg, SC, no abdmen,
mensalmente, ou 10,8mg, SC, trimestralmente
Leuprorrelina depot: 3,75mg, IM, mensalmente,
ou 11,25mg, IM, trimestralmente
Triptorrelina: 3,75mg, IM, mensalmente, ou
11,25mg, IM, trimestralmente
Tempo de tratamento
mximo de 6 meses isoladamente ou 12 meses
associado a Add Back Therapy
Manter
tratamento por
at 6 meses
Reconsiderar indicao cirrgica.
Considerar associao de Add Back
Therapy.
Add Back Therapy Estrognios conjugados: 0,3 a
0,6 mg ao dia, por via oral, durante o uso dos
anlogos
Acetato de medroxiprogesterona: 2,5 a 10 mg ao
dia, por via oral, durante o uso dos anlogos
A paciente deve preencher todos os critrios abaixo:
diagnstico de mioma por exame de imagem
(preferencialmente ultrassonografia), exceto se a
imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia
realizada por qualquer razo
dor ou hemorragia como manifestao clnica
idade reprodutiva e
contraindicao para procedimento cirrgico
curativo
osteoporose estabelecida ou alto risco para seu
desenvolvimento (definidas conforme o protocolo
especfico de osteoporose, do Ministrio da
Sade); ou
hipersensibilidade ou intolerncia aos
medicamentos.
No Sim
Leiomiomadetero
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Leiomioma de tero
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao
Gosserrelina, Leuprorrelina, Triptorrelina
Leiomioma de tero
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: D25.0, D25.1, D25.2
Exames:
exame de imagem (preferencialmente
ultrassonografia); ou
laparoscopia
Dose:
Gosserrelina: 3,6 mg a cada ms ou
10,8 mg a cada 3 meses, por via SC
Leuprorrelina/Triptorrelina: 3,75 mg
a cada ms ou 11,25 mg a cada 3
meses, por via IM
ultrassonografia. Periodicidade: a cada
3 meses.
hemograma. Periodicidade: a cada
3 meses.
Obs. Pacientes em uso de terapia
prolongada (1 ano) com terapia add back
devem realizar densitometria ssea ao final
do tratamento
FluxogramadeDispensaodeGosserrelina,
LeuprorrelinaeTriptorrelina
Leiomiomadetero
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278
Leiomiomadetero
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a localizao do leiomioma?
o Intramural
o Submucoso
o Subseroso
o Cervical
2.2 Tem flhos?
o no
o sim g Quantos?_______________________________________________________________________
2.3 Em relao ao uso de anticoncepcional oral:
Faz uso?
o no
o sim g Desde que idade? Por quanto tempo?_______________________________________________
J fez uso em algum momento?
o no
o sim g Por quanto tempo?_______________________________________________________________
2.4 Em relao ao tabagismo:
fumante?
o no
o sim g Por quanto tempo? ______________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
J fumou?
o no
o sim g Por quanto tempo? ______________________________________________________________
2.5 Como o hbito alimentar?
o Consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas
o Consumo de vegetais verdes
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
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Leiomioma de tero
2.6 obesa?
o no
o sim
2.7 Qual a cor ou raa?
o Branca
o Preta
o Amarela
o Parda
o Indgena
2.8 Tem histria familiar de leiomioma?
o no
o sim g Qual o grau de parentesco? ______________________________________________
2.9 Qual a idade de diagnstico? _____________________________________________________
o no
o sim g Quais? _______________________________________________________________

o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________
Exames Inicial 3
o
ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
3.1 Apresentou alteraes signifcativas nos exames laboratoriais?
no g Dispensar
3.2 Foi realizada ultrassonografa (a cada 3 meses)?
sim g Dispensar
279
280
no g Dispensar
no g Dispensar
Tabela De RegisTRo De evenTos aDveRsos
Data da
Entrevista
Principaisreaesadversasjrelatadas
Gosserrelina: calores, distrbios menstruais, viso borrada, diminuio da libido, fadiga, cefaleia, nuseas,
vmitos, insnia, ganho de peso, vaginite, dor no peito, dor nas pernas
Leuprorrelina: calores, diarreia, distrbios menstruais, arritmias cardacas, palpitaes, boca seca, sede,
alteraes do apetite, ansiedade, nuseas, vmitos, desordens de personalidade, desordens da memria,
diminuio da libido, ganho de peso, insnia, delrios, mialgias, alopecia, distrbios oftalmolgicos
Triptorrelina: calores, dores nos ossos, impotncia, dor no local da injeo, hipertenso, cefaleia, dores nas
pernas, fadiga, vmitos, insnia, tonturas, diarreia, reteno urinria, infeco do trato urinrio, anemia, prurido
ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro (descrever).
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Tabela De RegisTRo Da DisPensao
1
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ms 2
o
ms 3
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ms 4
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ms 5
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ms 6
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ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
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ms 8
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ms 9
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ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
*A dispensao dos anlogos de GnRH pode ser feita a cada 3 meses (para as apresentaes
trimestrais dos medicamentos).
281
282
Gosserrelina,LeuprorrelinaeTriptorrelina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE leiomioma De TeRo.
1 DOENA
Leiomiomas de tero so tumores benignos.
Normalmente no h sintomas, entretanto algumas mulheres apresentam tempo prolongado da
menstruao e maior volume de sangramento, alm de dor e at impossibilidade de engravidar.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora a dor, diminui os sangramentos, reduz ou proporciona s mulheres a chance
de engravidar.
Guarde o medicamento em locais com temperatura inferior a 25C.
O medicamento dever ser administrado por injeo subcutnea ou intramuscular.
Procure saber com clareza todos os passos para a aplicao do medicamento que voc est recebendo
com o mdico ou profssional de enfermagem, bem como sua forma de preparo.
No prepare ou aplique o medicamento at que esteja bem treinada.
Procure orientao com o farmacutico sobre como descartar de forma adequada as seringas e agulhas
aps o uso.
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, tais como dor ou inchao no local de aplicao da injeo, ondas de calor, dores nos
ossos, alergias na pele, dor de cabea, nuseas, vmitos, perda de cabelo.
de sade.
Este medicamento pode ser usado 1 vez por ms ou a cada 3 meses.
Verifque a apresentao recebida para no correr o risco de aplicar o medicamento em intervalos
diferentes do recomendado. Em caso de dvidas, procure orientao com o profssional de sade
(mdico, enfermeiro ou farmacutico do SUS).
8 REALIZAODOSEXAMESDELABORATRIO
A realizao dos exames garante uma correta avaliao sobre a ao do medicamento no seu organismo.
Em alguns casos, pode ser necessrio suspend-lo.
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Leiomioma de tero
- Exames:hemograma e ultrassonografa a cada 3 meses
10 EMCASODEDVIDA
11 OUTRASINFORMAES
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_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
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Osteognese Imperfeita
Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed at 05 de agosto de 2010, sem limites de lngua.
Na base Medline/Pubmed, a busca foi realizada com os unitermos Osteogenesis Imperfecta[Mesh]
AND therapy[Subheading], limitada a ensaios clnicos randomizados, metanlises e revises sistemticas,
o que resultou em 18 artigos. Nove preencheram o delineamento acima defnido. O dcimo artigo utilizado
foi uma reviso sistemtica, tambm encontrada na base da Biblioteca Cochrane. Os demais avaliavam
questes ortopdicas ou no apresentavam delineamento adequado (ensaios no controlados, abertos ou
com anlise retrospectiva).
No Embase, a busca foi realizada com os unitermos Osteogenesis imperfect/exp AND Therapy/exp,
limitada a estudos em humanos, sob os tpicos [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta
analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim), o que resultou em 28 artigos.
Seis preencheram delineamento adequado, sendo que 5 deles tambm foram encontrados nas outras bases
de busca citadas. Os artigos excludos avaliavam questes ortopdicas, terapias experimentais com clulas-
tronco, desfechos qualitativos ou no apresentavam delineamento adequado.
Na base Cochrane, a busca foi realizada com a expresso Osteogenesis Imperfecta localizada em uma
reviso sistemtica, sendo includa neste protocolo.
Tambm foram acrescidos outros artigos no indexados de interesse e consultados o UpToDate verso
18.2 (www.uptodateonline.com) e livros-textos especializados.
2 INTRODUO
A defnio clssica de osteognese imperfeita (OI) ser doena caracterizada por fragilidade ssea
causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colgeno tipo 1, sintetizado por osteoblastos
1,2
. A incidncia
estimada de OI nos Estados Unidos da Amrica de 1 caso para cada 20.000 a 25.000 nascidos vivos
2
, mas
no Brasil esta informao no conhecida. OI corresponde a um grupo de alteraes hereditrias, na sua
maioria, autossmicas dominantes, causadas por inmeras mutaes em um dos dois genes que codifcam
as cadeias alfa - COL1A1 e COL1A2 - do colgeno tipo 1
1,2
. Em cerca de 80%-90% de seus portadores,
mutaes em um destes genes podem ser identifcadas
3
.
A presena de protena estrutural anormal determina a fragilidade ssea. Nesta doena, h fraturas aos
mnimos traumas e deformidades sseas. A gravidade dos achados bastante varivel, desde formas letais de
fraturas intrauterinas at fraturas que s ocorrero na adolescncia e na vida adulta
1,2
. Alguns pacientes tm
comprometimento da estatura, bem como dentinognese imperfeita, escleras azuis e frouxido ligamentar,
pois o colgeno tipo 1 tambm est presente nos dentes, na pele, nos tendes e na esclera. De acordo com
a apresentao clnica, foi proposta por Sillence e colaboradores, em 1979, a classifcao dos tipos I a IV
4
,
at hoje a mais aceita. Recentemente foram includos os tipos V, VI, VII e VIII (Tabela 1)
2,5
e, embora neles o
defeito no esteja no gene do colgeno, tambm se caracterizam por fragilidade ssea.
Consultores:Regina Helena Elnecave, Cristiane Kopacek, Brbara Corra Krug e
285
286
Tabela1-ClassifcaodaOsteogneseImperfeita
Tipo
Expresso
Clnica
AspectosClnicosTpicos
I Leve Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes dentrias
II Letal
Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer, deformidades
graves
Ossos achatados e hipodensos, esclera escura
III Grave Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera acinzentada, DI
IV Moderada Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca ou cinza, DI
V Moderada
Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem DI, deslocamento da cabea
do rdio, membrana interssea mineralizada, calo sseo hiperplsico
VI
Moderada a
grave
Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem DI, excesso de osteoide
e lamelas sseas como escamas de peixe
VII Moderada Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes normais
VIII Grave/Letal
Baixa estatura grave, fragilidade ssea extrema, muito semelhante aos tipos II e
III, mas com causa gentica diversa
DI: dentinognese imperfeita
SADE(CID-10)
Q78.0 Osteognese imperfeita
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de OI deve ser considerado em qualquer criana com fraturas de repetio aos mnimos
traumas
1,2,6
. Histria familiar, exame clnico e achados radiolgicos so importantes para a confrmao
diagnstica.
Outras doenas com fragilidades sseas, hereditrias ou no, devem ser consideradas no diagnstico
diferencial da OI, especialmente osteoporose idioptica juvenil
6
. A doena causa dor lombar e nas extremidades,
deformidades pelas fraturas de coluna, acomete crianas maiores, em mdia as com mais de 7 anos, e tende a
melhorar aps a puberdade. Outra situao de difcil diferenciao das formas leves de OI pode ser a ocorrncia
de maus-tratos, razo pela qual uma criteriosa avaliao clnica, radiolgica e social fundamental
2
.
4.1DIAGNSTICOCLNICO
O diagnstico de OI predominantemente clnico e baseia-se nos sinais e aspectos clnicos descritos
na Tabela 1. Baixa estatura, escoliose, deformidade basilar do crnio, esclera azul, defcit auditivo, dentes
opalescentes ou de rpido desgaste (dentinognese imperfeita) e aumento da frouxido ligamentar tambm
sugerem o diagnstico
6
.
4.2EXAMESDEIMAGEM
So auxiliares no diagnstico:
radiografa simples dos ossos longos nas incidncias anteroposteriores (AP) e perfl para evidenciar
fraturas, calos sseos ou deformidades;
radiografa panormica da coluna em AP e perfl para evidenciar fraturas, calos sseos ou deformidades
(escoliose);
radiografa simples do crnio em perfl para demonstrar a presena de ossos wormianos.
A avaliao do metabolismo do clcio (dosagens de clcio, fsforo, fosfatase alcalina e PTH) til para
afastar hipocalcemia ou hiperparatireoidismo pr-existentes.
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5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de OI que
preencherem os seguintes critrios para a respectiva terapia medicamentosa.
Alendronato:
Para os pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica; e
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH)
Pamidronato:
Para a indicao de pamidronato em pacientes com menos de 18 anos, os critrios so os
seguintes:
portadores de fentipos moderados a graves, tipos III ou IV
2
, ou de fentipo tipo I com dor
crnica;
mais de 3 fraturas/ano, sem trauma signifcativo nos ltimos 2 anos, fraturas de vrtebras ou
com deformidades dos membros com necessidade cirrgica
2
; e
radiografa simples de crnio, coluna e ossos longos, evidenciando fraturas ou escoliose ou
ossos wormianos.
Nos pacientes com mais de 18 anos, os critrios so os seguintes:
diagnstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;
mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vrtebras ou deformidade ssea, com comprovao
radiolgica;
exames do metabolismo do clcio (clcio, fsforo, fosfatase alcalina, PTH); e
laudo mdico ou exames demonstrando intolerncia ao bisfosfonado oral (dispepsia, refuxo
gastroesofgico, hrnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo aps uso do
medicamento.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento crianas ou adolescentes portadores de
outras doenas sseas ou vtimas de maus-tratos; pacientes com formas leves da doena, que no
preencham os critrios anteriores (tanto crianas quanto adultos); e pacientes com hipersensibilidade
ou intolerncia aos medicamentos preconizados neste protocolo.
7 TRATAMENTO
7.1TRATAMENTONOMEDICAMENTOSO
Os objetivos do tratamento para pacientes com OI so reduo do nmero de fraturas, preveno
de deformidades de membros e escoliose, diminuio da dor crnica e melhora da mobilidade e
da capacidade funcional
2
. Por isso, o tratamento deve ser realizado principalmente em centros de
atendimento ortopdico e fsioterpico especializados.
7.2TRATAMENTOMEDICAMENTOSO
O uso dos bisfosfonados baseou-se na experincia desta classe de medicamentos em
adultos com osteoporose para diminuio do risco de fraturas associado. O pamidronato, de uso
intravenoso (IV), foi o frmaco pioneiro e ainda o mais utilizado em pacientes peditricos, uma vez
que as crianas menores tm difculdade de deglutir as formas orais, frequentemente associadas
a refuxo gastroesofgico, esofagite e dispepsia. Pamidronato um frmaco pertencente ao grupo
dos bisfosfonados de segunda gerao, com estrutura qumica bsica dos pirofosfatos, nico inibidor
natural da reabsoro ssea. Seu uso, sob diferentes regimes de administrao, fundamentou-se em
estudos no controlados em formas moderadas a graves da OI
2,7,8-12
. Os escassos ensaios clnicos
randomizados
13,14
tm demonstrado benefcio do pamidronato em aumentar a densidade mineral ssea
(DMO), nem sempre associada reduo do nmero de fraturas
7,15-18
.
287
288
Os estudos que compararam pamidronato intravenoso (IV) a alendronato por via oral (VO) no
demonstraram superioridade de um frmaco em relao ao outro. Houve apenas uma tendncia, no
signifcativa, de diminuio das fraturas em ambos os grupos
15,16
. Estes estudos avaliaram o uso de alendronato
em crianas j a partir de 3 anos, com baixa incidncia de efeitos adversos. Entretanto, foram realizados
com pequeno nmero de pacientes (apenas 6 em cada grupo) e parecem ser publicaes complementares.
Portanto, uma vez que no se encontraram mais estudos com alendronato em crianas e adolescentes com OI,
conclui-se que faltam dados sobre efccia e segurana a longo prazo para recomend-lo. Outro estudo, em
adultos, tambm falhou em demonstrar diminuio da taxa de fraturas, e o grupo do alendronato apresentou
mais efeitos adversos leves do trato gastrointestinal superior em relao ao grupo placebo
17
. O nico achado
positivo neste ltimo estudo foi o aumento da DMO, tambm evidenciado em trabalhos anteriores.
Outros bisfosfonados de segunda e terceira geraes tambm tm sido avaliados no tratamento da OI.
Risedronato, bisfosfonado VO de terceira gerao, em estudo randomizado, controlado com placebo
18
, falhou
em demonstrar melhora da taxa de fraturas e de dor ssea, com algum ganho de DMO em pacientes com forma
leve da doena. Olpandronato, tambm um bisfosfonado oral, em um nico estudo
19
apenas e com pequeno
nmero de pacientes, registrou menor ndice de fraturas e melhora da DMO em relao ao grupo placebo, mas
falhou em demonstrar melhora funcional. Todavia, nesse estudo, havia um nmero expressivo de pacientes
com formas leves e os grupos eram heterogneos, difcultando sua validade externa. Neridronato, uma forma
IV de bisfosfonado, igualmente num estudo nico
20
, com delineamento no cego, evidenciou melhora da DMO
e diminuio das fraturas totais ao fnal de 1 ano contra placebo, mas no houve diferena entre os grupos para
fraturas vertebrais. Inexistem estudos que indiquem superioridade destes ltimos dois frmacos em relao a
outros bisfosfonados.
Embora na grande maioria dos trabalhos analisados houvesse melhora da DMO com os bisfosfonados,
mais pesquisas so necessrias para avaliar se tal resultado se traduz em diminuio do nmero de fraturas e
em melhora da dor ssea, do crescimento e da qualidade de vida do paciente, sendo estes os reais objetivos
do tratamento
2,7,21
. Alm disto, algumas questes ainda devero ser esclarecidas sobre a teraputica com
bisfosfonados, como o tempo de tratamento e seus efeitos sobre o osso a longo prazo
2,7,21
, razo pela qual a
indicao deve fcar restrita s formas mais graves descritas nos critrios de incluso deste protocolo
21,22
.
7.3FRMACOS
Alendronato: comprimidos de 10 e 70 mg
Pamidronato: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg
Carbonato de clcio + colecalciferol: comprimido de 500 mg + 400 UI
O uso de pamidronato compatvel com o procedimento 03.03.04.002-5 - Internao para o tratamento
medicamentoso da osteogenesis imperfecta ou administrado em hospital-dia, e os demais frmacos integram o
Componente Bsico da Assistncia Farmacutica.
Alendronato
Recomenda-se avaliar a necessidade de jejum e ortostatismo por 30 minutos. A dose recomendada de
70 mg/dose nica/semana em pacientes adultos
7
.
Pamidronato
As infuses intravenosas devem ser feitas em ciclos de 3 dias com intervalos de 2-4 meses, conforme a
faixa etria. As doses e os intervalos de administrao constam da Tabela 2. Para diminuir os efeitos de fase
aguda na primeira administrao (primeiro ciclo), a dose deve ser a metade do recomendado
2,12
.
Tabela2-EsquemadeAdministraodoPamidronato
Idade(anos) Doses Frequncia
< 2 0,5 mg/kg/dia por 3 dias a cada 2 meses
2-3 0,75 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses
> 3 1,0 mg/kg/dia por 3 dias a cada 4 meses
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A dose mxima do pamidronato de 60 mg/dia em crianas e adolescentes, concentrao
mxima 0,1 mg/ml, e deve ser infundido por 3 a 4 horas. Durante o ciclo do frmaco, recomendam-
se dieta rica em clcio (leite e derivados, vegetais verdes escuros, alimentos preparados com soja,
suco de laranja), administrao de 1.000 mg de carbonato de clcio 2 vezes ao dia (800 mg de clcio
elementar) e 400 UI de colecalciferol (vitamina D). A diluio do pamidronato deve ser feita em soluo
salina de acordo com a Tabela 3.
Tabela3-DiluioSalinadePamidronato
Pamidronato(mg) Soro(ml) ml/h
0-5 50 15
5,1 - 10 100 30
10,1 - 17 150 50
17,1 - 30 250 80
30,1 - 60 500 150
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por 2 anos aps o perodo em que no
apresentarem mais fraturas.
Reduo do nmero de fraturas
Reduo da dor crnica
Reduo global do nvel de incapacidade fsica
Melhora do crescimento e da mobilidade
8 MONITORIZAO
A periodicidade da monitorizao clnica deve ser feita de acordo com a faixa etria.
crianas at 2 anos de idade: a cada 2 meses
crianas de 2-3 anos: a cada 3 meses
crianas com mais de 3 anos: a cada 4 meses
adultos: a cada 6 meses
Os resultados obtidos com o tratamento sero analisados pelos seguintes parmetros:
nmero de fraturas e dor ssea, registrados pelo paciente ou familiar no perodo e informado
equipe assistente;
exames radiolgicos para confrmao de novas fraturas e deformidades sseas realizados
a critrio clnico.
Em pacientes com mais de 18 anos tambm devem ser avaliados os parmetros bioqumicos
(clcio, fsforo e fosfatase alcalina), preferencialmente a cada ciclo de pamidronato ou a cada
4-6 meses, quando administrado alendronato.
Os efeitos adversos do tratamento incluem sndrome infuenza-like (febre, mialgia, mal-estar,
rash cutneo e vmitos) geralmente aps a primeira infuso, uvete e insufcincia respiratria
em pacientes com menos de 2 anos
2,23
. Outros efeitos adversos relatados so hipocalcemia e
leucopenia moderadas, aumento transitrio da dor ssea e diminuio transitria da mineralizao
ssea. Os efeitos a longo prazo so desconhecidos e sugere-se que o uso em excesso possa
prejudicar o reparo de microdanos sseos e de fraturas
2
.
Pacientes sem indicao de tratamento medicamentoso devem ser monitorizados
clinicamente, ao menos anualmente.
Aps o trmino do tratamento, os pacientes devem ser acompanhados com monitorizao
clnica ao menos anualmente. Pacientes que voltarem a apresentar fraturas ou dor ssea devem ser
reavaliados clnica e radiologicamente e, se preencherem novamente os critrios, devem retornar ao
tratamento.
289
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Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e
a monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas, da
adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento.
Pacientes com diagnstico de OI, dependendo da idade, devem ser atendidos em servios especializados
com capacidade de atendimento mdico, inclusive ortopdico e fsioterpico. Tais servios sero responsveis
pela indicao do tratamento, inclusive com bisfosfonado oral (alendronato). Os ciclos de pamidronato requerem
internao hospitalar por 3 dias e acompanhamento mdico.
A regulao do SUS deve organizar os fuxos de internaes e acompanhamentos ambulatoriais.
11 INFORMAESAOPACIENTE
obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal sobre os potenciais riscos, benefcios e
efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo.
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291
292
OsteogneseImperfeita
osteognese imperfeita
Criana < 3 anos?
Contraindicaes para alendronato:
impossibilidade de manter ortostatismo
aps uso do medicamento
Intolerncia ao alendronato:
dispepsia
refluxo gastro-esofgico importante
hrnia de hiato sintomtica
Pamidronato
Alendronato
Contraindicao
para alendronato?
Intolerncia ao
alendronato?
Manter tratamento
Critrios de excluso
medicamentos
Critrios de incluso
clnica caracterstica de estgio III, IV ou I
associado a dor crnica (conforme quadro
abaixo); e
3 ou mais fraturas por ano nos ltimos 2 anos,
sem trauma significativo ou fratura de
vrtebras ou deformidade de membros com
necessidade de cirurgia; e
exames radiolgicos: ossos longos, coluna e
crnio evidenciando fraturas, calos sseos
e/ou deformidades; ou presena de ossos
Wormianos; e
exames laboratoriais: clcio, fsforo, fosfatase
alcalina e PTH (para afastar hipocalcemia e/
ou hiperparatireoidismo)
Tipo Expresso Clnica Aspectos Clnicos Tpicos
I Leve Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alteraes
dentrias
II Letal Mltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer,
deformidades graves, ossos achatados e hipodensos, esclera escura
III Grave Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera
acinzentada, dentinognese imperfeita
IV Moderada Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca ou
cinza, dentinognese imperfeita
V Moderada Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem dentinognese
imperfeita, deslocamento da cabea do rdio, membrana interssea
mineralizada, calo sseo hiperplsico
VI Moderada a grave Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem dentinognese
imperfeita, excesso de osteide e lamelas sseas como escamas de peixe
VII Moderada Baixa estatura leve, meros e fmures curtos, coxa vara, esclera e dentes
normais
VIII Grave/Letal Baixa estatura grave, fragilidade ossea extrema, muito semelhante aos
tipos II e II, mas com causa gentica diversa.
Classificao da Osteognese imperfeita
No Sim
Sim
No
Sim No
Prpura Trombocitopnica Idioptica
Consultores: Guilherme Geib, Jane Mattei, Gustavo Adolpho Moreira Faulhaber, Brbara Corra Krug e
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane, na data
de 31 de julho de 2010. Foram selecionados ensaios clnicos randomizados, metanlises e revises
sistemticas envolvendo o tratamento medicamentoso da prpura trombocitopnica idioptica. Na ausncia
destes, foram utilizados estudos no controlados e sries de casos.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic[Mesh] AND
(humans[MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp])), tendo sido
localizados 74 estudos, sendo 24 de interesse para a elaborao deste protocolo.
No Embase, foi utilizada a estratgia idiopathic thrombocytopenic purpura/exp AND drug therapy/exp
AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled
trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim. Todos os 94 estudos encontrados
foram analisados. No foram localizados novos trabalhos em relao aos j identifcados na busca na base
de dados do PubMed.
Na biblioteca Cochrane, a partir da expresso idiopathic thrombocytopenic purpura, havia uma reviso
sistemtica, utilizada para elaborao do protocolo.
Foi consultado ainda o UpToDate, verso 18.2, no site http://www.uptodateonline.com, na busca de
outros estudos relevantes que pudessem no ter sido localizados nas estratgias anteriores. Por meio da
bibliografa desta base de dados, identifcaram-se outros 18 estudos que foram julgados relevantes para a
elaborao do presente protocolo, principalmente no que tange a aspectos relacionados a epidemiologia,
fsiopatologia, manifestaes clnicas e prognstico da doena.
2INTRODUO
A prpura trombocitopnica idioptica (PTI), tambm conhecida como prpura trombocitopnica
imunonolgica, autoimune ou isoimune, uma doena adquirida e geralmente benigna, de causa
desconhecida, que se caracteriza por trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas). Pode ser classifcada,
de acordo com a faixa etria acometida, como infantil ou adulta e, quanto ao tempo de evoluo, como
aguda ou crnica.
A PTI uma das causas mais comuns de plaquetopenia em crianas, com uma incidncia anual em
torno de 3-8 casos por 100.000 crianas, com maior nmero de casos entre os 2-5 anos de idade e com leve
predomnio no sexo masculino
1
. Dados de estudos epidemiolgicos internacionais em adultos fornecem uma
estimativa de incidncia de 1,6-2,7 casos por 100.000 pessoas/ano e uma prevalncia de 9,5-23,6 casos por
100.000 pessoas, com predominncia no sexo feminino
2
. No h dados ofciais a respeito de sua incidncia
e prevalncia na populao brasileira.
Apesar da etiologia desconhecida, reconhecem-se autoanticorpos, geralmente da classe IgG,
direcionados a antgenos da membrana plaquetria. Uma vez que a plaqueta apresenta um anticorpo
aderido sua membrana, reconhecida por macrfagos localizados no bao e em outras reas de
tecido reticuloendotelial, onde so destrudas, levando a um menor tempo de vida mdio plaquetrio e,
consequentemente, a menores contagens de plaquetas circulantes
3
.
Entre crianas e adolescentes, a apresentao clnica tpica a ocorrncia de sangramentos em
pacientes previamente saudveis. Frequentemente, h histria de processo infeccioso viral nas semanas
Portaria SAS/MS n 715, de dezembro de 2010
293
294
anteriores ao incio do quadro. Os sangramentos incluem petquias, equimoses, sangramento mucoso (gengival,
nasal, do trato urinrio e digestivo) e dependem das contagens de plaquetas, sendo mais comuns e clinicamente
signifcativos quando esto < 20.000/mm
3
, mas, sobretudo < 10.000/mm
3
. Sangramento intracraniano,
complicao grave e potencialmente fatal, raro em crianas, ocorrendo em cerca de 0,1% dos casos com
plaquetas < 20.000/mm
3 4
. A maioria das crianas acometidas (cerca de 70%) apresenta a forma aguda e
autolimitada da doena, defnida como a recuperao das contagens de plaquetas (> 150.000/mm
3
) em at 6
meses, mesmo na ausncia de tratamento especfco
5
. A terapia medicamentosa direcionada para controle
precoce dos sintomas e reduo do risco de sangramentos graves, no afetando o prognstico a longo prazo.
Na populao adulta, ao contrrio, as remisses espontneas so infrequentes, ocorrendo em menos de
10% dos casos. A apresentao clnica se caracteriza por sangramento na presena de plaquetopenia, sendo as
mais comuns petquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia e menorragia. Sangramentos do trato gastrointestinal
e geniturinrio so pouco frequentes; sangramento intracraniano raro. A gravidade dos sintomas tambm
est associada com as contagens de plaquetas, sendo maior quando elas so < 10.000/mm
3
. Os pacientes
assintomticos e com contagem plaquetria > 30.000/mm
3
tendem a seguir um curso clnico favorvel, sendo o
tratamento restrito aos poucos casos que evoluem para trombocitopenia grave (contagens < 20.000/mm
3
). Sries
de casos de pacientes com PTI acompanhados ao longo de vrios anos demonstram que a morbimortalidade
relacionada doena baixa, aproximando-se daquela da populao geral, ao passo que as complicaes
relacionadas ao tratamento no so desprezveis
6,7
. Tais dados sugerem que o tratamento deva ser reservado a
pacientes com trombocitopenia grave e sintomtica, uma vez que o risco de complicaes dele decorrentes pode
ser at maior do que o sangramento em si.
SADE (CID 10)
D69.3 Prpura trombocitopnica idioptica
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de PTI de excluso, sendo realizado com base na histria clnica e no exame fsico, alm
de hemograma completo e esfregao de sangue perifrico. O diagnstico realizado quando houver
8
:
presena de trombocitopenia (< 100.000/mm
3
) isolada, sem alteraes nas outras sries do
hemograma e no esfregao de sangue perifrico; e
ausncia de outras condies clnicas que cursam com trombocitopenia, como infeces, doenas
autoimunes, neoplasias, efeito adverso de medicamentos, entre outras (Tabela 1).
Tabela 1 - Causas Comuns de Trombocitopenia
Pseudotrombocitopenia (relacionada ao EDTA)
GESTAO
Trombocitopenia gestacional
Pr-eclmpsia
INFECES VIRAIS
HIV
Hepatites virais
Mononucleose infecciosa
HIPERESPLENISMO DEVIDO A HIPERTENSO PORTAL
Cirrose alcolica
Esquistossomose
MIELODISPLASIA
PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA/SNDROME HEMOLTICO-URMICA
COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMIDADA
MEDICAMENTOS (DIVERSOS)
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Inexiste exame laboratorial especfco para o diagnstico. A dosagem de anticorpos
antiplaquetrios no recomendada devido baixa acurcia diagnstica. Pesquisas de anticorpos anti-
HIV e anti-HCV devem ser solicitadas rotineiramente em adultos para o diagnstico diferencial, uma vez
que infeco crnica previamente assintomtica pode se manifestar inicialmente com trombocitopenia.
A realizao de outros exames laboratoriais pode ser necessria, conforme a situao clnica, a fm de
excluir outras causas de plaquetopenia. Deve-se avaliar a medula ssea (bipsia e aspirado) sempre
que houver suspeita de neoplasias ou mielodisplasia como causa de plaquetopenia e quando houver
anemia ou leucopenia associadas a plaquetopenia.
A PTI considerada persistente quando houver plaquetopenia nos 3-12 meses aps o
diagnstico, e crnica quando persistir por mais de 12 meses.
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de PTI,
independentemente da idade, que apresentem:
contagem de plaquetas < 20.000/mm
3
; ou
3
na presena de sangramento.
Para o tratamento de PTI crnica refratria em adultos ( 18 anos), sero includos os
pacientes com todas as seguintes caractersticas:
3
de forma persistente, por pelo menos 3 meses;
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.
Para o tratamento de PTI crnica e refratria em crianas e adolescentes (< 18 anos),
sero includos os pacientes com as seguintes caractersticas:
3
de forma persistente, por pelo menos 12 meses
aps o diagnstico;
ausncia de resposta aos corticosteroides e imunoglobulina humana intravenosa; e
ausncia de resposta ou contraindicao a esplenectomia.

Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com outras causas de plaquetopenia.
A intolerncia medicamentosa ou a contraindicao de um ou mais dos medicamentos recomendados
exclui o paciente de seus respectivos usos.
7 CASOS ESPECIAIS
7.1 SITUAES DE EMERGNCIA
Defne-se como emergncia a presena de sangramento intracraniano ou mucoso (digestivo,
geniturinrio ou respiratrio) com instabilidade hemodinmica ou respiratria, em pacientes com PTI.
Inexistem estudos randomizados especfcos sobre esta situao clnica, sendo o tratamento
baseado em opinio de especialistas e consistindo de
9
:
transfuses de plaquetas - recomenda-se 3 vezes mais do que o usual, em vista da
destruio rpida das plaquetas que ocorre na PTI (3 unidades para cada 10 kg de peso);
corticosteroide em altas doses - 30 mg/kg de metilprednisolona por 3 dias em crianas e
1 g/dia por 3 dias em adultos; ou
imunoglobulina humana intravenosa - 1 g/kg por 1-2 dias (repete-se a dose no segundo dia
se a contagem de plaquetas permanecer < 50.000/mm
3
).
7.2 PTI NA GESTAO
Na gestao, o diagnstico de PTI difcultado por se tratar uma enfermidade menos comum
do que outras causas frequentes de plaquetopenia, como trombocitopenia gestacional, pr-eclmpsia e
sndrome HELLP (associao de hemlise, elevao de enzimas hepticas e plaquetopenia que ocorre
na gravidez). Para o diagnstico diferencial, recomendam-se aferio da presso arterial, avaliao de
fragmentao eritrocitria no esfregao perifrico, dosagem de enzimas hepticas e anti-HIV quando
295
296
apropriado. Deve ser feito o diagnstico diferencial com trombocitopenia gestacional, uma vez que ambas as
situaes cursam com plaquetopenia isolada. Porm a trombocitopenia gestacional, via de regra, cursa com
contagens de plaquetas > 70.000/mm
3
e raramente causa sangramentos signifcativos; inicia-se usualmente no
terceiro trimestre e resolve-se aps o parto.
O tratamento de PTI na gestao permanece motivo de debate em vista da carncia de estudos.
Reviso sistemtica da Cochrane identifcou apenas um ensaio clnico randomizado nesta situao, comparando
betametasona com placebo, no havendo diferena nas contagens de plaquetas do feto ao nascimento e na primeira
semana de vida
10
. Recomenda-se que o tratamento seja institudo apenas quando houver indicao materna,
utilizando-se prednisona, salvo se houver sangramentos signifcativos, quando imunoglobulina humana deve ser
considerada. Utiliza-se tambm imunoglobulina humana quando h falha do tratamento com corticosteroides ou
contraindicao ao uso dos mesmos. Nas pacientes com PTI crnica e plaquetopenia persistente, sem resposta
s medidas teraputicas usuais, recomenda-se postergar, dentro do possvel, a realizao de esplenectomia,
visto que parte das pacientes recupera as contagens aps o parto.
No momento do parto, seja por via vaginal ou cesreo, devem ser mantidas, idealmente, contagens de
3
, tendo em vista o risco de sangramento aumentado relacionado ao procedimento na
presena de contagens menores.
8 TRATAMENTO
8.1 CRIANAS E ADOLESCENTES
O adequado tratamento de crianas e adolescentes com quadro agudo de PTI ainda motivo de debate, j
que no h evidncias defnitivas da superioridade do tratamento medicamentoso sobre a observao criteriosa
11
.
Entre os argumentos que sustentam a observao criteriosa est o fato de a maioria das crianas recuperar-se
completamente de um quadro agudo de PTI independentemente da realizao de qualquer tratamento
1,12
e de
no apresentar sangramentos signifcativos mesmo com contagens de plaquetas < 10.000/mm
3
, com o evento
mais temido, a hemorragia cerebral, ocorrendo muito raramente (0,1%-0,5% dos casos)
13,14
. Por outro lado, o
tratamento medicamentoso eleva a contagem de plaquetas mais rapidamente, com potencial reduo do perodo
sob risco de sangramentos mais importantes
15
. Contudo, o tratamento medicamentoso no reduz o risco de
evoluo para a forma crnica da doena
16
.
Portanto, a observao criteriosa pode ser considerada como opo teraputica inicial para crianas com
quadro agudo de PTI sem evidncia de sangramentos. Alm disso, deve-se recomendar restrio de atividades,
sobretudo os esportes de contato, e de medicamentos com atividade antiplaquetria (por exemplo, AAS e anti-
infamatrios no esteroides). Entre as opes de tratamento medicamentoso esto os corticosteroides e as
imunoglobulinas.
Estudo de custo-efetividade chins, publicado por Chen e colaboradores
17
, concluiu que o uso de
corticosteroides foi mais custo-efetivo do que imunoglobulina humana e anti-D em crianas com PTI sem
tratamento prvio. Contudo, limitaes metodolgicas do estudo e diferenas regionais entre os sistemas de
sade limitam a validade externa dos dados.
Corticosteroides
Existem diversos esquemas de tratamento com diferentes representantes dos glicocorticoides para
crianas com PTI, utilizando doses baixas, moderadas e altas. No h evidncia sufciente para direcionar a
escolha sobre um dos regimes disponveis.
Em ensaio clnico randomizado realizado por Buchanan e colaboradores
18
, foi comparado o uso de
prednisona (2 mg/kg) durante 14 dias contra placebo no tratamento de crianas com PTI. O desfecho principal,
contagem de plaquetas, foi aferido nos dias 1-2, 3-5, 7, 14, 21 e 28. Apenas no stimo dia houve vantagem
signifcativa no grupo que recebeu corticosteroide, que no se manteve nos demais momentos de avaliao.
Em outro estudo, Sartorius e colaboradores
19
compararam o uso de prednisolona (60 mg/m
2
/dia) por 21
dias com o de placebo e observaram uma reduo signifcativa do perodo de plaquetopenia com o emprego do
corticosteroide.
Bellucci e colaboradores
20
compararam o uso de baixas doses de corticosteroide (0,25 mg/kg/dia de
prednisona) com doses convencionais (1 mg/kg/dia de prednisona) em crianas e adultos com PTI, no tendo
sido evidenciadas diferenas aps 21 dias de tratamento.
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Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem alteraes do comportamento, distrbios do
sono, aumento do apetite e ganho de peso.
Prednisona e metilprednisolona esto indicados no tratamento inicial de crianas com
sangramentos sem repercusso clnica signifcativa, como, por exemplo, petquias, prpura, epistaxe
e gengivorragia leves.
Imunoglobulina humana intravenosa
Diversos ensaios clnicos randomizados avaliaram o uso de imunoglobulina humana
intravenosa em crianas com PTI
15,21-31
. Os principais deles, publicados at 2004, foram includos
na reviso sistemtica e metanlise realizada por Beck e colaboradores
32
. Essa metanlise incluiu
10 ensaios clnicos randomizados que compararam o uso de imunoglobulina humana intravenosa
com o de corticosteroides em crianas (3 meses a 18 anos) com diagnstico de PTI sem tratamento
prvio. Os regimes de tratamento variaram de acordo com os estudos, tanto em relao ao uso de
imunoglobulina humana quanto ao de corticosteroides. O desfecho principal foi a presena de contagem
de plaquetas > 20.000/mm
3
aps 48 horas do incio do tratamento. Os desfechos secundrios foram
desenvolvimento de PTI crnica (defnida como contagem de plaquetas < 150.000/mm
3
aps 6
meses), presena de sangramento intracraniano e mortalidade.
Dos 10 estudos includos na metanlise, 6 permitiram a identifcao do desfecho principal,
totalizando 401 pacientes. Os dados demonstraram signifcativa reduo relativa de risco de 26%
em favor do grupo que recebeu imunoglobulina humana em relao ao que recebeu corticosteroide,
com um nmero necessrio para tratar (NNT) de 5 pacientes. Anlises de subgrupo sugerem que
este benefcio seja independente do regime de imunoglobulina humana ou corticosteroide utilizado.
O desenvolvimento de PTI crnica ocorreu em 25% dos pacientes que receberam corticosteroides e
em 18% dos que receberam imunoglobulina humana (p = 0,04), com dados disponveis de 9 estudos.
Dados referentes a sangramento intracraniano e morte estavam disponveis para 586 pacientes (9
estudos). Ocorreram 2 casos de sangramento intracraniano no grupo que recebeu corticosteroide, com
relato de boa recuperao ao evento, e 1 episdio entre os pacientes que receberam imunoglobulina
humana, tendo este representado o nico bito identifcado.
Os efeitos adversos mais comuns da imunoglobulina convencional incluem nuseas, vmitos,
cefaleia, febre e neutropenia.
Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana
intravenosa est indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como
epistaxe e gengivorragia volumosas ou sangramento do trato digestivo ou urinrio.
Imunoglobulina anti-D
A comparao do uso de imunoglobulina anti-D (50 mg/kg, repetida semanalmente conforme
a necessidade) com imunoglobulina convencional (250 mg/kg por 2 dias) em crianas com PTI
crnica, contagem de plaquetas < 30.000/mm
3
e episdios recorrentes de sangramento, foi motivo de
estudo publicado por El Alfy e colaboradores
33
. Aps 7 dias, no houve diferena entre os grupos em
relao presena de contagem de plaquetas > 50.000/mm
3
(66,6% e 75%, respectivamente). Estudo
semelhante, publicado por Tarantino e colaboradores
31
, comparou o uso de imunogobulina anti-D
(doses de 50 mg/kg e 75 mg/kg) com o de imunoglobulina convencional (0,8 g/kg) em crianas com
PTI aguda sem tratamento prvio e com plaquetas < 20.000/mm
3
. O desfecho principal, contagem de
3
aps 24 horas de tratamento, foi semelhante com imunoglobulina convencional
(77%) e imunoglobulina anti-D na dose de 75 mg/kg (72%), que foram superiores anti-D na dose de
50 mg/kg (50%; p = 0,03). Um terceiro estudo comparando o uso de imunoglobulina anti-D
(75 mg/kg) com imunoglobulina convencional (1 g/kg por 2 dias) em crianas com PTI aguda e contagem
de plaquetas < 20.000/mm
3
, sem tratamento prvio, foi publicado por Shahgholi e colaboradores
30
. A
resposta ao tratamento aps 72 horas foi superior no grupo que recebeu imunoglobulina convencional
(98% versus 76%; p = 0,017).
Tendo em vista que a imunoglobulina anti-D no apresenta vantagens clnicas sobre a
imunoglobulina convencional, seu uso no recomendado neste protocolo.
297
298
Em crianas que evoluem para a forma persistente da doena, uma segunda linha de tratamento com
corticosteroide (especialmente dexametasona) dever ser utilizada. Pacientes que apresentaram resposta
prvia com imunoglobulina podero us-la novamente se no houver resposta corticoterapia de segunda
linha. Em crianas com a forma crnica da doena, o tratamento dever seguir as mesmas recomendaes
da forma crnica adulta. Um pequeno percentual de crianas com as formas persistente e crnica apresentar
sangramentos recidivantes e necessidade de tratamentos repetidos. Nesses casos, dever ser avaliado
o risco/benefcio da realizao de esplenectomia. Tal procedimento efetivo em melhorar a contagem de
plaquetas e reduzir o risco de sangramento em cerca de 60%-90% das crianas com PTI crnica
1
. No h
consenso sobre o momento ideal para indicar o procedimento. As principais diretrizes recomendam aguardar,
se possvel, 12 meses aps o diagnstico. Previamente ao procedimento, h indicao de vacinao para
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuenzae b e Neisseria meningitidis. A contagem plaquetria deve
ser > 50.000/mm
3
para realizao do procedimento, estando frequentemente indicado uso de imunoglobulina
humana ou corticosteroides para elevao da contagem plaquetria no pr-operatrio.
8.2 ADULTOS
8.2.1 TRATAMENTO INICIAL
A histria natural de PTI em adultos bastante distinta da forma infantil, tendendo forma crnica em
cerca de 90% dos casos. Os estudos acerca do prognstico e da teraputica so mais escassos em relao aos
disponveis para as crianas, o que contribui para que muitos resultados obtidos no tratamento da forma infantil
sejam utilizados no da forma adulta.
Estudo que avaliou os desfechos a longo prazo de adultos com PTI concluiu que a mortalidade dos
pacientes no diferiu da encontrada na populao geral
7
. A maioria dos pacientes (cerca de 85% da amostra
estudada) apresentou evoluo bastante favorvel, com hospitalizaes infrequentes.
Os pacientes com plaquetopenia leve a moderada (> 30.000-50.000/mm
3
) e assintomtica tendem a
ter um curso benigno da doena, sem necessidade de tratamento
7,34
. Estima-se que somente cerca de 20%
desse grupo necessitar de algum tipo de tratamento nos anos seguintes. Tais dados sugerem que o tratamento
medicamentoso deve ser reservado apenas para pacientes com trombocitopenia grave (< 20.000/mm
3
)

ou com
sangramentos.
Corticosteroides
No foram localizados estudos randomizados comparando a efccia dos corticosteroides com a de
placebo em adultos com PTI. O benefcio obtido em crianas foi, por analogia, estendido aos adultos. Da mesma
maneira que na forma infantil da doena, diversos esquemas de administrao esto disponveis, sem evidncia
clara de superioridade de um agente sobre os demais.
Um esquema posolgico simples que pode ser adotado ambulatoriamente o uso de dexametasona
(40 mg/dia) por 4 dias consecutivos. Essa posologia foi avaliada em estudos no randomizados
35
em adultos com
primeiro episdio de PTI e contagens plaquetrias < 20.000/mm
3
, mostrando respostas favorveis em mais de
85% dos casos.
Os corticosteroides esto indicados no tratamento inicial de adultos com plaquetopenia grave
(< 20.000/mm
3
) assintomtica ou com sangramentos sem repercusso clnica signifcativa, como, por exemplo,
petquias, prpura, epistaxe e gengivorragia leves.
Imunoglobulina humana intravenosa
No foram localizados estudos randomizados comparando o uso de imunoglobulina humana com o
de placebo no tratamento de adultos com PTI. Tambm no h consenso sobre a melhor posologia de uso
de imunoglobulina. A comparao entre duas doses diferentes de imunoglobulina humana intravenosa
(1 g/kg contra 2 g/kg, ambas em 2 dias consecutivos) foi o motivo do ensaio clnico randomizado publicado
por Godeau e colaboradores
36
, envolvendo 18 adultos com PTI crnica, sem esplenectomia prvia, tendo
como desfecho principal a contagem de plaquetas. A resposta foi considerada completa se a contagem fosse
> 150.000/mm
3
e parcial se > 50.000/mm
3
. Todos os pacientes responderam inicialmente ao tratamento (resposta
completa em 13 e parcial em 5), sem diferena entre os grupos. Porm, aps 90 dias, em 11 pacientes as
contagens plaquetrias retornaram a valores semelhantes aos registrados previamente ao tratamento, sendo tal
fato sido considerado como falha do tratamento. Novamente, no houve diferena entre os grupos em relao
falha teraputica, embora o pequeno nmero de pacientes limite essa concluso.
Em ensaio clnico randomizado, publicado por Jacobs e colaboradores
37
, foi comparado o uso de
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corticosteroide oral (1 mg/kg/dia de prednisona) com o de imunoglobulina humana intravenosa
(400 mg/kg nos dias 1 a 5) ou a combinao de ambas, tendo como desfecho principal contagem de
3
em 43 adultos com PTI sem tratamento prvio. A imunoglobulina humana,
combinada ou no ao corticosteroide, no demonstrou superioridade em relao monoterapia com
corticosteroide.
Diferentes doses de imunoglobulina humana (0,5 g/kg e 1 g/kg no dia 1) foram comparadas
em ensaio clnico randomizado publicado por Godeau e colaboradores
38
, envolvendo 37 adultos com
PTI. A resposta era avaliada no dia 4, sendo considerados respondedores os pacientes com plaquetas
> 80.000/mm
3
e pelo menos o dobro do valor inicial. A taxa de resposta foi signifcativamente maior no
grupo que recebeu a dose de 1 g/kg (67% versus 24%; p = 0,01). No houve acompanhamento a longo
prazo dos pacientes.
Os mesmos autores publicaram o maior ensaio clnico disponvel em adultos, envolvendo 122
pacientes com PTI e contagem de plaquetas < 20.000/mm
3
, sem tratamento prvio
39
. O estudo envolveu
um desenho 2 x 2, em que os pacientes eram randomizados inicialmente entre receber imunoglobulina
humana intravenosa (0,7 g/kg/dia nos dias 1 a 3) ou metilprednisolona (15 mg/kg/dia nos dias 1 a 3).
Os pacientes eram ento randomizados para receber prednisona (1 mg/kg/dia) ou placebo do dia 4
ao 21. O desfecho primrio foi o nmero de dias com contagem de plaquetas > 50.000/mm
3
. O grupo
tratado com imunoglobulina humana apresentou um nmero de dias com contagens de plaquetas
> 50.000/mm
3
signifcativamente maior do que o que recebeu metilprednisolona. A taxa de resposta
aps 3 semanas foi semelhante entre os grupos (imunoglobulina versus metilprednisolona), mas o grupo
da segunda randomizao, que recebeu prednisona por via oral, alcanou nmero signifcativamente
maior de respostas clnicas. Aps 1 ano de acompanhamento, mais da metade dos pacientes foram
considerados como falha teraputica, sem diferena entre os grupos. No ocorreram bitos ou
sangramentos importantes durante o perodo de acompanhamento.
Diante da potencial recuperao mais rpida da plaquetopenia, a imunoglobulina humana
intravenosa est indicada para casos de sangramento mucoso com maior repercusso clnica, como
epistaxe e gengivorragia volumosas, e de sangramento dos tratos digestivo ou urinrio.
Imunoglobulina anti-D
O uso de imunoglobulina anti-D foi comparado com o de corticosteroides (prednisona
1mg/kg/dia por 14 dias) no tratamento inicial de adultos com PTI, em estudo conduzido por George
e colaboradores
40
, tendo como desfecho principal a necessidade de esplenectomia. O uso de
imunoglobulina foi capaz de postergar a realizao do procedimento em cerca de 3 meses, mas no
reduziu o nmero absoluto de esplenectomias, no havendo, portanto, vantagem clnica signifcativa e
no sendo recomendada neste protocolo.
8.2.2 ESPLENECTOMIA
Nos pacientes com falha aos corticosteroides e imunoglobulina humana, esplenectomia
a opo teraputica de escolha. O fundamento teraputico reside no fato de o bao ser o principal
responsvel pela destruio plaquetria, alm de conter cerca de 25% da massa linfoide envolvida na
produo de anticorpos.
Esplenectomia tambm a opo teraputica a PTI aguda refratria e a PTI crnica com
necessidade de uso crnico de corticosteroides.
Reviso sistemtica avaliando a resposta teraputica da esplenectomia na PTI crnica demonstrou
taxas de sucesso a curto prazo (at 24 semanas) de 92% e, a longo prazo (5 anos), de 72%
41
.
Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirrgico em si e o maior
risco de infeces subsequentes. Os pacientes candidatos devem idealmente ser imunizados para
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuenzae b e Neisseria meningitidis. Mielograma pr-
operatrio est indicado para afastar mielodisplasia. Contagens plaquetrias > 50.000/mm
3
devem ser
atingidas para realizao da cirurgia, podendo ser utilizada imunoglobulina humana ou corticosteroides
em doses elevadas para elevao das contagens.
299
300
8.2.3 DOENA REFRATRIA
Inexiste consenso em relao defnio e ao tratamento da PTI refratria. Um comit internacional de
especialistas
42
a defniu como:
presena de plaquetopenia persistente e grave (< 50.000/mm
3
);
necessidade de tratamentos medicamentosos frequentes para manter as contagens plaquetrias; e
falha esplenectomia.
O benefcio do tratamento medicamentoso da doena refratria no foi estabelecido por meio de estudos
randomizados. Diante disso, a maior parte das recomendaes deriva de estudos observacionais e opinio de
especialistas.
Uma proporo dos pacientes considerados refratrios responde aos tratamentos de primeira linha
(corticosteroides e imunoglobulina). Porm o uso crnico de corticosteroides ou repetidas doses de imunoglobulina
expem o paciente a efeitos adversos desses medicamentos, com prejuzo em sua qualidade de vida
43
.
A reviso sistemtica publicada por Vesely e colaboradores
44
buscou avaliar a efccia de agentes de
diversas classes farmacolgicas em pacientes com PTI refratria a esplenectomia. A reviso incluiu 90 estudos,
envolvendo 656 pacientes e 22 estratgias teraputicas. Foram includos na anlise adultos (com mais de 16
anos), com PTI diagnosticada h pelo menos 3 meses, submetidos a esplenectomia prvia e com plaquetometria
< 50.000/mm
3
. Os autores concluram que o nvel de evidncia sobre a efccia de qualquer um dos tratamentos
era muito limitado, reforando a necessidade de realizao de estudos randomizados. Apesar da ausncia de
superioridade defnida entre os medicamentos avaliados, os com maior nmero de pacientes tratados e com
respostas clnicas mais claramente defnidas foram azatioprina, ciclofosfamida, danazol e vincristina.
Azatioprina foi o medicamento mais avaliado, com um total de 109 pacientes provenientes de 10 estudos
observacionais diferentes, que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa,
resposta parcial e ausncia de resposta em, respectivamente, 18 (17%), 51 (47%) e 40 (36%). Quando avaliado
o subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 53), as taxas de resposta parcial e completa foram,
respectivamente, 66% e 19%. J no subgrupo de pacientes com < 10.000 plaquetas/mm
3
(n = 16), as taxas de
resposta parcial e completa foram, respectivamente, 75% e 25%, no havendo pacientes no respondedores
nas sries relatadas.
Ciclofosfamida foi utilizada num total de 83 pacientes que preenchiam os critrios para incluso na
reviso sistemtica. Esses pacientes eram provenientes de 5 estudos observacionais diferentes, que, analisados
conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de resposta em,
respectivamente, 22 (27%), 29 (35%) e 32 (38%). Os resultados no foram discriminados em relao ao uso oral
ou intravenoso. Quando avaliado o subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 28), as taxas de
resposta parcial e completa foram, respectivamente, 29% e 39%. J no subgrupo com contagem de plaquetas
< 10.000/mm
3
(n = 20), as taxas de resposta parcial e completa foram, respectivamente, 35% e 40%, com 25%
dos pacientes no apresentando resposta ao tratamento.
Danazol foi avaliado num total de 90 pacientes, provenientes de 11 estudos observacionais diferentes,
que, analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de
resposta em, respectivamente, 1 (1%), 53 (59%) e 36 (41%). Quando avaliados os subgrupos de pacientes com
contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 52) e < 10.000/mm
3
(n = 15), as taxas de resposta parcial foram,
respectivamente, 71% e 93%. No houve pacientes com resposta completa nesses subgrupos.
Vincristina foi avaliada em 103 pacientes, provenientes de 12 estudos observacionais diferentes, que,
analisados conjuntamente, demonstraram haver resposta clnica completa, resposta parcial e ausncia de
resposta em, respectivamente, 9 (9%), 46 (45%) e 48 (46%). Quando avaliados os subgrupos com contagens de
plaquetas < 30.000/mm
3
(n = 34) e < 10.000/mm
3
(n = 8), as taxas de resposta parcial foram, respectivamente,
50% e 63%. No subgrupo com contagens de plaquetas < 30.000/mm
3
, a taxa de resposta completa foi 9%.
Estudo observacional publicado por Schiavotto e colaboradores
42
buscou avaliar a resposta a estratgias
de tratamento em pacientes com PTI refratria ou com contraindicao a esplenectomia e corticosteroides. Os
pacientes foram alocados de forma no randomizada para receber alcaloides da vinca (19 pacientes), azatioprina
(11 pacientes) ou danazol (17 pacientes), e as taxas de resposta foram, respectivamente, 63%, 45% e 56%,
sem diferena signifcativa entre os mesmos. Dois pacientes (18%) do grupo da azatioprina interromperam o
tratamento em virtude de efeitos adversos, 4 (21%) do grupo que recebeu alcaloides da vinca e 1 paciente (5,8%)
do grupo tratado com danazol. Os autores concluram que, apesar de efccia semelhante, os efeitos adversos
limitam o uso da vincristina.
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Estudo realizado por Maloisel e colaboradores
43
avaliou a resposta a danazol em pacientes
com PTI crnica e refratria (n = 27) e em pacientes com contraindicao ou recusa a corticosteroides
e esplenectomia (n = 30). Foi utilizada dose inicial de 600 mg/dia, que poderia ser reduzida para at
200 mg/dia aps 6 meses de tratamento se a remisso fosse mantida. A taxa de resposta global foi de
67%, tendo 9 pacientes (16%) apresentado remisso completa da doena. A resposta ao tratamento
no diferiu entre os pacientes submetidos previamente a esplenectomia e no esplenectomizados.
A durao mdia da resposta foi de 3 anos. Na maior parte dos pacientes houve boa tolerncia ao
tratamento, com efeitos adversos leves. Porm 9 pacientes (16%) abandonaram o uso de danazol por
eventos adversos signifcativos, sendo os mais comuns alterao de aminitransferases/transaminases
(n = 5) e hipertenso intracraniana (n = 2).
O uso de eltrombopag, um estimulador da trombopoetina, tem se mostrado efcaz na elevao
da contagem de plaquetas e na reduo de sangramentos em pacientes com PTI previamente tratados
com pelo menos uma linha de tratamento, atravs do resultado de ensaios clnicos randomizados
45-47

com perodo curto de acompanhamento clnico. Por outro lado o medicamento est associado com
eventos adversos graves, como tromboembolia venosa, e sua segurana a longo prazo desconhecida,
por estas razes no se recomenda seu uso, at que estudos de longo prazo estejam disponveis na
literatura cientfca.
Diante do exposto, recomenda-se que pacientes com PTI refratria sejam inicialmente tratados
com azatioprina ou ciclofosfamida, tendo em vista a maior experincia com seu uso e com o controle de
seus efeitos adversos. Na ocorrncia de falha teraputica, os pacientes que vinham utilizando azatioprina
devero ser tratados com ciclofosfamida e aqueles em uso de ciclofosfamida, com azatioprina, salvo se
houver contraindicao. No caso de falha de ambos os agentes, os pacientes devero ser tratados com
danazol, com exceo de crianas e adolescentes pr-pberes, em vista do potencial de virilizao
desse medicamento e de segurana incerta nessa faixa etria. Vincristina reservada aos casos de
falha teraputica ou refratariedade aos demais agentes (azatioprina, ciclofosfamida e danazol) ou a
crianas e adolescentes pr-pberes com refratariedade ou falha a ciclofosfamida e azatioprina.
8.3 FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg
Dexametasona: ampolas de 4 mg/ml e 10 mg/ml; comprimidos de 4 mg
Metilprednisolona: ampolas de 500 mg
Imunoglobulina humana intravenosa: ampolas com 0,5; 1,0; 2,5, 3; 5 e 6 g
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg
Azatioprina: comprimidos de 50 mg
Danazol: cpsulas de 50, 100, 200 mg
Vincristina: frasco-ampola de 1 mg/ml
8.4.1 CRIANAS E ADOLESCENTES
Prednisona: 1 mg/kg/dia, por via oral, com reduo progressiva da dose aps adequada
resposta teraputica
Dexametasona: 20 mg/m
2
/dia (at 40 mg/dia), por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias
Metilprednisolona: 30 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias
Imunoglobulina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias
(repetir no segundo dia se a plaquetometria estiver < 20.000/mm
3
)
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, diariamente
Ciclofosfamida: 50-100 mg/m
2
, por via oral, diariamente
Vincristina: 1,4 mg/m
2
(at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez por
semana, por 4 semanas consecutivas a cada 6 semanas
301
302
8.4.2 ADULTOS
Prednisona: 1 mg/kg/dia, por via oral, com reduo progressiva da dose aps adequada resposta
teraputica
Dexametasona: 40 mg/dia, por via oral ou intravenosa, durante 4-8 dias
Metilprednisolona: 30 mg/kg/dia ou 1.000 mg/dia, por via intravenosa, durante 3 dias
Imunoglobulina humana intravenosa: 1 g/kg por dia, por via intravenosa, durante 1-2 dias (repetir
no segundo dia se a plaquetometria estiver < 20.000/mm
3
)
Azatioprina: 150 mg/dia, por via oral, diariamente
2
ou 150 mg, por via oral, diariamente
Danazol: 400-800 mg/dia, por via oral, diariamente
Vincristina: 1,4 mg/m
2
(at a dose mxima de 2 mg), por via intravenosa, 1 vez por semana, por 4
semanas consecutivas a cada 6 semanas
8.4.3 SITUAES DE EMERGNCIA
Ver o item 7.1.
8.5 TEMPO DE TRATAMENTO
Os principais determinantes do tempo de tratamento so a contagem de plaquetas e o esquema
teraputico utilizado.
Os corticosteroides devem ser utilizados pelo menor perodo possvel, visando evitar o desenvolvimento
de seus efeitos adversos. Deve ser considerada a suspenso se a contagem de plaquetas for > 30.000/mm
3
e
no ocorrerem novos sangramentos. Nessa situao, recomendam-se 14 a 21 dias de prednisona, 4 a 8 dias de
dexametasona e 3 dias de metilprednisolona. Quando for necessrio o uso mais prolongado de prednisona, a
dose deve ser reduzida gradualmente at a suspenso defnitiva.
No caso da imunoglobulina humana intravenosa, recomenda-se dose nica. Repete-se a dose no
segundo dia se as plaquetas mantiverem-se < 20.000/mm
3
.
Pacientes com PTI crnica e refratria devero receber tratamento com cada medicamento por pelo
menos 8 semanas para que a resposta teraputica possa ser adequadamente avaliada, recomendando-
se a manuteno do uso enquanto houver resposta teraputica. Em pacientes com contagems de plaquetas
> 30.000/mm
3
por mais de 6 meses (dependendo do seu histrico e do nmero de linhas teraputicas utilizadas),
pode-se considerar a suspenso temporria do tratamento.
Cessao dos sangramentos ativos
Preveno da ocorrncia de sangramentos clinicamente signifcativos
Aumento da contagem total de plaquetas
9 MONITORIZAO
Crianas e adolescentes com quadro agudo de PTI devem realizar hemograma completo dirio enquanto
houver sangramento ativo ou a critrio mdico se as contagens de plaquetas foram < 10.000/mm
3
. Reavaliao
clnica sugerida aps 3 semanas do quadro inicial, com nova contagem de plaquetas. Recomenda-se ainda
uma avaliao entre 3-6 meses com novo hemograma completo, a fm de identifcar os eventuais casos que
evoluiro para a forma crnica. Pacientes que desenvolverem a forma crnica devero ser monitorizados do
mesmo modo proposto para os adultos.
Os adultos devem inicialmente ser monitorizados com hemograma completo dirio enquanto houver
sangramento ativo ou a critrio mdico, se as contagens de plaquetas foram < 10.000/mm
3
. Deve ser repetido
hemograma com plaquetas aps 3 semanas e cerca de 3-6 meses do episdio inicial. Nos pacientes com
contagens normais no acompanhamento, a solicitao de exames futuros fcar a critrio do mdico assistente,
conforme a evoluo clnica. Para os que evolurem para a forma crnica, sugerem-se avaliao mdica e
hemograma com plaquetas a cada 3-4 meses nos com quadro estvel e contagens seguras (> 30.000/mm
3
) nos
primeiros 2 anos de acompanhamento, podendo-se espaar as avaliaes aps esse perodo nos pacientes com
evoluo favorvel.
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Os pacientes com a forma crnica refratria com indicao de tratamento por este PCDT devero
realizar hemograma com plaquetas 2 a 3 vezes por semana enquanto as plaquetas estiverem em contagens
< 10.000/mm
3
. Quando as contagens estiverem entre 10.000 e 20.000/mm
3
, hemograma com plaquetas
deve ser realizado semanalmente at que 3 contagens estveis sejam obtidas, quando o exame pode ser
espaado para cada 2 ou 3 semanas a critrio mdico. Quando as contagens estiverem > 20.000/mm
3
,
hemograma com plaquetas pode ser realizado inicialmente a cada 4 semanas, intervalo que pode ser
ampliado para cada 6 a 8 semanas aps 3 medidas estveis.
Monitorizao clinicolaboratorial adicional, independentemente do que foi referido para
acompanhamento da doena, deve ser realizada nos pacientes em tratamento para PTI crnica e refratria,
de acordo com o medicamento em uso, conforme descrito abaixo.
Pacientes em uso de azatioprina devem realizar dosagem de aminotransferases/ transaminases
hepticas (AST/TGO e ALT/TGP) a cada 8 semanas. Se houver elevao de transaminases entre
3-5 vezes o valor de referncia, recomenda-se reduo da dose pela metade. Se houver elevao
superior a 5 vezes o valor de referncia, o medicamento deve ser suspenso. Tambm deve ser dada
ateno para a ocorrncia de leucopenia e neutropenia. Em pacientes com contagens de leuccitos entre
3.000-4.000/mm
3
, sugere-se observao com hemogramas pelo menos a cada 2 semanas e, se houver
persistncia por 4 ou mais semanas, reduo de 25% da dose. Se os leuccitos se situarem entre
2.000-3000/mm
3
ou os neutrflos entre 1.000-1.500/mm
3
, sugere-se reduo de 50% da dose. Se
as contagens de leuccitos forem < 2.000/mm
3
ou as de neutrflos forem < 1.000/mm
3
, sugere-se a
interrupo do uso do medicamento. Nos casos de suspenso, pode ser tentado o reincio com reduo
da dose em 50% (se j no realizada previamente). Nos casos que necessitem de 2 ou mais suspenses
por toxicidade, o medicamento deve ser interrompido de forma defnitiva.
Pacientes em uso de ciclofosfamida devem realizar hemograma para avaliar a ocorrncia de
leucopenia a cada 2 semanas. Se a leucometria estiver < 2.500-3.500/mm
3
, deve ser realizada reduo
da dose em 25%. Na ocorrncia de leucometria entre 2.000-2.500/mm
3
, deve ser realizada reduo da
dose em 50%. O medicamento deve ser suspenso temporariamente se a contagem de leuccitos estiver
< 2.000/mm
3
, em vista do risco de infeces oportunistas. Nos casos de suspenso, pode ser tentado o
reincio com reduo de dose em 50% (se j no realizada previamente). Nos casos que necessitam de 2
ou mais suspenses por toxicidade, o medicamento deve ser interrompido de forma defnitiva. Dosagem
de creatinina deve ser realizada mensalmente.
Pacientes em uso de danazol devero realizar provas hepticas (AST/TGO, ALT/TGP, fosfatase
alcalina) e perfl lipdico (colesterol total, HDL e triglicerdios) mensalmente, nos primeiros 3 meses e, aps,
a cada 6 meses, e ultrassonografa abdominal anualmente. Na ocorrncia de elevaes entre 3-5 vezes
o valor da normalidade das transaminases (AST/TGO e ALT/TGP), a dose de danazol deve ser reduzida
em 25%. Elevaes superiores a 5 vezes o valor da normalidade requerem interrupo do medicamento
e reincio com dose 50% menor. Pacientes que apresentarem alteraes em dosagem de transaminases
devem ter seus nveis avaliados pelo menos a cada 8 semanas at a estabilizao. Alteraes no perfl
lipdico devem inicialmente ser manejadas com orientaes dietticas, fcando o tratamento medicamentoso
reservado aos casos com alterao persistente ou a critrio do mdico assistente. O surgimento de leso
heptica suspeita de neoplasia ultrassonografa abdominal deve acarretar suspenso imediata do uso
de danazol.
Pacientes em uso de vincristina devero realizar hemograma a cada 6 semanas para avaliar a
contagem de leuccitos. Para pacientes com contagens entre 3.000-4.000/mm
3
, sugere-se observao com
hemogramas pelo menos a cada 2 semanas e, se houver persistncia por 4 ou mais semanas, reduo da
dose em 25%. Se a leucometria se situar entre 2.000-3.000/mm
3
ou os neutrflos encontrarem-se entre
1.000-1.500/mm
3
, sugere-se reduo da dose em 50%. Nos casos em que a contagem de leuccitos for
< 2.000/mm
3
ou a de neutrflos < 1.000/mm
3
, sugere-se a suspenso do uso do medicamento. Nos casos
de suspenso, pode ser tentado o reincio com reduo da dose em 50% (se j no realizada previamente).
Se forem necessrias 2 ou mais suspenses por toxicidade, o medicamento deve ser interrompido de
forma defnitiva. Os pacientes devero ainda ser monitorizados clinicamente, a cada 6 semanas, em
relao ocorrncia de neuropatia perifrica. Pacientes que apresentarem neuropatia perifrica sensitiva
ou motora devero ser monitorizados a cada 3 semanas. Naqueles com alteraes leves (sem qualquer
303
304
repercusso na vida diria), a dose dever ser reduzida em 25%; naqueles com grau moderado (repercusso
leve nas atividades de vida diria), a dose dever ser reduzida em 50%; pacientes com neuropatia grave, com
limitao signifcativa nas atividades dirias, devero ter o tratamento interrompido em defnitivo.
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste protocolo, a durao e a
monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas e a adequao
de uso dos medicamentos. Portadores de prpura trombocitopnica idioptica devem ser atendidos em servios
de Hematologia, para seu adequado diagnstico, incluso no protocolo de tratamento e acompanhamento.
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Azatioprina, Ciclofosfamida, Danazol, Imunoglobulina Humana e Vincristina
Eu, _____________________________________________________ (nome do(a) paciente),
adversos relacionados ao uso de azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, danazol, imunoglobulina
humana e vincristina, indicados para o tratamento de prpura trombocitopnica idioptica.
cessao dos sangramentos ativos;
preveno da ocorrncia de sangramentos importantes;
aumento da contagem total de plaquetas.
adversos e riscos do uso destes medicamentos:
no se sabe ao certo os riscos do uso de ciclosporina e imunoglobulina humana na gravidez;
portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
ciclofosfamida e vincristina no devem ser usadas durante a gestao pelo risco de m
formao do feto;
azatioprina apresenta risco para o feto durante a gravidez, porm o benefcio pode ser maior
do que o risco e isso deve ser discutido com o mdico;
danazol est contraindicado para gestantes ou mulheres planejando engravidar;
efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do
sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado,
febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas
juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, presso baixa;
efeitos adversos da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado de
infeces, anemia, toxicidade para medula ssea, infeces na bexiga, risco de sangramento
(reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos do danazol: distrbios da menstruao, ganho de peso, calores, inchao,
escurecimento da urina, cansao, sono, espinhas, aumento da oleosidade do cabelo e da
pele, nuseas, vmitos, alterao da voz;
efeitos adversos da imunoglobulina humana: dor de cabea, calafrios, febre, reaes no local
de aplicao da injeo (dor, coceira e vermelhido); problemas renais (aumento de creatinina
e ureia no sangue, seguido de oligria e anria, insufcincia renal aguda, necrose tubular
aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmtica);
efeitos adversos da vincristina: queda de cabelo, formigamentos, difculdades de coordenao
dos movimentos, priso de ventre, dor abdominal, clicas, vmitos, diarreia, difculdade para
urinar, perda de peso, febre, dor de cabea, feridas na boca;
a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
307
308
o Meu tratamento constar do seguinte medicamento:
o azatioprina
o ciclofosfamida
o danazol
o imunoglobulina humana
o vincristina
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
Nota 1: A administrao intravenosa de metilprednisolona contemplada pelo procedimento 0303020016 -
PULSOTERAPIA I (POR APLICAO), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e
Materiais do SUS.
Nota 2: A administrao intravenosa de vincristina pode ser contemplada pelo procedimento 03.03.02.006-7
TRATAMENTO DE DEFEITOS DA COAGULAO, PRPURA E OUTRAS AFECES HEMORRGICAS,
da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, rteses, Prteses e Materiais do SUS, que compatvel com o
cdigo D69.3 Prpura Trombocitopnica Idioptica, da CID-10.
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Prpura Trombocitopnica
Refratria
Prpura Trombocitopnica Imunolgica Crnica Refratria
Possui critrios
de incluso
de excluso?
No Sim
Excluso
do PCDT
Sim No
Adultos (>18 anos):
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por pelo
menos 3 meses
ausncia de resposta aos corticides e
imunoglobulina
falha ou contra-indicao esplenectomia
Crianas e adolescentes:
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por pelo
menos 12 meses
ausncia de resposta aos corticides e
imunoglobulina
Falha ou contra-indicao esplenectomia
contra-indicao ou hipersensibilidade
aos medicamentos preconizados
outras causas de plaquetopenia
Sim
Tratamento com
azatioprina ou
ciclofosfamida
No
Manter acompanhamento.
Se recidiva, repetir
tratamento anterior
Objetivos do tratamento:
contagem de plaquetas maior
de 20.000/mm3
cessao dos sangramentos
Utilizar
ciclofosfamida ou
azatioprina (de
acordo com uso
prvio)
Houve resposta
teraputica?
Houve resposta
teraputica?
Sim No
Utilizar vincristina
Sim No
tratamento anterior
Utilizar danazol
(com exceo de
crianas e adolescentes
pr-pberes, que devem
receber vincristina)
Houve resposta
teraputica?
tratamento anterior
Monitorizao laboratorial:
hemograma + plaquetas: 2-3
vezes por semana enquanto
plaquetas < 10.000/mm3;
semanalmente enquanto
10.000-20.000/mm3; a cada
quatro semanas quando
plaquetas > 20.000/mm3
monitorizao individualizada
a cada medicamento, conforme
especificado no PCDT
309
310
V
Idioptica
Prpura Trombocitopnica Imunolgica
Possui critrios
de incluso
de excluso?
No
Excluso
do PCDT
Sim No
Tratamento com
corticide
contagem de plaquetas < 20.000/mm3 ou
contagem de plaquetas < 50.000/mm3 na
presena de sangramento
contra-indicao ou hipersensibilidade
ao uso dos medicamentos preconizados
outras causas de plaquetopenia
No
Sim
Situao de
emergncia (conforme
definido no PCDT)?
Sim
Transfuses de
plaquetas e uso de
pulsoterapia com
metilprednisolona ou
imunoglobulina
intravenosa (IVIG)
Pacientes assintomticos
ou com sangramento leve
(conforme PCDT)?
No
Houve resposta
teraputica?
Manter
acompanhamento
Tratamento com
corticide
Objetivos do tratamento:
contagem de plaquetas maior de
20.000/mm3
cessao dos sangramentos
No
Tratamento com
IVIG
Tratamento com
IVIG
Houve resposta
teraputica?
Houve resposta
teraputica?
Sim
Manter
acompanhamento
No
Esplenectomia
(em crianas reserva-se a
esplenectomia para pacientes com
necessidade de tratamentos
repetidos ou plaquetopenia
persistente por mais de 12 meses)
Sim
Sim
No
Prpura Trombocitopnica Idioptica Refratria
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Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Azatioprina, Ciclofosfamida, Danazol e
Imunoglobulina humana
Purpura Trombocitopnica Idioptica
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: D69.3
Exames/laudo:
contagem de plaquetas
Doses para crianas e adolescentes:
Azatioprina: 2 mg/kg/dia, VO
2
, VO
Imunoglobulina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2
dias
Doses para adultos:
Azatioprina: 150 mg/dia, VO
2
ou 150 mg/dia, VO
Danazol: 400-800 mg/dia, VO
Imunoglobulina humana: 1 g/kg/dia, EV por 1 a 2
dias
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a
cada 3-4 meses
para azatioprina:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a
critrio mdico
TGO e TGO. Periodicidade: a cada 2 meses
para ciclofosfamida:
hemograma. Periodicidade: a cada 2 semanas
creatinina. Periodicidade: a cada ms
para danazol:
TGO, TGO e fosfatase alcalina, colesterol total,
HDL, Triglicerdeos. Periodicidade: a cada
ms nos 3 primeiros meses, e aps a cada 6 meses
ultrassonografia abdominal. Periodicidade: a
cada ano
* Observao: para azatioprina e danazol: se TGO e TGP for 5 vezes acima do limite do valor basal: no dispensar.
para azatioprina e ciclofosfamida: se leuccitos < 2.000/mm
3
ou neutrfilos < 1.000/mm
3
: no dispensar
Fluxograma de Dispensao de Azatioprina,
Ciclofosfamida, Danazol e Imunoglobulina humana
311
312
1 DADOS DO PACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Qual a idade do diagnstico? ______________________________________________________________
o no
o sim g Quais? ___________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? ___________________________________________________
Exames laboratoriais*
Exames Inicial
Data prevista
Data
Plaquetas
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
TGO
TGP
Fosfatase alcalina
Creatinina
Colesterol total
HDL
Triglicerdios
* Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento
Ficha Farmacoterapeutica
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no g Dispensar
3.2 Realizou ultrassonografa (a cada ano)?
sim g Dispensar
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Observar as reaes adversas j relatadas de acordo com o medicamento utilizado
313
314
1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Prxima dispensao:
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
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ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Prxima dispensao:
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Azatioprina, Ciclofosfamida, Danazol e Imunoglobulina Humana
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE PRPuRATROmBOcITOPNIcAIDIOPTIcA.
1 DOENA
A prpura trombocitopnica idioptica uma doena imunolgica caracterizada pela diminuio
do nmero das plaquetas no sangue (trombocitopenia).
Em muitos casos, a doena no apresenta sintomas. Pode ocorrer o aparecimento de hemorragias/
sangramentos. Tambm pode haver fortes dores nas pernas junto com as hemorragias e o
paciente pode fcar inchado, havendo aumento de peso.
2 mEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam, porm controlam a doena, com aumento da contagem das
plaquetas e com a parada dos sangramentos.
Azatioprina, ciclofosfamida e danazol devem ser guardados protegidos do calor, ou seja, evite
lugares onde exista variao de temperatura (cozinha e banheiro). Conserve o medicamento
embalagem original.
Imunoglobulina humana deve ser guardada na geladeira (entre 2-8C), porm no deve ser
congelado.
Azatioprina, ciclofosfamida, danazol:
Tome os comprimidos, drgeas ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido, de
preferncia durante ou aps as refeies.
Tome exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Imunoglobulina humana:
Deve ser aplicado por via intravenosa em ambiente hospitalar e sob superviso do profssional
de enfermagem.
desagradveis, tais como dor no local de aplicao, dor de cabea, nuseas, vmitos, cansao,
reaes alrgicas, diarreia, dor abdominal, febre.
315
316
6 uSO DE OUTROS MEDICAMENTOS
de sade.
- Exames: hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada 3-4 meses
E ainda de acordo com o medicamento:
- para azatioprina: hemograma e plaquetas, com intervalo de realizao a critrio mdico; TGO e TGO a
cada 2 meses
- para ciclofosfamida: hemograma a cada 2 semanas; creatinina a cada ms
- para danazol: TGO, TGO e fosfatase alcalina, colesterol total, HDL, triglicerdeos a cada ms nos 3
primeiros meses, e aps a cada 6 meses; ultrassonografa abdominal a cada ano
8 EM CASO DE DVIDA
9 OUTRAS INFORMAES
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
PARA MUNOGLOBULNA HUMANA:
Foram consultadas as bases de dados Embase e Medline/Pubmed em 01/02/2010. Considerando a
quantidade de artigos disponveis, a estratgia de busca sistematizada restringiu-se a metanlises e ensaios
clnicos randomizados.
No Embase, foi utilizada a estratgia de busca polycystic ovary disease AND (goserelin OR leuprorelin
OR nafarelin acetate OR nafarelin OR triptorelin), AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim
OR [meta analysis]/lim [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim AND [humans]/lim.
No Medline/Pubmed, foi utilizada a estratgia de busca Polycystic Ovary Syndrome AND Treatment
Limits: Human, Meta-Analysis
Polycystic Ovary Syndrome AND (Gonadotropin-Releasing Hormone OR Buserelin OR Goserelin OR
Leuprolide OR Nafarelin OR Triptorelin)
Limits: Human, Meta-Analysis, Randomized controlled trial
Na pesquisa de metanlises a respeito do tratamento da sndrome dos ovrios policsticos, foram
encontradas, no Medline/Pubmed, 32 publicaes que tiveram seus resumos avaliados. Foram excludas
12 publicaes por se tratar de anlises a respeito de infertilidade, condio no abordada neste protocolo.
Outras 4 publicaes foram excludas por no estudarem os desfechos de interesse, 2 por terem publicao
de atualizao posterior, 1 por estudar interveno no relevante (acupuntura), 1 por no incluir pacientes
com sndrome de ovrios policsticos e 1 por trabalhar com modelo animal.
Na pesquisa a respeito dos anlogos no GnRH no Embase, foram encontradas 61 referncias, e
no Medline/Pubmed, 59 referncias. Cruzando-se as duas pesquisas, observou-se que 17 referncias se
repetiam em ambas as buscas. Desta forma, foram totalizadas 103 referncias que tiveram os resumos
avaliados. Por tratarem de infertilidade, que no ser abordada neste protocolo, 55 referncias deixaram
de ser includas. Outras 20 foram excludas com base exclusivamente nos resumos, por motivo de idioma
(1 artigo em chins) ou por no avaliarem desfechos clnicos de interesse: ciclos menstruais, hirsutismo e
acne ou obesidade. Dos 28 estudos restantes, 2 no foram localizados na ntegra. Dos 26 estudos avaliados
na ntegra, 1 foi excludo por ser artigo de reviso e 4 por no apresentarem desfecho clnico.
2 INTRODUO
Sndrome de ovrios policsticos (SOP) pode ser clinicamente suspeitada frente a manifestaes de
hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia) e ciclos menstruais irregulares. Sua prevalncia em mulheres
em idade reprodutiva varia de 4% a 6,8%
1-3
.
Padro familiar ocorre em alguns casos, sugerindo um componente gentico da doena. Em uma
srie de 29 pacientes, 55% dos irmos das pacientes apresentaram critrios para SOP ou padro precoce
masculino de calvcie, em comparao com apenas 13% dos irmos das integrantes do grupo controle. Os
resultados desta anlise suportam a hiptese de uma herana autossmica dominante
4
.
Alm de irregularidades menstruais e hiperandrogenismo, mulheres com SOP podem tambm
apresentar anormalidades hipotlamo-hipofsrias, aparncia policstica dos ovrios ultrassonografa
plvica, obesidade e resistncia insulnica
5
.
Vrias so as anormalidades menstruais que podem ocorrer em decorrncia do quadro de oligo
Sndrome de Ovrios Policsticos
e Hirsutismo
Consultores:Andry Fiterman Costa, Poli Mara Spritzer, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
317
318
ou anovulao. A mais comum a presena de oligomenorreia ou amenorreia. A maioria das mulheres
hiperandrognicas apresenta quantidades adequadas de estrognios, embora secretados de forma acclica, e
defcincia na secreo de progesterona. Estas alteraes hormonais levam a um estmulo mitognico constante
ao endomtrio, podendo causar hiperplasia endometrial e sangramento intermitente e disfuncional (sangramento
menstrual frequente ou anormalmente abundante tipicamente associado anovulao)
5
.
Como de se esperar, devido estimulao mitognica constante, a SOP responsvel pela maior parte
das neoplasias de endomtrio que ocorrem em mulheres jovens, com chance 3 vezes maior de desenvolverem
neoplasia de endomtrio do que a populao geral
6
.
Algumas mulheres com SOP apresentam amenorreia prolongada associada a atrofa endometrial. Nveis
elevados de andrognios endgenos parecem ocasionar atrofa endometrial em um subgrupo de pacientes
5
.
Os distrbios menstruais da SOP classicamente iniciam na peripuberdade. Mulheres afetadas apresentam
menarca normal ou levemente retardada seguida por ciclos irregulares. Algumas iniciam com ciclos regulares
e evoluem para irregularidade associada a ganho de peso. Mulheres obesas podem apresentar melhora na
regularidade dos ciclos com pequenas perdas de peso, provavelmente relacionada melhora na sensibilidade
insulina
5,7
.
Hiperandrogenismo, outra caracterstica da SOP, pode manifestar-se por hirsutismo, acne e alopecia, mas
no costuma estar associado a sinais de virilizao (aumento da massa muscular, voz grossa e aumento do
clitris)
8
.
Hirsutismo defnido como aumento da quantidade de pelos com uma distribuio masculina comumente
observada sobre os lbios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba no abdmen inferior
8
. SOP e
hirsutismo idioptico situao clnica em que ocorre utilizao perifrica aumentada dos andrognios circulantes
em concentraes normais, levando a um quadro de hirsutismo isolado e ausncia de irregularidades menstruais
so responsveis pela quase totalidade dos casos de hirsutismo
8,9
. Ressalta-se o fato de que o hirsutismo no
um problema puramente cosmtico, dado que em mais da metade das vezes resulta de uma alterao hormonal
que provoca elevao dos nveis de andrognios
8
. A diferenciao entre hirsutismo e hipertricose de grande
importncia por envolverem etiologias e condutas distintas. Hipertricose refere-se a quantidades aumentadas de
pelos em regies no dependentes de hormnios, como antebraos e pernas, geralmente com um pelo fno. Esta
situao no se associa a desbalano de hormnios sexuais, mas a hereditariedade, medicaes, inanio ou
excesso de uso de glicocorticoides
9
.
Mulheres com SOP tm nveis elevados de hormnio luteinizante (LH) e da frequncia e amplitude
dos pulsos de LH; em muitas delas, observam-se anormalidades no eixo reprodutivo hipotlamo-hipofsrio
10
.
A concentrao de hormnio folculo-estimulante (FSH) pode ser normal ou diminuda, provocando aumento
da relao LH/FSH. Algumas mulheres hiperandrognicas apresentam elevaes moderadas dos nveis de
prolactina, possivelmente associadas ao estmulo hipofsrio promovido pelos estrognios secretados de forma
acclica
11
. Alm disso, a hiperprolactinemia per se est associada a aumento de andrognios adrenais
12
.
A morfologia ovariana tpica: ovrio aumentado, policstico, com uma cpsula espessada e esbranquiada.
Histologicamente, o crtex espessado e esclertico. ultrassonografa transvaginal de alta frequncia, tais
achados podem ser observados de maneira no invasiva. Cerca de 80% a 100% das mulheres com SOP
apresentam achados ultrassonogrfcos tpicos
5
, os quais, entretanto, so vistos em uma srie de outras
situaes: em 92% das mulheres com hirsutismo idioptico
13
; em 87% das mulheres com oligomenorreia
13
;
em 82% das mulheres pr-menopusicas com diabetes melito tipo 2
14
; em 83% das mulheres com hiperplasia
adrenal congnita
15
; em 40% das mulheres com histria de diabetes melito gestacional
16
; em 26% das mulheres
com amenorreia
13
; e em 3% de mulheres saudveis
17
. Desta forma, o padro morfolgico do ovrio no nem
necessrio nem sufciente para o diagnstico.
Mulheres com SOP apresentam infertilidade, mas a ocorrncia de ovulaes esparsas bem documentada
e pode levar a gestaes
5
. Ocorre, ainda, maior incidncia de abortamentos precoces
18
.
Embora no haja estudos controlados que determinem a incidncia de obesidade em pacientes com
SOP, autores estimam que pelo menos 50% delas sejam obesas
5
. Embora sejam mais frequentes em obesas,
resistncia insulnica e hiperinsulinemia compensatria podem ocorrer tambm em mulheres com peso normal
19
.
A relao entre andrognios e hiperinsulinemia no est clara. difcil estabelecer se os andrognios
levam a aumento da resistncia insulnica ou se a hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo. Possivelmente
haja contribuio de ambos os fatores.
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3 CLASSIFICAOESTATSTICAINTERNACIONALDEDOENASEPROBLEMAS
RELACIONADOSSADE(CID-10)
E28.0 Excesso de estrgeno
E28.2 Sndrome dos ovrios policsticos
L68.0 Hirsutismo
4 DIAGNSTICO
Os critrios diagnsticos de SOP foram defnidos em 1990 em conferncia do Instituto Nacional
da Sade dos Estados Unidos (National Institute of Health). So eles
5
:
- irregularidade menstrual devido a oligo ou anovulao; e
- evidncia de hiperandrogenismo quer clinicamente (hirsutismo, acne, alopecia andrognica)
quer laboratorialmente (nveis elevados de andrognios sricos).
Em 2003, os critrios diagnsticos foram redefnidos no Consenso de Rotterdam
20
, devendo
incluir pelo menos 2 dos 3 critrios seguintes, aps excluso de outras causas conhecidas de
hiperandrogenismo:
- disfuno ovulatria;
- evidncia de hiperandrogenismo clnico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentraes
aumentadas de andrognios sricos);
- aparncia policstica dos ovrios ultrassonografa plvica (volume ovariano acima de 10 cm
3

ou presena de 12 ou mais folculos com 0,2 a 0,9 cm).
Crticas aos critrios desse Consenso tm sido feitas, principalmente pela possibilidade de
diagnstico de SOP em paciente sem evidncias de hiperandrogenismo
21
. Em funo disso, mais
recentemente, a Androgen Excess & PCOS Society passou a recomendar, para o diagnstico de SOP,
que hiperandrogenismo clnico ou laboratorial esteja presente e associado com anovulao ou ovrios
policsticos
22
.
Por outro lado, necessrio fazer o diagnstico diferencial com outras causas de hiperandrogenismo
feminino, como hiperplasia adrenal, tumores secretores de andrognios, hiperprolactinemia, disfuno
tireoidiana e uso de medicamentos. Alguns critrios sugerem causas raras de hirsutismo:
- incio abrupto, curta durao (tipicamente menos de 1 ano) ou piora repentina e progressiva
do hirsutismo
8
;
- incio aps a terceira dcada de vida;
- sinais ou sintomas de virilizao, incluindo calvcie frontal, acne, clitoromegalia, aumento
de massa muscular e engrossamento da voz.
A diferenciao com hiperprolactinemia pode ser feita clinicamente uma vez que estas pacientes
apresentam poucos sinais de hiperandrogenismo, sendo o diagnstico confrmado pela dosagem de
prolactina srica. Hiperplasia adrenal congnita de apresentao tardia (tambm denominada forma
no clssica, HAC-NC) pode ser descartada pela medida srica de 17-hidroxiprogesterona antes ou
60 minutos aps injeo de 250 mcg de corticotropina. A prevalncia entre mulheres hirsutas varia
entre 2% e 10%
23-25
. A confrmao do diagnstico pode ser desnecessria em alguns casos de
hirsutismo isolado, uma vez que a resposta teraputica ao tratamento antiandrognico semelhante
de pacientes com hirsutismo idioptico
26
. No entanto, nas com irregularidade menstrual e infertilidade,
o diagnstico de hiperplasia adrenal ou sua excluso tm impacto positivo sobre a deciso da melhor
opo teraputica. Mulheres com tumores secretores de andrognios usualmente apresentam quadro
clnico de incio abrupto, com hirsutismo rapidamente progressivo, sinais de virilizao e amenorreia;
a testosterona srica costuma ultrapassar 150 ng/dl, e os exames de imagem so necessrios para
localizar a origem adrenal ou ovariana do tumor
8,27
.
Na avaliao de hirsutismo, sugere-se a utilizao de escores como o desenvolvido por Ferriman
e Gallwey
28
, que permite no somente o diagnstico mas tambm uma avaliao semiquantitativa,
podendo, inclusive, ser utilizada para acompanhamento do tratamento. Este escore pontua de zero
(ausncia de pelos) a 4 (completamente coberta de pelos) 9 reas do corpo que so sensveis ao efeito
de hormnios. A soma desta pontuao gera o escore de Ferriman-Gallwey, que tem 8 como ponto de
Sndrome de Ovrios Policsticos e Hirsutismo
319
320
corte para defnir hirsutismo apenas 5% das mulheres pr-menopusicas apresentam escore superior a 8
8
.
Dentre as limitaes deste escore, destaca-se a possibilidade de ocorrncia de grande quantidade de pelos em
apenas 1 ou 2 reas, o que pode no determinar um escore superior a 8 e, ainda assim, ser cosmeticamente
relevante
29
.
Os exames listados a seguir so necessrios para excluir outras causas de hirsutismo ou rastrear a
presena de risco metablico. Para as dosagens hormonais, devem ser considerados normais os valores de
referncia do mtodo utilizado.
Exame Valoresdereferncia(*)
Testosterona Abaixo de 80 ng/dl
17-hidroxiprogesterona
Fase folicular: 0,2 a 1,8 ng/ml
Fase ltea: 0,2 a 4,7 ng/ml
Fase ps-menopausa: 0,2 a 1,7 ng/ml
Prolactina srica 4,8 a 23,3 ng/ml
Glicemia de jejum Abaixo de 100 mg/dl
Glicemia aps sobrecarga de 75 g de glicose (para
mulheres obesas ou com histria familiar de diabetes
melito)
Abaixo de 140 mg/dl
Sulfato de deidroepiandrostestoterona (DHEA-S) (em
caso de suspeita de tumor adrenal)
Entre 19 e 30 anos: 30 a 780 g/dl
Entre 31 e 50 anos: 10 a 380 mcg/dl
Ps-menopausa: 30 a 260 mcg/dl
TSH 0,3 a 4,2 mcU/ml
Colesterol total; HDL-colesterol; triglicerdios (para
pacientes com suspeita de sndrome metablica)
Respectivamente, abaixo de 200 mg/dl; acima de
40 mg/dl; abaixo de 150 mg/dl.
(*) Podem variar de acordo com o mtodo utilizado.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Sero includas neste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem um dos critrios a seguir
discriminados:
diagnstico de SOP (NIH) com irregularidade menstrual e sinais clnicos de hiperandrogenismo
(hirsutismo, alopecia, acne) ou hiperandrogenemia (nveis sricos aumentados de testosterona); Foi escolhida a
defnio diagnstica do NIH por ser mais especfca do que a do Consenso de Rotterdam ou Androgen Excess
& PCOS Society.
diagnstico de hirsutismo idioptico com ciclos regulares e ovulatrios, hirsutismo isolado e ausncia
de ovrios policsticos ultrassonografa plvica.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento as pacientes que apresentarem outras doenas que
causem hirsutismo (tumores produtores de andrognios, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing, tireopatias,
uso de medicamentos associados com hirsutismo) a exceo de hiperplasia adrenal congnita conforme PCDT
especfco do MS.
Pacientes gestantes ou que apresentem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos sero tambm
excludas.
7 TRATAMENTO
O tratamento da SOP baseia-se nos sintomas, na preveno e no controle de alteraes metablicas e na
reduo de fatores de risco cardiovasculares relacionados com resistncia insulnica, quando houver. Existem
vrias condutas teraputicas de acordo com o quadro apresentado, sendo que algumas constituem opes para
inmeras manifestaes.
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7.1TRATAMENTODEACORDOCOMAMANIFESTAOCLNICA
Irregularidadesmenstruais
As irregularidades menstruais devem ser tratadas, pois a cronicidade de ciclos anovulatrios
est associada ao desenvolvimento de hiperplasia e da neoplasia endometrial
30
.
Anticoncepcionaisorais(ACOs)
Constitui o tratamento usual de primeira linha para pacientes com irregularidades menstruais e
alteraes dermatolgicas, sendo considerado uma forma segura de induzir a regularizao dos ciclos
menstruais, alm de normalizar os nveis de andrognios na maioria dos casos em curto prazo
30
.
Recomenda-se a avaliao das pacientes aps 3 meses de tratamento, para determinar a efccia
clnica e os nveis de andrognios. Como regra geral, as pacientes devem ser mantidas sob tratamento
at que a maturidade ginecolgica seja alcanada usualmente aps 5 anos na menarca ou at que
tenha havido perda do excesso de peso
30
. Neste momento, a interrupo do tratamento por alguns
meses permite avaliar a persistncia da irregularidade menstrual e a necessidade de manuteno do
tratamento.
Sangramento uterino disfuncional pode ser tratado com progesterona cclica, embora o
tratamento com estrognios possa ser necessrio. Nestas situaes, estrognio pode ser administrado
na forma de ACOs (1 comprimido 3 a 4 vezes ao dia), dando-se preferncia para as formulaes com
alta concentrao de estrognios
30
. A paciente deve ser orientada sobre a possibilidade de ocorrncia
de grande sangramento e clicas quando o tratamento for interrompido. Aps, o tratamento com ACOs
cclicos deve ser realizado para preveno de sangramento disfuncional.
Entre as desvantagens do uso de ACOs incluem-se a possibilidade de maior difculdade de perda
de peso, a crena por parte da paciente que est curada e o no seguimento do acompanhamento
mdico, a impossibilidade de gestao e o desconhecimento das consequncias a longo prazo sobre
a fertilidade
30
. ACOs so tambm contraindicados para meninas na pr-menarca com baixa estatura
que ainda apresentem as epfses sseas abertas, uma vez que eles contm doses de estrgenos
capazes de inibir o crescimento. Em pacientes com risco para trombose venosa, o uso de ACOs deve
ser feito com cautela
31
. Da mesma forma, ACOs devem ser evitados em pacientes hipertensas, com
hipertrigliceridemia ou diabetes.
Progestognios
Se usados isoladamente e podem controlar os sintomas relacionados a ciclos anovulatrios,
embora no normalizem os nveis de andrognios nem tratem adequadamente o hirsutismo.
Pacientes sexualmente maduras com irregularidades menstruais podem ser tratadas com acetato de
medroxiprogesterona durante 10 a 12 dias por ms
31
. A resposta adequada se traduz por sangramentos
de privao regulares alguns dias aps a administrao do progestognio cclico. Podem ser utilizados
em pacientes que no tolerem ou tenham contraindicao ao uso de ACOs.
Metformina
Demonstrou pequeno benefcio na regularizao dos ciclos menstruais quando comparada com
placebo em pacientes com SOP, em metanlise recentemente publicada
32
. Comparada com ACOs,
metformina foi menos efcaz na regularizao dos ciclos menstruais em outra metanlise
33
.
No entanto, metformina uma opo de segunda linha no tratamento do distrbio menstrual nas
pacientes com contraindicao ao uso de plula e com alteraes metablicas, isoladas ou associadas
ao progestognio.
AgonistasdoGnRH
Embora apresentem ao antigonadotrfca similar dos ACOs para tratamento de SOP, no so
recomendados, pois determinam um quadro de hipogonadismo em mulheres jovens com consequente
risco de osteoporose, bem como diminuio da qualidade de vida, relacionada aos sintomas climatricos.
Estas pacientes teriam de utilizar concomitantemente anlogos, estrognios e progestognios, o que
321
322
difculta muito a adeso ao tratamento, sem os benefcios adicionais das outras opes teraputicas, como ACOs
ou progestognios, metformina e antiandrognios em diferentes associaes. Pacientes que no recebem ACOs
devem ter contracepo garantida por outros mtodos.
HIRSUTISMOEACNE
O tratamento endocrinolgico do hirsutismo e seus equivalentes acne e padro de alopecia, por exemplo
deve ser realizado em conjunto com tratamentos dermatolgicos
30
(conforme o Protocolo Clnico e Diretrizes
Teraputicas da Acne Grave), dentre os quais destacam-se depilao (fsica ou qumica), epilao (uso de ceras,
por exemplo), destruio da papila drmica (eltrica ou a laser) ou inibio do crescimento capilar
29,30
.
Deve ser ressaltado que a melhora do hirsutismo por meio de tratamento endocrinolgico no evidenciada
por pelo menos 6-12 meses, devido ao tempo de vida mdia do pelo, pois o tratamento apenas interrompe a
estimulao de crescimento de novos folculos
29,34
.
ACOs
So efetivos em pacientes com SOP tpica, nas quais o hiperandrogenismo de origem predominantemente
ovariana, sendo considerados a primeira estratgia de terapia hormonal
29
. Os ACOs diminuem os nveis
plasmticos de testosterona por reduzirem os nveis de gonadotrofnas sricas, aumentarem a globulina ligadora
de gonadotrofnas (globulina ligadora da testosterona) e diminuirem modestamente os nveis de sulfato de
deidroepiandrostestosterona
29,30
. O uso de ACOs previne a transformao de unidades pilossebceas em pelos
terminais, o que ocorre com a exposio andrognica. A adequao da supresso andrognica pode ser vista j
na terceira semana de tratamento
29
, embora o efeito clnico possa no ser observado em at 3 meses para acne
e em 6 a 9 meses para hirsutismo.
Novos progestognios, como desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona, podem apresentar
menos efeitos andrognicos em termos de perfl lipdico e ser mais efetivos no controle do hirsutismo
29
. Em um
estudo comparativo entre ACOs contendo ciproterona e desogestrel, os resultados mostraram efeito semelhante
sobre andrognios sricos e escore de hirsutismo de Ferriman-Galway
35
. Entretanto, outros trabalhos verifcaram
que o acetato de ciproterona tem maior potncia antiandrognica entre os progestognios
36
, e pesquisas mais
recentes
37
indicaram que ACO com acetato de ciproterona de especial utilidade para pacientes com SOP, por
ser efcaz no tratamento do hirsutismo e da acne, alm de atuar nos transtornos menstruais associados e na
disfuno do tecido adiposo em obesas
38
. As formulaes com dosagem de estrognios de 30 a 35 mcg podem
ser teoricamente mais adequadas para inibir a produo de andrognios, embora no haja estudos comparativos
com doses abaixo de 20 e 15 mcg
34
. Apesar destas possveis vantagens, ainda no existem evidncias de
que ACOs contendo novos progestognios sejam superiores aos progestognios usuais, no podendo ser
recomendada a escolha de um ACO especfco para tratamento das pacientes com SOP.
Antiandrognios
So efcazes para reduo do hirsutismo e da acne e, em menor intensidade, da alopecia. Agem revertendo
a transformao da unidade pilossebcea a pelo terminal induzida por andrognio
29
. O efeito destes agentes no
observado at que o ciclo capilar se complete, podendo demorar de 9 a 12 meses. Na maioria dos casos, os
antiandrognios so administrados conjuntamente com ACOs. Caso sejam utilizados isoladamente, necessria
a preveno da gestao em mulheres com vida sexual ativa, pois podem acarretar efeitos sobre o feto
30,34
. Os
principais antiandrognios estudados so espironolactona, ciproterona, futamida e fnasterida. As duas ltimas
no so usadas na clnica diria pelos efeitos adversos graves e falta de aprovao, respectivamente.
Espironolactona
um dos mais potentes e seguros agentes antiandrognicos e age inibindo a ligao da testosterona em
seus receptores
34
. Em uma pesquisa realizada, 19 de 20 mulheres com hirsutismo moderado a grave responderam
a 200 mg/dia de espironolactona, com incio de resposta em 2 meses e pico de efeito em 6 meses
39
. O efeito
adverso mais comum, irregularidade menstrual, pode ser controlado pela coadministrao de ACO ou pelo uso
cclico isolado em 21 dias por ms
29
.
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Acetatodeciproterona
um progestognio com atividade antiandrognica efetiva no tratamento do hirsutismo tanto
isoladamente quanto em combinao com ACOs. Age ligando-se ao receptor andrognico e inibindo a
biossntese de andrognios; alm disso, o potente efeito progestognico que apresenta inibe a secreo
de gonadotrofnas que induzida pela baixa concentrao de testosterona. Em um ensaio clnico em
que foi feita comparao com triptorrelina e com futamida, fcou demonstrada reduo no escore de
hirsutismo de 25% no terceiro ms de tratamento, chegando a 33% no nono ms
40
. Em outro estudo que
comparou um ACO com ciproterona na sua composio com e sem a coadministrao de fnasterida,
demonstrou-se que ambos os grupos apresentaram reduo signifcativa dos escores de hirsutismo em
relao ao basal, com maior diminuio no grupo que recebeu fnasterida associada (38% versus 48%)
41
.
No trabalho de Castelo-Branco e colaboradores
42
, triptorrelina associada a ACO contendo desogestrel
e etinilestradiol foi comparada a ACO com ciproterona e etinilestradiol em 48 pacientes com SOP e com
hirsutismo grave. Aps 1 ano de seguimento, observou-se reduo semelhante no escore de hirsutismo
(41,9% versus 40,5%, respectivamente) e de hormnios sexuais nos dois grupos de tratamento, sem
alteraes na densidade mineral ssea.
Outra comparao da efetividade dos antiandrognios disponveis foi realizada em dois ensaios
clnicos. No primeiro, foram comparados futamida, fnasterida, cetoconazol e ciproterona, que obtiveram
taxas de decrscimo do escore de hirsutismo de 55%, 44%, 53% e 60%, respectivamente
43
. No outro,
foram comparadas espironolactona, futamida e fnasterida, com taxas de resposta semelhantes
(reduo do escore de hirsutismo de 41%, 39% e 32%, respectivamente). Nesse estudo, o grupo
placebo apresentou piora no escore de 5,4%
44
.
Assim, pela efccia semelhante dos antiandrognios no tratamento do hirsutismo e pela maior
segurana da espironolactona, ela o representante antiandrognico recomendado como primeira
opo do grupo, exceto quando contraindicada.
AnlogosdoGnRH
Apresentam efccia muito inferior dos antiandrognios e ACOs na reduo de pelos
40,42,45-48
.
Acarretam, tambm, defcincia estrognica e maior risco para osteoporose, o que torna necessrio
associar estrgenos ou ACOs, diminuindo a adeso ao tratamento. Considerando ainda o custo elevado
dos anlogos do GnRH e o desconforto da administrao injetvel, seu uso no indicado para o
tratamento do hirsutismo ou mesmo da SOP.
OBESIDADEERESISTNCIAINSULNICA
O tratamento da obesidade e da resistncia insulnica melhora a hiperandrogenemia e a
ovulao em pacientes com SOP, estando a reduo de peso sempre indicada para pacientes obesas
hiperandrognicas
49,50
. Medidas no medicamentosas relacionadas com mudanas no estilo de vida
(dieta e atividade fsica regular) devem ser recomendadas.
Agentes que reduzem a insulina e j demonstraram benefcio sobre ovulao e nveis de andrognio
incluem metformina
51,52
e, no passado, troglitazona
53,54
, que foi retirada do mercado por hepatotoxicidade.
Metformina
Eleva a sensibilidade ao da insulina, diminuindo a produo heptica de glicose e aumentando
sua captao perifrica. Reduo do hiperandrogenismo foi demonstrada em estudo comparado
contra placebo
55
, embora outro trabalho, que avaliou 14 pacientes, no tenha demonstrado melhora
da hiperinsulinemia e do hiperandrogenismo com o uso de merformina por 12 semanas
56
. Em uma
anlise de 11 meninas com SOP que eram oligomenorreicas, a administrao de metformina resultou
em ciclos menstruais regulares em 10
51
. Seu benefcio clnico mais evidente para pacientes que
efetivamente diminuem de peso
57
. Embora seja ainda necessrio realizar estudos com maior durao
do tratamento e avaliao de efeitos a longo prazo em mulheres jovens com SOP, metformina pode
ser uma alternativa para o tratamento do distrbio menstrual em pacientes com contraindicaes
metablicas para o uso do ACO
54
. importante salientar que, com a utilizao de metformina, podem
ocorrer ovulao e gestao; assim, fundamental garantir contracepo nestes casos, principalmente
se houver associao com antiandrognios
58
.
323
324
Um estudo metanaltico recente, que avaliou pacientes com SOP, demonstrou reduo da relao
cintura-quadril e da glicemia com o uso de metformina, em comparao com placebo
32
. Outra meta-anlise no
registrou diferenas no peso ou na glicemia de mulheres tratadas com ACOs ou metformina
33
. Comparao
especfca de metformina com ACO contendo ciproterona constatou melhor efeito sobre o perfl metablico
com o uso da metformina e melhor efeito sobre os andrognios com o emprego do ACO, sendo que ambos,
quando associados, foram mais efcazes no tratamento do hirsutismo
59
. Vrias outras meta-anlises apresentam
resultados semelhantes
33,60-65
.
O tratamento medicamentoso somente deve ser considerado quando as medidas tpicas e cosmticas do
hirsutismo no satisfaam a paciente ou quando a queixa principal for irregularidade menstrual.
Recomenda-se inicialmente o uso de ACOs enquanto a paciente no deseje engravidar. importante
ressaltar que o incio da resposta teraputica, no que se refere a hirsutismo, pode levar at 6 meses para ser
observado. Para pacientes sem resposta adequada aps 6 meses, a associao de espironolactona ao ACO
pode ser feita. A mdio prazo, em caso de resposta aqum do desejado, possvel substituir o ACO ou o
antiandrognio por outros medicamentos de diferentes molculas (por exemplo se usar espironolactona troca
por ciproterona).
Reduo de peso deve ser recomendada para todas as pacientes que apresentem sobrepeso ou obesidade,
por meio de mudanas no estilo de vida (dieta e atividade fsica). O uso de metformina deve ser considerado para
as que mostrem evidncias de resistncia insulnica ou sndrome metablica
66
.
7.2FRMACOS
Anticoncepcionaishormonais:
- Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03 mg + 0,15 mg.
- Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg.
Antiandrognios:
- Espironolactona: comprimidos de 25 e 100 mg.
- Acetato de ciproterona: comprimidos de 50 mg.
Metformina: comprimidos de 500 e 850 mg.
Anticoncepcionaishormonais:
- Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03mg + 0,15 mg 1 comprimido ao dia por
21 dias/ms.
- Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg 1 comprimido ao dia por 21 dias/ms.
Antiandrognios:
- Espironolactona: dose de 50 mg ou 100 mg, por via oral, em 1 ou 2 vezes ao dia, podendo-se
administrar, at o mximo de 200 mg/dia.
- Acetato de ciproterona: 12,5 mg a 50 mg/dia, por via oral, do 5
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ao 25
o
dia do ciclo menstrual, ou
25 ou 50 mg/dia, por via oral, no esquema 21/7, ou 100 mg do 1
o
ao 10
o
dia do ciclo menstrual em
associao com ACO no esquema 21/7.
Metformina: iniciar com 425 mg ou 500 mg, por via oral, antes do jantar; aumentar 425 mg ou
500 mg/semana at o mximo de 1,7 a 2,550 g/dia. Dividir a dose em 2 ou 3 vezes ao dia para
melhorar a tolerncia.
O tratamento deve ser contnuo. A ocorrncia de hiperandrogenismo novamente est associada a at 80%
de recorrncia de hirsutismo dentro de 6 meses aps a suspenso do tratamento
67
. A avaliao das pacientes
em relao ao uso dirio de medicamentos e ao desenvolvimento de hirsutismo, entretanto, varia com o passar
da idade e muitas optam por suspender o tratamento. Desejo de engravidar outra indicao, mesmo que
temporria, de suspenso do tratamento.
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Regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento)
Diminuio do volume e distribuio de pelos, acne e outras manifestaes andrognicas (aps
pelo menos 6 meses de tratamento)
Reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica
8 MONITORIZAO
Relacionada ao uso de espironolactona, pode ocorrer hiperpotassemia, devendo haver
monitorizao de potssio srico, principalmente no incio do tratamento. Como insufcincia renal pode
predispor a este efeito, a monitorizao da funo renal (creatinina srica) tambm recomendada.
A monitorizao de transaminases (aminotransferases) e de bilirrubinas recomendada antes
do incio do tratamento com ciproterona e, aps, a cada 3 a 6 meses. Elevaes acima de 3 vezes o
valor normal da AST reavaliar (ou suspender) tratamento.
Avaliaes metablicas (glicemia) a cada 3 a 6 meses e de funo renal (creatinina srica) anual
so recomendadas para pacientes que fazem uso de metformina.
8.1EFEITOSADVERSOS
Os medicamentos so bem tolerados, com baixa ocorrncia de efeitos adversos signifcativos.
No incio do tratamento, pode haver sintomas gastrointestinais (diarreia e nuseas), que melhoram com
o decorrer do uso
30
.
Foram relatados efeitos adversos cardiovasculares mnimos quando do uso de ciproterona e
estrgeno em terapia para hirsutismo e acne. Em mulheres sob terapia combinada de ciproterona
e estrgeno, efeitos adversos no sistema nervoso central tm sido mnimos. Tenso das mamas e
galactorreia associadas com hiperprolactinemia foram descritas ocasionalmente em mulheres sob
terapia de ciproteronae estrgeno. Nusea, diarreia e indigesto so efeitos adversos relativamente
infrequentes. Elevaes das transaminases sricas ocorreram em homens e mulheres e vrios casos
de hepatite foram registrados, sendo alguns deles fatais. O incio dos sintomas de hepatite geralmente
ocorre vrios meses aps o incio da terapia. Diminuio da libido foi relatada em homens e mulheres
tratados com ciproterona associada ao estrgeno
30
.
Pacientes com suspeita de SOP devem ser encaminhadas a um servio especializado em
Ginecologia ou Endocrinologia, para seu adequado diagnstico e incluso no protocolo de tratamento.
dispensadas e a adequao do uso do medicamento.
benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo.
Farmacutica.
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declaro ter sido informada claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de ciproterona, indicada para o tratamento da sndromedeovrios
policsticose hirsutismo.
Assim, declaro que fui claramente informada de que o medicamento que passo a receber pode
regularizao dos ciclos menstruais (j nos primeiros meses de tratamento);
diminuio da quantidade de pelos (aps pelo menos 6 meses de tratamento);
reduo do peso e melhora das manifestaes de resistncia insulnica.
Fui tambm claramente informada a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos
adversos e riscos do uso deste medicamento:
contraindicado em gestantes ou em mulheres que planejem engravidar;
contraindicado em mulheres que esto amamentando;
contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao frmaco;
efeitos adversos cardiovasculares mnimos com o uso de ciproterona e estrgeno como
terapia de hirsutismo e acne;
efeitos adversos sobre o sistema nervoso central mnimos em mulheres sob terapia
combinada de ciproterona e estrgeno;
ocasionalmente tenso das mamas e galactorreia associadas com hiperprolactinemia em
mulheres sob terapia de ciproterona e estrgeno;
diminuio da libido em mulheres tratadas com ciproterona associado ao estrgeno;
efeitos adversos relativamente infrequentes: nusea, diarreia e indigesto;
elevao das transaminases/alaninotransferases sricas pode ocorrer em homens e
mulheres, tendo sido relatados vrios casos de hepatite, alguns dos quais fatais, tendo os
primeiros sintomas de hepatite se manifestado geralmente vrios meses aps o incio da terapia;
risco de ocorrncia de efeitos adversos aumenta com o aumento da dose.
a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm
que continuarei a ser atendida, inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.
Ciproterona
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Local: Data:
Nome do paciente:
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Data:____________________
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Paciente solicita o
medicamento
Fluxograma de Dispensao de CiproteronaSndrome de Ovrios Policsticos e
Hirsutismo
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente.
No Sim
Encaminhar o
paciente ao mdico
assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No
Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
tratamento ou a cada 3 meses
Entrevista
monitorizao
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim
No
CID-10: E28.0, E28.2, L68.0
Exames:
nvel srico de testosterona ou
ultrassonografia plvica
Para diagnstico diferencial:
17-hidroxiprogesterona, prolactina srica,
glicemia de jejum e aps sobrecarga de
glicose, sulfato de deidroepiandrosterona, TSH,
colesteral total, HDL e triglicerdeos
Dose:
Ciproterona: 12,5-100 mg/dia
TGO, TGP e bilirrubinas. Periodicidade: a cada
3 a 6 meses
FluxogramadeDispensaodeCiproterona
SndromedeOvriosPolicsticoseHirsutismo
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Sndrome de ovrios Policsticos e Hirsutismo
Tratamento de acordo com a manifestao clnica
Paciente com diagnstico de sndrome de
ovrios policsticos ou hirsutismo idioptico
Exames exigidos para diagnstico
diferencial:
testosterona
17-hidroxi-progesterona
prolactina
glicemia de jejum
glicemia aps sobrecarga com 75 g de
glicose (para mulheres obesas ou com
histria familiar de diabete melito)
sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEA-S) (se se suspeita de tumor
adrenal)
TSH
colesterol total, HDL e triglicerdeos
(para pacientes com suspeita de
sndrome metablica)
Manter
tratamento
Irregularidade
menstrual
Alteraes
dermatolgicas
Iniciar ACO
Associar ou substituir por
Metformina (para
irregularidade menstrual)
ou iniciar espironolactona
(para manifestaes
dermatolgicas)
Manter
tratamento
tpico-cosmtico
Contra-Indicao ou
resposta insatisfatria em
3 meses (irregularidade
menstrual ou acne) ou 12
meses (hipertricose)?
Obesidade /
Resistncia insulnica
Medidas no farmacolgicas
incluindo dieta e exerccios fsicos
Resposta
insatisfatria?
Manter
tratamento no-
farmacolgico
Associar
metformina
Medidas tpico-
cosmticas
Resposta
insatisfatria?
Falha teraputica
Frente a ocorrncia de falha a um representante de uma classe, pode ser considerada a substituio por outro agente
da mesma classe, por exemplo, troca de ACOs ou troca de antiandrognios (espironolactona por ciproterona)
Critrios de excluso
hirsutismo secundrio a outras doenas como
tumores produtores de andrognios,
hiperprolactinemia, sndorme de Cushing,
tireoidopatias ou hirsutismo associado a
medicamentos
gestantes
medicamentos
Critrios de inclusoDiagnstico de SOP
irregularidade menstrual e
sinais clnicos de hiperandrogenismo
(hirsutismo, alopecia ou acne) ou
hiperandrogenemia (nveis sricos aumentados
de testosterona)Dignstico de hirsutismo idioptico
ciclos regulares e ovulatrios e
hirsutismo isolado e
audncia de ovrios policsticos a ecogafia
No Sim
Considerar o uso
de progestognios
para sangramento
uterino disfuncional
No Sim
No Sim
SndromedeOvriosPolicsticoseHirsutismo
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SindromedeOvriosPolicsticos
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Quais os tratamentos j realizados para sndrome de ovrios policisticos? Quando? ___________________
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
2.2 Tem histrico familiar de sndrome de ovrios policsticos ou hirsutismo?
_________________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no
o sim g Quais?_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos?_______________________________________________________
Exameslaboratoriais
Inicial 3
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ms 6
o
ms 9
o
ms 12
o
ms
Data prevista
Data
TGO
TGP
Bilirrubinas
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3.1 Apresentou exames com alteraes signifcativas?
no g Dispensar
no g Dispensar
no g Dispensar
Data da
Entrevista
Evento adverso
*
Intensidade
q
Conduta
*
Intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada
q
Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica
(nutrio, ingesto de gua, exerccio, outros); (EM) encaminhamento ao mdico assistente; (OU) outro
(descrever)
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1
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ms 2
o
ms 3
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ms 4
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ms 5
o
ms 6
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ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
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ms 8
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o
ms 10
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ms 11
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ms 12
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Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
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Ciproterona
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE SNDROmE DE OvRIOS POLIcSTIcOS E hIRSuTISmO.
1 DOENA
Sndrome de ovrios policsticos uma doena que afeta as mulheres, sendo caracterizada por um
conjunto de sinais e sintomas incluindo aparecimento de espinhas, queda de cabelo, aumento da
quantidade e crescimento de pelos (por exemplo, sobre os lbios e na volta dos mamilos) e ciclos
menstruais irregulares. Tambm pode causar obesidade e diabetes.
2 MEDICAMENTO
Este medicamento melhora os sintomas da doena, com regularizao da menstruao, diminuio dos
pelos e espinhas, bem como reduo do peso.
Conserve os comprimidos na embalagem original, bem fechada.
Tome os comprimidos (sem mastigar) com ajuda de um lquido, durante ou aps as refeies. Tome
exatamente a dose que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os dias.
Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. No tome a dose dobrada para
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, tais como nuseas, vmitos, irritabilidade, boca seca, difculdade para engolir, viso
turva, dores de cabea e sensibilidade aumentada nos mamilos.
Se sentir algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com seu mdico ou farmacutico.
de sade.
Receita mdica atual
Carto Nacional de Sade ou RG
Exames: TGO, TGP e bilirrubinas a cada 3-6 meses, conforme orientao mdica
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8 EMCASODEDVIDA
9 OUTRASINFORMAES
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_________________________________________________________________________________
DEVOLVA-O FARMCA DO SUS
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Consultores: Francisco Jos Verssimo Veronese, Jos Vanildo Morales, Elvino Jos Guardo Barros,
Brbara Corra Krug e Karine Medeiros Amaral
Portaria SAS/MS n
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212, de 10 de abril de 2010
Sndrome Nefrtica
Primria em Adultos
Foram utilizados como estratgia de busca as expresses Primary Nephrotic Syndrome[MeSH] e
Drug Therapy[MeSH], restringindo-se para artigos em humanos. No Pubmed/Medline, foram encontrados
405 artigos e no Embase 729 artigos. Em pesquisa adicional, utilizando-se a mesma estratgia de busca, mas
limitando-se o tipo de artigo Clinical Trial, Meta-Analysis, Practice Guideline e Randomized Controlled
Trial, foram encontrados 70 artigos. Desses, foram retirados 19, pois incluam pacientes com sndrome
nefrtica de causa secundria. Os 51 artigos restantes foram ento utilizados como referncias bibliogrfcas
para a presente reviso.
Todos os artigos foram revisados, e os identifcados como sendo de interesse para a elaborao do
protocolo foram includos no texto. Tambm foi consultado o livro UpToDate, verso 17.3, disponvel no site
www.uptodateonline.com (com acesso em 10/10/2009), bem como livros-texto e artigos no indexados.
2 INTRODUO
A sndrome nefrtica caracterizada pela presena de proteinria macia, edema, hipoproteinemia e
dislipidemia
1
. Proteinria macia defnida como uma excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73 m2
de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas.
A sndrome nefrtica acomete tanto adultos quanto crianas, sendo causada por doenas primariamente
renais (sndrome nefrtica idioptica ou primria) ou por diversas outras doenas (sndrome nefrtica
secundria). A sndrome nefrtica primria ou idioptica a mais frequente tanto em adultos quanto em
crianas. Em adultos, apenas 20%-25% dos casos so de sndrome nefrtica secundria (diabetes melito,
lpus eritematoso sistmico, amiloidose, infeces bacterianas e virais, neoplasias, medicamentos, entre
outros)
2,3
.
As doenas renais que causam sndrome nefrtica primria so glomeruloesclerose segmentar e
focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI), alteraes glomerulares mnimas (AGM),
glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e mais raramente glomerulonefrite por IgA (GNIgA).
Segundo dados internacionais, os principais tipos histolgicos de glomerulonefrite que se manifestam
por sndrome nefrtica primria em adultos so GESF (35%) e GNMI (33%)
4
. Atualmente, a GESF mostra
uma incidncia crescente e suplantou a da GNMI conforme relatado em algumas sries de casos.
Dados de um ambulatrio de referncia de um hospital tercirio no sul do Brasil mostraram que, no
perodo de 1990 a 2007, foram diagnosticados 309 casos de sndrome nefrtica em pacientes com mais
de 14 anos de idade, dos quais 219 (71%) tinham sndrome nefrtica primria, cuja distribuio dos tipos
histolgicos foi: GESF (45,6%), GNMI (28,3%), AGM (11,9%), GNMP (11,9%) e GNIgA (2,3%)
5
.
Nas fases iniciais da sndrome nefrtica, as principais complicaes so infeces, trombose venosa ou
arterial e insufcincia renal aguda. Pacientes que no respondem ou no utilizam os protocolos de tratamento
especfcos da glomerulonefrite podem permanecer durante meses ou anos em estado nefrtico sob risco
de desenvolver tais complicaes. Adicionalmente, outras complicaes podem ocorrer, como hiperlipidemia,
desnutrio, insufcincia renal crnica pela m evoluo da glomerulonefrite, alterao de vrias funes
endcrinas e distrbios hidroeletrolticos, entre outras
6,7
.
As principais infeces bacterianas que acometem pacientes nefrticos so peritonite espontnea,
341
infeces cutneas e pneumonia
1,2
. Complicaes tromboemblicas, principalmente trombose venosa, so
vistas em at 40% dos pacientes adultos
7
. As mais frequentes so trombose de veia renal (29%), tromboembolia
pulmonar (17%-28%) e trombose venosa profunda de membros inferiores (11%), podendo ocorrer ainda em
outros leitos vasculares. A trombose arterial tambm se verifca em adultos, sendo o acidente vascular cerebral
isqumico uma complicao com elevada morbimortalidade
8
.
Em adultos, a presena de sndrome nefrtica aumenta o risco de doena arterial coronariana em quatro
vezes em relao a controles pareados para idade e sexo
9
.
Insufcincia renal nos pacientes com sndrome nefrtica pode ocorrer de forma aguda ou em funo
da evoluo progressiva da doena renal intrnseca. Entre as possveis causas de insufcincia renal aguda
encontram-se hipovolemia, que pode ser devida ao uso de diurticos, emprego de medicamentos nefrotxicos
e, mais raramente, trombose de veias renais
10
.
A evoluo para insufcincia renal crnica (IRC) depende do tipo histolgico da doena primria renal
e da resposta ao tratamento. Em torno de 50% dos pacientes com GESF ou GNMP evoluem para IRC em 10
anos, havendo ainda a possibilidade de recorrncia nos pacientes submetidos a transplante renal
11,12
. Nos casos
de GNMI, observa-se remisso espontnea em 20%-30% dos casos e outros 20%-40% evoluem para IRC em
5 a 10 anos. O tipo AGM raramente evolui para IRC progressiva
11,12
. Entretanto, independentemente do tipo
histolgico, pacientes com proteinria nefrtica (acima de 3,5 g/dia) tm risco 35% maior de evoluir para IRC em
2 anos quando comparados a pacientes com proteinria no nefrtica (abaixo de 2,0 g/dia), nos quais o risco
de apenas 4%. A leso estrutural do rim atribuda passagem das protenas pelo mesngio glomerular e pelo
interstcio renal que, associado a alteraes da hemodinmica glomerular, a secreo de citocinas e a fatores de
crescimento, resulta em glomeruloesclerose, fbrose intersticial e atrofa tubular progressivas
13
.
SADE(CID-10)
N04.0 Sndrome nefrtica - anormalidade glomerular minor
N04.1 Sndrome nefrtica - leses glomerulares focais e segmentares
N04.2 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite membranosa difusa
N04.3 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa
N04.4 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite proliferativa endocapilar difusa
N04.5 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite mesangiocapilar difusa
N04.6 Sndrome nefrtica - doena de depsito denso
N04.7 Sndrome nefrtica - glomerulonefrite difusa em crescente
N04.8 Sndrome nefrtica - outras
4 DIAGNSTICO
O diagnstico de sndrome nefrtica feito por critrios clnicos, laboratoriais e por exame histopatolgico
de material de bipsia renal. Em adultos, uma anlise clnica e laboratorial criteriosa permite diagnosticar at
25% dos casos como sndrome nefrtica secundria
1,2,6
.
4.1DIAGNSTICOCLNICO
O achado clnico mais caracterstico edema, que se apresenta inicialmente de forma insidiosa,
evoluindo posteriormente para edema generalizado. Na fase inicial, algumas manifestaes clnicas decorrem
de complicaes comuns, como perda aguda da funo renal, fenmenos tromboemblicos e infeces
6
.
Na avaliao inicial, a histria e o exame clnico bem elaborados permitem levantar suspeitas de potenciais
causas secundrias, como diabetes, lpus, infeces virais ou bacterianas, uso de medicamentos, neoplasias, etc.
- Proteinria macia: excreo urinria acima de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie corporal
em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de peso em 24 horas. A relao protena/creatinina em amostra aleatria
de urina igual ou acima de 3 tem sensibilidade em torno de 90%, em qualquer nvel de funo renal, para o
diagnstico de proteinria nefrtica14-17.
- Hipoproteinemia: albumina srica abaixo de 3 g/dl.
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Sndrome Nefrtica Primria em Adultos
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- Dislipidemia: elevao dos nveis de colesterol total ou do colesterol de baixa densidade (LDL)
ou de triglicerdios, presente na grande maioria dos pacientes nefrticos.
- Diagnstico histopatolgico: em todos os casos de sndrome nefrtica primria e na maioria
dos casos de sndrome nefrtica secundria, a puno bipsia renal percutnea deve ser feita, pois o
exame histopatolgico defne, alm da etiologia, o planejamento teraputico e o prognstico.
4.3DIAGNSTICODIFERENCIAL
Outros exames so necessrios para excluir condies ou doenas sistmicas subjacentes,
como diabetes melito, hepatites virais, soropositividade para HIV, sflis e colagenoses, como lpus
eritematoso sistmico, crioglobulinemia e vasculites sistmicas ANCA positivas (granulomatose de
Wegener, poliarterite microscpica). Como o diagnstico defnitivo da glomerulopatia estabelecido
pelo exame histopatolgico de material obtido por bipsia renal, necessria a realizao de
hemograma, de provas de coagulao e de exame de imagem renal pr-bipsia. O exame comum de
urina fundamental para estabelecer a atividade da doena. Seguem-se os exames que contemplam
o diagnstico daquelas condies ou doenas: hemograma, plaquetas, creatinina srica, glicemia,
exame comum de urina, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, anti-HIV, HBsAg,
anti-HCV, VDRL, fator antinuclear, anti-DNAds, complemento (C3, C4), crioglobulinas, anticorpo
anticitoplasma de neutrflo (ANCAc e ANCAp) e ultrassonografa renal.
devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se
apresentarem leses suspeitas radiografa de trax; e
devem apresentar ao hemograma neutrflos10 acima de 1.500/mm
3
e linfcitos acima de
1.000/mm
3
.
5 CRITRIOSDEINCLUSO
Parausodeprednisona
18-25
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem os dois seguintes
critrios:
sndrome nefrtica defnida pela presena de edema, dislipidemia e excreo urinria acima
de 3,5 g de protena por 1,73 m2 de superfcie corporal em 24 horas ou acima de 50 mg/kg de
peso em 24 horas ou ndice protena/creatinina (IPC) em amostra aleatria de urina acima
de 3;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar
e focal (GESF), glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI), alteraes glomerulares
mnimas ou leses mnimas (AGM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) ou
glomerulonefrite por IgA (GNIgA).
Parausodeciclofosfamida
18-25
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem sndrome nefrtica
e pelo menos um dos seguintes critrios:
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar
e focal (GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com ocorrncia de recidivas
frequentes, dependncia do uso de corticosteroides ou, em alguns casos selecionados,
resistncia ao tratamento inicial com prednisona (defnida pela persistncia do edema,
hipoalbuminemia, dislipidemia e proteinria de 24 horas igual ou acima de 3,5 g/1,73m
2

de superfcie corporal ou IPC igual ou acima de 3 por mais de 6 meses de tratamento com
corticosteroide);
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa
idioptica (GNMI) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insufcincia
renal, isto , proteinria de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente
23
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite
membranoproliferativa (GNMP) e uma forma rapidamente progressiva da glomerulonefrite,
com perda rpida da funo renal
25
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de nefropatia por IgA e uma forma
343
rapidamente progressiva da glomerulonefrite, com perda rpida da funo renal
25
;
recidivas freqentes, resistncia ao tratamento com corticosteride, dependncia do corticosteride
ou efeitos colaterais.
Parausodeciclosporina
21,23-26
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem sndrome nefrtica e pelo
menos um dos seguintes critrios:
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomeruloesclerose segmentar e focal
(GESF) ou alteraes glomerulares mnimas (AGM) com ocorrncia de dependncia ou, mais
frequentemente, resistncia ao uso de corticosteroides;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranosa idioptica
(GNMI) em pacientes com mdio ou alto risco de progresso para insufcincia renal, isto , proteinria
de 24 horas igual ou acima de 4 e 8 g respectivamente
23,25-28
;
diagnstico histopatolgico (de material de bipsia renal) de glomerulonefrite membranoproliferativa
(GNMP) e resistncia ao tratamento com prednisona
25
;
recidivas freqentes, resistncia ao tratamento com corticosteride, dependncia do corticosteride ou
efeitos colaterais.
6 CRITRIOSDEEXCLUSO
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das condies abaixo.
Parausodeprednisona
Hipersensibilidade ou contraindicaes a prednisona ou
Impossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo
Parausodeciclosporina
Neoplasia maligna em atividade;
Hipertenso arterial no controlada;
Taxa de fltrao glomerular abaixo de 40 ml/min /1,73 m
2
de superfcie corporal;
Hipersensibilidade ou contraindicaes a ciclosporina ou
Impossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo.
Parausodeciclofosfamida
Gestao;
Qualquer uma das evidncias de disfuno da medula ssea:
a) contagem de leuccitos abaixo de 3.000/mm
3
;
b) neutrflos abaixo de 1.500/mm
3
; ou
c) plaquetas abaixo de 100.000/mm
3
.
Hipersensibilidade ou contraindicaes aos medicamentos ou
Impossibilidade de adeso e de acompanhamento contnuo.
7 CASOSESPECIAIS
Os casos especiais compreendem situaes a respeito da doena ou do tratamento em que a relao
risco/benefcio deve ser cuidadosamente avaliada pelo mdico prescritor, nas quais um comit de especialistas,
nomeado pelo gestor estadual, poder ou no ser consultado para deciso fnal (por exemplo: idosos, gestantes,
pacientes muito imunossuprimidos, pacientes com infeces virais, pacientes com neoplasia maligna em atividade,
pacientes com rim nico, coagulopatias ou outras contraindicaes relativas a procedimentos diagnsticos como
a bipsia renal).
8 TRATAMENTO
O tratamento da sndrome nefrtica consiste de medidas gerais e de medidas especfcas, selecionadas de
acordo com o tipo de doena primria renal. As medidas gerais incluem restrio de sal, uso judicioso de diurticos
para tratamento do edema, de inibidores da enzima conversora da angiotensina para reduo da proteinria, de
estatinas para tratamento da dislipidemia e anticoagulao no caso de fenmenos tromboemblicos
2,6,7
.
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O tratamento da doena primria renal ser defnido a partir do resultado da bipsia renal e
fundamenta-se no emprego de corticosteroide e outros medicamentos imunossupressores. Os critrios
de avaliao da resposta ao tratamento esto apresentados na Tabela 1.
Tabela1-RespostaaoTratamentodaSndromeNefrticaemPacientesAdultos
TipodeResposta CritriosClnicoseLaboratoriais
1. Total ou completa
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina srica e dos
lipdios sricos, proteinria de 24 horas abaixo de 0,3 g/1,73 m2 SC ou IPC
abaixo de 0,3 em amostra aleatria.
2. Parcial
Desaparecimento do edema, normalizao da albumina e dos lipdios,
proteinria de 24 horas entre 0,3-3,5 g/1,73 m2 SC ou IPC em amostra
aleatria.entre 0,3-3 (ou reduo de 50% do valor basal).
3. Resistncia
Persistncia do edema, hipoalbuminemia, dislipidemia e proteinria de 24
horas igual ou acima de 3,5 g/1,73m2 SC ou IPC em amostra aleatria igual
ou acima de 3 por mais de 6 meses de tratamento com corticosteroide.
4. Recidiva
Aps resposta parcial ou total, aparecimento de novo surto nefrtico
(frequente: 2 recidivas em 6 meses ou 4 recidivas em 12 meses).
5. Dependncia ao
corticosteroide
Duas ou mais recidivas durante o perodo de reduo da dose do
corticosteroide, ou duas recidivas consecutivas, ocorrendo em 2 semanas
do trmino da corticoterapia.
SC = superfcie corporal
IPC = ndice proteinria/creatininria em amostra de urina
O tratamento defnido conforme o diagnstico histopatolgico.
Glomeruloesclerosesegmentarefocal(GESF)
A opo teraputica inicial prednisona, com ndices de resposta (remisso parcial ou total
da proteinria) de 40%-50% em estudos de sries de casos, sendo que a falha na resposta est
associada a maior risco de evoluo para insufcincia renal crnica
19,20
. Em caso de recidiva, pode-se
empregar novo curso de corticosteroide. Nos casos de recidivas freqentes, resistncia ao tratamento
com corticosteroide, dependncia do corticosteroide ou efeitos colaterais que limitem seu uso, esto
indicadas ciclosporina ou ciclofosfamida. Em ensaio clnico randomizado que comparou a associao
ciclosporina e prednisona contra placebo e prednisona, houve aumento signifcativo na taxa de remisso
(12% de remisso completa e 57% de remisso parcial comparados a 4% de remisso parcial no grupo
placebo), alm da preveno do declnio da funo renal
21
. Porm a taxa de recidiva aps a suspenso
do tratamento foi elevada, em torno de 60%, dado que tambm foi verifcado em outros estudos
19,25
. Em
relao ao tratamento da GESF, o ndice de remisso da proteinria elevou-se signifcativamente aps
o prolongamento do uso da prednisona de 8-12 para no mnimo 16 semanas, pois pacientes adultos
em geral respondem mais tardiamente do que crianas. Outro aspecto clinicamente relevante foi a
separao dos casos de GESF secundria a outras doenas (HIV, obesidade mrbida, nefropatia do
refuxo, rim nico, entre outros) para os quais no est indicada a terapia imunossupressora
25,29
.
Glomerulonefritemembranosaidioptica(GNMI)
A variabilidade da histria natural da glomerulonefrite membranosa e os resultados de diferentes
ensaios clnicos tornam seu tratamento um tema controverso. Em ensaios clnicos randomizados, no
houve evidncia de benefcio do uso isolado de prednisona em relao remisso ou reduo do risco
de desenvolvimento de insufcincia renal, mesmo quando avaliados conjuntamente em metanlise
30-33
.
O tratamento com clorambucil e prednisona em meses alternados, durante 6 meses, foi avaliado
em ensaio clnico randomizado que demonstrou maior taxa de remisso e de preservao da funo
renal em relao ao grupo controle, com um seguimento mdio de 31 meses
34
. No seguimento posterior,
345
ao longo de 10 anos, a probabilidade de remisso parcial ou completa foi de 83% no grupo tratado e de 38%
no grupo controle, e a probabilidade de sobrevida sem dilise foi de 92% no grupo tratado e de 62% no grupo
controle
35
. Em outro estudo, o tratamento com clorambucil e prednisona foi superior ao com prednisona isolada
quanto induo de remisso; no entanto, aps 4 anos, no houve diferena signifcativa entre os grupos
37
.
Os mesmos autores compararam posteriormente o uso de clorambucil ou ciclofosfamida em associao com
prednisona
22
. No foi encontrada diferena signifcativa em relao taxa de remisso ou ao nvel de funo
renal, mas houve menor incidncia de efeitos adversos com ciclofosfamida (4,5%) em relao a clorambucil
(12%), o que torna ciclofosfamida o citotxico mais indicado atualmente quando corticosteroide alternado com
um medicamento citotxico por 6 meses prescrito. Outros estudos, porm, no mostraram benefcios com a
utilizao de frmacos de ao citotxica
37,38
. Entretanto, em duas metanlises, a utilizao de ciclofosfamida foi
associada a maior taxa de remisso, mas no foi observada diferena signifcativa em relao preservao da
funo renal
33,39
.
O uso da ciclosporina em pacientes com glomerulonefrite membranosa sem resposta terapia com
corticosteroide foi avaliado em ensaio clnico randomizado
27
. O grupo que recebeu ciclosporina e prednisona
apresentou maior taxa de remisso em relao ao grupo prednisona e placebo, sem diferena em relao
funo renal.
Reviso recente sobre o tema
26
concluiu que os tratamentos da nefropatia membranosa idioptica
apresentam problemas como: a) no serem efetivos em todos os pacientes; b) resultarem mais em remisso
parcial do que total da proteinria; c) apresentarem uma proporo signifcativa de efeitos adversos; e d)
mostrarem uma ocorrncia signifcativa de recidivas aps a interrupo do tratamento. Entretanto, a taxa de
remisso parcial ou completa da sndrome nefrtica por glomerulonefrite membranosa atingiu at 83% em estudo
de srie de casos
35
.
Alteraesglomerularesmnimasoulesesmnimas(AGM)
H poucos estudos sobre o tratamento das alteraes glomerulares mnimas em adultos. A seleo dos
frmacos e a base cientfca para sua indicao no adulto tm como referncia os estudos realizados em crianas
que apresentam sndrome nefrtica idioptica (mais de 90%), a maioria por leses mnimas. Segue-se ento a
mesma linha de tratamento adotada em nefrologia peditrica
18
. A opo inicial prednisona, mas, para pacientes
adultos, o critrio de corticorresistncia s fca estabelecido aps 16 semanas de tratamento em doses plenas
25
.
Ciclofosfamida e ciclosporina esto indicadas para os casos de recidivas frequentes ou resistncia ao
tratamento com prednisona
40,41
. O uso desses imunossupressores na corticorresistncia ou corticodependncia
tem baixo nvel de evidncia a seu favor, mas pode ser justifcado diante da tendncia de progresso para
insufcincia renal crnica na ausncia de controle da sndrome nefrtica
25,41,42
.
Glomerulonefritemembranoproliferativa(GNMP)
Os estudos sobre tratamento da GNMP primria so por demais heterogneos e envolvem pequeno
nmero de pacientes. A incidncia da doena menor do que a dos demais tipos apresentados anteriormente.
Os estudos divergem em relao aos tipos de GNMP includos, idade dos pacientes, s defnies de resposta
ao tratamento, durao do tratamento e ao tempo de seguimento
25
.
O tratamento inicial da glomerulonefrite membranoproliferativa idioptica em adultos envolve o uso de
prednisona ou da associao de cido acetilsaliclico (AAS) e dipiridamol. Inexistem estudos controlados sobre o
uso da prednisona em adultos. Sua utilizao est baseada em estudos em crianas, nos quais foi demonstrada
melhora da proteinria e da funo renal
43,44
.
A associao de AAS e dipiridamol foi avaliada em ensaio clnico randomizado contra placebo que
evidenciou melhora da proteinria e preservao da funo renal ao longo de 1 ano de tratamento
45
. Em
outro estudo, com 3 anos de seguimento, houve melhora da proteinria sem evidncia de benefcio quanto
funo renal
46
. Entretanto, a avaliao conjunta dos estudos no mostra um benefcio consistente em relao
preservao da funo renal
47
, embora possa haver reduo do grau de proteinria. Assim, no recomendado
o uso de AAS e dipiridamol como terapia alternativa ao corticosteride na GNMP.
O tratamento com ciclosporina e ciclofosfamida foi relatado em estudos de sries de casos, com e sem
associao com prednisona, com melhora da proteinria e da funo renal, mas o nvel de evidncia baixo at
o momento, sendo reservado aos casos graves de progresso rpida
48,49
.
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O conjunto das evidncias atuais sugere que o impacto do tratamento com prednisona na GNMP
sobre a funo renal a longo prazo pequeno, podendo ocorrer eventos adversos importantes (por
exemplo: infeces, leucopenia, maior incidncia de sangramento com os antiadesivos plaquetrios).
Quando a GNMP tem uma apresentao rapidamente progressiva, devem ser utilizar imunossupressores,
como citotxicos, ou um inibidor da calcineurina, como ciclosporina
6,25
.
NefropatiaporIgAcomsndromenefrtica(NIgA)
Nefropatia por IgA pode ter vrias formas de apresentao, sendo as mais comuns alteraes
urinrias assintomticas ou hematria macroscpica recorrente. Mais raramente pode se apresentar
como glomerulonefrite rapidamente progressiva (glomerulonefrite crescntica), insufcincia renal
aguda e sndrome nefrtica. Nesta ltima, apenas 3%-5% dos casos so nefropatia por IgA, sendo
mais comum em crianas e adolescentes
1,2,5,6
. Existem vrios protocolos disponveis para o tratamento
25
,
desta nefropatia, mas se aplicam apenas ao tratamento dos pacientes com sndrome nefrtica.
Ensaio clnico randomizado mostrou benefcio do uso prolongado de corticosteroide em
pacientes com sndrome nefrtica por nefropatia por IgA e alteraes histolgicas leves ao exame
histopatolgico do material de bipsia
50,51
. Nesta situao, o uso de corticosteroides est indicado, ao
contrrio da controvrsia que existe quando as alteraes glomerulares j esto em estgios mais
avanados (por exemplo: esclerose segmentar e focal)
52,53
. Quando a proteinria igual ou acima
de 3 g/24 horas, recomenda-se o mesmo esquema utilizado na sndrome nefrtica com alteraes
mnimas (no IgA), com resposta ao corticosteroide de at 80%25. Metanlise recente de estudos
controlados comparando corticosteroides com placebo em pacientes com nefropatia por IgA, alguns
dos quais com sndrome nefrtica, mostrou que os corticosteroides foram associados com menor
proteinria e menor risco de evoluo para IRC avanada
54
. Entretanto, no existem evidncias de que
o tratamento com corticosteroide seja efetivo quando a perda da fltrao glomerular acima de 50%25.
8.1FRMACOS
Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
Ciclofosfamida: drgeas de 50 mg.
Ciclosporina: cpsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml 50 ml.
8.2ESQUEMADEADMINISTRAO
Prednisona
GESF e AGM: 1 mg/kg/dia por via oral por 4-6 meses com reduo lenta e progressiva da
dose. Pode-se considerar o uso de 2 mg/kg/dia em dias alternados.
GNMP: 1 mg/kg/48 horas por via oral por 6-12 meses.
GNMI: no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se prednisona (0,5 mg/kg/dia do 4
ao 30 dia nos meses 1, 3 e 5) ciclofosfamida (2-3 mg/kg/dia por via oral nos meses 2, 4 e
6) e metilprednisolona (1 g por via intravenosa do 1 ao 3 dia).
NIgA: 0,5 mg/kg/dia por via oral por 6 meses, sendo que nos meses 1, 3 e 5 utiliza-se
metilprednisolona 1 g/dia endovenoso por 3 dias, nos trs primeiros dias do ms, no lugar da
prednisona.
Ciclofosfamida
GESF e AGM: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por
12 semanas) nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
GNMI (forma rapidamente progressiva): no esquema de tratamento de 6 meses, associa-se
ciclofosfamida prednisona na dose de 2 a 3 mg/kg/dia por via oral nos meses 2, 4 e 6.
GNMP: 1,5-3 mg/kg/dia por via oral associados a prednisona (0,2 mg/kg/48 horas por 12
semanas) nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
NIgA (de progresso rpida): 1,5-3 mg/kg/dia por via oral durante 12 semanas.
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Ciclosporina
GESF e AGM: 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o objetivo de manter o nvel srico
entre 100-150 ng/ml nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide. A
durao do tratamento inicial de 6 meses ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao
tratamento. Nos pacientes com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo
menos 12-24 meses, reduzindo a uma dose mnima que controle a proteinria.
GNMI: 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o objetivo de manter o nvel srico entre
100-150 ng/ml. A durao do tratamento inicial de 4-6 meses ao longo dos quais dever ser avaliada
a resposta ao tratamento. Nos pacientes com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser
mantido por pelo menos 12-24 meses reduzindo a uma dose mnima que controle a proteinria. Se
houver recidiva da proteinria com a interrupo da ciclosporina, deve-se reintroduzir o medicamento.
GNMP (forma rapidamente progressiva): 3-5 mg/kg/dia por via oral divididos em 2 doses, com o
objetivo de manter o nvel srico entre 100-150 ng/ml. A durao do tratamento de 4-6 meses ao
longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento.
Prednisona
AGM e GESF: 4-6 meses. Se houver resposta total mais precoce, pode-se iniciar a reduo do
imunossupressor ao fnal de 8-12 semanas.
GNMP: 6-12 meses.
GNMI: 3 meses (meses 1, 3 e 5, intercalados com ciclofosfamida).
GNIgA: 6 meses.
Ciclofosfamida
AGM e GESF: recidivas frequentes - 12 semanas; corticodependncia - 12 semanas; corticorresistncia
- 12 semanas.
GNMP: 12 semanas nos pacientes com recidivas frequentes ou dependncia de corticosteroide.
GNMI: 3 meses (meses 2, 4 e 6, intercalados com prednisona).
GNIgA: 12 semanas.
Ciclosporina
AGM e GESF: 6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes
com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24 meses, reduzido
a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria com a interrupo da
ciclosporina, reintroduzir o medicamento por tempo que no est defnido na literatura (em geral vrios
anos).
GNMI: 4-6 meses, ao longo dos quais dever ser avaliada a resposta ao tratamento. Nos pacientes
com resposta parcial ou total, o tratamento dever ser mantido por pelo menos 12-24 meses, reduzido
a uma dose mnima que controle a proteinria. Se houver recidiva da proteinria com a interrupo da
ciclosporina, deve-se reintroduzir o medicamento por tempo que no est defnido na literatura (em
geral vrios anos).
GNMP: nos casos de resistncia ao corticosteroide e progresso rpida da glomerulonefrite, durante
4-6 meses.
GNIgA: no utilizada.
Em caso de recidiva da sndrome nefrtica para qualquer glomerulonefrite, necessrio um novo curso
de tratamento cuja durao a mesma do tratamento inicial, mas que pode ser abreviada nos casos de uma
resposta precoce. Em relao ciclosporina, a tendncia manter o medicamento por vrios anos como
forma de controlar a doena. A exceo a essa conduta de retratamento para situaes em que a proteinria
3,5 g/24 horas ou IPC 3 decorrem de leses cicatriciais (esclerose glomerular) e no por atividade da doena,
o que, em alguns casos, s pode ser determinado por uma nova bipsia renal.
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8.4CRITRIOSDEINTERRUPODOTRATAMENTO
Os critrios esto baseados no desaparecimento das manifestaes da sndrome nefrtica e
podem constituir uma resposta total ou parcial aos imunossupressores. So eles:
a) desaparecimento do edema;
b) normalizao da albumina e dos lipdios sricos;
c) normalizao da proteinria na resposta total (abaixo de 0,3 g/24h/1,73 m2 SC ou IPC abaixo
de 0,3) ou reduo signifcativa da proteinria na resposta parcial (0,3-3,5 g/24h/1,73 m2 SC ou
IPC 0,3-3,5, ou reduo de 50% do valor basal);
d) deve-se considerar tambm a melhora da funo renal (normalizao ou reduo de 50% do
valor basal da creatinina srica) nas glomerulonefrites acompanhadas de insufcincia renal;
e) o critrio de normalizao/reduo da proteinria e da creatinina srica no vlido para
os casos de glomerulonefrites em que j ocorreu dano crnico irreversvel (cicatriz) de grau
intenso nos rins, quando o tratamento deve ser interrompido;
f) os imunossupressores devem ser interrompidos imediatamente se o risco de desenvolvimento
de complicaes mrbidas, como infeces oportunistas, leucopenia grave (com citotxicos)
ou nefrotoxicidade intolervel (com ciclosporina), for maior do que o benefcio presumido do
tratamento;
g) os imunossupressores devem ser interrompidos imediatamente se ocorrerem eventos
adversos graves relacionados aos imunossupressores.
Melhora dos sintomas e sinais do estado nefrtico
Melhora da proteinria, com remisso total ou pelo menos parcial
Preveno da insufcincia renal aguda e da IRC progressiva
9MONITORIZAO
Da monitorizao do tratamento ser realizada por critrios clnicos e laboratoriais. Enquanto se
mantiver a sndrome nefrtica, as avaliaes devem ser mensais ou em intervalos ainda menores nos
pacientes que utilizam medicamentos citotxicos, principalmente para deteco imediata de leucopenia,
quando o medicamento deve ser suspenso pelo risco de infeces bacterianas, virais ou fngicas
oportunistas, complicaes essas associadas a grande potencial de morbidade e mortalidade no paciente
nefrtico.
Nos pacientes em remisso, as avaliaes podem ser feitas 2-4 vezes ao ano, ou em caso de recidiva
dos sintomas. Os exames bsicos incluem dosagem de creatinina srica, proteinria de 24 horas ou ndice
protena/creatinina em amostra de urina aleatria, albumina srica, colesterol total, LDL colesterol, HDL
colesterol, triglicerdios, exame qualitativo de urina, hemograma e glicose. A solicitao de outros exames
deve ser individualizada. Se identifcada atravs do laboratrio melhora da sndrome nefrtica, manter
o protocolo de tratamento at complet-lo. Se piora do quadro ou recidiva da sndrome nefrtica nos
casos que responderam inicialmente, recomenda-se modifcao de dose da droga imunossupressora,
associao de uma segunda droga, ou mesmo mudana do tratamento imunossupressor.
Nos pacientes em uso de ciclosporina, a dosagem de creatinina e a avaliao do nvel srico de
ciclosporina devero ser realizadas semanalmente no primeiro ms de tratamento e, aps, a cada 4
semanas, para evitar nefrotoxicidade aguda ou crnica associada ao inibidor da calcineurina, que causa
de insufcincia renal progressiva por fbrose do tecido renal. O nvel teraputico desejado de ciclosporina
estabelecido pelo chamado nvel de vale, quando o sangue para dosagem do medicamento
coletado 1 hora antes de o paciente ingerir a prxima dose. Na fase inicial do tratamento, considera-se
a concentrao de 150-200 ng/ml um nvel aceitvel, mas, na fase de manuteno, a meta teraputica
100-150 ng/ml para evitar nefrotoxicidade. Deve-se ajustar a dose diria sempre em bases individuais,
pois o metabolismo do medicamento extremamente varivel, tanto em nvel intraindividual quanto
interindividual.
Para o controle da toxicidade, os pacientes em uso de ciclofosfamida devero realizar
hemograma semanalmente durante o tratamento. Em caso de reduo da contagem de leuccitos,
a dose do medicamento dever ser reduzida em 50%. Se a contagem de leuccitos estiver abaixo
349
de 3.000/mm
3
, os neutrflos abaixo de 1.500/mm
3
ou as plaquetas abaixo de 100.000/mm
3
, o tratamento
dever ser suspenso. Dosagens de aspartato aminotransferase (AST/TGO) e alanina aminotransferase (ALT/
TGP) devero ser realizadas mensalmente. Se os valores das transaminases forem superiores a 2-2,5 vezes
o valor basal (limites superiores variam conforme o laboratrio), o medicamento dever ser suspenso.
10ACOMPANHAMENTOPS-TRATAMENTO
Aps normalizao ou reduo da proteinria, reduo ou desaparecimento do edema e suspenso dos
imunossupressores, as consultas sero a cada 60 ou 90 dias at o fnal do primeiro ano. Transcorrido esse perodo,
o paciente dever ser reavaliado a cada 6 meses nos prximos 3 anos e, aps 4 a 5 anos, se no apresentou
recidiva da sndrome nefrtica e encontra-se clinicamente estvel, a cada 12 meses.
11REGULAO/CONTROLE/AVALIAOPELOGESTOR
Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a
monitorizao do tratamento, bem como a verifcao peridica das doses prescritas e dispensadas, a adequao de
uso do medicamento e o acompanhamento ps-tratamento. Os pacientes devem ser acompanhados, especialmente
na fase aguda, em servios especializados em Nefrologia, para seu adequado diagnstico e incluso no protocolo
de tratamento.

12TERMODEESCLARECIMENTOERESPONSABILIDADETER
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Eu,___________________________________________________________ (nome do(a) paciente),
declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos
adversos relacionados ao uso de ciclofosfamida e ciclosporina, indicadas para o tratamento da sndrome
nefrticaprimriaemadultos.
_______________________________________________________ (nome do mdico que prescreve).
dos sintomas e sinais do estado nefrtico;
da quantidade de protenas na urina;
preveno da insufcincia renal aguda e da insufcincia renal crnica progressiva.
os riscos do uso da ciclosporina na gravidez ainda no so bem conhecidos; portanto, caso
engravide, devo avisar imediatamente o mdico;
ciclofosfamida no deve ser usada durante a gestao pelo risco de m formao do feto;
adversos comuns da ciclofosfamida: nuseas, vmitos, queda de cabelo, risco aumentado de
infeces, anemia, toxicidade para o fgado e medula ssea, infeces na bexiga, risco de
sangramento (reduo do nmero de plaquetas);
efeitos adversos comuns da ciclosporina: problemas nos rins e fgado, tremores, aumento da
quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e
triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso,
ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira,
espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, infamao na boca, difculdade para engolir,
sangramentos, infamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das
clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido
rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada
temperatura e aumento das mamas;
o ciclofosfamida
o ciclosporina
CiclofosfamidaeCiclosporina
353
Local: Data:
Nome do paciente:
_____________________________________
___________________________
Data:____________________
Observao: Este Termo obrigatrio para solicitao de medicamento do Componente Especializado da
Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na farmcia, e a
outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.
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SndromeNefrticaPrimriaemAdulto
Adulto com diagnstico de
sndrome nefrtica
Sndrome Nefrtica Adulto
Possui critrios
de incluso?
de excluso?*
*Vide item 6
No Sim
Excluso
do PCDT
Sim No
Diagnstico: clnico + laboratorial + anatomopatolgico
sndrome nefrtica definida pela
presena de edema, dislipidemia e
excreo urinria acima de 3,5 g de
protena por 1,73 m
2
/24 horas ou acima
de 50 mg/kg/24 horas ou ndice
protena/creatinina (IPC) em amostra
aleatria de urina acima de 3
vide item 5 para critrios de incluso
especficos para prednisona,
ciclofosfamida e ciclosporina
Prednisona
Diagnstico
histopatolgico
GESF AGM GNMI GNMP GNIgA
Repetir esquemas teraputicos
em caso de recidiva
Para esquemas de
administrao, vide item 8.2.
Para critrios de interrupo do
tratamento, vide item 8.3.
Para monitorizao do
tratamento, vide item 9.
Forma rapidamente
progressiva ou mdio e
alto risco de progresso?
No
Prednisona em associao com
ciclofosfamida ou ciclosporina*
*Vide item 8
Resistncia ao
tratamento,
recidivas frequentes
ou dependncia/
efeitos colaterais do
corticide?
Sim
Manter tratamento
No
Sim
356
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s
Paciente solicita o
medicamento.
Fluxograma de Dispensao de Ciclosporina e Ciclofosfamida
Possui LME
corretamente
preenchido e demais
Orientar o
paciente.
CID-10, exames e
dose esto de acordo
com o preconizado
pelo PCDT?
No Sim
Encaminhar o
paciente ao
mdico assistente.
Realizar entrevista
com o farmacutico.
No Sim
Processo
deferido?
No dispensar e
justificar ao
paciente.
No
Orientar o
paciente.
Sim
tratamento
Entrevista
monitorizao
eventos adversos
significativos?
parecer do mdico
assistente.
Dispensar.
Sim No
CID-10: N04.0, N04.1, N04.2, N04.3,
N04,4, N04.5, N04.6, N04.7, N04.8
Exame:
bipsia renal
Dose:
Ciclofosfamida: 1,5-3 mg/kg/dia, VO
Ciclosporina: 3-5 mg/kg/dia, VO
creatinina srica, proteinria 24 horas, albumina srica,
colesterol total, LDH, HDL, triglicerdeos, EQU, hemograma,
plaquetas e glicose. Periodicidade: a cada 3 a 6 meses
para ciclofosfamida ainda:
hemograma e plaquetas. Periodicidade: a cada semana
TGO e TGP. Periodicidade: a cada ms
para ciclosporina ainda:
creatinina srica, nvel srico de ciclosporina. Periodicidade: a
cada semana no 1 ms e aps a cada ms
* Observao: se leuccitos < 3.000/mm
3
, neutrfilos < 1.500/mm
3
ou plaquetas < 100.000/mm
3
: no dispensar.
se AST/TGO e ALT/TGP superiores a 2-2,5 vezes do valor basal: no dispensar.
FluxogramadeDispensaodeCiclosporinaeCiclofosfamida
SndromeNefrticaPrimriaemAdultos
357
SndromeNefrticaPrimriaemAdultos
1 DADOSDOPACIENTE
Nome: ___________________________________________________________________________________
Carto Nacional de Sade: _________________________________RG: _____________________________
Nome do cuidador: _________________________________________________________________________
Carto Nacional de Sade: _________________________________RG: _____________________________
Sexo: o Masculino o Feminino DN: ____________/ _____/ ______ Idade: ______Peso: _____ Altura: ______
Endereo: ________________________________________________________________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
Mdico assistente: ___________________________________________CRM: __________________________
Telefones: ________________________________________________________________________________
2.1 Quais as causas da sndrome nefrtica primria?
o glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
o glomerulonefrite membranosa idioptica (GNMI)
o alteraes glomerulares mnimas (AGM)
o glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
o glomerulonefrite por IgA (GNIgA)
o no
o sim g Quais? _______________________________________________________________________
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no o sim
o no
o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________________
358
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Exameslaboratoriais
Inicial 1
o
ms 2
o
ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Linfcitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
Inicial 7
o
ms 8
o
ms 9
o
ms 10
o
ms 11
o
ms 12
o
ms
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leuccitos
Neutrflos
Linfcitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerdios
EQU
Ciclosporina srica
*Os exames e a periodicidade variam conforme o medicamento.
3.1 Houve alterao signifcativa dos exames?
no g Dispensar
sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o
medicamento descontinuado)

no Dispensar
sim Passar para a pergunta 3.3
359
3.3 Necessita de avaliao do mdico assistente com relao do evento adverso?
no Dispensar
sim Dispensar e encaminhar o paciente ao mdico assistente
3.2 Houve alteraes dos valores de bilirrubinas?
no g Dispensar
grau 1 (1-1,5 vezes acima do limite superior)
grau 2 (1,5-3 vezes acima do limite superior)
grau 3 (3-10 vezes acima do limite superior)
grau 4 (mais de 10 vezes acima do limite superior)
Data da
entrevista
Observarasreaesadversasjrelatadasdeacordocomomedicamentoutilizado
Conduta: (F) farmacolgica (indicao de medicamento de venda livre); (NF) no farmacolgica (nutrio,
360
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1
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ms 2
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ms 3
o
ms 4
o
ms 5
o
ms 6
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
7
o
ms 8
o
ms 9
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ms 10
o
ms 11
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ms 12
o
ms
Data
Nome comercial
Lote/Validade
Dose prescrita
Prxima dispensao
mdico: sim/no)
Farmacutico/CRF
Observaes
361
CiclofosfamidaeCiclosporina
O MEDCAMENTO UTLZADO NO TRATAMENTO DE SNDROmE NEfRTIcA PRImRIA Em ADuLTOS.

1 DOENA
Sndrome nefrtica uma doena que afeta primeiramente os rins, sendo caracterizada por um conjunto
de sinais e sintomas que incluem inchao, perda anormal de protena na urina e alterao de colesterol
e triglicerdios.
As complicaes da doena incluem infeces, formao de cogulos nas veias ou artrias (trombose
venosa ou arterial), insufcincia renal aguda ou crnica, desnutrio, alterao de vrias funes
endcrinas e distrbios hidroeletrolticos, entre outras.
2 MEDICAMENTO
Estes medicamentos no curam a doena, porm melhoram os sinais e sintomas, prevenindo a
insufcincia renal.
Tome as drgeas ou cpsulas (sem mastigar ou abrir) com ajuda de um lquido, de preferncia durante
as refeies.
Tome exatamente a dose e nos dias que o mdico indicou, estabelecendo um mesmo horrio todos os
dias.
5 REAESDESAGRADVEIS
desagradveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabea, nuseas, vmitos,
diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reaes alrgicas, febre, calafrios, falta de ar.
de sade.
362
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- Exames: Creatinina srica, proteinria 24 horas, albumina srica, colesterol total, LDH, HDL,
triglicerdeos, EQU, hemograma e glicose a cada 3 a 6 meses.
- E ainda de acordo com o medicamento:
Para ciclofosfamida: hemograma a cada semana; TGO e TGP a cada ms
Para ciclosporina: creatinina srica, nvel srico de ciclosporina a cada semana no 1 ms e aps a cada ms.
8 EMCASODEDVIDA
9 OUTRASINFORMAES
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________

363
364
365 365
Ficha de Registro de
Interveno Farmacutica
Anexo I
Nome do paciente:_____________________________________________________________________
CID-10:_______________________________________________________________________________
Mdico Assistente:___________________________________________________________________
Farmacutico responsvel:_______________________________________________________________
Tratamentos:____________________________________________________________________
366
367 367 367
Data: ___/___/___
Prezado Dr.(a) __________________________________________________________
Em virtude do trabalho de acompanhamento farmacoteraputico realizado nas unidades de
dispensao do SUS, estamos encaminhando o paciente ____________________________ (nome do
paciente), em uso do(s) medicamentos(s) _________________________________________ para:

o avaliao sobre os eventos adversos apresentados:
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
o avaliao das seguintes alteraes dos exames laboratoriais:
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
A prxima dispensao do(s) medicamento(s) _________________________________________
depender de seu parecer favorvel continuidade do tratamento.

Atenciosamente,

________________________________________
Assinatura e carimbo do farmacutico responsvel

Data: ___/___/___
Prezado(a) Farmacutico(a) _______________________________________________
As manifestaes clnicas e/ou as alteraes dos exames laboratoriais acima descritas
foram por mim avaliadas.
A reao apresentada parece ser:
o provvel: Justifcativa: ________________________________________________
o improvvel: Justifcativa: ______________________________________________

Conduta:
o Autorizo a continuao do tratamento
o No autorizo a continuao do tratamento
Atenciosamente,

________________________________________
Assinatura e carimbo do mdico responsvel
Cartas-Modelo
Anexo II
Carta do Farmacutico para o Mdico
Carta do Mdico para o Farmacutico
368
369
370
Grupo Tcnico
371
Este livro foi produzido em dezembro de 2010.
Foi utilizado no revestimento da capa dura papel couch 150g/m
2
;
na guarda papel couch fosco 225g/m
2
; e, no miolo, papel couch fosco 115g/m
2
.
Reviso da linguagem e padronizao tcnica:
Offcium - Assessoria, Seleo e Habilitao Ltda.
Produo eletrnica e editorao grfca: Kromak Images (gerada em Adobe Illustrator CS4
e Adobe InDesign CS4 nos tipos arial, arial Bold e arial italic).
Impresso e acabamento: Grfca Editora Pallotti, So Leopoldo-RS

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