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Dermatite
atpica
Mario Cezar Pires
Silmara Cestari
"
+
)!"
% $ ) 4 / 2 !
2a CAPA
Dermatite
atpica
Ex p e di e n t e
Apoio
Copyright
Diagraphic Editora
Revisor Mdico
Mrio Henrique Aguiar
Editor
Newton Marins
Coordenadora Editorial
"
+
)!"
E D I T O R A
Revisoras
Claudia Gouva/Leila Dias
Diretor de Arte
Comercializao e
Contatos Mdicos
Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta edio pode ser utilizada ou reproduzida em
qualquer meio ou forma, seja mecnico ou eletrnico, fotocpia, gravao, etc. , nem apropriada
ou estocada em sistema de banco de dados, sem a expressa autorizao da Editora.
2005.
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Newton Marins
Av. Paulo de Frontin, 707 CEP 20261-241 Rio de Janeiro-RJ Brasil
Telefax: (21) 2502.7405 E-mail: editora@diagraphic.com.br
www.diagraphic.com.br
Primeira edio
Dermatite
atpica
Mario Cezar Pires
Silmara Cestari
Valria Aoki
Alexandre Sittart
Ida Duarte
Luciana Valentini
Roberto Takaoka
"
+
)!"
E D I T O R A
Ag r a d e c i m e n t o s
Falta Agradecimentos
Cor inci blandreet, quam qui tat alit prat nulput lametum alis augiamc
onulput ullam, ver ad ex er secte faccum il ulput ilit nos dolesto dolesto coreet aut adiat irit nim nos accum venit, quis aut vel ullaorem et atis autetue
tisl dit niamcor se tet wisi.
Facilit vel utatummolor in ute exeriliquis nim iuscipis ad delit amet, quismod dolendrem voloreros dunt lut luptatet landiat, quatet, quisis alisl eseniamet amcore et nonse er ipisim adignis autat pratum zzriustrud te vulputet
iniam, coreet pratum quisim am dolore feugue magniscillum velisi tat lum do
commy num nulputpat nibh erat wis nim duis aliquatue eum iusci blandio
dolorerosto coreet ad tem ing ea commodi amcommy nonsed tet aliqui.
Tationummod molor sequis dolenisit alis nullut delessed tie molore facipit
iusto dip ercip ex enissi bla faccum nulput vel dolorem eliquat eugait ipit
amcon vent nostrud te vulput ex essendion utpatum init, consed erat. Ut
prat inci eu feuguerat ea faccumm odolum erostrud duismol uptate faccum
diat, veliquat iustionulla aut lore vel inisim vel utem quate duis ad tet irilisl doloborercil eui blan volore dunt ad dolorper sustis do et utatisit adiat acillam,
quat lute faccum do od dolore dolorti onsequam, volobor ilisi eliquat vel ut
eriureet, quis nulla feu feumsan hent ex ese feum eum dolore ming etumsan
dreet, commy nit wis alit lan velis nos autpat et la aliqui exerit ea acinci erat.
Ut lum quam dipit nibh eummolo borpero od etum del ex etummy nullum
num doloreetue doloreet nim dolessisl ing el euguer sum auguer sis do consequatem ate el dion utat in hent augiamet, sequat praestrud tis nit nonum
zzrilisit alit, consendreros atio con henim vel ulputetue minciduisi tio cor
aciliquat ero dio odipit wisi.
A pr es ent a o
Falta Apresentao
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Pr e f ci o
Falta Prefcio
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commy num nulputpat nibh erat wis nim duis aliquatue eum iusci blandio
dolorerosto coreet ad tem ing ea commodi amcommy nonsed tet aliqui.
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iusto dip ercip ex enissi bla faccum nulput vel dolorem eliquat eugait ipit
amcon vent nostrud te vulput ex essendion utpatum init, consed erat. Ut
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quat lute faccum do od dolore dolorti onsequam, volobor ilisi eliquat vel ut
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dreet, commy nit wis alit lan velis nos autpat et la aliqui exerit ea acinci erat.
Ut lum quam dipit nibh eummolo borpero od etum del ex etummy nullum
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augait do et praesequam do od tem ver ipisiscilit.
11
Au t o r e s
Mario Cezar Pires
Ida Duarte
Roberto Takaoka
Falta titulao
Valria Aoki
13
S u m r i o
17
Captulo 1
Definio e epidemiologia
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari
29
Captulo 2
Aspectos genticos
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari
41
Captulo 3
Barreira cutnea
Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari e Dr. Mario Cezar Pires
51
Captulo 4
Fatores associados (desencadeantes e agravantes)
Dr. Mario Cezar Pires e Dr. Jos Alexandre S. Sittart
63
Captulo 5
Fisiopatologia
Dra. Valria Aoki e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari
75
Captulo 6
Marcha atpica
Dr. Jos Laerte Boechat
87
Captulo 7
Quadro clnico
Dra. Zilda Najjar Prado de Oliveira e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari
103
Captulo 8
Diagnstico clnico, laboratorial e diferenciais
Dra. Ida Duarte, Dra. Slvia Souto Maior e Dr. Mario Cezar Pires
111
Captulo 9
Tratamento Clssico
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari
119
Captulo 10
Imunomoduladores e imunossupressores sistmicos e tpicos
Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari e Dr. Mario Cezar Pires
137
Captulo 11
Tratamento alternativo
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Luciana Valentini de Mello Cesarini
149
Captulo 12
Aspectos psicossociais - grupos de apoio
Dr. Roberto Takaoka
15
C a p t u l o 1
Definio e epidemiologia
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. DEFINIO
O termo atopia foi criado em 1923 por Coca e
Cooke para designar a associao de asma com febre
do feno. A palavra deriva do grego e significa fora de
lugar, deslocado (a = fora; topo = lugar, local). Somente dez anos mais tarde, Sulzberger denominou de dermatite atpica (DA) o quadro cutneo que freqentemente acompanhava aquelas desordens respiratrias.
Embora os termos dermatite e eczema venham
sendo largamente utilizados como sinnimos, a maioria dos autores prefere o primeiro, pois muitas das manifestaes desta doena no so eczematosas.
Mais interessante a discusso sobre a palavra atpica, pois cerca de 15% dos portadores da doena dermatolgica no apresentam associao com nenhum
quadro respiratrio atpico (asma, rinite alrgica, febre
do feno). Assim, consideramos mais importantes as definies que denominam a DA como sndrome clnica caracterizada por prurido, eritema pobremente demarcado
com alteraes de relevo e predileo por face e superfcies extensoras nos lactentes (Figura 1) e regies flexurais nos adultos e crianas maiores (Figura 2). As leses
de pele variam do eczema agudo (Figura 3), exsudativo,
at o subagudo (Figura 4) ou crnico (Figura 5).
A DA dermatose inflamatria e pruriginosa com
etiologia multifatorial, sendo atualmente classificada
em:
mista aproximadamente 60% dos casos, dependendo da populao estudada, apresentam quadro
respiratrio associado. Essa variante a denominada
dermatite atpica mista;
pura quando no h doena respiratria associada, chamamos dermatite atpica pura. Esse tipo, por
D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a
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C ap t u l o 1
Dessa forma, devemos considerar o quadro alrgico para o controle da doena nos tipos misto e puro
extrnseco.
Na Tabela 1 resumimos os principais pontos a serem considerados na definio da doena.
2. HISTRICO
Figura 3 Eczema agudo
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D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a
C a p t u l o 1
Tabela 1
extremamente pruriginosas e associou essa predisposio familiar a asma e febre do feno, chamando o
quadro de prurigo diatsico. Rasch, em 1913, confirmou as descries de Vencer do prurido diatsico e
props o nome de prurigo de Vencer.
O conceito de alergia foi introduzido em 1906, por
Clemens Von Pirquet, como desvio da resposta imunolgica esperada. Como j citado, anos mais tarde
(1923), Coca e Cooke criaram o termo atopia, significando doena estranha, que designava os distrbios
geneticamente determinados como asma brnquica,
rinite alrgica e febre do feno. A doena dermatolgica foi incorporada a essa definio posteriormente,
em 1930, quando Sulzberger e Hill classificaram o
eczema atpico em trs fases:
lactente (at 2 anos);
infncia (de 2 a 12 anos);
adolescente e adulto (acima de 12 anos).
Em 1933, Sulzberger e Wise apresentaram a proposta de chamar a doena de dermatite atpica.
Em 1967, Ishizaka e Johansson encontraram a caracterizao da sndrome atpica associada aos anticorpos IgE.
D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a
19
C ap t u l o 1
Tabela 2
Autor
Data
Suetnio
69-140 a.C.
1816-1890
Louis Brocq
1856-1926
Ernest Vencer
1831-1909
Carl Rasch
1861-1938
Raymond Sabouraud
1864-1939
Albert Neisser
1855-1916
1874-1929
Josef Jadassohn
1863-1936
Alfred F. Coca
1875-1959
Jean Darier
1856-1935
Dermatite atpica
Marion B. Sulzberger
1895-1983
Dermatite atpica
Abraham Walter
1883-?
Prurigo de Besnier
H. R. Haxthausen
1892-1959
1873-1959
Complexo asma-eczema-prurigo
3. EPIDEMIOLOGIA
A dermatite atpica uma das doenas de pele
de maior ocorrncia na infncia. Embora seja mais
rara na idade adulta, no perde sua importncia,
pois nessa faixa etria os casos costumam ser mais
extensos e difceis de tratar.
Estima-se que a ocorrncia de dermatite atpica
na populao geral seja em torno de sete para cada
mil indivduos, sendo mais freqente na infncia.
Ambos os sexos so afetados, havendo predomnio do masculino na infncia e do feminino na idade adulta. Em cerca de 90% dos casos o incio das
leses acontece durante os cinco primeiros anos de
vida, sendo 60% antes de 1 ano de idade.
3.1. MEDIDAS DE FREQNCIA DA DOENA:
TERMINOLOGIA
Incidncia: refere-se ao nmero de novas pessoas desenvolvendo determinada doena em um
certo perodo. Por exemplo, podem-se considerar
20
D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a
C a p t u l o 1
Tabela 3
Tabela 4
sido utilizados. Recentes relatos sugeriram prevalncia total cumulativa entre 5% e 15% aos 7 anos
de idade, e entre 2% e 10% nos adultos.
Vrios autores demonstraram aumento na prevalncia da DA nas ltimas trs dcadas. No entanto no h uniformidade nesses estudos, devido a:
muito poucos serem baseados em amostras da
comunidade;
amostras muito pequenas;
falta de grupos-controle;
variabilidade dos critrios que definem a doena, conforme citado;
modelo dos estudos (longitudinal, cruzado seccional).
Essas e outras variveis geram dificuldades para
interpretar, combinar e comparar diretamente os
achados dos vrios estudos.
A DA doena comum na Europa, com prevalncia aumentada. Passou de 2%-3% em 1960
para 15%-20% atualmente (Reino Unido, 20%;
Finlndia, 18%; Alemanha, 17%). tambm freqente na sia (Malsia, 8%; China, 7%).
Estudos epidemiolgicos recentes na Europa
confirmaram alta prevalncia de DA nas crianas
europias (10%-15%) e aumento contnuo nas ltimas dcadas. Por outro lado, a taxa de persistncia da DA alm da puberdade atualmente maior
em relao citada nos livros-textos (40%-60%),
sendo o risco do desenvolvimento de sintomas
respiratrios ao longo dos anos ao redor de 40%60%, especialmente nos casos de atopia moderada a grave. Alguns desses estudos so listados a
seguir:
Behrendt et al. (1993, Alemanha) 2.054 crianas
de seis anos de idade, rea industrial, questionrio
incluindo diagnstico mdico e anlise de IgE:
prevalncia (diagnstico mdico): leste da Alemanha > oeste da Alemanha (15,7% vs. 12,9%);
Buser et al. (1993, Alemanha) 4.651 escolares
em 20 comunidades, questionrio:
D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a
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C ap t u l o 1
prevalncia (global): em mdia 11,8% (variao de
8,4% a 17,3%);
A prevalncia de DA foi significantemente mais alta
nas crianas alems do que nas crianas filhas de imigrantes (12,7% vs. 4,2%);
Saval et al. (1990, Dinamarca) 4.274 escolares de
5 a 16 anos, questionrio com sintomas atuais e passados e diagnstico mdico:
prevalncia: 7%;
significativamente maior nas meninas do que nos
meninos (10,7% vs. 5,7%);
Ninan e Russel (1992, Esccia) crianas de 8-13
anos:
aumento na prevalncia do eczema: de 5,3% em
1964 para 12% em 1989;
Schfer et al. (1996, Alemanha) primavera, reas
seletas do leste e do oeste, 1.273 crianas pr-escolares de 5 a 7 anos:
12,9% do grupo com DA no momento do exame;
prevalncia maior no leste do que no oeste;
anlise multivariada da prevalncia mostrou associao com predisposio familiar, sexo (predomnio masculino), localizao, ms de investigao, contato com
coelhos, pele, plo ou escamas de animais no quarto,
uso de gs ou lenha em casa, distncia da casa de
rodovias movimentadas;
Dotterud et al. (1994, Noruega) 575 estudantes
de 7 a 12 anos somente questionrio de respostas:
prevalncia cumulativa: 23,6% (bastante elevada);
prevalncia significantemente maior em meninas do
que em meninos (27,6% vs. 19,6%);
Kay et al. (1994, Reino Unido) 1.104 crianas de
3-11 anos:
prevalncia de DA: 21% nos meninos e 19% nas
meninas;
prevalncia em 1993: 12% nos meninos e 11% nas
meninas;
a prevalncia foi maior no grupo de 3 a 5 anos (14%
para 15%);
a prevalncia foi de 8% para 13% no grupo de 9 a
11 anos;
incio antes dos 6 meses de idade: 47,5%;
incio antes de 1 ano: 60%;
asma ocorreu em 38% das crianas atpicas (44%
nos meninos e 30% nas meninas);
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quando a doena respiratria se manifestou na infncia:
asma principal idade de manifestao foi 6,3
anos;
rinite perene: 8,1 anos e sazonal: 9,7 anos;
em alguns casos, a doena respiratria atpica
desapareceu no incio da puberdade;
alguns asmticos apresentavam um padro de curso
denominado alternado. Quando a alergia respiratria
piorava, melhorava a dermatite e vice-versa. Isso foi
predominante em asmticos, no ocorrendo nos portadores de febre do feno;
os benefcios clnicos da terapia de hipossensibilizao com vacinas contendo polens ou caros da poeira
domstica no tratamento da alergia respiratria em
pacientes com DA tambm foram avaliados:
alergia respiratria melhorou em 70% das crianas, aps trs anos de tratamento;
o eczema atpico permaneceu no-alterado pela
imunoterapia em 80% dos casos;
fatores prognsticos os seguintes fatores foram
apontados como desfavorveis:
incio precoce, com doena grave nos primeiros
seis meses de vida;
quando filho mais velho ou nico;
associao com doena respiratria;
nveis sricos de IgE muito altos.
Muitos estudos, entre escolares e em amostras representativas da populao geral, foram baseados nos
resultados de questionrios inquirindo a ocorrncia de
sintomas cutneos, como eczema, doenas de pele
pruriginosos, eczemas de localizao tpica e outros. Diversos investigadores elaboraram diferentes questes,
e em apenas poucos estudos constam nas respostas de
questionrios, os diagnsticos clnicos, sendo a maioria
baseada em resultados de entrevistas pessoais e exames
ou marcadores objetivos de atopia, como determinao de IgE especfica e/ou prick test (teste cutneo de
sensibilidade imediata). Dessa forma, casos de DA pura
intrnseca acabaram ficando fora dessas avaliaes.
Alm disso, a definio de DA geralmente aceita,
usando-se os critrios de Hanifin e Rajka, inadequada para incluir todas as formas de atopia na infncia.
Portanto, primeiramente importante uma definio clara da doena, no somente para investigao
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C ap t u l o 1
al., em 1995, estudaram 322 crianas em comunidade na Inglaterra e concluram que aparentemente
no houve diferena tnica na prevalncia da DA,
mas as crianas asiticas eram trs vezes mais encaminhadas para cuidados secundrios do que suas
conterrneas brancas.
Embora dois teros dos indivduos com doena
significante possam no procurar ajuda mdica, doentes com DA ainda representam 30% das consultas decorrentes de leses de pele na prtica geral e
10% a 20% de todos os encaminhados ao dermatologista.
O custo anual total da DA na economia do Reino
Unido foi estimado em 456 milhes de libras esterlinas, sendo que mais de 288 milhes so gastos s
no tratamento de DA na infncia.
concordante que a prevalncia relatada da
DA aumentou nos ltimos 30 anos. As razes no
so claras, mas a elevao de duas a trs vezes no
nmero de casos nesse perodo sugere que fatores
ambientais podem estar desempenhando algum papel na provocao da doena. No se sabe que proporo da populao capaz de manifestar DA sob
condies apropriadas.
A DA especialmente prevalente em regies
temperadas, com perodos de exacerbao sazonal.
Acredita-se que as alteraes ambientais sejam responsveis pelo aumento da incidncia da DA nos
anos recentes.
Alguns trabalhos comprovaram a tendncia ao
aumento da prevalncia da DA. Estimativas atuais
do Reino Unido e do norte da Europa sugerem que
15%-23% das crianas iro sofrer de DA. A maioria
desses trabalhos foi realizada na Europa, com poucos estudos na populao asitica. Apresentamos
alguns destes:
Leung e Ho (1994) relataram a prevalncia da DA
entre escolares de 14 a 16 anos em trs populaes
da sia:
Hong Kong: 20,1%;
Kota Kinabalu (Malsia): 7,6%;
San Bu (China): 7,2%;
Tay et al. (2002) prevalncia da DA em Singapura, 12.323 estudantes:
prevalncia no perodo de um ano: 20,8%. Isso
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D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a
C a p t u l o 1
3.6. ASSOCIAO COM DOENA
RESPIRATRIA
3.7. HEREDITARIEDADE
Os dados so ainda controversos.
Uehara et al. (1999) a prevalncia da DA na criana a mesma se o pai ou a me tem DA;
Tay (2002) a prevalncia a mesma para pai ou
me portadora.
3.8. VARIAES SAZONAIS
So observadas diferenas nos estudos epidemiolgicos de acordo com as estaes climticas do ano,
com ntido predomnio durante o inverno, diminuindo
Tabela 5
Primavera
Vero
Outono
Inverno
3-15
27%
19%
10%
31%
16-30
23%
20%
13%
45%
Total
25%
19%
11%
36%
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C ap t u l o 1
A criao de questionrio padronizado usado pelo
ISAAC permitiu um padro vlido de comparao. Entretanto sua validao em cada pas foi essencial para
preparar a aplicao em diferentes regies. A Diviso
de Alergia, Imunologia Clnica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina
da Universidade Federal de So Paulo (EPM/UNIFESP)
validou o questionrio escrito ISAAC (WQ mdulo
eczema, componente eczema) e avaliou a prevalncia
de DA em escolares (crianas na idade escolar) na cidade de So Paulo.
O estudo foi realizado em duas fases complementares:
validao do questionrio escrito WQ (mdulo eczema);
aplicao em crianas escolares para determinar a
prevalncia de eczema nessa populao.
No estudo da prevalncia do eczema atpico na
cidade de So Paulo foi utilizado o questionrio em
crianas selecionadas em escolas pblicas e privadas
da zona sul da cidade, onde a populao predominante de classe socioeconmica mdia e baixa.
O questionrio foi aplicado em 4.127 estudantes
de 6-7 anos randomizados de 27 escolas e 3.200 estudantes de 13-14 anos randomizados de 28 escolas
no perodo de junho a outubro de 1996, conforme
recomendado pelo ISAAC. A freqncia das respostas
foi analisada de acordo com idade e sexo.
Considerou-se DA quando a criana apresentava
grau global de corte igual ou superior a trs.
A taxa de respostas obtida foi de 72% no grupo 67 anos e 94% no grupo 13-14 anos (adolescentes).
De acordo com os resultados do WQ, a prevalncia
variou de 11,7% a 14,2%, sem diferenas entre idade
e sexo.
A prevalncia de sintomas de erupo pruriginosa
no ltimo ano do estudo mostrou aumento significativo dos valores nos estudantes de 6-7 anos, quando
em comparao com os adolescentes, tanto no sexo
masculino (9,9% vs. 7,5%) como no feminino (11,3%
vs. 8,6%).
Avaliando o grupo como um todo houve prevalncia significativamente aumentada entre as crianas
de 6-7 anos em relao aos adolescentes (10,5% vs.
8,1%, respectivamente). Resultado semelhante foi ob-
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D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a
C a p t u l o 1
Nigria
Reino Unido
Finlndia
Sucia
Repblica da Irlanda
Nova Zelndia
Etipia
Paraguai
Japo
Qunia
Frana
Austrlia
Paquisto
Canad
Chile
Marrocos
EUA
Kuwait
frica do Sul
Tailndia
Peru
Malsia
Panam
Malta
Cingapura
Argentina
Uruguai
Costa Rica
Alemanha
Blgica
Romnia
Itlia
Estnia
Polnia
Brasil
Filipinas
Arglia
ustria
Letnia
Lbano
Om
Espanha
Mxico
Portugal
Coria do Sul
ndia
Grcia
Usbequisto
Rssia
Hong Kong
Ir
Repblica da Gergia
Taiwan
Indonsia
China
Albnia
Pas
Adaptado de
Worldwide variation in
prevalence of symptoms
of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and
atopic eczema: ISAAC.
Lancet 1998; 351: 1225-32.
10
15
20
25
30
D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a
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C ap t u l o 1
LITERATURA RECOMENDADA
Bos JD, Van Leent EJ, Sillevis Smith JH. The millennium
1998; 7: 132-8.
p. 185-201.
5. AGRADECIMENTOS
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D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a
C a p t u lo 2
Aspectos genticos
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. INTRODUO
O estudo da gentica, oferecendo um significado
estruturado na investigao de doenas complexas
com componentes desta rea, provavelmente levar
a inmeros avanos no controle da dermatite atpica
(DA), incluindo-se at mesmo melhor entendimento
da definio da doena. Os resultados dos estudos
genticos tambm podem propiciar novos alvos teraputicos e oferecer meios racionais para o controle
dos processos inflamatrios. Alm disso, ao definir as
pessoas de risco, as pesquisas genticas fornecem as
melhores opes para a preveno das doenas em
crianas suscetveis.
Alguns conceitos genricos sobre a patognese
da atopia devem ser apresentados antes dos aspectos
genticos propriamente. No incio dos estudos sobre
as doenas chamadas atpicas, foi descrito um fator
srico que transferia a positividade dos testes cutneos de hipersensibilidade imediata. Hoje em dia sabemos que este fator a imunoglobulina E (IgE). Esta
imunoglobulina liga-se superfcie de mastcitos da
pele e dos pulmes atravs de receptores de alta afinidade (FcRI). A penetrao do alrgeno nas superfcies epiteliais leva a reaes cruzadas das molculas
destes receptores, resultando na degranulao de
mastcitos e na liberao de muitos mediadores da
inflamao (Figura 1). A sensibilidade mediada por
IgE nas doenas atpicas pareceu ter papel essencial.
Desta maneira, a maioria dos estudos concentrou-se
na elucidao dos mecanismos envolvidos na sensibilidade mediada por essa imunoglobulina. Na dermatite atpica, no entanto, embora no possa ser
negada a participao da IgE, outros componentes
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
29
C ap t u l o 2
Adaptado do Cookson, 2004
Mastcitos
Estmulo dos
mastcitos
Liberao de mediadores de
inflamao aguda e crnica
FcRI
Alrgeno
Liberao de
alrgenos pelas
clulas dendrticas
IL-4, IL-5 e
IL-10
IgE
Expanso de
cls TH2
Precursor +
auxiliar
RET
Clulas
dendrticas
Clula B
MHC classes II
clula TH2
Produo de IgE
clula T
1
H
Figura 1 Mecanismos clssicos de atopia na asma e na dermatite atpica. Os alrgenos so captados pelas clulas dendrticas (especificamente na pele, clulas de Langerhans) e apresentados aos linfcitos T. Na ausncia de exposio microbiana na
infncia, o equilbrio entre clulas T auxiliares Th1 e Th2 alterado. As clulas Th2 estimulam a produo de IgE pelas clulas B.
A IgE alrgeno-especfica liga-se aos receptores de alta afinidade FcRI nos mastcitos. A exposio ao alrgeno induz reaes
cruzadas do receptor ligado IgE com subseqentes degranulao dos mastcitos e liberao de molculas pr-inflamatrias
2. HEREDITARIEDADE E ATOPIA
Uma das referncias mais importantes a respeito
da hereditariedade na dermatite atpica o estudo
multicntrico alemo publicado por Bergmann et al.
em 1994. Um total de 1.314 lactentes foi recrutado
de uma populao de 7.609. Havia duas coortes de
lactentes, uma com alto risco (38%) e uma com baixo
risco (62%) para atopia, todos nascidos em 1990. Os
lactentes foram divididos em:
alto risco para atopia quando tinham histria positiva dupla (20%) ou mesmo tripla (1%). Uma grande
porcentagem destes (19%) tambm tinha nveis de IgE
no cordo umbilical elevados (> 0,9U/l);
baixo risco aqueles com o mesmo risco randmico da populao geral.
A partir desta classificao inicial, as crianas foram seguidas no s clinicamente, mas tambm imunologicamente, em termos de alimentao, exposio
a alrgenos e muitos outros pontos. O diagnstico
30
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s
C a p t u lo 2
Por outro lado, a IgE no cordo umbilical indicou a
sensibilizao, mas no o fentipo clnico da criana.
Os autores concluram que os fatores predisponentes
devem ser divididos naqueles relacionados ao quadro
clnico e nos que indicam apenas imunorreatividade.
Estudos realizados com gmeos, por sua vez, demonstraram a participao da hereditariedade como
fator predisponente para o desenvolvimento da dermatite atpica. As taxas de concordncia nos trabalhos publicados variaram de 0,72 a 0,86 nos pares
monozigticos, enquanto nos dizigticos estas foram
de 0,21 a 0,23, o que no maior do que nos nogmeos. Estes dados indicaram forte influncia dos
fatores genticos no desenvolvimento da doena.
3. EFEITOS GENTICOS
A atopia mostra um padro complexo de herana que no explicvel em termos de nico defeito
gentico. Um locus predisponente para a atopia foi
identificado no cromossomo 11q em pacientes com
asma. No entanto, quando foram estudados pacientes
com dermatite atpica, esta ligao no foi confirmada. Foi identificado tambm um grupo de genes no
cromossomo cinco que estaria relacionado ao controle da sntese de IgE. evidente que outras alteraes
genticas importantes permanecem por serem descobertas, tendo-se em vista os mecanismos complexos
da doena.
Embora a atopia seja quadro proeminente na DA, a
etiologia da doena continua desconhecida. O estado
atpico caracterizado pela resposta IgE a alrgenos
comuns, como caros da poeira domiciliar e fungos
do ar. Aproximadamente 80% dos portadores de DA
tm nveis elevados de IgE e a asma est presente em
cerca de 60% dos casos com doena grave. No entanto 20% dos doentes apresentam nveis de IgE normais
e quadro clnico caracterstico de dermatite atpica.
A IgE especfica e as provas cutneas de hipersensibilidade imediata (prick-test) aos aeroalrgenos so
normais nesta parcela de doentes. Isto fez com que
alguns autores no considerassem a atopia um evento
primrio na DA, sendo esta decorrente principalmente
dos fatores genticos.
Antes de discutirmos os mais recentes avanos genticos em dermatite atpica, apresentaremos alguns
conceitos bsicos e definies que facilitaro o entendimento.
Polimorfismos em muitas circunstncias, as pesquisas genticas baseiam-se no estudo de polimorfismos. Os alelos que esto presentes em um determinado loci so tidos como o gentipo do indivduo.
Alguns loci variam consideravelmente entre os indivduos. Se um tem dois ou mais alelos cujas freqncias sejam superiores a 1% na populao, diz-se que
polimrfico. O locus polimrfico freqentemente
denominado um polimorfismo. Entretanto nem todos os genes so polimrficos, como aqueles cruciais
para o desenvolvimento normal, e tambm nem todas as doenas tm suas vias descobertas a partir de
estudos genticos. Por outro lado, a sobrevida em
um ambiente hostil, caracterizado por constantes
agresses de microrganismos, depende da evoluo
e da manuteno da imunidade. Conseqentemente,
muitos genes e protenas do sistema imune so polimrficos. Embora as doenas mais complexas possam
ser provocadas por apenas um gene, na maioria das
vezes elas so decorrentes de uma srie complicada
de interaes entre nmeros desconhecidos de genes
e fatores ambientais. Entretanto parece provvel que
algumas doenas genticas sejam causadas por poucos polimorfismos com grandes efeitos.
Mapeamentos gnicos consistem na localizao
sistemtica das regies cromossmicas que so coherdadas com a doena. Tipicamente, um painel de
marcadores cobrindo todos os cromossomos genotipado em mltiplas famlias contendo indivduos com
aquela doena.
Ligao gentica identificao da regio do cromossomo que co-herdada com doena em famlias.
Clonagem posicional processo de identificao
sistemtica de genes de doena do estudo de famlias.
A clonagem posicional comea com regies de ligao
gentica, que podem cobrir 20 a 30 milhes de pares de bases de DNA e conter 300 genes. A regio
refinada a cinco a dez genes por mapeamento fino e
os remanescentes so estudados individualmente para
determinar se contribuem para a doena. Um enfoque
comum comear com um marcador ligado e, ento,
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
31
C ap t u l o 2
pesquisar a regio vizinha a este para localizar e clonar
o gene da doena. Este processo era anteriormente
conhecido como gentica reversa, hoje clonagem posicional.
Loci regies no mapeamento genmico ligadas
com a doena.
Envelope cornificado paredes celulares de ceratincitos totalmente diferenciados, que formam o
estrato crneo.
Candidatos a genes conhecidos genes que so
investigados para uma funo na doena por comparao de polimorfismos em doentes e controles.
Os efeitos genticos nas doenas de um modo geral
podem ser identificados pelo estudo de candidatos
a genes ou por posicionamento clonal. Os estudos
de candidatos a genes baseiam-se em testes da freqncia de polimorfismos em genes conhecidos em
casos e controles. O posicionamento clonal comea
com estudo de famlias e identificao de co-herana de regies cromossmicas junto com a doena
(ligao gentica). Embora a identificao de ligao
gentica por um mapeamento genmico possa ter
resultados biologicamente significantes, os testes
desta natureza em traos complexos como a dermatite atpica no so estatisticamente poderosos.
Como conseqncia, os resultados de mapeamentos
genmicos so difceis de serem reproduzidos e sujeitos a variaes decorrentes de critrios de seleo,
condies ambientais locais e outros fatores genticos. O exame de polimorfismos de candidatos a
genes muito mais significativo estatisticamente do
que os testes de ligao, e no inesperado que um
candidato a gene mostre associao mesmo quando a ligao gentica no foi detectada na mesma
amostra.
Prick-test introduo de pequena quantidade de
alrgenos na epiderme por puntura ou leve escarificao que induz a degranulao de mastcitos se a IgE
alrgeno-especfica estiver presente. Uma urtica com
eritema primrio e reflexo forma-se nos casos positivos
e a medida do tamanho utilizada para avaliar a sensibilidade ao alrgeno.
Estrato crneo camada mais externa da pele resistente qumica e mecanicamente, feita de mistura
complexa de lpides e protenas.
32
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s
C a p t u lo 2
Adaptado do Bowcock e Cookson, 2004
Asma
Dermatite atpica
Psorase
Figura 2 Loci de suscetibilidade identificados por mapeamentos genmicos para asma, dermatite atpica e outras doenas
imunolgicas. Somente os loci com ligaes significantes esto indicados. Note a sobreposio de vrios deles para psorase e
dermatite atpica
DA foi relatada numa populao japonesa, mas os resultados no foram reproduzidos em outros estudos.
3.2.3. RANTES
As doenas atpicas e a inflamao so caracterizadas pela expresso aumentada de quimiocina C-C.
A mutao funcional no promotor proximal do gene
de regulated on activation, normal T cell expressed
and secreted (regulado na ativao, secretado e expressado em clula T normal [RANTES]) foi identificada, resultando em novo consenso ligando este loci
famlia de transcrio GATA. O alelo mutante foi associado com DA em crianas de um estudo multicntrico
alemo, mas no com asma. Os experimentos de transifeco mostraram que o promotor mutante alterou
os nveis de expresso de RANTES pelo fator 8. Estes
resultados sugeriram que a mutao poderia contribuir para o desenvolvimento de dermatite atpica. O
RANTES est localizado no cromossomo 17, que distante da regio ligada dermatite atpica e psorase.
Sua funo potencial necessita ser mais explorada.
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
33
C ap t u l o 2
O STAT-6 um fator de transcrio crtico que medeia as respostas de interleucinas de linfcitos auxiliares, como IL-4 e IL-13. interessante que a retirada
de STAT-6 em ratos NC no elimina a doena de pele,
mostrando que IL-4 e IL-13 no conduzem o processo
de doena.
O Naruto Research Institute Otsuka Atrichia (NOA)
mouse outro modelo animal de dermatite atpica. A
ligao, neste caso, foi estabelecida no meio do cromossomo 14, na regio homloga ao locus conhecidamente associado a atopia em humanos no cromossomo 13q14. O locus modificador da doena foi achado
no cromossomo 13 do rato, que corresponde ao locus
conhecido da atopia humana no cromossomo 5q31.
3.4. DESORDENS DE UM NICO GENE: DOENA
DE NETHERTON
A doena de Netherton desordem recessiva rara
caracterizada por eritrodermia, sintomas de atopia
(febre do feno, alergia alimentar, urticria e asma) e
nveis muito altos de IgE. Seu gene foi identificado e
denominado SPINK5, codificando o inibidor de protease serina no domnio 15 chamado LEKTI, expresso
em superfcies epiteliais, mucosas e timo. Os polimorfismos neste gene esto associados com dermatite
atpica, asma e nveis elevados de IgE, aumentando
os riscos para estas desordens. O SPINK5 est possivelmente envolvido em uma via no-esperada no desenvolvimento da doena atpica. A protena SPINK5
contm 13 domnios inibitrios de protease ativos,
que so formados conjuntamente. Uma variante
de polimorfismo denominada Glu420Lys no gene
SPINK5, que codifica o inibidor de proteinase serina,
do tipo Kazal 5, apresentou associao significante
com DA em dois estudos de coorte independentes.
Este gene expresso nas camadas externas da pele e
est envolvido na doena de Netherton. A seqncia
de cada um dos domnios SPINK5 levemente diferente, indicando ao polivalente contra substratos
mltiplos. A SPINK5 expressa na pele em vrias localizaes, como epiderme, glndulas sebceas e ao
redor da bainha dos folculos pilosos, sugerindo que
teria importantes funes na inibio de proteases
ambientais, como aquelas de bactrias ou alrgenos
34
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s
C a p t u lo 2
da dermatite atpica, mas associao com a doena
propriamente no foi demonstrada. A regio do gene
conhecida como WAS foi descrita em famlias suecas.
No entanto mais estudos genticos sobre a associao
desta sndrome com o quadro de DA necessitam ser
realizados.
3.7. EOSINOFILIA FAMILIAR
uma desordem autossmica dominante caracterizada por hipereosinofilia sem causa identificvel,
com ou sem envolvimento orgnico. Foi localizada
no cromossomo 5q34, prximo ao grupo da IL-4 e ao
SPINK5. O gene ainda no foi identificado.
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
35
C ap t u l o 2
As funes e atividades destes genes ainda no so
totalmente compreendidas, mas no se relacionam via
clssica da patognese da asma. Na Figura 3 observamos os genes descritos nas superfcies epiteliais envolvidas na patognese da dermatite atpica e da asma.
Ceratincitos terminais
Estrato crneo
Pele
Expresso de SPINK5,
GPRA, SLC9A3R1,
SLC12A8 e genes da CDE
Epiderme
Derme
Vias areas
CLCA
36
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s
C a p t u lo 2
nhecida pelos receptores de reconhecimento padro
(RRP), que respondem a vasta variedade de padres
moleculares associados com patgenos (PMAP). Em
adio ao reconhecimento imunolgico existem sinais
de perigo dos tecidos agredidos. Sinais de perigo endgeno intracelulares adicionais incluem as protenas
de choque trmico e a cardiolipina, tambm ativadas
pelos RRP e amplificadoras da resposta imune. Esta inicialmente necessita ser examinada no contexto destes
mecanismos inatos, que evoluram em decorrncia de
antgenos estranhos. O requerimento de agresso tecidual para desencadear resposta imune significa que,
quando aparecem em local errado, alrgenos no podem ser considerados apenas protenas solveis que
acidentalmente induziram uma reao imunolgica.
mais provvel que eles desencadeiem resposta imune
porque danificaram a integridade epitelial. Os efeitos
txicos de Der pI e Der pII so bem documentados, e
a observao de que Fel dI, o alrgeno principal do
gato, degrada colgeno e cliva a fibronectina, e que
tambm o principal alrgeno do plen (o Phl pV
uma RNAase), favorece a hiptese de dano epitelial
pelos alrgenos. Ou seja, parece que na verdade os
alrgenos produzem substncias txicas que afetam
a barreira epitelial, agridem os tecidos e facilitam sua
prpria penetrao, iniciando precocemente um processo inflamatrio de defesa do hospedeiro. Se o dano
do alrgeno nas vias areas ou na pele inicia a doena
atravs de vias inatas, ento provavelmente as estratgias de tratamento dirigidas para controlar as reaes
imunes dirigidas aos antgenos especficas adaptativas
no tero sucesso.
Chamada de auxlio: o reconhecimento do perigo
seguido por uma srie de eventos de defesa do sistema imune adaptativo e inato. Todos estes mecanismos
visam defesa e tentativa de eliminao do agente
agressor. Muitas molculas so secretadas, sendo as
principais:
protenas S100 do complexo de diferenciao epidrmica;
quimiocinas;
peptdeo antimicrobiano catinico catelicidina humano (LL-37);
alfa e betadefensinas.
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
37
C ap t u l o 2
foram identificados. No locus 5q31-31 h uma famlia
de genes que controla citocinas como IL-3, IL-4, IL-5,
IL-13 e GM-CSF. Em estudos caso-controle, sugeriu-se
uma associao entre o alelo do polimorfismo 590C/
T do gene promotor de IL-4 e dermatite atpica. Isto
sugere que a atividade deste gene pode aumentar a
resposta alrgica na DA. Similarmente, as vrias regies
que codificam IL-13, aumentando a funo de IL-4
(cromossomo 16q12) e provocando mutao funcional
de RANTES (cromossomo 17q11), foram relatadas em
doentes com DA. Tambm houve estudos ligando a DA
com o cromossomo 11q13, mas estes utilizaram apenas
doentes com a forma extrnseca da doena. Pesquisas
com portadores da forma pura da dermatite atpica, ou
seja, intrnseca, so necessrias para identificar genes
no-relacionados com a biologia da IgE.
LITERATURA RECOMENDADA
Bergmann RL, Bergmann KE, Lau-Schadensdorf SP et al.
10. CONCLUSES
38
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s
1): 19-25.
Bowcock AM, Cookson WOCM. The genetics of psoriasis,
psoriatic arthritis and atopic dermatitis. Human Mol Genet.
2004; 13: R43-55.
Coleman R, Trembath RC, Harper JI. Chromosome
11q13and atopy underlying atopic eczema. Lancet. 1993;
341: 1121-2.
Cookson WOCM. The immunogenetics of asthma and
eczema: a new focus on the epithelium. Nature. 2004; 4:
978-88.
Cookson WOCM, Moffatt MF. The genetics of atopic
dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2:
383-87.
Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage
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immunoglobulin
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underlying
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Haagerup A, Bjerke T et al. Atopic dermatitis: a totl
Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. In: Gentica
95.
113(5): 651-7.
D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos
39
C a p t u l o 3
Barreira cutnea
Silmara da Costa Pereira Cestari
Mario Cezar Pires
1. INTRODUO
A dermatite atpica (DA) uma dermatose multifatorial, sendo comumente considerada afeco
inflamatria de patognese imunolgica. Alm das
alteraes imunolgicas, a permeabilidade da funo barreira do estrato crneo est alterada, acreditando-se que essa anormalidade poderia marcar a
atividade da doena.
2. O ESTRATO CRNEO COMO BARREIRA
O estrato crneo a camada mais externa da
pele humana. Funciona como interface entre o organismo e o meio ambiente, sendo em grande parte
responsvel pela manuteno da vida.
A poro profunda do estrato crneo est em
estreito contato com outras camadas celulares e em
equilbrio com elas. A poro superficial est em
contato com o meio ambiente, e as variaes externas podem alterar seu nvel de hidratao, composio lipdica e organizao estrutural. Sua funo
principal de barreira, protegendo o organismo
das agresses externas e mantendo a homeostase
atravs da preveno da perda excessiva de gua
transepidrmica. Essa importante funo realizada
principalmente pelas estruturas do estrato crneo:
cornecitos e lipdios intercelulares que formam largas
folhas laminadas intercelulares responsveis pela barreira estruturada e adaptada ao nosso ambiente. As
propriedades da barreira cutnea dependem amplamente da integridade da lamela lipdica.
A quantidade de gua no estrato crneo bastante baixa (15%), sendo primariamente determi-
Tabela 1
Composio do NMF
Aminocidos
40%
cido pirrolidnicocarboxlico
12%
Lactato de amnio
12%
Uria
7%
7,5%
Citratos
0,5%
18,5%
8,5%
D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a
41
C ap t u l o 3
drmica, dando pele um aspecto liso e brilhante
(Tabela 2).
A deteriorao da funo barreira da pele por
traumas ou certas afeces dermatolgicas, como
dermatite atpica, resulta no comprometimento de
sua funo, com perda de elasticidade, aumento da
suscetibilidade infeco e aumento da perda de
gua transepidrmica. O dano dessa barreira em propores extensas, como ocorre nos grandes queimados e em condies exfoliativas generalizadas, resulta
em perda de gua to significativa, que pode comprometer o equilbrio hidroeletroltico do organismo,
pondo em risco a vida.
3. ESTRUTURA DO ESTRATO CRNEO
A estrutura do estrato crneo bem estabelecida
e comparada a uma parede, num modelo denominado tijolo e cimento, onde os cornecitos (tijolos)
so rodeados por matriz extracelular rica em lipdios
(cimento) (Figura 1).
A barreira do estrato crneo uma estrutura dinmica resultante dos processos de corneificao e
descamao, que esto intimamente ligados.
Os cornecitos derivam dos ceratincitos, que se
localizam nas camadas mais profundas da epiderme,
sofrem desidratao e morte medida que se movem
para as camadas superficiais. So ricos em protenas
e seu contedo de gua da ordem de 5mg por
100mg de peso seco.
Os cornecitos so compostos principalmente de
aglomerados de queratina insolvel envolta por en-
Manto HidroLipdico
Lipdios
gua
Tabela 2
Lipdios
24%
Fosfolpides
6%
Triglicrides
Varivel
Esqualeno
6%
Sulfato de colesterol
2%
26 %
42
D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a
C a p t u lo 3
in vitro e diminuda pelo cido retinico. As filagrinas
so degradadas dentro do estrato crneo em aminocidos, cido carboxlico pirrolidnico e cido urocnico. Todos esses fatores influenciam na hidratao do
estrato crneo. A diminuio na umidade ambiental
diminui a expresso de filagrina na via oxidativa dos
ceratincitos, levando diminuio dos aminocidos
do estrato crneo e, conseqentemente, ao ressecamento da pele.
Outros fatores alteram a organizao dos cornecitos no estrato crneo, como a involucrina a loricina
(molculas ricas em aminocidos) e as enzimas transglutaminases, importantes para a formao de envelopes corneificados. Defeito na maturao do envelope corneificado ocasiona a deteriorao da funo
barreira em algumas doenas inflamatrias da pele.
Envelopes corneificados imaturos esto presentes na
DA e na psorase e so freqentemente associados a
paraceratose.
Os lipdios intercelulares so essenciais para manuteno e modulao da barreira cutnea eficiente e
controle homeosttico da penetrao transcutnea.
Esses lipdios so, principalmente, os cidos graxos
essenciais e as ceramidas, derivadas das glicosilceramidas, presentes nos corpos lamelares. Os lipdios so
presos ao envelope corneificado por ligaes covalentes, as quais parecem ser importantes para a coeso
do estrato crneo, para a organizao dos lipdios intercelulares e para as propriedades de permeabilidade
dos cornecitos.
A formao das estruturas dos espaos intercelulares inclui os seguintes passos:
1. sntese de lipdios precursores dentro dos ceratincitos;
2. reunio desses lipdios dentro dos corpos lamelares;
3. exocitose dos corpos lamelares;
4. processamento desses lipdios para organizar as camadas lamelares nos espaos intercelulares do estrato
crneo. Colesterol, ceramidas e cidos graxos essenciais so as principais substncias na formao dessas
camadas lamelares.
Os corpos lamelares, localizados no interior dos
ceratincitos, so pequenas vesculas ovides que
aparecem na microscopia eletrnica como estruturas
de 0,2-0,3m de dimetro compostas por uma srie
de camadas eletrondensas e eletronlucentes alter-
D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a
43
C ap t u l o 3
Composio e estrutura da
barreira cutnea Estrato crneo
seletivamente permeveis e no impedem a translocao de gua, uma caracterstica necessria das camadas nucleadas da pele.
As ceramidas so compostas por:
grupos no-polares;
grupos longos no-hidrxi;
grupos hidrxi ligados a um grupo amino polar.
Suas estruturas ordenadas permitem a formao de
camadas duplas com interiores compactos fechados,
em oposio estrutura menos compacta das duplas
camadas de cidos graxos e colesterol. Essa estrutura
reduz drasticamente a permeabilidade gua nas camadas contendo ceramidas, caracterstica necessria
das camadas externas da pele.
Estudos demonstraram que aps o rompimento da
barreira em camundongos hairless, a sntese de colesterol e cidos graxos na epiderme aumentou imediatamente, enquanto o aumento da produo de ceramidas s foi evidenciado aproximadamente seis horas
aps.
44
D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a
Na dermatite atpica a funo barreira est alterada, com nveis reduzidos de ceramidas e cidos graxos
nos lipdios intercelulares do estrato crneo, aumento
de perda de gua transepidrmica e conseqente xerose cutnea. Nessas circunstncias, os cornecitos so
de tamanho menor e o tempo de renovao do estrato
crneo muito mais curto (sete dias) do que na pele
dos indivduos no-atpicos (14 dias) (Figura 3). Alm
disso, aproximadamente trs camadas de cornecitos
se descamam diariamente da superfcie da pele seca do
atpico, enquanto na pele no-atpica ocorre descamao de uma s camada. As camadas de cornecitos
na DA tendem a se desprender em blocos, e no em
clulas isoladas como na descamao normal.
A difuso passiva de gua atravs do estrato
crneo, conhecida como transepidermal water loss
(TEWL), indicadora de integridade da funo barreira, sendo medida atravs da utilizao de um evapormetro (Tewlmeter).
Vrios estudos mostraram aumento significante da
perda de gua transepidrmica (TWEL) mesmo na pele
clinicamente no-envolvida na dermatite atpica.
A extenso da anormalidade da barreira parece estar correlacionada com o grau de inflamao da pele
lesada. Foi demonstrado que a perda de gua transepidrmica normaliza-se em pacientes com completa
involuo das leses por mais de cinco anos. Portanto
a funo barreira na dermatite atpica parece flutuar
em relao atividade da doena, corroborando a hiptese de que esta dirige atividade da mesma.
Filme hidrolipdico
Estrato crneo
C a p t u lo 3
NMF
Cornecito
TEWL
Aumento da perda de
gua transepidrmica (TEWL)
Estrutural
Alterao de consistncia e coeso da
camada crnea
Cornecito de tamanho menor
Menor quantidade de aminocidos
e ceramidas hidrossolveis
intercorneocitrias
Alterao da ceratinizao
Menor tempo de renovao do estrato
crneo
Funcional
Alterao da pelcula hidrolipdica de
superfcie
Diminuio dos cidos linolnico e
gamalinolnico
Diminuio do filme hidrolipdico
Diminuio do fator de hidratao natural
corneocitrio (NMF)
Figura 3 Alteraes da barreira cutnea
D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a
45
C ap t u l o 3
Extrnseca
Alteraes na barreira
Correo
da barreira
Antiproliferativos
Cascata de
citocinas
Hiperplasia
epidrmica
Inflamao
Ativao de linfcitos
T e mastcitos
Intrnseca
Antiinflamatrios
O conceito geralmente aceito de que o contedo de gua do estrato crneo co-fator na determinao da aparncia da pele pde ser resgatado
pelos estudos de Blank, em 1952. Desde ento vrios investigadores tm tratado desse assunto, particularmente nos pacientes com dermatite atpica,
chegando a diferentes resultados. Enquanto alguns
observaram diminuio na hidratao da pele de pacientes com DA, outros encontraram resultados contraditrios, indicando grande quantidade de gua na
pele no-afetada desses quando comparados com
indivduos sadios controles. Entretanto a pele clinicamente no-afetada dos pacientes com dermatite atpica geralmente tambm caracterizada por xerose.
O ressecamento da pele no apenas subjetivamente
sentido pelo paciente, mas tambm refletido por
aspereza, descamao e propenso aumentada a infeco. Com base nesses achados conflitantes Gloor
et al., j em 1980, postularam que o contedo de
gua no estrato crneo no seria, certamente, o nico fator controlador da aparncia clnica da superfcie
da pele.
Em 2000, Sato et al. conseguiram demonstrar que
a aspereza da pele era influenciada pelo contedo
de gua do estrato crneo e que a aplicao tpica
de soluo de glicerol prevenia a sua perda. Conseqentemente, concluram que o contedo de gua
46
D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a
Figura 4 Esquema
representativo das
conseqncias das
alteraes da barreira
C a p t u lo 3
Esses sinais iniciam no somente as alteraes
epidrmicas, mas tambm eventos inflamatrios nas
camadas profundas da pele. Conseqentemente, a
extenso da anormalidade da barreira altamente
preditiva da gravidade da dermatite subseqente.
A gravidade da doena parece relacionar-se com a
extenso das anormalidades da barreira, e a recuperao desta no estrato crneo por si s parece melhorar as dermatoses inflamatrias. Todos esses fatos
mostram o importante papel do manto hidrolipdico
da pele na patognese da DA e os benefcios da terapia de reparao da barreira cutnea. No entanto
o mecanismo bsico e suas relevncias clnicas ainda
necessitam de investigaes adicionais.
5. METABOLISMO DOS FOSFOLIPDIOS NA
EPIDERME
Os cidos graxos essenciais so formados principalmente por fosfolipdios da membrana e tm
funo determinante na consistncia e na coeso
da camada crnea. A pele do atpico tem deficincia da enzima delta-6-desnaturase, que participa da
sntese dos cidos graxos, determinando diminuio
dos cidos linolnico e gamalinolnico, o que, em
parte, responsvel pela xerose. Os cidos graxos
tambm atuam como precursores das prostaglandinas e dos leucotrienos, substncias importantes nos
fenmenos inflamatrios e imunolgicos da dermatite atpica.
Em 1989, Imokawa et al. j salientavam a importncia dos esfingolipdios e de outros lipdios neutros
para a reteno de gua no estrato crneo. Isso tambm explicaria a influncia positiva da aplicao tpica
de leos na tentativa de prevenir a perda de gua do
estrato crneo, como mostrado por Sato et al.
6. METABOLISMO DE ESFINGOLIPDIOS NA
EPIDERME
As ceramidas so originalmente derivadas da esfingomielina e da glicosilceramida, que so os maiores componentes dos grnulos lamelares. Estes so
secretados na interface entre as camadas granulosa e
crnea. Aps a secreo ocorre hidrlise dos grnulos
por ao de enzimas lisossmicas, originando as ceramidas, que so rearranjadas nas lamelas intercelulares
para desempenhar sua funo barreira e a propriedade de reteno de gua.
Os nveis de ceramidas no estrato crneo so regulados por um equilbrio entre as enzimas geradoras das
mesmas (esfingomielinase e beta-glicocerebrosidase) e
a enzima que as degrada (ceramidase).
At o momento no se demonstraram diferenas
significativas em relao ao das enzimas beta-glicocerebrosidase e ceramidase na dermatite atpica. A
atividade dessas enzimas foi determinada no estrato
crneo no-afetado de pacientes com DA e em controles da mesma idade, no sendo observadas diferenas aparentes. Nesses estudos a atividade cataltica na
pele seca do atpico foi ligeiramente mais baixa do
que na dos indivduos controles.
Os achados mais significativos so relacionados
hidrlise de esfingomielina na pele dos pacientes com
dermatite atpica. O estrato crneo da pele com DA
tem atividade de hidrlise de esfingomielina extremamente mais alta quando em comparao com a pele
normal. Na pele aparentemente s (sem leso) dos pacientes com DA, a hidrlise de esfingomielina seis
vezes maior do que na de indivduos controles sadios.
Esse aumento na hidrlise da esfingomielina parece
ser caracterstico da pele dos portadores de dermatite
atpica. Estudos realizados na pele de pacientes com
dermatite de contato e eczema crnico mostraram atividade de hidrlise de esfingomielina em nveis semelhantes aos da pele de indivduos controles normais.
Estudos recentes indicam que uma enzima epidrmica ainda no identificada, denominada deacilase,
est presente no estrato crneo dos pacientes com DA
e tem propriedades enzimticas bastante distintas da
esfingomielinase. Essa enzima teria atividade esfingomielina deacilase-like.
Ensaios comparativos da atividade da esfingomielina deacilase no estrato crneo de pacientes com dermatite atpica e controles sadios demonstraram que
naquele com dermatite a atividade de esfingomielina
deacilase cinco a 17 vezes mais elevada do que no
de indivduos controles normais. No estrato crneo da
pele no-afetada de pacientes atpicos, a atividade
de esfingomielina deacilase ainda trs a nove ve-
D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a
47
C ap t u l o 3
zes mais alta do que nos controles sadios. Isso parece
ocorrer apenas na dermatite atpica, e alguns estudos
comprovaram que o estrato crneo de pacientes com
dermatite de contato tem atividade de esfingomielina
deacilase similar dos controles normais.
Nos linfcitos do sangue perifrico dos pacientes
com DA no h aumento de atividade da esfingomielina deacilase, quando em comparao com os controles normais, indicando que a alta expresso dessa
enzima deve ser restrita pele dos portadores de dermatite atpica.
Esses achados sugerem que, em contraste com as
alteraes no metabolismo dos esfingolipdios causadas
pela idade, uma enzima epidrmica esfingomielina deacilase ainda no totalmente identificada expressa em
nveis altos nessa camada da pele do paciente portador
de DA, competindo com a esfingomielinase pela esfingomielina, como substrato comum, que por sua vez levaria deficincia de ceramidas, notada no estrato crneo dos pacientes com dermatite atpica (Figura 5).
Ensaios quantitativos mostraram aumento significativo no contedo de esfingosilfosforilcolina por miligrama de estrato crneo na pele acometida e na no-
Sntese de ceramidas
Grnulos lamelares
Glucosilceramida
-glicocerebrosidase
Esfingomielina
Esfingomielina
Esfingomielinase
deaciclase
Ceramidas
Ceramidase
Esfingosilfosforilcolina
(enzima de degradao)
Esfingosina
48
D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a
Ceramidas
C a p t u lo 3
LITERATURA RECOMENDADA
33(6): 969-72.
Chamlin SL, Kao J, Frieden IJ, Sheu MY, Fowler AJ, Fluhr
105: 860-76.
763-9.
Elias PM, Feingold KR. Does the tail wag the dog? Role of
1079-81.
10: 119-26.
279-89.
1999; 5: 171-8.
D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a
49
C a p t u lo 4
Fatores associados
(desencadeantes e agravantes)
Mario Cezar Pires
Jos Alexandre S. Sittart
Interaes complexas entre fatores genticos, ambientais, farmacolgicos, imunolgicos e funo de
barreira alterada contribuem para a patognese da
dermatite atpica (DA). Como j foi citado, houve
marcado aumento da prevalncia da doena nos ltimos 30 anos, principalmente nas reas industrializadas do mundo. Isso levou intensificao na busca de
causas para essa dermatose. Os fatores genticos so
importantes, mas isoladamente no explicam o aumento rpido da prevalncia. Alteraes no ambiente,
bem como no estilo de vida da populao moderna,
e o melhor conhecimento da doena por parte dos
mdicos e familiares tambm contriburam para o aumento no nmero de casos diagnosticados.
Algumas observaes suportam a funo de urbanizao, desenvolvimento e industrializao no aumento da prevalncia da doena atpica, como:
elevao da prevalncia nos ltimos 30 anos nos
pases do ocidente;
prevalncia mais alta nos imigrantes para o Ocidente;
aumento do nmero de casos nos pases industrializados com economia melhor;
predomnio em reas urbanas em relao s rurais;
prevalncia mais alta em grupos socioeconmicos
privilegiados e famlias menores;
aumento mais evidente em crianas e adultos jovens;
aumento da prevalncia acompanhando a industrializao nos pases em desenvolvimento.
Na Tabela vemos alguns exemplos de mudanas no
estilo de vida que poderiam explicar essas influncias.
51
C ap t u l o 4
Tabela
Resultados
Urbanizao
Famlias menores
Estilo de vida
Ganhos maiores
Mais carros
Mais animais domsticos
Menos infeces
Maior variedade de alimentos
Novos aditivos e preservativos
alimentares
Dieta
Alimentos processados
industrialmente
Armazenamento de alimentos
prolongado, manipulao
gentica
Ausncia de variao sazonal
Novos materiais de construo
Casas e edifcios
O incio precoce da DA indica a importncia da exposio ambiental prematura. Os estudos com crianas de faixas etrias baixas apontam para a importncia do ambiente antes dos 3 anos de idade.
H vrias evidncias ligando o crescimento fetal ao
desenvolvimento de doena posteriormente na vida.
Existem muitos estudos, mas os resultados so conflitantes e no-conclusivos. Em pesquisa de seguimento, no foi estabelecida nenhuma relao entre peso
ao nascimento e idade gestacional com aparecimento
tardio de atopia, definida como teste cutneo positivo,
febre do feno ou DA. Um estudo seccional cruzado
52
C a p t u lo 4
estudos foi a dosagem de imunoglobulina E (IgE) no
cordo umbilical, estabelecendo-se que nveis acima
de 0,9kU/l seriam marcadores para posterior desenvolvimento de doena atpica. Entretanto, em estudo de seguimento de crianas at os 7 anos de idade,
mostrou-se que a sensibilidade da IgE elevada no cordo (>0,9kU/l) foi de 14% para o desenvolvimento
de doena atpica, e a especificidade foi 95%. Um
estudo britnico demonstrou que apenas uma dosagem da IgE no cordo no apresentava sensibilidade
como marcador de atopia futura. Por outro lado, esse
mesmo estudo concluiu que a IgE total elevada teria
correlao com a gravidade da dermatite atpica.
53
C ap t u l o 4
com a presena de alergia alimentar. A restrio diettica bem orientada pode levar a melhora significante em casos selecionados, mas requer grande orientao quanto a educao e hbitos alimentares, pois
a maioria dos alrgenos implicados (ovo, leite, trigo,
soja, amendoim) est presente em muitos alimentos e
difcil de evitar. Alm disso, no podemos esquecer a
necessidade desses alimentos para o desenvolvimento
da criana e a dificuldade em substitu-los. Em casos
de suspeita de alergia alimentar, esta deve ser confirmada e o diagnstico o mais especfico possvel, no
sentido de evitarmos dietas excessivamente restritas
que acabam prejudicando outros aspectos da vida do
nosso doente. O melhor exame para o diagnstico de
alergia alimentar o desafio oral placebo-controlado.
No entanto, em grande parte dos casos, ele difcil de ser realizado. O teste cutneo de sensibilidade
imediata e o teste radioativo de sensibilidade alrgica
(RAST) so auxiliares diagnsticos. O teste de contato
com alimentos vem sendo estudado ultimamente, mas
ainda no exame padronizado para diagnstico etiolgico da alergia alimentar em crianas. Em modelos
animais, a sensibilizao oral com alimentos resultou
na elicitao de leses de pele eczematosas aps desafios repetidos. Alm da possibilidade do mecanismo
alrgico, os alimentos tambm agem como irritantes,
principalmente na face de lactentes, o que contribui
para o desenvolvimento das leses nessa regio.
Na tentativa de avaliar a influncia dos alimentos
no desencadeamento de DA, pacientes com leses
induzidas por esses alrgenos foram estudados analisando-se o relacionamento entre a especificidade
tecidual a determinado antgeno e a expresso de
antgeno linfocitrio cutneo (CLA) nas clulas T ativadas. As clulas T reativas casena de doentes com
eczema induzido pelo leite apresentaram nveis significantemente mais altos de CLA do que aquelas reativas
Candida albicans dos mesmos casos e tambm em
relao aos controles sem DA com gastroenteropatia
induzida pelo leite. Esses estudos forneceram fortes
evidncias da funo dos alimentos como fatores desencadeantes da dermatite atpica, principalmente
em crianas pequenas e lactentes. Aps os 3 anos
de idade, as crianas freqentemente melhoram da
alergia alimentar, mas tornam-se sensibilizadas aos
54
C a p t u lo 4
Besnier (dermatite atpica) e 50 do grupo de controle,
realizando testes de leitura imediata com cinco grupos
de alrgenos, entre os quais poeira domiciliar, plos de
animais, alimentos, fungos e plen. Os doentes com
DA tiveram testes positivos a diversos alrgenos, particularmente poeira domiciliar (50 doentes testados),
com a qual os resultados foram 30 positivos e 20 negativos. Desses casos, 43 relataram melhora dos sinais e
sintomas de DA durante o vero, poca em que, segundo o autor, a populao de caros diminua na regio
onde foi realizada a pesquisa. No grupo de controle, 44
casos apresentavam testes negativos.
Em 1966, Henocq, Bazin e Girard realizaram
estudo comparativo entre alergias caspa humana e
poeira domiciliar em doentes com DA, encontrando
sensibilizao maior para ambos nestes doentes em
relao ao grupo de controle. Outros autores tambm
comprovaram a presena de alergia aos caros da
poeira domiciliar em doentes com DA.
Com a descoberta da IgE, autores como Ohman e
Johansson identificaram a presena de IgE especfica
para inalantes em doentes com DA, mas sugeriram
que isso seria explicado pela doena do trato respiratrio associada. No entanto Platts-Mills, Mitchell, Rowntree, Chapman e Wilkins destacaram a importncia
da alergia aos caros da poeira domiciliar em doentes
com DA mesmo sem doena respiratria. Evidncias
da funo desses alrgenos na DA incluem o relato
de que concentraes sricas de IgE especficas para
caros da poeira domiciliar espelham a gravidade da
doena e a demonstrao de entrada percutnea desses alrgenos. Muitos doentes tm no somente anticorpos IgE e IgG para caros da poeira domiciliar, mas
tambm clulas T circulantes especficas sensibilizadas
para os mesmos.
A populao de caros na poeira das residncias
de crianas com DA tambm foi estudada, e vrias espcies foram encontradas, sendo a mais abundante o
Dermatophagoides pteronyssinus. As pesquisas desses
caros em hospitais e casas de no-atpicos no mostraram a presena dos mesmos aracndeos. As amostras de hospital tinham sete espcies de caros e um
total de 156 espcimes, sendo o mais abundante Euroglyphus maynei. Outro estudo revelou que pacientes
com DA estavam expostos a densidades de mais de
55
C ap t u l o 4
imunoistoqumica positiva principalmente nos casos
com hipersensibilidade comprovada nos testes cutneos. A maioria dos antgenos estava localizada nas
clulas de Langerhans ou nas proximidades de clulas
T auxiliares, indicando papel etiolgico desses antgenos nas leses eczematosas da DA.
Outros caros foram identificados e estudados, entre os quais destacamos a Blomia tropicalis, tambm
pesquisada por ns no Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo(HSPE). No nosso estudo, encontramos praticamente a mesma proporo de pacientes
com DA sensibilizados a Blomia tropicalis e ao Dermatophagoides pteronyssinus.
No Brasil o primeiro registro desses caros foi de
Amaral, em 1967 e 1968, que encontrou a espcie
Dermatophagoides pteronyssinus em poeiras domiciliares coletadas na cidade de So Paulo. Descries mais
detalhadas sobre a variao sazonal de vrios gneros
e espcies de caros do p domiciliar foram realizadas
por Jorge Neto em 1984, com investigao de 15 domiclios na cidade de So Paulo, cujas anlises laboratoriais
foram realizadas no Laboratrio de Acarologia do Instituto de Cincias Biolgicas II da Universidade de So
Paulo(USP). Essa avaliao demonstrou variao sazonal
na ocorrncia dos diferentes gneros de caros e alguns
apresentando dois picos anuais, como a Blomia tropicalis e o Dermatophagoides pteronyssinus.
Baggio e Croce, em 1986, apresentaram estudo sobre os caros encontrados associados DA no homem.
Foram realizados 800 raspados de leses cutneas de
doentes atpicos. Ao redor de 12% apresentavam formas larvares, ninfas ou adultos dos seguintes caros:
Dermatophagoides pteronyssinus 40,05%;
Sarcoptes scabiei 10,12%;
Demodex foliculorum 10,12%;
Blomia tropicalis 7,59%;
Cheyletus malacensis 6,32%.
A Blomia tropicalis (Figura 1) foi descrita por Van
Bronswijk et al. em 1973, sendo considerada o segundo caro em importncia para os doentes alrgicos no
Brasil.
Baggio et al., em 1989, destacaram que as duas
espcies de caros prevalentes no nosso meio seriam:
Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis,
que se alternariam, dependendo de condies climti-
56
C a p t u lo 4
mais abundantes S. epidermidis, S. haemolyticus e
S. hominis. Esses agentes so saprfitas e raramente
envolvidos em doenas de pele. Embora no seja um
habitante da pele normal, o SA o nico coagulasepositivo comum em humanos. As principais fontes de
SA so as narinas (em mais de um tero da populao), perneo (20%), axilas (5%) e interdgitos dos ps
(10%). Nos portadores de DA, essas porcentagens,
incluindo a pele propriamente, geralmente excedem
90%. A colonizao pelo S. aureus foi bem descrita e
atualmente respeitada como um dos mais importantes fatores desencadeantes ou agravantes da DA. As
principais evidncias da participao dos superantgenos (sAgs) estafiloccicos na DA so:
a pele atpica tem S. aureus em quantidade aumentada;
a maioria dessas bactrias produz superantgenos;
a gravidade da DA correlaciona-se com presena de
IgE contra superantgenos;
os sAgs aumentam a inflamao da pele induzida
por outros antgenos ao ativar moncitos e ocasionar
a degranulao de mastcitos;
sAgs causam dermatite aps aplicao na pele com
teste de contato;
doentes em recuperao da sndrome do choque
txico desenvolvem eczema crnico;
sAgs induzem a expresso de receptores CLA em
clulas T;
leuccitos polimorfonucleares atpicos apresentam
resposta proliferativa aos superantgenosem comparao com controles.
Os sAgs so grupos de protenas bacterianas ou
virais conhecidas pela habilidade em estimular grande
nmero de diferentes clones de clulas T e secreo de
citocinas. Em relao ligao antignica clssica, o
processo com os sAgs muito menos complexo. Esses
agentes promovem uma ponte (bypass) intercelular
ligando-se diretamente ao MHC classe II na superfcie da clula apresentadora de antgeno fora do local
de ligao deste. Eles servem como conexo entre o
complexo HLA (MHC classe II) de uma clula apresentadora de antgeno (CAA) e o receptor V beta da clula T. Pelo fato de o componente de reconhecimento
restrito do receptor no possuir papel importante no
processo de ativao de sAg, a resposta imunolgica
57
C ap t u l o 4
Alrgeno
Coadura
Superantgenos
Epiderme
TNF-
CL
citocinas Ceratincitos
Fase crnica
Fase aguda
INF IL -5
LTH2
LT
IL - 13
IL - 4
IL - 5
LT
Mastcitos
LTH2
CLA +
LTH1
58
IL -12
C a p t u lo 4
proliferao de clulas T o passo mais importante no
processo mediado pelos sAgs. Salientamos que essa
expanso principalmente de linfcitos T CLA+, o que
significa a ao especialmente na pele.
Nos ltimos anos descobriram-se vrias evidncias
da funo dos sAgs como alrgenos. Os estudos a esse
respeito basearam-se nas seguintes observaes:
na patognese da DA, ativao de clulas T e produo de IgE antgeno-induzida tm participao relevante;
sAgs so protenas globulares de 24 a 30kDa.
Foi relatado que 57% dos pacientes com DA tm
IgE circulante contra SEA, SEB e TSST-1. Os basfilos
desses mesmos doentes tiveram degranulao pelo
estmulo dessas toxinas. No houve degranulao nos
controles e nos portadores de DA que no apresentavam IgE contra aquelas toxinas. Vrios outros estudos
tambm demonstraram que os nveis de IgE contra
superantgenos apresentavam correlao com a gravidade da doena.
A apoptose, ou seja, a morte celular programada,
outro mecanismo proposto com relao aos sAgs
na DA. A IL-4, que est aumentada na DA, aumenta a apoptose de moncitos humanos normais aps
vrios estmulos. No entanto foi demonstrado que
clulas mononucleares de pacientes com DA tinham
menor incidncia de apoptose e eram no-responsivas quela induzida pela IL-4. A mais provvel causa
disso a produo de fator estimulador de colnia de
macrfago ou granulcito (GM-CSF) por moncitos
circulantes em portadores de DA. Estudos recentes
comprovaram que sAgs inibem a apoptose e prolongam a sobrevida dos moncitos na DA via estimulao da produo de GM-CSF.
Apesar dessas evidncias apontando para a participao dos sAgs como fatores desencadeantes ou
agravantes da DA, existem estudos que no sustentam
essa possibilidade. Alguns autores acreditam que as
colnias de SA encontradas nos portadores de DA no
apresentam diferenas em relao s de outros indivduos e que a produo de sAgs no teria papel importante na doena. No entanto, a maioria concorda
que, pelo menos para considervel parte dos doentes
com DA, os sAgs agravam ou desencadeiam as leses
de pele.
59
C ap t u l o 4
sp. atravs do RAST tambm mostrava altos ndices de
positividade, ao contrrio do que acontecia com portadores de dermatite seborrica ou pitirase versicolor.
A prevalncia desses anticorpos especficos era maior
em pacientes com mais de 12 anos de idade (43% a
93%). Por outro lado, comparativamente aos outros
fungos, a sensibilidade foi maior a Malassezia nos portadores de DA.
A resposta celular a esse fungo revelou reatividade
mais alta das clulas T derivadas de doentes com DA
em relao aos controles. Naqueles com RAST positivo
para o fungo, houve maior estmulo produo de
interleucinas tipo TH2, como IL-4 e IL-10, por clulas
mononucleares do sangue perifrico, o que no ocorreu naqueles com o teste negativo.
Atravs de testes epicutneos com extratos de Malassezia sp. observou-se que os portadores de DA desenvolviam reaes eczematosas no local da aplicao.
Outras respostas imunes so desencadeadas pela
Malassezia nos pacientes com DA, como ativao da
via alternativa do complemento, estmulo direto para
produo de citocinas (IL-6, IL-8) e TNF-alfa por ceratincitos e maturao de clulas dendrticas.
As leveduras do gnero Malassezia foram descritas h mais de 200 anos. As primeiras descries
foram baseadas em critrios apenas morfolgicos, e
duas formas foram referidas, uma oval, denominada Pityrosporum ovale, e outra redonda, chamada
Pityrosporum orbiculare. Essas duas foram consideradas representar diferentes estgios do mesmo organismo. A nomenclatura atual favorece o uso do
termo Malassezia, devido melhor caracterizao
bioqumica e molecular. No mnimo oito espcies esto descritas:
Malassezia furfur;
Malassezia pachydermatis;
Malassezia sympodialis;
Malassezia globosa;
Malassezia slooffiae;
Malassezia restricta;
Malassezia obtusa;
Malassezia japonica.
Os estudos so controversos quanto espcie prevalente na pele do atpico, sendo a M. furfur para
alguns e a M. japonica para outros. Estes so fungos
60
C a p t u lo 4
Presena de Malassezia na flora normal da pele
Estmulo de IgE
pele. A base molecular para essas observaes foi demonstrada por Valenta et al. ao relatarem que a maioria dos soros de pacientes com DA grave continha IgE
contra protenas humanas. Um desses auto-antgenos
foi clonado de cDNA epitelial humano e designado
Hom s I, que protena citoplasmtica de 55kDa dos
ceratincitos da pele. Tais anticorpos no foram detectados em portadores de urticria, lpus sistmico,
doena enxerto versus hospedeiro e controles saudveis. Na nossa tese de doutorado estudamos a reatividade IgE e IgG de doentes com DA ao caro de estocagem Blomia tropicalis e a relao com a protena
de choque trmico HSP 70. As HSPs so protenas presentes em todos os seres vivos e participam de diversos
processos, como homeostase, defesa, repostas a febre
e outras. Encontramos reatividade IgE e IgG cruzada
entre uma protena de 14kDa da Blomia tropicalis e a
HSP 70. Sendo assim, supomos que o indivduo sensvel a esse caro, ao entrar em contato com o mesmo,
poderia produzir anticorpos contra essa protena de
14kDa e, por conseguinte, contra a HSP 70. Esses dados sugerem que resposta imune IgE seria iniciada por
alrgenos ambientais e a inflamao alrgica, mantida
Figura 3 Fisiopatologia da
dermatite atpica relacionada a
Malassezia sp.
61
C ap t u l o 4
62
2004.
2003. p. 1180-94.
C a p t u lo 5
Fisiopatologia
Valria Aoki
Silmara da Costa Pereira Cestari
A dermatite atpica (DA) dermatose inflamatria
crnica cuja imunopatogenia complexa. Ela se caracteriza por modelo bifsico de resposta celular alterada, iniciada por processo inflamatrio agudo de perfil
Th2 na pele, e que evolui para fase crnica, em que
h combinao de mecanismos Th1 e Th2. O perfeito entendimento dessa intrincada e complexa rede de
eventos imunolgicos, conseqente a um desequilbrio
geneticamente determinado e modulado por fatores
ambientais, fundamental para o desenvolvimento de
novos arsenais teraputicos.
1. FATORES GENTICOS
Na DA observam-se, na grande maioria dos doentes, altos nveis de imunoglobulina E (IgE) (cerca de
80% dos casos) e de eosinfilos circulantes. Esses
achados relacionam-se expresso aumentada das ci-
Tabela
Genes candidatos
Estudos
Ativao LT (CD80/86)
Lee, 2000
IL-4
Kawashima,1998
Folster-Host,1998
13q12-14
No identificado
Beyer, 2000
14q11-2
Quimase do mastcito
Mao, 2000
Cookson, 2000
3q21
5q31-33
11q13
63
C ap t u l o 5
tocinas de padro Th2 (interleucinas [IL] 4, 5 e 13) e
reduo das citocinas de padro Th1 (interferon gama
[IFN-]). Tais achados so importantes, uma vez que IL4, IL-5 e IL-13 so citocinas que promovem a produo
de IgE a partir dos linfcitos B. Essas mesmas citocinas,
juntamente com o fator de necrose tumoral alfa (TNF) e com a IL-1, induzem a expresso da molcula de
adeso celular vascular (VCAM-1) pelas clulas endoteliais, facilitando a migrao de linfcitos e eosinfilos para os stios de inflamao. Isoladamente, a IL-4
est envolvida na diferenciao e no desenvolvimento
dos linfcitos Th2, e a IL-5, na diferenciao, no recrutamento e na sobrevivncia dos eosinfilos.
Ainda, as clulas mononucleares do sangue perifrico (PBMC), na DA, apresentam apoptose espontnea
reduzida e no respondem quela induzida por IL-4
aps estimulao. Esse padro de apoptose reduzido
deve-se produo aumentada do fator estimulador
de colnia de macrfago granulcito (GM-CSF) por
moncitos circulantes na DA.
Na DA, os linfcitos B apresentam expresso aumentada de CD23 (receptor de IgE de baixa afinidade)
e de CD86, promotores da sntese de IgE.
2.2. PAPEL DA IGE
Os nveis elevados de IgE, presentes na maioria dos
portadores de DA, parecem se relacionar com a gravidade da doena e com a atopia respiratria.
Os nveis sricos de IgE correlacionam-se com a eosinofilia. Nveis sricos elevados da protena catinica
do eosinfilo e da selectina-E solvel refletem, por sua
vez, a atividade da doena.
A IgE colabora na patogenia da DA de vrias formas:
liberao de histamina ou outros mediadores por
basfilos ou mastcitos atravs de ligaes da IgE com
alrgenos ou produtos microbianos;
molculas de IgE ligadas a macrfagos so encontradas nas leses de DA; esses macrfagos podem
liberar mediadores inflamatrios quando provocados
por alrgenos ou anticorpos da classe IgG contra IgE;
molculas de IgE ligadas a clulas de Langerhans
(CL) da epiderme atravs de receptores de IgE de alta
afinidade so encontradas nas leses de DA. A IgE
64
D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a
pode oferecer um mtodo eficaz de captura de alrgenos pelas CL, que iro apresentar os antgenos aos LT;
auto-anticorpos IgE contra protenas humanas (Hom
s 1, isolada de ceratincitos humanos, 55kDa) tm
sido relatados em doentes com DA grave, sugerindo
um possvel papel de manuteno da DA crnica.
2.3. LESES CUTNEAS
2.3.1. Padro bifsico da expresso de citocinas
na DA
O padro de citocinas presente no momento da
exposio antignica um dos maiores determinantes
que conduzem o direcionamento fenotpico Th1 ou
Th2 de um linfcito T helper. Clulas Th1 so estimuladas pela IL-12 produzida por macrfagos e clulas
dendrticas, e a subunidade de ligao e sinalizao
do receptor de IL-12 (rIL-12) est presente apenas nos
LTh1. A expresso do rIL-12 induzida por IL-12 e IFN e inibida pela IL-4, que, por sua vez, inibe a produo
de IFN- e o desvio de resposta para o padro Th1. IL-4
estimula o padro de citocinas Th2.
Existem padres distintos de expresso de citocinas
na pele do atpico, dependendo da fase do processo
inflamatrio:
pele no-acometida: predomnio de clulas que expressam IL-4 e IL-13 (padro Th2);
fase aguda: predominncia da expresso de IL-4 e
IL-13, citocinas de padro Th2 (Figura 1);
fase crnica: o padro predominante de IL-12 e
IFN- citocinas de padro Th1. Tambm h maior expresso do GM-CSF, importante para a manuteno
do processo crnico (Figura 2).
A mudana do padro Th2 para o Th1 pode ser
mediada pela infiltrao de eosinfilos e macrfagos
que expressam IL-12. Ainda, quimiocinas como Rantes, C-C, protena 4 quimiottica e eotaxina esto aumentadas na DA.
2.3.2. Clulas de Langerhans e macrfagos
associados a IgE
As clulas de Langerhans e os macrfagos que se
infiltram nas leses de DA possuem IgE na sua superfcie. As CL que apresentam tal caracterstica so mil
vezes mais eficientes do que as que no possuem IgE
C a p t u lo 5
Figura 1 Dermatite atpica: fase aguda. Clulas de Langerhans (CL) e clulas dendrticas drmicas (IDEC) so capazes de
capturar e processar alrgenos e auto-antgenos via MHC e induzem a ativao de linfcitos T nos linfonodos e na pele. Os
moncitos (MO) produzem interleucina 10 (IL-10) e prostaglandina E2 (PGE2), que promovem a diferenciao celular do LT na
direo Th2, com expresso aumentada de IL-4, 5 e 13. Os LTh2-CLA+ so recrutados para a pele com o auxlio de quimiocinas
(CCL17 ou TARC, CCL5 ou eotaxina-1, CCL11 ou RANTES). As clulas B, estimuladas pela IL-4 e IL-13 secretadas pelo LTh2,
passam a produzir IgE. Os ceratincitos ativados podem ser estimulados por superantgenos e pela coadura, produzindo TNF (fator de necrose tumoral alfa), GM-CSF (fator estimulador de colnia de macrfago/granulcito) e quimiocinas. Mastcitos
(MC) ativados liberam TNF-, IL-4 e IL-13 e, juntamente com CD40L, aumentam a expresso de P-selectina, E-selectina e
VCAM-1 (molcula de adeso celular vascular) nas clulas endoteliais, que por sua vez promovero o recrutamento de clulas
para a pele a partir do sangue circulante
D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a
65
C ap t u l o 5
Figura 2 Dermatite atpica: fase crnica. Clulas de Langerhans (CL) capturam e processam alrgenos e auto-antgenos
e os apresentam ao LT. A epiderme espessada produz GM-CSF e mantm as CL e a infiltrao de clulas inflamatrias. Os
eosinfilos (EOS) esto elevados no sangue perifrico dos doentes de DA, e migram para a derme juntamente com moncitos (MO) e LT. Os eosinfilos so fonte de IL-12, permitindo a induo de LTh1 via IFN-. Ceratincitos ativados e mastcitos
produzem TNF-, regulando de forma positiva a expresso de P e E-selectinas e VCAM-1 no endotlio, e recrutando mais
clulas inflamatrias. TNF- age em sinergismo com IFN-, promovendo a produo de quimiocinas (CCL9-11) que atuam
recrutando clulas de perfil Th1
66
D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a
C a p t u lo 5
na sua superfcie, pois capturam e internalizam os alrgenos com maior facilidade. Clulas de Langerhans ligadas a IgE que capturam alrgenos ativam LTh2 de
memria, mas tambm migram para linfonodos para
estimular clulas T imaturas.
Nas CL, o receptor de IgE (FcRI) no possui a cadeia , e sua ativao depende de fatores locais. A
expresso de FcRI parece estar relacionada aos nveis
de IgE srica.
Estudos envolvendo a fenotipagem das clulas
dendrticas epidrmicas, obtidas de suspenso das inflamatrias epidrmicas na DA atravs de citometria
de fluxo, mostram que h duas populaes distintas:
as de Langerhans e as dendrticas epidrmicas inflamatrias (IDEC). As IDECs so clulas dendrticas que
no possuem grnulos de Bierbeck, mas que apresentam fentipo Cd1a+ e nveis ainda mais elevados de
expresso de FcRI. Exercem, provavelmente, funo
de perpetuao da resposta inflamatria.
Os macrfagos possuem receptores de IgE de baixa
afinidade, em contraste com os FcRI das CL, considerados de alta afinidade. Os alrgenos so capazes de
agir atravs de mecanismo dependente de macrfagos
ligados a IgE, estimulando a secreo de leucotrienos,
o fator de agregao plaquetria, a IL-1 e o TNF. Alm
disso, doentes com DA produzem anticorpos anti-IgE,
que vo contribuir com a perpetuao da resposta inflamatria. A IL-15, cuja produo estimulada por
toxinas bacterianas com ao de superantgenos, aumenta a produo e a secreo de IgE.
2.3.3. Eosinfilos
Leses crnicas de DA apresentam depsitos de protenas granulares que incluem a protena bsica principal (MBP), a protena eosinoflica catinica (ECP), a
neurotoxina derivada do eosinfilo (EDN) e a peroxidase
eosinoflica. Essas protenas so depositadas nas leses
de DA atravs da degenerao citoltica dos eosinfilos
e possuem a capacidade de induzir a degranulao de
basfilos e de mastcitos, alm de ocasionar dano tecidual atravs de suas propriedades citotxicas.
Os eosinfilos produzem tambm um fator quimiottico de linfcitos (IL-16) e CCL5 (RANTES), um fator
de atrao de linfcitos e de eosinfilos e CCL11 (eotaxina), um fator quimiottico exclusivo de eosinfilos.
D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a
67
C ap t u l o 5
2.3.7. Auto-reatividade da IgE
A auto-reatividade da IgE pode ser fator patognico mantenedor da resposta inflamatria na DA.
O trauma inicial da pele atravs da coagem leva
liberao de citocinas pr-inflamatrias pelos ceratincitos (IL-1, TNF-, IL-4, quimiocinas CC), que so
imprescindveis para a adeso molecular e o direcionamento dos linfcitos, macrfagos e eosinfilos
para a pele.
rao relacionada aos distrbios imunolgicos. Entretanto esse padro nas respostas vasculares deu
origem chamada teoria do bloqueio -adrenrgico
proposta por Szentivanyi em 1968, em estudos da
asma brnquica. Embora essa teoria no tenha tido
sustentao, levou observao de anormalidades
em mensageiros intracelulares, como c-AMP-fosfodiesterase.
3.1. ALTERAES DA FOSFODIESTERASE
68
D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a
C a p t u lo 5
se estiverem em ambiente livre de microorganismos.
Caso sejam expostos ao ambiente do biotrio, passam a desenvolver dermatite a partir da 8 semana
de vida, com elevao da IgE srica. Se forem tratados com antibiticos, o surgimento da dermatite
retardado, sugerindo que a exposio precoce a
microorganismos em animais geneticamente predispostos pode ser decisiva no desencadeamento do
eczema.
5. NEUROPEPTDIOS
Os neuropeptdios (NP) so aminocidos que
agem como neurotransmissores ou neuromoduladores. Na pele humana, os NP mais encontrados so o
neuropeptdio vasoativo intestinal (VIP), o gene relacionado calcitonina (CGRP) e a substncia P (SP).
O VIP e a CGRP so encontrados ao redor de vasos
e glndulas sudorparas crinas. Os nervos sensoriais
cutneos que liberam NP podem agir como moduladores das funes de ceratincitos, CL, mastcitos,
clulas endoteliais e imunolgicas. Alm disso, leuccitos mononucleares, mastcitos e eosinfilos so
capazes de produzir precursores dos NP.
Parece ocorrer maior disponibilidade dos neuropeptdios nas leses de DA e sensibilidade alterada
dos mastcitos e dos vasos a esses peptdios. Os nveis de VIP esto aumentados e os de SP esto reduzidos na pele lesada do atpico, e uma aposio
prxima das fibras nervosas com os mastcitos foi
observada na DA.
Teoricamente, os neuropeptdios poderiam ter
papel significante em muitas caractersticas da DA,
incluindo alteraes vasculares, prurido, sintomas
associados sudorese e infiltrao leucocitria. A
pele dos pacientes com DA apresenta reatividade alterada aps injeo de neuropeptdios.
Alm dos efeitos na reatividade vascular e no
prurido, os NP podem ter participao no recrutamento de granulcitos pela regulao da expresso
de molculas de adeso, incluindo VCAM-1 nas clulas endoteliais. Estudos com a substncia P tm
demonstrado aumento da produo de INF- e IL-4
pelos linfcitos de doadores atpicos e pouco efeito
nas clulas de doadores no-atpicos.
D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a
69
C ap t u l o 5
Mais detalhes sobre as funes do S. aureus na
DA foram apresentados no captulo de fatores desencadeantes.
7. O PAPEL DA DIETA E DOS ALRGENOS
AREOS
70
D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a
C a p t u lo 5
Acredita-se que os atpicos tenham baixo limiar
ao prurido e/ou que a sua pele tenha mediadores que
causem a coceira. Esses mediadores poderiam ser sintetizados e liberados por vrios tipos de clulas (neurais, ceratincitos ou inflamatrias do infiltrado das
leses cutneas).
At o momento, trs substncias principais so
consideradas possveis mediadores do prurido: histamina, neuropeptdios e citocinas.
9.1. HISTAMINA
Estudos sugerindo que os nveis de histamina esto
aumentados na pele e no sangue perifrico de alguns
pacientes com DA tm amparado a hiptese de que
esse mediador tenha participao no prurido. Entretanto, em experimentais recentes as evidncias no
sustentam o papel da histamina no prurido da DA.
Apesar de se presumir que a degranulao dos mastcitos, mediada por IgE num mecanismo alrgenoespecfico, seja importante na DA, os anti-histamnicos
geralmente tm pouca ao na melhora do prurido.
Estudos placebo-controlados com anti-histamnicos
no-sedantes no demonstraram alvio do prurido
quando comparados com placebo. Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao (sedantes) podem melhorar o sintoma do paciente pela sedao e melhorar a
qualidade de sono.
9.2. NEUROPEPTDIOS
As respostas aos neuropeptdeos parecem estar alteradas na DA. Neuropeptdeos como SP, VIP, SoM e
neurotensina provocam prurido e inflamao neurognica, na forma de eritema, edema e surtos de eczema. Estudos com imunofluorescncia na epiderme de
pacientes atpicos detectaram a presena de SP nas
terminaes nervosas, sugerindo possvel participao
desse neuropeptdio na DA. Injeo intradrmica de
SP resulta em prurido que pode ser acompanhado por
edema e surto de DA. Essa reao pode ser inibida
pelos anti-histamnicos. Foi demonstrado que a SP
potente liberador de histamina; porm, sua possvel
participao no prurido da DA permanece por ser investigada.
D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a
71
C ap t u l o 5
so encontrados nas clulas endoteliais, nervos sensitivos e ceratincitos e participam do processo inflamatrio resultante da degranulao mastocitria.
Mais recentemente postulou-se que um sinergismo
entre alguns mediadores como, por exemplo, citocinas
e neuropeptdeos, poderia estar envolvido na etiopatogenia do prurido da DA.
LITERATURA RECOMENDADA
72
199-212.
21; 177-82.
90.
6: 1-13.
44-7.
35: 502-4.
D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a
C a p t u lo 5
in atopic dermatitis patients: a dermal microdialysis study.
471-8.
Schultz-Larsen
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Atopic
dermatitis:
genetic-
12-24.
Therstrup-Pedersen
K.
Atopic
dermatitis.
In:
Skin
D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a
73
C a p t u lo 6
Marcha atpica
Jos Laerte Boechat
1. CONCEITO
Incidncia
Eczema
atpico
A. alimentar
Asma
Rinite
Idade (anos)
10
15
A marcha atpica definida como a histria natural das manifestaes alrgicas, caracterizada pela
seqncia tpica de progresso dos sinais clnicos de
doena atpica, com alguns sintomas tornando-se
mais proeminentes enquanto outros diminuem. De um
modo geral, a dermatite precede o desenvolvimento
da rinite e da asma, sugerindo que as manifestaes
cutneas sejam a porta de entrada para o desenvolvimento subseqente das doenas alrgicas.
O conceito de marcha atpica uma tentativa de
explicar a inter-relao das doenas atpicas, assim
como as caractersticas da histria natural de cada
uma delas (Figura 1).
D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a
75
C ap t u l o 6
de atopia, e no simplesmente a modificaes nos
mtodos diagnsticos. Logo, qualquer justificativa
para essas modificaes na prevalncia de asma deve
necessariamente envolver explicaes para os aumentos correspondentes nas de rinite e DA.
Estudo de coorte realizado na Inglaterra demonstrou que a prevalncia de DA era de 5,1% em crianas nascidas em 1946; 7,3% naquelas nascidas em
1958 e 12,2% nas nascidas em 1970. Em 1994, 20%
das crianas com idade entre 3 e 11 anos relatavam
sintomas de DA (Figura 2). De uma maneira geral, a
prevalncia de DA aumentou de duas a trs vezes nos
ltimos 30 anos e atualmente acredita-se que afete
entre 10% e 15% da populao em algum momento
durante a infncia, conforme j foi discutido no captulo de epidemiologia.
A manifestao dessas doenas atpicas depende em grande parte de fatores genticos e ambientais. Como um intervalo de quatro dcadas perodo
muito curto para qualquer mutao gentica, tem-se
considerado que fatores genericamente denominados ambientais, assim como o estilo de vida, possam
ser os responsveis por essas alteraes. Nesse senti-
Prevalncia
25
Porcentagem
20
15
10
5
0
1946
1958
1970
76
D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a
1994
C a p t u lo 6
do, diversas hipteses tm sido levantadas na tentativa de explicar a associao entre fatores ambientais
e atopia. A hiptese que desperta maior interesse
aquela que prope que o declnio de certas infeces
prprias da infncia ou a falta de exposio a agentes
infecciosos durante os primeiros anos de vida, possivelmente associada vida urbana, ao menor nmero
de irmos e ao melhor nvel socioeconmico, seja a
causa do aumento epidmico das doenas atpicas.
Essa a chamada hiptese higinica, que parece aplicar-se bem aos pases industrializados do primeiro
mundo. Mallol et al., no entanto, analisando os dados do estudo ISAAC nos 17 centros de nove pases
da Amrica Latina at 1997, questionam o suposto
papel protetor das infeces no desenvolvimento de
asma e doenas atpicas nas crianas latino-americanas. Os autores consideram que apesar da alta prevalncia de infeces gastrointestinais e respiratrias
na infncia, das precrias condies de higiene e famlias numerosas, a prevalncia de sintomas relacionados asma e dermatite atpica nessa regio ,
no mnimo, to alta quanto a encontrada pelo ISAAC
em centros de pases desenvolvidos, mais ricos e com
melhores condies de higiene.
Por outro lado, o incio precoce da dermatite atpica ressalta a importncia de fatores que poderiam
atuar nas fases iniciais do desenvolvimento da criana, possivelmente entre o perodo da concepo at
os 3 anos de idade, tais como desenvolvimento fetal,
respostas imunolgicas no recm-nascido e exposio antignica precoce (apresentados em detalhes no
captulo Fatores desencadeantes).
Kurzius-Spencer et al. avaliaram tambm a importncia de fatores maternos, como presena de eczema, infeces virais no terceiro trimestre de gravidez
e nveis de IgE srica, e demonstraram que os mesmos
podem influenciar o risco de eczema na infncia.
1.1.2 Perfil intra-uterino
Existem diversas hipteses que tentam explicar
porque alguns indivduos tornam-se atpicos e outros no. Entre essas teorias, a que discorre sobre
as caractersticas do perfil imunolgico intra-uterino
tem sido atualmente bastante discutida e iremos descrev-la em maiores detalhes.
D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a
77
C ap t u l o 6
78
D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a
C a p t u lo 6
Imunidade
protetora
Balano
de Citosinas
Doenas
alrgicas
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
Dermatite
Asma
D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a
79
C ap t u l o 6
Alrgeno + Cl.
apresentadora
de antgenos
Alrgeno + IgE
Reao
alrgica
Resposta
imediata
Aumento da
hiper-reatividade
Boechat, JL
Resposta
tardia
80
D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a
C a p t u lo 6
pacientes concluram o estudo. A prevalncia de DA
foi de 20% nas crianas com 1 ano de idade, declinando at aproximadamente 5% dos pacientes no
final do estudo. Enquanto isso, a prevalncia de rinite
alrgica cresceu progressivamente durante o perodo
de acompanhamento de 3% para 15%. O mesmo
ocorreu em relao ao relato de sibilncia, que aumentou de 5% no primeiro ano de vida para 40%
aos 22 anos de idade. Os autores demonstraram que
o maior fator de risco para asma na vida adulta foi
a sensibilizao precoce a alimentos (ovo e leite) no
primeiro ano de vida ou a aeroalrgenos nos primeiros dois anos.
Um grande estudo observacional prospectivo realizado na dcada de 1990 na Alemanha, chamado
German Multicenter Atopy Study (MAS), acompanhou 1.314 crianas do nascimento at os 7 anos de
idade. Seus resultados permitiram concluir que a DA
condio comum na infncia (21,5% de prevalncia nos primeiros dois anos de vida), mas os sintomas
tenderam a desaparecer total ou parcialmente em
81% das crianas por volta dos 3 anos de idade. Aos
5 anos, 50% das crianas com histria de DA nos
primeiros dois anos de vida e histria familiar positiva
de atopia desenvolveram asma, em comparao com
12% naquelas sem DA ou histria familiar de atopia, demonstrando a relao entre DA, sensibilizao
precoce e desenvolvimento subseqente de doena
alrgica das vias areas. interessante notar, como j
destacado anteriormente, que a evoluo em marcha
das doenas atpicas foi demonstrada em metade
das crianas com histria de DA, mas no em todas.
Alm disso, esse mesmo estudo evidenciou que em
muitas crianas a sibilncia comeava antes ou concomitantemente com os sintomas de eczema, sugerindo a existncia de fentipos distintos em vez de
desenvolvimento progressivo da DA para a asma.
Dos estudos descritos acima, podemos concluir
que existem evidncias suficientes para aceitarmos a
existncia da marcha atpica em pelo menos 50%
dos indivduos atpicos. Nos demais, as doenas podem ocorrer de forma isolada ou concomitante. At
o momento, os fatores responsveis por essas diferentes formas de evoluo no foram determinados
ou avaliados em estudos clnicos.
3. SENSIBILIZAO EPICUTNEA E A
MARCHA ATPICA
3.1. QUAL SERIA A RELAO ENTRE A DA E AS
OUTRAS DOENAS ALRGICAS PARA QUE
SE POSSA EXPLICAR A OCORRNCIA DA
MARCHA ATPICA?
Diversos estudos sugeriram que a sensibilizao
epicutnea precede a sensibilizao das vias areas.
Em trabalho realizado por Dohi et al., em 1990, demonstrou-se a existncia de hiper-reatividade brnquica em indivduos com dermatite atpica sem
asma, sugerindo que a sensibilizao alrgica epicutnea poderia levar resposta alrgica sistmica,
inclusive de vias areas superiores e inferiores. A
melhor evidncia de que a sensibilizao epicutnea
pode levar sensibilizao de vias areas vem de estudos experimentais em modelos murinos. Spergel
et al. utilizaram a tcnica de aplicao epicutnea
de ovoalbumina sob ocluso em pele no-intacta
(tcnica de escarificao utilizando fita adesiva) para
induzir dermatite em ratos e amplificar a produo
de IgE total e especfica. O animal sensibilizado por
via epicutnea foi subseqentemente provocado
com uma exposio nica a ovoalbumina inalada,
analisando-se o lavado broncoalveolar (LBA) aps
24 horas. O rato sensibilizado ovoalbumina apresentou aumento significativo no nmero de eosinfilos no LBA, em comparao com animal controle
sensibilizado com salina, demonstrando a presena
de processo inflamatrio em vias areas inferiores.
Para determinar se a sensibilizao epicutnea
poderia induzir o desenvolvimento de hiper-reatividade em vias areas, os autores realizaram prova de provocao com metacolina 24 horas aps a
inalao da ovoalbumina. Os ratos sensibilizados a
ovoalbumina demonstraram sensibilidade dez vezes
maior metacolina do que os ratos do grupo controle.
Em resumo, esse estudo comprovou de forma
bastante convincente que a inalao nica de antgeno suscita resposta alrgica sistmica e aumento
na reatividade de vias areas metacolina em ratos
sensibilizados por via cutnea (Figura 7).
D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a
81
Alrgeno
Eczema atpico
Citocinas padro
Th2 e Th1
IgE srica elevada
Eosinofilia
Spergel JM et al. Jaci2003;112:S118-27
Alrgeno
Eosinofilia em vias
areas
HRB
ASMA
82
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C ap t u l o 6
C a p t u lo 6
a pele onde, e num segundo contato com o antgeno, passar a sintetizar citocinas de padro Th2
(Figura 8).
Entretanto, alguns desses linfcitos Th2 de memria podem no migrar para a pele, mas cair na
corrente sangunea via ducto torcico, localizandose nos mais diversos tecidos, inclusive mucosas nasal
e brnquica. Nos doentes com dermatite atpica,
esse direcionamento para outros tecidos facilitado
pela manuteno do perfil Th2, em nvel sistmico,
atravs do predomnio no sangue perifrico de clulas padro Th2, e do aumento da expresso de
IL-13.
Num segundo contato com o antgeno, desta vez
por via inalatria, o paciente pode apresentar sintomas de rinite e/ou asma, pois as clulas apresentadoras de antgenos presentes na mucosa respiratria podem interagir com os linfcitos previamente
sensibilizados por via epicutnea, levando sua ativao e liberao de citocinas, com conseqente
recrutamento e ativao de eosinfilos, produo
de IgE, degranulao mastocitria, ativao de clulas epiteliais, secreo de muco e proliferao da
musculatura lisa brnquica (Figura 9).
Sangue
Pelo exposto at o momento sobre a marcha atpica, possvel considerarmos que terapias que modifiquem a gravidade da dermatite atpica em crianas
possam diminuir o risco do eventual desenvolvimento
de sintomas de asma. Mas qual seria a droga ideal
para o controle precoce dos sintomas de DA? Na tentativa de responder a essa questo, diversos estudos
com anti-histamnicos foram realizados nos ltimos
15 anos. Os principais esto descritos a seguir:
Em estudo randomizado, Likura et al. administraram a 121 crianas com DA, na faixa etria de
1 a 36 meses, cetotifeno ou placebo. A droga foi
utilizada em crianas sem diagnstico prvio de
asma. Aps 12 meses de estudo, observou-se que
nas crianas com IgE srica elevada que fizeram
uso de cetotifeno houve diminuio significativa no
desenvolvimento de asma, em comparao com o
grupo de controle. No foram observadas diferenas no desenvolvimento daquela doena respiratria nas crianas com nveis sricos de IgE dentro do
normal.
Epiderme
Clula T
nativa
Derme
Clulas de
Langerhans
Clula T
ativada CLA +
Ativao
de clula T
e
liberao
de citocinas
Linftico
aferente
HEV
Clula T-CLA +
Linftico
aferente
Ndulo linftico
da pele
Linftico
aferente
Antgeno
D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a
83
C ap t u l o 6
Rinite
alrgica
Alrgeno
Th2 clula
IL-4, 5
Eosinfilo
IL-13
Alrgeno
B clula
IgE
IgE
Th2 clulas
Ndulo linftico
Asma
APC
Dermatite
atpica
LC
Mastcito
84
D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a
C a p t u lo 6
Esquema de tratamento flexvel, para tratar a DA
In
te
ns
i
Nvel 2
Primeiros sinais e sintomas de DA:
eritema leve a moderado, prurido
da
de
Nvel 1
Pele seca
Nvel 3a
Ausncia de controle com o
tratamento anterior
Nvel 3b e 4
Ausncia de controle.
Dever ser iniciado
pelo mdico
Nvel 4
da
do
en
a
Nvel 3a
Nvel 2
Nvel 1
Nvel 3b
Droga de
resgate
oral
pimecrolimo
ou veculo
2x/dia
pimecrolimo
ou veculo
2x/dia
CE tpico de
alta potncia
Deciso mdica
Fluticasona creme
Pimecrolimos
ou veculo
2x/dia
Emoliente
A expectativa para a divulgao dos primeiros resultados da pesquisa, previstos para 2006, grande,
pois a utilizao dessa classe de drogas pode abrir nova
perspectiva no s no tratamento em longo prazo da
dermatite atpica, j extensivamente demonstrado,
mas tambm na preveno da marcha atpica.
LITERATURA RECOMENDADA
Bergmann RL et al. Atopic dermatitis in early infancy
predicts allergic airway disease at 5 years. Clin Exp Allergy.
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C ap t u l o 6
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Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of
1173-9.
1225-32.
55: 591-9.
S37-40.
D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a
C a p t u l o 7
Quadro clnico
Zilda Najjar Prado de Oliveira
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. INTRODUO
O estudo das manifestaes clnicas da dermatite
atpica tem grande importncia na infncia, j que
doena mais prevalente nesta faixa etria do que na
idade adulta. Acomete precocemente a criana, sendo
que em 85% dos casos se inicia durante o primeiro
ano de vida, geralmente por volta do terceiro ms. Porm aproximadamente 20% podem apresentar a doena antes deste perodo. Em 95% dos casos a doena
se inicia antes dos 5 anos de vida, e menos de 1% tem
incio na idade adulta.
Os raros casos de acometimento antes dos 3 meses
de vida, principalmente entre a segunda e sexta semanas, devem ser diferenciados da dermatite seborria,
mais freqente nesta faixa etria. Em qualquer das fases
existem manifestaes invariveis, quais sejam: pele seca,
prurido e curso crnico, com surtos de agudizao.
O prurido sintoma constante e sempre importante, acompanhando a dermatite atpica em todas as
suas fases. Os atpicos tm limiar de prurido baixo e
os estmulos pruridognicos, especficos ou inespecficos, produzem coadura intensa, o que interfere nas
atividades diurnas e no sono. A intensidade do prurido
depende do limiar individual e da gravidade do quadro. Ele causado pela liberao de mediadores que
excitam as terminaes nervosas cutneas, sendo os
estmulos levados ao crtex cerebral pelas vias nervosas. H vrios outros mecanismos implicados no desencadeamento do prurido, os quais so apresentados
no captulo Fisiopatologia.
Geralmente as escoriaes, devido ao ato de se
coar, esto presentes desde os 3 meses de idade e
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87
C ap t u l o 7
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podem permanecer localizadas nestas reas ou estender-se, atingindo toda a face, o pescoo (Figura
5), a superfcie de extenso dos membros e, nos casos mais graves, generalizar-se (Figura 6).
O prurido varivel, sendo freqentemente intenso, determinando estado de agitao na criana e
dificuldade para manter o sono. Aps os trs meses
C a p t u lo 7
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D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o
C a p t u lo 7
fase infantil. A afeco pode permanecer at a puberdade ou desaparecer no decorrer da infncia.
4. ECZEMA ATPICO DO ADOLESCENTE E DO
ADULTO
Atinge preferencialmente as reas de flexo,
como cervical, antecubital e popltea, sendo tambm
freqente em punhos, mos e mamilos (Figuras 10
e 11). A face geralmente acometida, apresentando
palidez e leses eczematosas, particularmente nas
regies perioral e periorbital (Figuras 12 e 13). As
leses tendem a ser mais difusas, eritematosas, descamativas, sendo pouco exsudativas (Figuras 14). O
prurido geralmente intenso, levando a escoriaes
e liquenificao, no sendo muito comum a ocorrncia de infeco secundria (Figuras 15 e 16).
A xerose da pele proeminente e se apresenta
com descamao fina disseminada. A evoluo ocorre por surtos, com perodos de melhora e agudizao, podendo eventualmente haver generalizao do
quadro e eritrodermia.
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91
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C a p t u lo 7
pigmentao periorbital mais freqente em jovens
portadores de manifestaes respiratrias (asma e/ou
rinite);
Palidez cutnea: desde os primeiros anos de vida, de
origem desconhecida, sendo mais freqente nos pacientes portadores de manifestaes respiratrias.
6. FORMAS CLNICAS ATPICAS
Polpite descamativa: descamao e eritema das polpas digitais das mos e dos ps, chegando a produzir
fissuras muitas vezes dolorosas. Pode haver inflamao das dobras periungueais, levando a distrofias ungueais. Ocorre mais freqentemente na infncia e no
perodo pr-puberal (Figuras 19 e 20);
eczema disidrosiforme consiste em microvesculas
na lateral dos dedos das mos e/ou dos ps e nas palmas e plantas. Este quadro mais freqente em atpicos, chegando a 22% nas crianas atpicas. Deve-se
sempre fazer o diagnstico diferencial com mcide ou
dermatofitose;
dermatite crnica de mos e ps leses eritematosas e descamativas que podem se liquenificar, atingem o dorso das mos e, menos freqentemente, dos
ps (Figura 21). A dermatite crnica das mos mais
freqente em adolescentes e adultos, nos quais pode
ser a nica manifestao ou o primeiro sinal da doena. A dermatite crnica dos ps caracteriza-se por
quadro de eritema e descamao crnicos das plantas, acometendo principalmente crianas dos 6 aos 13
anos. Muitas vezes confundido com dermatofitose
ou dermatite de contato por calados, meias sintticas
ou sabes (Figura 22);
queilite e dermatite perioral podem ser consideradas um dos estigmas da dermatite atpica, j que
acompanham praticamente todas as fases evolutivas
da doena, sendo mais freqentes em adolescentes e
adultos. Pode haver apenas descamao crnica dos
lbios, descamao com fissuras , queilite angular e
eczema perioral (Figuras 23 e 24). O ressecamento e a
descamao dos lbios pioram especialmente no frio,
sendo intensamente pruriginosos;
dermatite dos mamilos e da vulva forma bastante
incomum, mais freqente em adolescentes e adultos.
Caracteriza-se por descamao e eritema crnicos que
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C ap t u l o 7
Figura 23 Queilite descamativa nos lbios e queilite angular em criana de 7 anos de idade
94
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podem evoluir para liquenificao. Sempre se deve fazer o diagnstico diferencial com dermatite de contato;
dermatite do couro cabeludo geralmente manifesta-se como leses secretantes e crostas hemorrgicas muito pruriginosas que se infectam facilmente. O
diagnstico diferencial deve ser feito com a dermatite
seborrica;
variante folicular ocorre mais freqentemente nas
raas negra e amarela, levando quase sempre hiperpigmentao ps-inflamatria. Na forma folicular, as
leses so ppulas pequenas, de distribuio folicular,
que atingem tronco, pescoo e joelhos, podendo se
disseminar. O diagnstico diferencial deve ser feito
com a escabiose;
variante papular ou prurigo-eczema a forma papular se apresenta como leses papulosas e eritematosas simtricas, intensamente pruriginosas, principalmente nas faces extensoras das extremidades, joelhos,
cotovelos e dorso das mos, podendo se generalizar
(Figuras 25 e 26). Geralmente h escoriaes e hipo
ou hiperpigmentao residual. Em alguns casos essas
leses podem estar associadas s leses eczematosas,
recebendo a denominao de prurigo-eczema (Figura
27);
padro invertido erupo papulopruriginosa geralmente formando placas liquenificadas ou leses
eritematodescamativas, localizadas em cotovelos e
joelhos. As leses so intensamente pruriginosas e o
diagnstico diferencial deve ser feito com a psorase
(Figura 28);
C a p t u lo 7
Figura 29 Eczema numular: leses eczematosas numulares disseminadas em membros inferiores de criana com dermatite
atpica
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C a p t u lo 7
Figura 34 Pitirase alba. Leses hipocrmicas, descamativas no dorso e na face de criana com dermatite atpica
Talvez por ser enfermidade de curso benigno, pouca importncia se tem dado s suas possveis complicaes. As principais so:
reaes anafilticas devido hiper-reatividade a
alrgenos. Podem ocorrer com o uso de vacinas ou
medicamentos (como a penicilina);
infeces bacterianas so as complicaes mais
freqentes. Causadas geralmente pelo Staphylococcus
aureus e menos freqentemente pelo Streptococcus
piogenes. Pode haver supercolonizao pelo S. aureus,
responsvel por surtos de piora ou manuteno da dermatite com concomitante piora do prurido, embora raramente se observem infeces graves (Figura 36);
infeces virais verrugas, moluscos e herpes so
de ocorrncia mais freqente nos atpicos. A complicao mais importante a erupo variceliforme de
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Tabela 1
1989
ndice de Rajka e
Langeland
1989
Hanifin JM
1989
ADASI
1991
1998
1993
SASSAD
1996
MRSA
1998
EASI
1998
ADAM
1999
TIS
1999
EASI reviso
2001
SCORAD
1990
CDLQI
1995
CADI
2001
98
D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o
retardo de crescimento ocorre geralmente nos casos graves, extensos ou eritrodrmicos. A causa exata
desconhecida, porm questiona-se se pela prpria
doena ou pelo uso de corticoterapia sistmica;
alteraes oculares mltiplas alteraes oculares
tm sido descritas associadas dermatite atpica: ceratoconjuntivite, uvete, prurido, alteraes na retina,
fotofobia, catarata subcapsular, ceratocone (somente
em casos muito graves e em adolescentes ou adultos).
C a p t u lo 7
Tabela 2
(E + I + Ex + L) x rea x 0,1
Membros superiores
(E + I + Ex + L) x rea x 0,2
Tronco
(E + I + Ex + L) x rea x 0,3
Membros inferiores
(E + I + Ex + L) x rea x 0,4
A catarata a alterao mais freqente, ocorrendo em torno de 10% dos casos. Na infncia de
ocorrncia ocasional, sendo mais freqente em adolescentes e adultos, principalmente nos casos mais
graves de dermatite atpica. A incidncia varia de
4% nas formas leves at 21% nas graves e crnicas.
A catarata subcapsular posterior e parece ter relao com o tempo de evoluo e a gravidade da doena, sendo mais freqente nos pacientes com leses
crnicas na face (Figura 39). Na dermatite atpica
grave, de longa evoluo e com leses na face, deve
ser feito exame oftalmolgico peridico objetivando
deteco precoce de afeco ocular.
9. PROGNSTICO
doena crnica caracterizada por perodos de
exacerbao e remisso, geralmente com incio na
infncia e prognstico varivel.
A perspectiva em longo prazo, para a maioria dos
doentes, boa. Embora as estimativas variem, cerca
de 50% dos casos melhoram aps o primeiro ano
de vida e aproximadamente 80% dos indivduos com
dermatite atpica tm resoluo espontnea na adolescncia. Os demais tm reduo da freqncia e da
gravidade dos sintomas.
Outras manifestaes do terreno atpico podem
ocorrer, como a asma (a partir dos 5-6 anos de idade)
e a rinite sazonal (a partir da adolescncia). No existe elemento clnico ou biolgico que permita prever
essa evoluo.
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Diepgen TL, Fartasch M, Hornstein OP. Evaluation and
D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico
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C ap t u l o 8
Tabela 1
Tabela 2
104
Exame dermatolgico
Histria clnica
1. Xerose/ictiose/hiperlinearidade palmar
asteatose
2. Acentuao perifolicular
hiperlinearidade
palmar
tendncia a infeces
cutneas
ceratose pilar
conjuntivites
recorrentes
ictiose vulgar
pregas infra-orbitais
de Dennie-Morgan
tendncia a dermatites
inespecficas de mos
e ps
pitirase alba
dermografismo branco
hipersensibilidade
alimentar
palidez ou eritema
facial
queilite
urticria colinrgica
eczema de mamilo
enxaqueca (?)
pregas anteriores no
pescoo
hipersensibilidade ao
nquel
Prurido;
quadro eczematoso. Na infncia, em face, superfcies extensoras e regio cervical; no adulto, acometimento flexural, poupando virilha e axilas);
curso crnico e recidivante.
acentuao
perifolicular
Dados complementares
escurecimento
periorbital
alopecia areata
hipersensibilidade
cutnea tipo 1
sinal de Hertog
catarata
rarefao de
sobrancelhas
ceratocone
4. Fissuras peri/retroauriculares
Incio precoce;
atopia (reatividade IgE);
xerose.
1.3. CRITRIOS ASSOCIADOS
ceratose pilar/ictiose vulgar/hiperlinearidade palmar;
resposta vascular atpica;
C a p t u lo 8
acentuao perifolicular;
alteraes oculares/periorbitrias;
leses periorais/periauriculares.
Apesar de diferenas entre os critrios j estabelecidos, todos apresentam dados clnicos de relevncia
comum, como dermatite eczematosa, xerose, prurido
e antecedentes de atopia. Todos os critrios levam ao
diagnstico de DA, e as diferenas esto nas variaes
do quadro clnico e da intensidade de comprometimento da doena.
Devemos lembrar que qualquer um destes critrios
pode aparecer em outras doenas, existindo casos de
DA em que estes so insuficientes para o diagnstico.
Alm disso, os critrios secundrios tm sido objeto de
revises que questionam a especificidade e a sensibilidade diagnstica.
2. HISTRIA NATURAL DA DOENA
O curso crnico, com perodos de exacerbao
e remisso. Aproximadamente 60% dos pacientes
desenvolvem a doena antes de completar um ano
de idade, e 90%, antes dos 5 anos. Os dados quanto ao curso da dermatose so controversos e parece
que vm acontecendo mudanas com o tempo. A
maior parte dos estudos aponta para cura em 50%
dos casos entre 2 e 3 anos de vida e 75% at a
adolescncia. Ultimamente parece que o nmero de
doentes que continuam com a dermatose na idade adulta est aumentando. Temos notado tambm
mais casos de incio na adolescncia e idade adulta. Os sinais indicativos de persistncia para idade
adulta so envolvimento extenso e nas superfcies
flexoras precocemente e associao com sintomas
respiratrios.
No freqente vermos portadores de DA com
mais de 50 anos, mas, apesar da resoluo do componente eczematoso, muitas conseqncias secundrias ou estigmas persistem pelo resto da vida.
Alguns exames complementares so teis no
diagnstico de DA, como:
hemograma (pesquisa de eosinofilia);
dosagem de imunoglobulina E (IgE) (os seus nveis
correlacionam-se com a gravidade e podem ter valor
prognstico);
105
C ap t u l o 8
seca. Com caneta hidrogrfica delineado o dimetro
da ppula e do eritema. Os resultados so medidos em
milmetros atravs da mdia entre o maior dimetro da
ppula e o dimetro ortogonal de seu ponto mdio.
Uma reao considerada positiva quando a ppula
maior ou igual a 3mm. Devemos sempre comparar
os resultados dos testes com os extratos com os controles negativo e positivo. O uso de anti-histamnicos
orais, por exemplo, far com que o controle positivo
no apresente qualquer reao, o que invalida o teste.
Ao contrrio, pacientes com dermografismo tendem
a apresentar todos os testes positivos, inclusive o controle negativo, tambm anulando a validade do teste.
O prick test est indicado em todas as doenas com
reao de hipersensibilidade do tipo I mediada por IgE.
valioso auxiliar diagnstico na asma e na rinite alrgica. Tambm usado nas alergias alimentares, dermatite atpica e outras doenas. Os principais alrgenos
testados so:
caros da poeira domiciliar (Dermatophagoides
pteronyssinus, D. farinae, Blomia tropicalis, Aleuroglyphus
ovatus, entre outros);
fungos do ar (Penicillium spp., Aspergillus sp.);
plos de animais (co e gato principalmente);
barata (Blatela);
alrgenos alimentares e muitos outros.
2.2. RAST: DOSAGEM DE IGE ESPECFICA
realizado a partir de soro. Utiliza-se anti-soro radiomarcado frente a IgE humana para identificar anticorpos IgE contra alrgenos especficos.
O ensaio pelo sistema alergossorbente mtodo
in vitro para detectar anticorpos IgE especficos circulantes no soro humano. Para isso o soro do paciente
incubado com alrgeno unido a um suporte slido. Se
essa amostra contiver anticorpos IgE especficos para
aquele alrgeno, estes se fixaro ao suporte slido.
Depois da incubao, o suporte slido lavado e extrai-se o excesso de soro experimental. A seguir, o suporte slido incubado com anti-soro radiomarcado
para IgE humana, permitindo ao anti-soro ligar-se aos
anticorpos IgE especficos do alrgeno unido quele.
O suporte slido novamente lavado para eliminar o
anti-soro radiomarcado no-unido. A medida baseia-
106
C a p t u lo 8
107
C ap t u l o 8
108
C a p t u lo 8
cabeludo, e nas crianas maiores, joelhos, cotovelos e
couro cabeludo. As leses podem ser assintomticas
ou pruriginosas, eritematosas e descamativas bem
delimitadas, porm a tpica escama prateada vista
nos adultos no costuma ser encontrada na criana.
A maior dificuldade nos casos de psorase invertida. Por outro lado, nas formas da DA atpicas com
padro invertido, as leses localizam-se nos cotovelos e joelhos, e devem ser diferenciadas da psorase
vulgar;
dermatofitoses (Figura 7) infeces fngicas
superficiais por dermatfitos (formas extensas) e candidoses podem ser rapidamente excludas atravs da
pesquisa de fungos nas leses;
parapsorase (Figura 8) e mesmo algumas formas
de linfoma cutneo devem ser diferenciados da dermatite atpica pelo anatomopatolgico;
lquen simples crnico no adulto o eczema asteatsico e o lquen simples crnico (neurodermite)
devem ser considerados. O prurido e o aspecto eczematoso so comuns a esses quadros e dermatite
atpica, porm a localizao das leses, predominantemente nas reas flexurais, o curso clnico recidivante e os antecedentes de outras formas de atopia associadas favorecem o diagnstico de dermatite
atpica, na infncia o eczema numular considerado
forma atpica de DA;
eczema numular (Figura 9) nos adultos, embora as leses sejam eczematosas, no observamos a
distribuio tpica da dermatite atpica;
impetigo principalmente na forma crostosa,
pode se sobrepor s leses da dermatite atpica (impetiginizao) ou ocorrer isoladamente, constituindo
outro diagnstico diferencial importante na infncia.
O eczema recidivante infectado, associado infeco
por HTLV-1, tambm deve constar do diagnstico diferencial na infncia;
sndrome de Wiskott-Aldrich tem herana recessiva, ligada ao X, e acompanhada de trombocitopenia, infeces bacterianas recidivantes e leses
cutneas muito semelhantes s da dermatite atpica,
porm com crostas hemticas, evoluindo freqentemente com quadro esfoliativo;
sndrome hiper-IgE as leses cutneas so semelhantes, porm o quadro muito grave, com n-
109
C ap t u l o 8
LITERATURA RECOMENDADA
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C a p t u lo 9
Tratamento clssico
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. TERAPUTICA CLSSICA
A dermatite atpica doena crnica e seu tratamento deve ser planejado com perspectiva de longo
prazo. Uma vez estabelecido o diagnstico, o objetivo
o controle da dermatose, ou seja:
1. melhora de sintomas e sinais;
2. preveno das recorrncias;
3. preveno das exacerbaes.
Sendo assim, as seguintes medidas devem ser tomadas:
Educao: O bom relacionamento mdico/paciente
fundamental. O envolvimento familiar, com a compreenso da doena por todos, tambm necessrio.
No devemos poupar tempo nas explicaes sobre a
doena e seu tratamento, para ambos, doentes e familiares. Na Tabela 1 esto os principais pontos que devemos abordar com relao aos fatores desencadeantes.
Cuidados com a pele: Os cuidados com a pele,
como asseio, uso de hidratantes e emolientes, tipo de
Tabela 1
Agentes infecciosos
Fatores emocionais
Staphylococcus aureus
Malassezia sp.
Expectativas ao tratamento
Roupa de l ou sinttica
Desfazer mitos
Temperaturas extremas
Relaes sociais
Baixa umidade
Banhos
Exerccios fsicos e suor
D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co
111
C ap t u l o 9
aplicar hidratante logo aps o banho (at trs minutos). A medicao tpica tambm deve ser aplicada
com a pele ainda levemente mida;
evitar o contato com substncias irritantes como sabes e detergentes;
usar roupas leves, claras, de algodo e evitar contato com l. Lavar todas as roupas novas antes de uslas, assim como remover todo o sabo das mesmas.
No utilizar amaciantes, detergentes e branqueadores
nas roupas;
ao lavar, enxaguar as roupas vrias vezes visando
eliminar resduos de sabo;
no usar roupas novas antes de lavar, pois estas podem conter resduos de formaldedo;
usar sandlias quando possvel e evitar tnis;
evitar roupas apertadas, retirar as etiquetas das
roupas;
roupas ntimas brancas, de algodo e que no dobrem;
manter-se sempre que possvel em temperatura
ambiente estvel, evitando atividades que levem a sudorese. O ideal so temperaturas entre 20 e 24C e
umidade de 45% a 55%. A natao boa opo de
esporte para esses pacientes, principalmente quando a
gua salgada. A gua de piscina prejudicial devido
irritao causada pelo cloro, mas pela necessidade
de esporte podemos permitir, desde que logo aps
seja tomado banho e aplicado hidratante;
orientao do ambiente quanto aos aeroalrgenos:
evitar carpetes, tapetes, cortinas e mveis estofados.
A moblia deve ser feita de madeira plana e no quarto manter somente os objetos necessrios. Retirar
brinquedos de pelcia do quarto e evitar cobertores.
Mesmo aqueles ditos antialrgicos no so adequados, pois o contato de fiapos com a pele estimula a
coceira;
no coar ou atritar a pele, mantendo as unhas bem
curtas para no escoriar.
Ateno especial tem que ser dada ao aspecto
emocional, pois este fator piora o quadro em muitos
casos, principalmente porque a auto-imagem fica abalada. As crianas necessitam, no seu desenvolvimento,
do toque na pele, do carinho, especialmente dos pais.
A criana com dermatite atpica pode ter dificuldades
no seu desenvolvimento psicossocial, pois esse toque
112
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o
C a p t u lo 9
dieta: como j dissemos, o papel dos alimentos
controverso. Os alimentos que mais se associam a alergia em atpicos so leite, soja, ovo e amendoim. Este
ltimo vem ganhando importncia em estudos realizados recentemente. As dietas de excluso devem ser
aconselhadas com base em dados clnicos e laboratoriais relevantes. O ideal a realizao do desafio oral
placebo-controlado.
1.2. HIDRATAO
A DA associada a anormalidades na barreira cutnea que facilitam a penetrao de alrgenos, irritantes
e bactrias com subseqente inflamao. A falta de
importantes lpides do extrato crneo e a inadequada relao entre os componentes (colesterol, cidos
graxos essenciais e ceramidas) aumentam a perda
transepidrmica de gua, ocasionando microfissuras
epidrmicas que tambm podem expor terminaes
nervosas. O melhor conhecimento dessas alteraes
mostrou a necessidade do uso de tpicos visando recompor a barreira cutnea. A hidratao da pele ge-
Tabela 2
Cuidados
Roupas
Evitar fibras irritantes, roupas apertadas, muito quentes ou que provoquem sudorese. J existem roupas especialmente feitas para atpicos
Fumo
Evitar exposio
Emolientes
Infeces
Vacinas
Exposio solar
Alrgenos alimentares
Aeroalrgenos
Plen
Janelas fechadas nas estaes de pico, aerao, usar filtros, evitar exposio
D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co
113
C ap t u l o 9
Tabela 3
Mecanismo
Exemplo
Indicao
Efeitos colaterais
Umectante
Glicerina
Sorbitol
Uria
Alfa-hidrxi cidos
Xerose
Ictiose
Irritao (uria e
cido ltico em
concentraes altas)
Emolientes
Colesterol
Ceramidas
cidos graxos
Esqualeno
Xerose
114
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o
C a p t u lo 9
sos provocados como pela possibilidade de induo de
dependncia da droga.
1.6. ANTI-HISTAMNICOS
So usados na tentativa de diminuir o prurido, mas
sua ao no efetiva em todos os pacientes. Temos
preferncia pelos anti-histamnicos clssicos pela sua
ao sedativa, tais como: hidroxizina, clemastina, difenidramina e outros. Alguns estudos mostraram eficcia
da cetirizina e da ebastina. Em alguns doentes associamos anti-histamnico sedativo noite e no-sedativo
pela manh (loratadina, fexofenadina, desloratadina,
cetirizina ou ebastina).
1.7. ANTIBITICOS
D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co
115
C ap t u l o 9
com 500mg. Em crianas pequenas, podemos formular 300mg em emulso, administrando at 1.200mg
ao dia, porm o gosto no agradvel e muitas vezes no tolerado. Em estudo realizado no Brasil, no
Instituto da Criana do HCFMUSP, foi mostrado que,
mesmo sem alterar significativamente os nveis de
cido gama-linolnico e di-homo-gama-linolnico, a
suplementao de leo de borage em crianas com
Favor
dermatite atpica melhorou os escores de gravidade.
confirmar
Uma ao muito boa na hidratao da pele alcanada, o que parece auxiliar no tratamento.
1.9. ULTRAVIOLETA
boa opo para aqueles pacientes resistentes s
outras terapias. Geralmente o sol melhora a DA. A
UVA apresenta maiores benefcios do que a UVB isoladamente. O melhor espectro de ultravioleta para tratamento de dermatite atpica UVA-1 (360 a 400nm)
em altas doses, como 130J/cm2. O mximo seriam ciclos de exposies ao ano. Foi proposto que os alvos
da UVA-1 seriam eosinfilos e clulas de Langerhans.
A indicao para casos moderados a graves. A fotoquimioterapia pelo mtodo PUVA tambm indicada
nos casos graves, mas com cautela devido ao risco de
cncer de pele e outras complicaes. A UVB de banda
estreita til na DA crnica e grave em alguns casos.
1.10. TERAPIA ANTIVIRAL
Infeces virais ocorrem com maior freqncia nos
atpicos, com tendncia a disseminao. Uma das
maiores complicaes da dermatite atpica a chamada erupo variceliforme de Kaposi. Os mdicos
devem estar atentos a essa afeco, pois o tratamento
antiinflamatrio, ao contrrio do antiviral, pode piorar
essa condio. Ao menor sinal de infeco herptica,
recomenda-se uso de drogas como aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir. Recentemente outra droga vem sendo testada com bons resultados: o cidofuvir.
O molusco contagioso, causado pelo poxvrus,
outra infeco viral comum nos atpicos. Embora a
tendncia seja a regresso espontnea, o tratamento
acelera a cura e oferece maior conforto ao paciente e aos pais. Evitamos a curetagem em crianas pe-
116
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o
C a p t u lo 9
Darsow U, Lbbe J et al. Position paper on diagnosis and
286-95.
S37.
p. 185-201.
treatment strategies.
D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co
117
C a p t u l o 10
Imunomoduladores e
Imunossupressores sistmicos
e tpicos
Silmara da Costa Pereira Cestari
Mario Cezar Pires
1. SISTMICOS
A dermatite atpica, sendo doena com grande
ativao do sistema imunolgico, requer em muitos
casos drogas com ao imunossupressora. Apresentaremos a seguir as principais drogas com essas
caractersticas, utilizadas no tratamento dessa dermatose, excluindo-se os corticides, j discutidos.
1.1. CICLOSPORINA A
macroldeo imunossupressor potente indicado
inicialmente para prevenir a rejeio de transplantes. Sua indicao para dermatite atpica se deve
ao bom efeito na inibio da secreo de citocinas
de linfcitos T e degranulao de mastcitos. O tratamento com ciclosporina A (CyA) reservado para
formas graves e refratrias aos tratamentos clssicos, tanto em adultos como em crianas.
1.1.1. Mecanismo de ao
A ciclosporina inibe seletivamente os linfcitos
T, suprimindo a resposta celular precoce aos estmulos antignicos. No esquema da Figura 1 visualizamos o mecanismo de ao da ciclosporina nos
linfcitos T.
Na ativao de linfcitos T, aps a ligao do antgeno, via MHC classe II ao receptor de clulas T (TCR)
na membrana, so ativadas duas vias, a saber: diacilglicerol e fosfolipase C. Pela primeira, aps ao da
proteinoquinase C, formado o fator nuclear de clulas T ativadas nuclear (NF-ATn), localizado intranuclearmente. Pela via da fosfolipase C, clcio-dependente,
forma-se o complexo calmodulina-calcineurina fosfatase, responsvel pela defosforilao do fator nuclear
de clulas T ativadas citoslico (NF-ATc). A retirada
das molculas de fsforo do NF-ATc facilita sua entrada no ncleo e nessa localizao, em conjunto com
o NF-ATn, ocorre a transcrio gentica para a secreo de citocinas dos linfcitos T. O primeiro passo no
mecanismo de ao da CyA sua unio aos receptores citoplasmticos conhecidos como imunofilinas,
mais especificamente a ciclofilina A. Este complexo,
ou seja, ciclosporina-ciclofilina, se une calcineurina
fosfatase bloqueando sua ligao com a calmodulina,
o que impede a defosforilao do fator nuclear de clulas T ativadas (NF-AT) citoslico, que dessa maneira
no entra no ncleo da clula para, juntamente com
o NF-AT nuclear, levar a transcrio gentica para a
secreo das citocinas pelo linfcito T. A calcineurina
tambm est envolvida na induo de apoptose e na
ao de linfcitos T citotxicos. Est bem estabeleci-
119
C ap t u l o 10
Ag/MHC
Complexo TCR/CD3
Linfcito T
Fosfolipase C
Tirosina quinase
Diacilglicerol
IP3
Citoplasma
Ca2+
Ciclosporina
Calmodulina
Complexo calmodulinaB calcineurina A, B
Figura 1 Esquema
representativo do
mecanismo de ao da
ciclosporina
Proteinoquinase C
Ncleo
NF-ATn
P NF-ATc
120
C a p t u l o 10
A dose baixa, 3 a 5mg/kg/dia, com reduo lenta e gradativa, pois existe a possibilidade de rebote.
Alguns autores preferem iniciar com 5mg/kg/dia e diminuir a dose gradualmente. Outros comeam com
3mg/kg/dia e caso a resposta seja adequada essa dose
mantida e reduzida lentamente. Se a resposta no
for adequada, a dose aumentada para 5mg/kg/dia.
Esta ltima sistemtica nos parece mais adequada.
A reduo dos sinais e sintomas da dermatite atpica, principalmente prurido, costuma ser rpida. Ressaltamos que devido a seus efeitos colaterais, como
hipertenso arterial e insuficincia renal, assim como
pelo alto custo, devemos ser criteriosos na escolha e
no momento certo para esse tipo de teraputica. Na
avaliao inicial solicitamos:
hemograma;
uria, creatinina;
depurao renal;
enzimas hepticas;
glicemia;
proteinria de 24 horas;
cido rico (um dos efeitos colaterais o aumento deste, chegando a sintomas de gota em indivduos
predispostos);
magnsio srico (pode aumentar);
teste de gravidez para mulheres (os dados quanto
ao uso na gestao so incompletos).
Os exames so repetidos mensalmente, exceo feita a depurao renal e proteinria, solicitadas apenas se
houver elevao dos nveis de uria e creatinina. A presso
arterial deve ser medida antes do incio e semanalmente.
Os efeitos adversos da ciclosporina so monitorveis
e sua principal vantagem a ausncia de mielotoxicidade. O aumento da presso arterial de at 25% do nvel
pr-tratamento indica reduo da dose. Para aumentos
acima de 25% recomendamos a retirada da droga.
Devem ser excludos do tratamento portadores de:
distrbios na funo renal;
alteraes hepticas;
hipertenso arterial sistmica;
histria de cncer ou doena atual;
epilepsia;
gravidez provvel ou possvel;
imunodeficincias primrias ou secundrias;
gota;
121
C ap t u l o 10
de uso inferiores a dois anos. No entanto, devemos
ficar atentos para excees.
Outros efeitos adversos incluem:
aumento do risco de malignidade;
hipermagnesemia;
aumento de cido rico;
erupo acneiforme;
tremores, parestesias, disestesias (em doses altas);
cefalia e piora de enxaqueca (cuidado em portadores desta doena);
hiperplasia gengival;
hipertricose;
foliculite;
nuseas;
vmitos;
diarria;
mal-estar abdominal;
infeces, especialmente as virais.
O uso na lactao e na gestao contra-indicado.
classificada como droga categoria C de segurana, j
que atravessa a barreira placentria e excretada pelo
leite materno.
1.2. AZATIOPRINA
imunossupressor anlogo sinttico da purina natural, derivado da 6-mercaptopurina, indicado para casos
graves de dermatite atpica. Sua atuao sobre DNA e
RNA celular em fase de replicao, provocando citotoxicidade direta, principalmente em linfcitos T e em menor
grau, em linfcitos B, linfcitoscitotxicos, moncitos e
polimorfonucleares. Tambm interfere na sntese de citocinas. Sua prescrio para dermatite atpica objetiva
reduzir a dose de corticides. efetivo em doses de 1
a 2mg/kg/dia em duas a trs administraes. Caso no
haja melhora em seis a oito semanas, pode-se aumentar
0,5mg/kg/dia at o mximo de 3mg/kg/dia. Se em 12 a
16 semanas de tratamento no se alcanar o efeito desejado, a droga deve ser suspensa. A dose inicial estabelecida de acordo com os nveis de tiopurina-metiltransferase (TPMT) eritrocitrios. Isso porque indivduos com
baixos nveis de TPMT (0,3% da populao saudvel)
apresentam maior toxicidade dependente da dose, sendo maior a supresso de medula. droga mielotxica,
e foram descritos casos de carcinognese. No entanto,
122
estudos recentes mostraram que esse potencial carcinognico dependente da idade do paciente e outros fatores influenciam. Outros efeitos colaterais so sintomas
gastrintestinais, infeces oportunistas por vrus e parasitas. H raros relatos de pancreatite aguda necrotizante
mortal. Recomendamos antes do incio do tratamento:
hemograma;
bioqumica com funo heptica e renal;
eletrlitos;
urina I;
dosagem da TPMT.
A azatioprina interage com alopurinol, warfarina e
relaxantes musculares.
1.3. MOFETIL MICOFENALATO
etilster do cido micofenlico, metabolizado para
droga ativa conhecida como cido micofenlico (AMF).
O AMF produzido por vrias espcies de Penicillium
spp. O AMF foi utilizado no tratamento da psorase grave, mas apesar da eficcia, os efeitos colaterais levaram
suspenso do uso teraputico da droga. J o mofetil
micofenalato (MM) produto reformulado com menos
efeitos colaterais e maior biodisponibilidade.
1.3.1. Mecanismo de ao
seletiva no sistema imune por ao em linfcitos T
e B via sntese de purinas. O MM suprime proliferao
de linfcitos T e B e formao de anticorpos. Tambm
age por inibir recrutamento de leuccitos nos locais de
inflamao pela deleo dos nucleosdeos de guanina.
Impede a glicosilao das glicoprotenas dos linfcitos
envolvidos na adeso s clulas endoteliais.
1.3.2. Metabolismo
A absoro por via oral boa e tem metabolismo prsistmico ao AMF. rapidamente conjugado por transferase glicuronil e convertido em glicurondeo glicuronil
micofenalato. Algumas clulas e tecidos, como linfcitos
e epiderme, podem dividir os glicurondeos e convertlos forma ativa. O MM secretado pelo rim.
1.3.3. Esquema teraputico e efeitos colaterais
Recomendam-se 1.000mg a cada 12 horas at a melhora dos sintomas. Os principais efeitos adversos so:
C a p t u l o 10
nuseas;
mal-estar abdominal;
vmitos;
diarria;
leucopenia;
infeces oportunistas (especialmente citomegalovrus);
sepse;
doenas linfoproliferativas;
linfomas.
No h aumento de nefrotoxicidade, hipertenso
arterial ou neurotoxicidade quando usado em conjunto com ciclosporina ou corticides.
1.3.4. Usos na dermatite atpica
H poucos estudos com esta droga na DA e somente em adultos. H reduo dos escores de gravidade em cerca de 70% dos casos. So necessrios
mais estudos.
1.4. TALIDOMIDA
potente antiinflamatrio, imunomodulador noimunossupressor e antiangiognico. Foi introduzido
no mercado em 1956, para tratamento de nuseas
e vmitos, e retirado em 1961, pelos graves efeitos
teratognicos. Em 1965 foi reintroduzido como droga eficaz para controle das reaes hansnicas tipo
eritema nodoso. Hoje em dia a talidomida indicada
em doenas como lpus eritematoso, doena enxerto versus hospedeiro, doena de Chron, hepatocarcinoma e outras, embora somente seja aprovada para
hansenase. alfa-talimido-glutarimida de absoro
gastrintestinal lenta, metabolizada pelo fgado parcialmente via cP450 e por via no-enzimtica. A excreo biliar mnima e menos de 1% eliminada
na urina.
1.4.1. Mecanismo de ao
No totalmente compreendido. H inibio da
quimiotaxia de linfcitos e neutrfilos, assim como da
fagocitose. A ao imunomoduladora se d pela diminuio de citocinas como TNF- e -IFN. Tambm h
reduo da relao CD4/CD8 e aumento da produo
de citocinas Th2 como IL-4 e IL-5.
1.4.2. Precaues
Pela conhecida e grave teratogenicidade a talidomida droga categoria X, sendo expressamente proibido seu uso em grvidas. eliminada pelo smen e os
homens tambm devem precaver-se.
1.4.3. Segurana e efeitos adversos
O efeito indesejado mais freqente a neuropatia
perifrica sensitiva, relacionada dose total. Sugiro em
mdia quatro a seis meses aps o incio do tratamento. O
exame neurolgico e o estudo eletrofisiolgico so teis
antes da teraputica. Tambm podem ocorrer:
sonolncia;
neutropenia (rara);
constipao;
reaes mrbidas.
No deve ser administrada simultaneamente com
depressores do sistema nervoso central como barbitricos, clorpromazina e lcool.
1.4.4. Esquemas de tratamento em DA
A talidomida foi testada em alguns casos graves e
resistentes aos tratamentos clssicos com resultados
variveis. A dose habitual de 50mg/dia para crianas
e 100mg/dia para adolescentes e adultos.
1.5. INTERFERNIOS
So modificadores da resposta biolgica de origem
natural, com propriedades antivirais, antiproliferativas
e imunoestimuladoras. Existem trs tipos principais de
interfernios (IFN): alfa, beta (tipo 1) e gama (tipo 2).
Praticamente qualquer clula pode produzir interfernios alfa e beta em resposta a estmulos adequados,
especialmente vrus ou citocinas (IL-1, IL-2 e TNF-),
enquanto o tipo gama somente secretado pelos linfcitos T ativados e pelas clulas citotxicas naturais.
Foi utilizado, de maneira experimental, principalmente o -IFN, com melhora em casos graves. No entanto, seus efeitos colaterais e alto custo dificultam o
uso na prtica clnica.
1.5.1. Mecanismo de ao
Os efeitos imunomoduladores do -IFN foram mais
bem estudados em relao aos outros tipos. ativa-
123
C ap t u l o 10
dor clssico de macrfagos. A ao imunolgica mais
destacada a modulao dos antgenos do sistema
principal de histocompatibilidade. Os IFNs tipos 1 e 2
podem ter efeitos antagnicos, embora atuem de maneira sinrgica contra vrus e proliferao celular. Eles
estimulam a secreo de IL-1, IL-6 e TNF, aumentam a
relao de clulas CD4/CD8 e diminuem a atividade
citotxica de linfcitos CD8.
1.5.2. Usos na dermatite atpica
caracterstica da DA a produo de elevados nveis de IL-4, que aumenta a secreo de IgE e diminui
-IFN. Estudos in vitro demonstraram que -IFN inibia
a produo de IgE induzida por IL-4, transformando
o perfil de citocinas das clulas T para Th1. A partir
dessas observaes postulou-se que a administrao
de -IFN para pacientes com DA seria efetiva por diminuir nveis de IL-4 e conseqentemente IgE e a resposta Th2. Em estudos clnicos usando -IFN na dose de
50g/m2/dia por via subcutnea mostraram melhora
clnica, com reduo de prurido, eritema, descamao,
xerose, escoriaes e liquenificao durante 22 a 24
meses de tratamento. Tambm houve diminuio de
glbulos brancos totais, neutrfilos e eosinfilos, mas
sem alteraes significativas nos nveis sricos de IgE.
Os doentes mais respondedores foram aqueles com
nveis baixos de IgE e eosinfilos antes do tratamento.
O paradoxo dessa teraputica a melhora clnica sem
alteraes nos nveis de IgE. Mais estudos so necessrios para esclarecer o mecanismo de ao e a validade
desse tipo de terapia para a dermatite atpica.
1.5.3. Efeitos colaterais
So em geral dose-dependentes, leves e reversveis.
Mesmo com a continuidade do tratamento a maioria
tende a melhorar. Eventualmente h necessidade de
reduo da dose. Os principais so:
mialgias;
febre;
calafrios;
cefalia;
artralgias.
O tratamento desses efeitos sintomtico, com
acetaminofen ou outras drogas. Em tratamentos mais
prolongados podem surgir outros problemas, como:
124
fadiga;
letargia;
anorexia;
perda de peso;
mielotoxicidade (altas doses);
hepatotoxicidade (altas doses);
cardiotoxicidade (altas doses);
neurotoxicidade (altas doses).
O custo desse tipo de tratamento elevado. A terapia com -IFN para dermatite atpica deve ser considerada para casos graves e recalcitrantes. So relatados poucos casos de rebote.
1.6. IMUNOGLOBULINA HIPERIMUNE
INTRAVENOSA
Foi empregada em poucos casos de dermatite atpica grave resistentes aos tratamentos tradicionais.
1.6.1. Mecanismo de ao
Foram sugeridas dez aes imunomoduladoras
para a imunoglobulina hiperimune intravenosa (IVIg):
1. bloqueio funcional dos receptores Fc dos macrfagos esplnicos;
2. inibio dos danos mediados por complemento;
3. modulao da produo de citocinas e antagonistas;
4. neutralizao de anticorpos circulantes por anticorpos antiidiotpicos;
5. neutralizao de patgenos envolvidos;
6. bloqueio das interaes Fas por anticorpos anti-Fas
presentes na IVIg, interferindo com a apoptose;
7. unio s molculas de adeso LFA-1 e integrinas;
8. efeitos antiproliferativos;
9. aumento da catabolizao de anticorpos;
10. aumento da afinidade do receptor para glicocorticides.
1.6.2. Usos na dermatite atpica
Os estudos incluram poucos doentes e no foram
controlados. A maioria relatou melhora acentuada. A
dose mais comumente indicada de 0,4mg/kg/dia por
cinco dias ao ms. O custo do tratamento extremamente elevado. Os efeitos colaterais mais encontrados so:
cefalia;
calafrios;
C a p t u l o 10
mialgias;
nuseas e vmitos;
broncoconstrio;
alteraes da presso arterial;
taquicardia;
meningite assptica;
reaes anafilticas em portadores de deficincia de
IgA (contra-indicao formal).
A maior parte desses efeitos relacionada velocidade de infuso, que deve ser o mais lenta possvel.
1.6.3. Precaues
Realizar eletroforese de imunoglobulinas antes do
incio para determinar os nveis de IgA, pois indivduos
deficientes dessa imunoglobulina so predispostos s
reaes anafilticas com a IVIg.
1.7. INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS
Os leucotrienos so mediadores da inflamao derivados do cido araquidnico, fosfolipdio da membrana celular, por ao da 5-lipoxigenase. A palavra vem
de leuco pela atividade em leuccitos e trieno devido
presena de trs ligaes duplas conjugadas na molcula. O cido araquidnico encontra-se esterificado na
membrana fosfolipdica e aps estmulo liberado pela
ao da fosfolipase A2. H duas vias metablicas: a da
cicloxigenase, que vai dar origem s prostaglandinas, e
a da lipoxigenase, responsvel pela produo dos leucotrienos. Tm propriedades vasoativas, quimiotticas
para polimorfonucleares, inibem contrao de msculo
liso produzindo broncoconstrio, secreo de muco
nas vias respiratrias e alteraes cutneas. Os leucotrienos so divididos em dois grandes grupos, a saber:
LTB-4 potente indutor da quimiotaxia de neutrfilos, importante na patognese de doenas como psorase, sndrome de Sweet e outras;
LTC-4, LTD-4, LTE-4 aes principalmente vasoativas, com broncoconstrio e anafilaxia. Foi demonstrado in vitro que os leucotrienos, em bases moleculares,
chegam a ter potncia mil vezes maior que a histamina. Participam da patognese de doenas como asma
e rinite alrgica.
Tendo em vista a participao desses produtos em
vrias doenas, foram idealizados meios de inibio de
sua produo ou ao. Os leucotrienos podem ser inibidos por bloqueio da 5-lipoxigenase ou indiretamente antagonizando os receptores cistenil-LT.
Os inibidores de 5-lipoxigenase e os antagonistas
de receptores melhoram a funo pulmonar e os sintomas da asma.
Os antagonistas de receptores cistenil-LT existentes
so: zafirlucaste, montelucaste e pranlucaste. Esses
medicamentos no tm ao broncodilatadora prpria, mas aumentam o volume expiratrio e podem
ser potencializados pela associao com anti-histamnicos e corticides. So drogas teis no tratamento de
asma, rinite alrgica e doena intestinal inflamatria.
Foram tambm experimentados em dermatite atpica, psorase, urticria, doenas bolhosas, colagenoses,
sndrome de Sjgren e doena de Kawasaki.
Ainda so drogas em desenvolvimento para o tratamento da dermatite atpica e devem ser reservados
para casos resistentes aos tratamentos clssicos. A
maioria dos estudos foi realizada em pacientes com
asma associada.
1.8. ANTICORPOS MONOCLONAIS
At o presente h dois tipos:
contra IgE;
contra interleucinas.
Devido aos nveis elevados de IgE encontrados em
muitos casos de asma e dermatite atpica, foram sintetizados anticorpos monoclonais (AcMC) contra essa
imunoglobulina.
O omalizumab anticorpo recombinante humanizado dirigido contra IgE na tentativa de inibio do
sistema imune nas reaes alrgicas tipo I. Atua diretamente na ligao da IgE com seu receptor FC de alta
afinidade. Foi utilizado por via intravenosa, inalatria e
subcutnea em casos de asmas moderada e grave com
IgE elevada. Houve diminuio dos nveis desta imunoglobulina em at 98% em relao ao placebo, com
reduo da exacerbao da asma. A droga foi bem
tolerada, mas h necessidade de estudos de segurana
em longo prazo.
O basiliximab anticorpo quimrico que se une
cadeia alfa da IL-2 (CD25), inibindo a inflamao gerada por essa interleucina. Foi utilizado em DA e pso-
125
C ap t u l o 10
rase graves. Os resultados foram promissores, mas h
necessidade de mais estudos. Pode ser usado isoladamente ou em associao com ciclosporina.
Os anticorpos monoclonais so alternativas para o
tratamento de formas graves de dermatite atpica no
futuro. O ideal seriam anticorpos contra os linfcitos
Th1 ou Th2 que apresentam falhas ou seletivamente
contra as citocinas envolvidas.
HO
CI
H
CH3
H3CO
CH3
H3CO
O
H3C
H
H3C
OH
H O
OH
CH3
N
O
O
CH3+H2O
OH
H 3C
H3CO
CH3
OCH3
Tacrolimos
822,05 Da
126
O tacrolimo e o pimecrolimo so compostos macroldeos ou macrolactmicos com propriedades imunomoduladoras e estrutura qumica similar.
O
CH3
OH
H3C
H3CO
CH3
OCH3
Pimecrolimos
810,48 Da
Figura 2 Tacrolimo
e pimecrolimo:
macrolactmicos
estruturalmente similares
C a p t u l o 10
terides tm tamanho predominantemente abaixo de
500Da, enquanto os inibidores da calcineurina tm tamanhos acima de 800Da (pimecrolimo: 810,48Da; tacrolimo: 822,05Da). Portanto, os corticosterides tm
penetrao muito maior, tanto na pele lesada como na
s. Se por um lado isso interfere na eficcia teraputica dos corticides, por outro aumenta a possibilidade
de efeitos colaterais e absoro sistmica das drogas.
Os inibidores tpicos da calcineurina so muito
mais lipoflicos do que os corticosterides, principalmente o pimecrolimo, resultando em grande afinidade
pelas estruturas da pele e baixa absoro no sistema
circulatrio. Isso faz com que essa classe seja mais segura para uso por longo prazo do que os corticosterides tpicos.
O pimecrolimo mais lipoflico do que o tacrolimo,
tendo maior afinidade pela pele e menor penetrao
atravs desta para a circulao sangunea, portanto,
no produz imunossupresso sistmica.
2.3. TACROLIMO
O tacrolimo (FK 506) um macroldeo produzido
pelo Streptomyces tsukubaensis, fungo que se encontra no solo das montanhas Tsukuba, no Japo, isolado
pela primeira vez em 1984.
imunossupressor potente utilizado primeiramente
na forma oral em pacientes submetidos a transplantes
para prevenir a rejeio do rgo transplantado. Sua
potncia de dez a cem vezes maior que a ciclosporina em bases moleculares. A concentrao sangunea
do tacrolimo em doses teraputicas por via oral oscila
entre 5 e 20ng/ml. Os efeitos colaterais incluem imunossupresso sistmica, tolerncia anormal glicose,
infeces, nefrotoxicidade, neurotoxicidade e hipertenso. Esses riscos limitam seu uso por via oral nos
doentes com dermatite atpica.
Quando usado topicamente tem melhor absoro
do que a ciclosporina, pelo menor tamanho de sua
molcula (peso molecular do tacrolimo: 822Da; peso
molecular da ciclosporina: 1203Da). Sua absoro
sete vezes maior na pele afetada do que na pele saudvel.
utilizado em concentraes de 0,03% e 0,1%
em ungento, com aplicao duas vezes ao dia at
127
C ap t u l o 10
cutneas, podendo ser aplicado em crianas a partir
dos 3 meses de idade. Nos EUA, no entanto, foi liberado a partir dos 2 anos de idade.
No deve ser aplicado em reas com infeco cutnea bacteriana ou viral ativa. No existem dados suficientes em relao ao seu uso durante a gravidez e
a lactao, portanto s recomendamos a prescrio
quando os benefcios para a me forem maiores do
que o risco para o feto, sendo aconselhado interromper o uso durante a lactao ou suspender a prpria
lactao se for imprescindvel manter o uso da medicao.
O pimecrolimo tem apresentao em creme, na
concentrao de 1%, devendo ser aplicado duas vezes
ao dia em camada fina sobre a pele afetada. Pode ser
usado em reas sensveis como face, plpebras, regio
cervical e dobras da pele. Aps a resoluo das leses
a medicao deve ser interrompida, sendo novamente
utilizada aos primeiros sinais ou sintomas da DA. Caso
as leses persistam por mais de seis semanas a teraputica deve ser reavaliada.
2.5. MECANISMO DE AO
Para entendermos como agem os inibidores tpicos
da calcineurina, pimecrolimo e tacrolimo, assim como
outros imunomoduladores, precisamos conhecer o
mecanismo de ativao dos linfcitos T. A ligao do
antgeno ao receptor de clulas T (TCR) na membrana
deste leva ativao de duas vias: da fosfolipase C e
diacilglicerol. Outros estmulos, tais como superantgenos e auto-antgenos, tambm ativam essas vias. A
via do diacilglicerol, por sua vez, atravs de vrias enzimas, formar no ncleo do linfcito T o fator nuclear
de clulas T ativadas nuclear (NF-ATn). A via da fosfolipase C clcio-dependente e resultar na formao
do complexo calmodulina-calcineurina. A calcineurina
fosfatase responsvel pela defosforilao do fator
nuclear de clulas T ativadas citoplasmtico (NF-ATc).
Essa defosforilao propiciar a entrada do NF-ATc no
ncleo do linfcito T, que se combinar com o NF-ATc
para levar o sinal para o RNA para a transcrio dos
genes para a secreo das citocinas (IL-2, gama IFN
para Th1, IL-4, IL-5, IL-13 para Th2). Toda essa seqncia est detalhada na Figura 3.
128
C a p t u l o 10
Ag/MHC
Complexo TCR/CD3
Linfcito T
Fosfolipase C
Tirosina quinase
Diacilglicerol
IP3
Ca2+
Citoplasma
Proteinoquinase C
Calmodulina
Complexo calmodulinaB calcineurina A, B
Ncleo
NF-ATn
P NF-ATc
Transcrio dos genes das citocinas Th1 e Th2
ICAM-1. O pimecrolimo no depleta as clulas de Langerhans, como ocorre com os corticosterides, nem
afeta o eixo hipotlamo-hipofisrio ou as glndulas
supra-renais.
Os inibidores tpicos da calcineurina no afetam
os fibroblastos nem a sntese de colgeno e, portanto,
no induzem a atrofia cutnea. No afetam o endotlio dos vasos sanguneos cutneos e por isso no produzem telangiectasias. No afetam os ceratincitos.
Sua absoro no cumulativa e at o momento no
foram relatados efeitos colaterais sistmicos.
2.6. ESTUDOS DE EFICCIA E SEGURANA
Os dados de eficcia e segurana do pimecrolimo
e do tacrolimo foram avaliados em mais de 18 mil pa-
129
C ap t u l o 10
Alrgeno
Pimecrolimo
Tacrolimo
C.L.
MHC
TCR/CD3
Ca+
Linfcito T
Calcineurina
Macrofilina 12
Figura 4 Mecanismo
de ao dos inibidores
tpicos da calcineurina.
O bloqueio da calcineurina fosfatase impede
a desfosforilao do
NF-ATc, impossibilitando
sua entrada no ncleo
e a transcrio para a
secreo das citocinas do
linfcito T
Calmodulina ativada
Calcineurina
fosfatase
Desfosforilao
NF-ATc
cientes com dermatite atpica. Excelente reviso sistemtica desses estudos foi realizada pelo grupo de
trabalho europeu em dermatite atpica(2).
Os ensaios clnicos com os dois agentes comprovaram que pimecrolimo e tacrolimo so bem tolerados
e propiciam benefcios clnicos substanciais no tratamento da DA. O efeito colateral mais comum associado aos dois agentes ardor e sensao de queimao
leve a moderada no local de aplicao, geralmente
transitria e no interferindo com o tratamento. Este
efeito mais comumente observado com o tacrolimo.
Esse efeito decorrente da prpria perda de barreira
da pele atpica. A melhora desses sintomas, observada em poucos dias de tratamento, fruto da recuperao da barreira lesada. Para minimizar o ardor
recomendamos a aplicao de creme hidratante antes
dos imunomoduladores tpicos, principalmente nos
primeiros dias de tratamento.
Ambos previnem os surtos e so associados a melhora progressiva e duradoura dos sinais e sintomas
da DA em longo prazo. No entanto, apresentam diferena em eficcia. Ambos so eficazes na DA leve
e moderada, mas apenas o tacrolimo efetivo na DA
grave. Juntos so efetivos em todo o espectro da do-
130
Blo
FK-BP-12
eio
qu
Complexo
NF-ATn
NF-ATc
NF-AT
XXXXXXXXXX
DNA
C a p t u l o 10
Atividade da dermatite atpica
Leve
Moderada
Grave
Classe III
Classe II
Classe I
Tacrolimo
Pimecrolimo
Eficcia
Figura 7 Melhora
das leses da face
aps oito dias de
uso de pimecrolimo
131
C ap t u l o 10
Tabela
Pimecrolimo 1% creme
Adultos
n = 316
Crianas
(2-15 anos)
n = 255
Adultos
n = 328
Crianas
(2-17 anos)
n = 272
Ardor
47
26
26
Prurido
25
25
Alergia
22
15
NS
NS
Influenza
22
35
12
15
Infeco
14
NS
NS
Eritema
12
Herpes simples
12
Foliculite
11
Piodermite
11
11
Cefalia
10
18
25
Asma
16
Faringite
10
Tosse
15
16
Febre
18
12
NS
NS
26
11
NS
NS
14
Eventos adversos
Nasofaringite
Bronquite
Reao local
Adaptado de European Working Group on Atopic Dermatitis. Br J Dermatol 2004; 151(Suppl. 70): 3-27.
colocasse aviso na embalagem desses produtos quanto ao risco aumentado de cncer de pele e linfomas.
Isso ocorreu devido a alguns casos isolados relatados
e estudos realizados em animais de laboratrio com
doses 27 vezes maiores de pimecrolimo oral induzindo
linfoma. Em reviso de todos as publicaes e relatos
de neoplasias ocorridos em pessoas em uso de imunomoduladores tpicos, a incidncia foi menor do que a
esperada para aquela faixa etria na populao geral.
Vrias sociedades mdicas, incluindo a europia e a
Academia Americana de Dermatologia manifestaramse contrrias posio do FDA, pois at o presente
132
momento no h evidncias de qualquer risco aumentado de neoplasias em doentes usando imunomoduladores tpicos. Alguns estudos j esto sendo realizados na tentativa de elucidar essa questo.
Um estudo recente (2004), randomizado, duplocego, realizado em 19 centros nos Estados Unidos,
comparou pimecrolimo 1% com tacrolimo 0,03%
no tratamento de crianas entre 2 e 17 anos com
dermatite atpica moderada. A populao escolhida para o estudo e a concentrao das medicaes
utilizadas representaram exatamente a situao em
que a indicao dos dois produtos superponvel:
C a p t u l o 10
dermatite atpica moderada e tacrolimo na concentrao de 0,03% para uso na infncia. Essa talvez
seja a nica situao na qual possvel fazer uma
comparao entre os dois inibidores da calcineurina,
pois so produtos com potncias distintas e indicados para diferentes intensidades das leses de DA
(pimecrolimo: DA leve a moderada; tacrolimo: DA
moderada a grave); porm importante ressaltar que
a diferena nos veculos (pimecrolimo creme e tacrolimo ungento) tambm interfere nos resultados de
acordo com a fase evolutiva das leses (aguda, subaguda ou crnica).
Participaram do estudo 141 pacientes (pimecrolimo: n = 71; tacrolimo: n = 70), que utilizaram uma
das medicaes duas vezes ao dia durante seis semanas. Os resultados obtidos demonstraram que no
quarto dia de uso as reaes nos locais da aplicao
foram menos freqentes e de menor durao nos
pacientes que utilizaram pimecrolimo do que nos
que aplicaram tacrolimo. A incidncia de eritema/
irritao foi de 8% dos casos tratados com pimecrolimo contra 19% dos casos tratados com tacrolimo. Esses resultados esto de acordo com os dados
prvios da literatura. Nesses pacientes a durao
do eritema/irritao durante 30 minutos tambm
foi menor no grupo usando pimecrolimo (0%) em
comparao com tacrolimo (85%). Prurido foi relatado em 8% dos pacientes usando pimecrolimo e
20% dos pacientes usando tacrolimo. A incidncia
de queixa de calor ou queimao no local de aplicao foi similar nos dois grupos, porm a durao
da queixa por 30 minutos s se verificou no grupo
utilizando tacrolimo. A avaliao da facilidade de
aplicao foi feita pelo paciente, sendo considerada
excelente ou muito boa em 76% dos pacientes do
grupo pimecrolimo versus 59% do grupo tacrolimo.
A eficcia foi similar nos dois grupos na avaliao do
43 dia. Os dois tratamentos foram bem tolerados,
sem eventos adversos inesperados.
A concluso do estudo foi que o pimecrolimo creme a 1% tem melhores atributos de formulao e
tolerabilidade no local de aplicao do que o tacrolimo ungento 0,03%; as duas drogas so similares
na eficcia e segurana global quando utilizadas em
crianas com dermatite atpica moderada.
Em publicao tambm comparativa dos dois produtos publicada por Paller et al. recentemente foram
analisados trs estudos, sendo dois com crianas e
um com adultos. Um dos estudos incluiu casos de
leve a grave em crianas, enquanto os outros, de moderado a grave. O perfil de segurana foi comparvel
e a eficcia maior ocorreu no grupo tacrolimo. No
entanto, devemos salientar que foi utilizado tacrolimo pomada a 0,1%, mesmo em crianas, nos casos
considerados leves. Sendo assim, no consideramos
os grupos de tratamento comparveis, pois nessa
concentrao era de se esperar maior eficcia do tacrolimo. Alm disso, lembramos que em crianas a
indicao de tacrolimo pomada 0,03%.
2.7. INTERAES MEDICAMENTOSAS
Estudos formais de interao de drogas ainda no
foram realizados. Com base na mnima absoro do
pimecrolimo acredita-se que sua interao com drogas administradas sistemicamente seja de ocorrncia
improvvel. No entanto, recomenda-se cautela no uso
em pacientes que esto tomando drogas inibidoras do
CYP3A e possivelmente do CYP3A4 e bloqueadores
do canal de clcio (Figura 8).
Os inibidores tpicos da calcineurina constituem
nova opo teraputica eficaz e segura no tratamento
da dermatite atpica, sendo a primeira opo teraputica, em 50 anos, para a utilizao de corticosterides.
INTERAES MEDICAMENTOSAS
Inibidores fortes da isoenzima CYP3A
Cetoconazol, itraconazol, fluconazol
Inibidores da isoenzima CYP3A4
Eritromicina
Cimetidina
Bloqueadores do canal de clcio
133
C ap t u l o 10
LITERATURA
RECOMENDADA
134
141: 264-73.
877-93.
S28-S38.
vehicle-controlled
for
trial
of
tacrolimus
ointment
Bos JD, Van Leent EJ, Sillevis Smith JH. The millennium
1998; 7: 132-8.
p. 185-201.
S123-125.
286-95.
495-504.
142: 155-62.
C a p t u l o 10
Kapp A, Bingham A, Folster-Holst R et al. Pimecrolimus (Elidel,
(9036): 1240-1.
1): S47-S57.
atpica.
Consenso
Latino-Americano
de
Dermatite
Atpica, 2004.
27: 309-313.
2000.
554-62.
135
C ap t u l o 10
136
396-8.
805-9.
999-1006.
C a p t u l o 11
Tratamentos alternativos
Mario Cezar Pires
Luciana Valentini de Melo Cesarini
1. INTRODUO
Como toda doena crnica, a DA tem diversos tratamentos, alguns bem indicados, outros especulativos,
visando o seu controle. crescente no mundo todo a
busca de alternativas teraputicas procurando o melhor controle da doena. Vrios estudos avaliaram formas alternativas de tratamento da DA. Simpson, Basco e Hanifin recentemente pesquisaram em populao
americana, atravs de questionrios, as vrias formas
teraputicas experimentadas por doentes com dermatite atpica. Os autores aplicaram o questionrio a indivduos com menos de 15 anos de idade. Na Tabela
observamos os tratamentos mais freqentes.
Tabela
%
(n = 29)
Vitaminas/
suplemento diettico
17
56,6
Cremes de ervas
10
34,5
Naturopatia
31
Ervas chinesas
20,7
Homeopatia
17,2
Hipnose
10,3
Massagem
10,3
Acupuntura
10,3
Biofeedback
3,4
Tratamento
D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
137
C ap t u l o 11
perspectiva global e integrativa. Para tanto preconiza a
valorizao do senso de observao de aspectos fsicos
e psquicos ligados ao doente, caracterizando-se por
teraputica individualizada.
A despeito dos tratamentos convencionais efetivos
preconizados pelos dermatologistas, a prevalncia da
dermatite atpica (DA) continua a crescer no mundo
inteiro, persistindo na fase adulta em cerca de dois
teros dos casos, segundo alguns estudos, sem que o
doente consiga cura completa.
Paralelamente a essa realidade est ocorrendo em
todo o mundo aumento da procura por prticas noconvencionais de tratamento; entre elas a homeopatia
se destaca junto aos portadores de doenas cutneas
crnicas.
Trabalhos retrospectivos mostraram que uma das
principais motivaes que fizeram o paciente com DA
buscar outras formas de terapia foi a ausncia de resultados satisfatrios com o tratamento convencional,
seguida pelo efeito adverso das drogas utilizadas e a
necessidade de melhor relao mdico/paciente dentro de abordagem mais humana e integrativa.
Levando-se em considerao que esta forma de terapia vem sendo utilizada com resultados satisfatrios
e que grande parte dos dermatologistas ainda desconhecem os conceitos bsicos da homeopatia, a maior
aproximao entre as duas modalidades pode ser til,
com a vantagem de incorporao de novos conceitos
e ampliao dos recursos teraputicos disponveis.
2.1. ESTIMATIVAS
A homeopatia utilizada fora do Brasil em vrios
outros pases, destacando-se Alemanha, Frana, Portugal, Blgica, Holanda, Inglaterra, Argentina e ndia.
Como especialidade mdica foi reconhecida no
Brasil em 1980, pelo Conselho Federal de Medicina
(CFM), com crescente nmero de especialistas a cada
ano, sendo utilizada na rede pblica desde 1988.
ensinada em cursos de especializao lato sensu
com durao de trs anos, estando atualmente incorporada a projetos de ensino mdico em 11 faculdades
de medicina no pas. J ensinada aos alunos de graduao como disciplina optativa em algumas escolas
mdicas, como Universidade de So Paulo (SP), Univer-
138
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s
C a p t u l o 11
ca, em que a substncia medicinal diluda e agitada
sucessivamente, transferindo hipoteticamente ao solvente informaes prprias dessa substncia, tanto do
plano fsico como do psquico. Tal tcnica tambm recebe o nome de ultradiluio, diluio ultramolecular
ou UHD (ultra high dilution), uma vez que alguns medicamentos ultrapassam a concentrao equivalente a
1023M (nmero de Avogadro);
4. utilizao de medicamento nico. Hahnemann preconizava a utilizao de um medicamento por vez, que
poderia ser substitudo conforme a necessidade, no
sendo aconselhvel o uso concomitante de muitos
destes.
Hahnemann props uma relao de semelhana
entre duas doenas: a natural, que se pretende curar,
que diz respeito queixa clnica, e a artificial, produzida pelo medicamento empregado, de carter mais
forte que a natural.
Os sintomas das doenas artificiais so aqueles produzidos durante as experimentaes em indivduos sadios. Na prtica clnica, uma vez identificada semelhana
entre os sintomas do doente (doena natural) e aqueles
despertados por determinado medicamento homeoptico (doena artificial), este estaria indicado ao paciente
com a finalidade de atenuao ou cura da doena.
O conjunto dos sintomas obtidos na experimentao de determinada substncia medicinal recebe o
nome de patogenesia.
Atravs do princpio dos semelhantes a homeopatia prope a aproximao do ser humano natureza,
resgatando atravs das patogenesias estudadas estados de desequilbrios semelhantes ao do homem, caracterizando-se por embasamento experimental.
Na poca de Hahnemann e nos anos posteriores
foram estudadas e classificadas dezenas de substncias que permitiram a elaborao da Matria Mdica
Homeoptica, catlogo das manifestaes obtidas pela
experimentao das drogas em indivduos sadios.
Diferentemente dos mtodos convencionais utilizados na avaliao farmacolgica das drogas, as experimentaes homeopticas foram conduzidas apenas
em seres humanos, pois os sintomas despertados no
animal nem sempre so aplicveis ao homem, principalmente no que se refere aos mentais, de especial
interesse na abordagem homeoptica.
Aqui observamos a sensibilidade do indivduo manifestada pelo efeito primrio da substncia medicinal,
revelando os sintomas peculiares da mesma, ou seja,
os sintomas so despertados por esta mas pertencem
ao experimentador, sua suscetibilidade.
A escolha de indivduos sadios foi preconizada pois
tem a vantagem de poder incluir efeitos psicolgicos
e biolgicos das substncias nas pessoas. Tais efeitos
sero comparados no doente para que se possa escolher o medicamento homeoptico mais prximo do
seu perfil sintomatolgico.
Nos dias atuais, anualmente novas substncias so
experimentadas e outras reexperimentadas em vrios
pases do mundo. Utiliza-se no Brasil o modelo do Protocolo de Experimentao Patogentica em Humanos,
proposto pela Comisso de Pesquisa da Associao
Mdica Homeoptica Brasileira, que normatiza metodologia duplo-cego, com diferentes dinamizaes
em experimentadores voluntrios, aps passarem por
exames clnicos e laboratoriais, onde so utilizadas
substncias com propriedades fsico-qumicas bem conhecidas.
Hahnemann progressivamente alcanou nveis
muito altos de diluio e paradoxalmente foram essas
diluies serialmente agitadas que conferiram maior
poder teraputico.
Portanto, as diminutas doses homeopticas no
so resultado apenas da diluio do princpio ativo,
mas resultam desta agitao ou sucusso da mistura.
A este processo de diluio seguida de agitaes seriadas d-se o nome de dinamizao (dynamos, do grego
fora) ou doses infinitesimais ou ultramoleculares.
2.3. MEDICAMENTO: FARMACOTCNICA
Segundo a farmacopia homeoptica brasileira,
medicamento homeoptico toda apresentao farmacutica ministrada segundo o princpio da similitude, com finalidade preventiva ou teraputica, obtida
pelo mtodo de diluies seguidas de sucusses e/ou
trituraes sucessivas.
A produo do medicamento homeoptico obedece a tcnicas rgidas de elaborao por profissional
farmacutico devidamente habilitado com formao
especfica na rea.
D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
139
C ap t u l o 11
As escalas utilizadas no preparo do medicamento
homeoptico indicam a proporo entre o soluto e
o solvente na diluio. Essa proporo constante a
cada passo, nas diluies subseqentes.
A escala centesimal hahnemanniana (CH) a mais
aceita e utilizada no mundo todo, por sua transparncia, fcil reproduo e eficcia. Na primeira dinamizao, ou CH1 (102M), temos a diluio de uma
parte do insumo ativo em noventa e nove (99) partes
do insumo inerte imprimindo-se mistura 100 sucusses. Obtm-se a potncia CH2 (10-4M) utilizando-se
uma parte da soluo CH1 + 99 partes de solvente,
imprimindo a cada passagem o movimento de 100
sucusses, obtendo-se assim, dinamizaes sucessivas.
A partir da dinamizao CH12 (10-24M), o nmero de molculas no solvente ultrapassa o nmero de
Avogadro (10-23), indicando que praticamente inexistiriam molculas do soluto original na medicao.
Os medicamentos de uso interno esto disponveis
nas formas slidas (glbulos, microglbulos, tabletes,
p e comprimidos) ou na forma lquida (gotas, dose
nica e solues).
Os preparados homeopticos so produzidos em
sua maioria por medicamentos de origem vegetal,
em segundo lugar aqueles de origem mineral e, em
menor parcela, os de origem animal.
Torna-se oportuno ressaltar que a homeopatia
difere da fitoterapia universalmente conhecida, que
emprega doses ponderais (ex.: as ervas chinesas utilizadas no tratamento da DA) com indicaes e forma
de preparo diversos da homeopatia, ocorrendo apenas a diluio da tintura-me que no submetida
s agitaes seriadas ou dinamizao, portanto no
sendo indicada por suas propriedades patogenticas,
mas somente por suas propriedades ponderais fsicoqumicas.
2.4. LINHAS DE INVESTIGAO: ENSAIOS
CLNICOS
Pela impossibilidade de comprovar a presena de
substrato material nas altas diluies homeopticas,
acima de 12CH (10-24M), ou seja, acima do nmero
de Avogadro, o que vai contra as leis da farmacologia
140
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s
C a p t u l o 11
que seriam baseadas nos sintomas individuais do paciente, reveladas durante a anamnese clnica, e no
somente no diagnstico clnico, como preconiza a
medicina convencional.
Na rea da dermatologia vrios autores, nacionais
e internacionais, abordaram os princpios envolvidos
na teraputica homeoptica, bem como suas diversas aplicaes nas doenas cutneas, incluindo a DA.
Esses estudos geralmente foram retrospectivos ou
citaes de casos isolados, sendo ainda escassos os
trabalhos controlados envolvendo a homeopatia em
doenas da pele.
2.5. ABORDAGEM TERAPUTICA
O principal objetivo da teraputica convencional na
DA a interferncia ou inibio de mecanismos imunolgicos indutores da resposta inflamatria local, o
que parece insuficiente em longo prazo para prevenir
as recidivas do quadro clnico, sugerindo possivelmente que mecanismos subjacentes leso cutnea que
originaram o processo no esto sendo abordados ou
removidos nessa forma de terapia.
Dentro da viso homeoptica, a alterao cutnea
pode ser entendida como a ponta de um iceberg: visvel aos olhos, mas que oculta desequilbrios mais profundos que devero ser igualmente abordados. Aqui
a cura da doena ou o desaparecimento do sintoma
local em si no significam necessariamente a cura do
doente, pois ele pode permanecer to ou mais vulnervel que antes.
O sintoma local ser parte de um conjunto mais
amplo que faz parte de uma linguagem corporal individualizada.
A tomada do caso em homeopatia requer tcnica
semiolgica especfica, onde o mdico seleciona sintomas relevantes da histria, constituindo a totalidade
sintomtica do caso a partir da qual so determinados
os possveis medicamentos a serem prescritos.
A ao do medicamento homeoptico constitucional indicado na abordagem das doenas crnicas,
com ao mais ampla e profunda, pode muitas vezes
ser facilitada pela associao ou pela utilizao prvia
de medicamentos adjuvantes, visando ao orgnica
mais especfica, conhecidos como drenadores, utiliza-
dos em baixas dinamizaes, com o intuito de minimizar a possibilidade de exacerbao do quadro clnico,
situao esta observada em alguns casos, sobretudo
no incio da teraputica.
As dermatoses agudas, subagudas ou agudizadas
de doenas crnicas podem ser abordadas com medicaes homeopticas episdicas, de ao geralmente
circunscrita pele para alvio sintomtico.
No incio do tratamento das doenas cutneas, segundo a experincia de vrios autores, so recomendadas dinamizaes ou potncias baixas como a CH6
ministradas uma vez ao dia, sendo progressivamente
aumentadas.
Os cuidados locais, hidratao da pele e orientaes gerais na DA so os mesmos da abordagem convencional.
A seguir so descritos, para exemplificao, alguns
perfis sintomatolgicos caractersticos de alguns medicamentos utilizados no tratamento de doenas crnicas pertencentes aos trs reinos da natureza: vegetal,
animal e mineral.
importante enfatizar que os medicamentos abaixo descritos, bem como vrios outros homeopticos,
apresentam centenas ou milhares de sintomas catalogados nas matrias mdicas, sendo aqui descritos
apenas os da totalidade caracterstica para cada um
deles, com o intuito de facilitar o reconhecimento de
sua natureza essencial.
I) Pulsatilla nigricans (medicamento de origem vegetal)
Planta da famlia das ranunculceas originando flor de
caule flexvel.
Psiquismo:
necessidade excessiva de afeto;
docilidade, criana afetuosa que procura mais receber do que dar;
tmida, gentil, raramente agressiva, amor pelos animais;
emotiva e hipersensvel ao ambiente, ruboriza facilmente;
egosmo, possessividade, cimes;
doente aps uma alegria muito grande;
tristeza, chora facilmente, alternncia entre riso e
choro;
D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
141
C ap t u l o 11
melhora pelo consolo e pelo choro;
caprichosa, manipuladora afetiva;
lentido, indolncia, averso pelos esportes e competies.
No plano fsico:
pioram fisicamente no calor ou em lugares abafados
ou com vento;
dispepsia e averso por alimentos gordurosos;
ausncia de sede, notvel nos estados febris;
melhoram ao ar livre e frio ou por aplicaes frias
na pele.
II) Sepia succus (medicamento de origem animal)
a tinta escura proveniente do molusco cefalpode,
que a expele para escurecer a gua em volta com o
propsito de defesa.
Psiquismo:
introverso;
inibio afetiva;
depresso, negativismo;
irritabilidade;
obsesso;
ansiedade.
No plano fsico:
desejos de alimentos cidos (ex.: vinagre) e de chocolate;
pioram beira-mar, durante as tempestades, pelos
banhos frios e na neve;
mulheres que pioram sintomas fsicos e mentais antes da menstruao;
melhoram por aplicaes quentes e pelo calor.
III) Phosphorus (medicamento de origem mineral)
Trata-se de metal inflamvel, flexvel, luminescente.
Psiquismo:
hipersensibilidade ao meio externo (rudos, sons,
msica, odores, etc.);
estado de humor em sintonia com as variaes climticas (excitado e animado no clima bom e, caso
contrrio, apagado, desanimado);
extrema labilidade de humor. Muda da paixo para
indiferena afetiva;
hipersensibilidade aos acontecimentos: ms notcias, agresses, sofrimento alheio, histrias ou filmes
de terror;
142
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s
C a p t u l o 11
estmulo de funes orgnicas fisiolgicas relacionadas a diversos aparelhos, geralmente acompanhados de melhora clnica (diurese, evacuao, sudorese,
menstruao, etc);
agravao patogentica. Caracteriza-se por manifestaes de sintomas que o paciente nunca havia
sentido, que no significam fenmeno de eliminao
e fazem parte da patogenesia (sintomas) do medicamento prescrito. Indica estmulo qualitativamente correto, ou seja, remdio certo, porm sinaliza exagero na
repetio das doses, ou hipersensibilidade individual
(idiossincrasia). Nesses casos a readequao das doses
ou a suspenso do medicamento leva normalizao
dos sintomas.
Em recente estudo clnico, duplo-cego, placebocontrolado, realizado pela autora, 68 crianas portadoras de DA, a maioria com graus moderado e grave
de dermatite, foram submetidas a tratamento homeoptico. Na fase inicial de 60 dias, um dos grupos recebeu homeopatia, enquanto o outro, placebo. Aps
esse perodo, todas as crianas passaram para a fase
aberta tomando as medicaes homeopticas. Observou-se que 87% dos pacientes referiam antes do incio
do estudo perodo de remisso da DA ,geralmente de
15 a 20 dias, ou curso contnuo das leses cutneas na
fase livre de tratamento convencional (Figura 1).
Aps a instituio da teraputica homeoptica observou-se mudana desse padro. A maioria dos pacientes submetidos homeopatia apresentou intensificao
inicial e transitria dos sintomas, seguida de melhora
lenta e regular da dermatose, com espaamentos progressivos das recadas que, quando ocorriam, eram de
fraca intensidade. Na Figura 2 podemos observar a melhora das leses em oito meses de seguimento.
Nos doentes que chegaram a completar cinco
anos de seguimento clnico, observou-se a manuteno do padro acima descrito, com longos perodos
assintomticos, baixo ndice de recidivas, geralmente
de fraca intensidade, com rpido controle do quadro
clnico aps reintroduo da teraputica homeoptica.
Essa ao ocorreu mesmo entre aqueles pacientes que
apresentaram curso contnuo da doena no incio do
tratamento e no grupo de maior gravidade.
As principais reaes observadas depois de iniciado
o tratamento, concordantes com achados da literatura
homeoptica foram:
a) exacerbao do prurido e das leses eczematosas
com ou sem surtos transitrios de impetiginizao das
mesmas, geralmente observados entre o quinto e o
15 dia ou mais tardiamente;
b) intensificao das funes fisiolgicas, varivel para
cada criana, manifestadas na forma de aumento ou
D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
143
C ap t u l o 11
normalizao da sudorese, do ritmo intestinal, da diurese, da produo sebcea, mudana do odor e pH
da transpirao; eliminao de parasitas intestinais;
aumento temporrio da coriza nos portadores de rinite alrgica, geralmente acompanhados de bem-estar
geral e melhora do quadro clnico;
c) retorno de sintomas antigos, caracterizado pelo reaparecimento transitrio daqueles j vividos em pocas
anteriores;
d) melhora descendente das leses cutneas do plo
ceflico em direo s extremidades concordante com
o fenmeno descrito por Hering, ou seja, a tendncia
centrfuga e craniocaudal do processo de cura;
e) melhora dos sintomas concomitantes queixa principal, relacionados a atopia respiratria, cefalias, infeco recorrente de vias areas superiores, obstipao
intestinal, dispepsia, verrugas (cinco casos), molusco
contagioso (quatro casos) e herpes labial recorrente
(dez casos);
f) melhora das condies psquicas, refletidas pela diminuio da irritabilidade, do choro, melhora da qualidade do sono e da integrao escolar. Observou-se
atitude mais cooperativa para com a famlia.
Ainda no presente estudo, nas crianas com maior
grau de gravidade que apresentaram aumento importante do prurido ou presena de infeco secundria persistente das leses, foram utilizadas drogas de
escape como anti-histamnicos e/ou antibiticos, por
curtos perodos, para maior controle clnico.
Ao final da fase aberta (seis a oito meses em mdia), apesar da ausncia de grupo controle no segundo perodo, o grupo como um todo (incluindo os casos
graves) apresentou melhora homognea e significativa
com diminuio dos ndices de gravidade (SCORAD)
em todos os instantes de avaliao.
Algumas reaes observadas no estudo, no verificadas com a terapia convencional, seriam reflexo
da ao global da homeopatia, com mobilizao de
vrios setores do organismo, indicando que a melhora do quadro clnico observada foi conseqncia final
de todo o processo de restabelecimento da homeostase orgnica, iniciado primeiramente em nvel orgnico profundo e, posteriormente, no compartimento
cutneo, indicando que a atuao do medicamento
homeoptico no ocorreria somente em nvel local,
144
D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s
C a p t u l o 11
na administrao de ervas, tanto na forma de infuses como de tabletes desidratados. muito antigo e
largamente difundido na China e pases vizinhos. H
poucos relatos na literatura a respeito desse tipo de teraputica. Zhang et al. realizaram estudo de metanlise para avaliar a eficcia das misturas de ervas chinesas na dermatite atpica. Foram avaliados estudos de
1980 a 2004, sendo que apenas quatro preencheram
os critrios estabelecidos, todos baseados na droga
conhecida como zemaphyte. No total esses trabalhos
incluram 159 doentes de 1 a 60 anos de idade. A taxa
de desistncia variou de 7,5% a 22,5%. Trs dessas
pesquisas foram placebo-controladas e em duas delas
a reduo de eritema e superfcie corporal afetada foi
maior com a droga do que com o veculo. Os autores
concluram que o zemaphyte pode ser efetivo no tratamento do eczema atpico, mas h necessidade de
mais estudos. O ndice de efeitos colaterais relacionados com a droga foi baixo.
H outros estudos, como por exemplo o de Hon et
al., que avaliaram a eficcia de cpsulas pentaherbs
tambm com bons resultados, mas de maneira nocontrolada.
Alguns autores questionaram o potencial hepatotxico e at carcinognico dessas ervas, mas at o presente nada est comprovado. Ainda no h estudos
suficientes com essas drogas, o que impossibilita sua
indicao na DA.
3.2. ACUPUNTURA
da
cincia:
Reviso
bibliogrfica.
Rev
D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
145
C ap t u l o 11
Chen CJ, Yu HS. Acupuncture, electrostimulation and
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Estmulos
Respostas
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D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos
147
C a p t u l o 12
Aspectos psicossociais:
grupos de apoio
Roberto Takaoka
O que h de mais profundo no homem sua pele
Paul Valry
1. INTRODUO
inegvel o fato de que, apesar dos avanos na rea
da imunoneurodermatologia e do surgimento recente
de novas terapias, o tratamento da dermatite atpica
(DA) ainda pode ser um grande desafio tanto para o
mdico como para o paciente. Koblenzer, em seu livro
sobre doenas psicocutneas de 1987, j afirmava que
o tratamento da dermatite atpica grave um dos desafios mais frustrantes na dermatologia clnica e testa
ao mximo a ingenuidade do dermatologista.
A dermatite atpica, principalmente nas suas formas mais graves, pode ter um grande impacto na qualidade de vida do paciente e de seus familiares. Eis um
depoimento de uma paciente adulta que apresenta
dermatite atpica grave:
Quando voc tem dermatite atpica, logo aparece um complexo. H algum tempo atrs, eu era
muito mais calma, mais feliz, vivia passeando, a minha
pele no estava to ruim assim. Hoje pareo mais uma
ostra, no saio de casa. O nervosismo ficou maior que
eu. O complexo, maior que o nervosismo.
Nesse depoimento, como em inmeros outros relatos de doentes e familiares, percebemos o impacto da
dermatite atpica na vida do paciente, representado
pelo alto grau de ansiedade, frustrao, vulnerabilidade e vergonha. Tambm em nossa prtica observamos
freqentemente casos de depresso, isolamento e
abandono do tratamento.
Foi nos anos 80 que comearam a surgir os primeiros relatos e pesquisas sobre grupos de apoio para
pacientes com dermatite atpica. McSkimming et al.,
em 1984, publicaram estudo piloto de grupo de apoio
para crianas com DA na Austrlia, e Cole et al., em
1988, apresentaram trabalho sobre terapia de grupo
como coadjuvante no tratamento da dermatite atpica em pacientes adultos.
Para se tentar resolver alguns dos problemas que
afligem nossos pacientes com DA, criamos, em 1990,
o primeiro grupo de apoio para portadores de dermatite atpica no Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da USP. Em todos esses anos, em inmeras
reunies de grupos de apoio, temos tentado desvendar o que est por trs dessa doena to complexa e
intrigante.
2. OBJETIVOS
O objetivo principal dos grupos de apoio para pacientes com DA proporcionar melhor apoio mdico
149
C ap t u l o 12
e psicolgico ao doente e seus familiares. Outros objetivos so:
aproximar os pacientes de outras pessoas com o
mesmo problema, criando um ambiente de compreenso mtua e facilitador da troca de experincias;
ser uma fonte de informao sobre a doena;
melhorar a relao mdico/paciente/psiclogo;
melhorar a adeso ao tratamento;
estimular o autoconhecimento.
3. ESTRUTURA BSICA
150
D e r m a t it e at pica A sp ec t o s p si co ss o c iais - Gr up o s d e ap o io
C a p t u l o 12
o mdico que coordena o grupo de apoio seja colocado no pedestal, como o salvadorda-ptria. Isso deve ser
combatido a todo custo, pois o trabalho do grupo que
tem que ser estimulado nesse momento e no o desse
ou daquele mdico em particular.
3.5. FECHAMENTO
Nessa fase final da reunio do grupo de apoio so
relembrados os pontos mais importantes que foram
discutidos, trazendo solues e esclarecimentos na
medida do possvel. O doente e seus familiares geralmente apresentam inmeras dvidas sobre a doena
e importante deixar claro que no vai ser em apenas
uma reunio que essas sero resolvidas.
interessante notar que alguns participantes do
grupo podem no retornar s reunies seguintes. Isso
no deve ser visto como fracasso do grupo de apoio.
Um dos motivos pode ser o participante realmente no
ter gostado ou concordado com a experincia do grupo. Por outro lado, o no-retorno pode ser devido ao
fato de o participante ter obtido tudo aquilo que queria ou tudo aquilo que precisava do grupo de apoio.
8% 2%
90%
Sim
No
No sabe
4. QUESTIONRIO PSICOLGICO DA
DERMATITE ATPICA 1990
Em 1990, conjuntamente com a criao do grupo
de apoio do HC/FMUSP e antes da disseminao dos
questionrios atuais de qualidade de vida, criamos o
Questionrio Psicolgico da Dermatite Atpica. Uma
das finalidades mais interessantes deste era avaliar at
27%
4%
90%
Muito
Mdio
Pouco
Tabela
100%
67%
63%
63%
59%
151
C ap t u l o 12
O que voc espera do seu mdico e do tratamento?
As respostas mais freqentes foram:
cura ou melhora da DA;
parceria no tratamento;
ateno e interesse;
conduta profissional e competente;
medicao apropriada;
sinceridade e pacincia.
Concluses
Os grupos de apoio para portadores de dermatite
atpica so experincias vlida, rica e interessante;
os grupos fornecem melhor apoio mdico e psicolgico e melhoram a adeso ao tratamento;
a discusso em grupo, bem como o uso de questionrios, estimulam o autoconhecimento;
a troca de experincias comuns entre os pacientes e
familiares quebra o isolamento;
em concluso, os grupos de apoio podem proporcionar melhor tratamento e qualidade de vida para o
portador de dermatite atpica.
5. INFORMAES SOBRE GRUPOS DE APOIO
PARA PACIENTES COM DERMATITE
ATPICA NA INTERNET
Associao de Apoio Dermatite Atpica (Brasil)
http://www.aada.org.br
National Eczema Association for Science and
Education (EUA) http://www.nationaleczema.org
National Eczema Society (Reino Unido) http://
www.eczema.org
LITERATURA RECOMENDADA
Cole WC et al. Group psychotherapy as and aid in the
treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1988;
18: 286-91.
Koblenzer CS. Psychocutaneous Disease. Philadelphia, PA:
Grune & Stratton, Inc., 1987.
McSkimming J, Gleeson L, Sinclair M. A pilot study of
a support group for parents of children with eczema.
Autralas J Dermatol 1984 Apr; 25(1): 8-11.
Panconesi E. Stress and Skin Diseases. Clinics in
Dermatology. Philadelphia, PA: JB Lippincott, 1984.
152
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