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Primeira edio

Dermatite
atpica
Mario Cezar Pires
Silmara Cestari

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2a CAPA

Dermatite
atpica

Ex p e di e n t e
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Falta ficha catalogrfica

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2005.
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Primeira edio

Dermatite
atpica
Mario Cezar Pires
Silmara Cestari
Valria Aoki
Alexandre Sittart
Ida Duarte
Luciana Valentini
Roberto Takaoka

" 
+
)!"

E D I T O R A

Rio de Janeiro 2005

Ag r a d e c i m e n t o s
Falta Agradecimentos
Cor inci blandreet, quam qui tat alit prat nulput lametum alis augiamc
onulput ullam, ver ad ex er secte faccum il ulput ilit nos dolesto dolesto coreet aut adiat irit nim nos accum venit, quis aut vel ullaorem et atis autetue
tisl dit niamcor se tet wisi.
Facilit vel utatummolor in ute exeriliquis nim iuscipis ad delit amet, quismod dolendrem voloreros dunt lut luptatet landiat, quatet, quisis alisl eseniamet amcore et nonse er ipisim adignis autat pratum zzriustrud te vulputet
iniam, coreet pratum quisim am dolore feugue magniscillum velisi tat lum do
commy num nulputpat nibh erat wis nim duis aliquatue eum iusci blandio
dolorerosto coreet ad tem ing ea commodi amcommy nonsed tet aliqui.
Tationummod molor sequis dolenisit alis nullut delessed tie molore facipit
iusto dip ercip ex enissi bla faccum nulput vel dolorem eliquat eugait ipit
amcon vent nostrud te vulput ex essendion utpatum init, consed erat. Ut
prat inci eu feuguerat ea faccumm odolum erostrud duismol uptate faccum
diat, veliquat iustionulla aut lore vel inisim vel utem quate duis ad tet irilisl doloborercil eui blan volore dunt ad dolorper sustis do et utatisit adiat acillam,
quat lute faccum do od dolore dolorti onsequam, volobor ilisi eliquat vel ut
eriureet, quis nulla feu feumsan hent ex ese feum eum dolore ming etumsan
dreet, commy nit wis alit lan velis nos autpat et la aliqui exerit ea acinci erat.
Ut lum quam dipit nibh eummolo borpero od etum del ex etummy nullum
num doloreetue doloreet nim dolessisl ing el euguer sum auguer sis do consequatem ate el dion utat in hent augiamet, sequat praestrud tis nit nonum
zzrilisit alit, consendreros atio con henim vel ulputetue minciduisi tio cor
aciliquat ero dio odipit wisi.

A pr es ent a o
Falta Apresentao
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aciliquat ero dio odipit wisi.

Dr. Et accumsa ndipisl irit


Doloreet nim dolessisl ing el euguer sum auguer sis do consequatem ate nim
dolessisl ing el euguer sumel dion utat in hent augiamet

Pr e f ci o
Falta Prefcio
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onulput ullam, ver ad ex er secte faccum il ulput ilit nos dolesto dolesto coreet aut adiat irit nim nos accum venit, quis aut vel ullaorem et atis autetue
tisl dit niamcor se tet wisi.
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iniam, coreet pratum quisim am dolore feugue magniscillum velisi tat lum do
commy num nulputpat nibh erat wis nim duis aliquatue eum iusci blandio
dolorerosto coreet ad tem ing ea commodi amcommy nonsed tet aliqui.
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quat lute faccum do od dolore dolorti onsequam, volobor ilisi eliquat vel ut
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zzrilisit alit, consendreros atio con henim vel ulputetue minciduisi tio cor
aciliquat ero dio odipit wisi.
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Dr. Et accumsa ndipisl irit


Doloreet nim dolessisl ing el euguer sum auguer sis do consequatem ate nim
dolessisl ing el euguer sumel dion utat in hent augiamet

11

Au t o r e s
Mario Cezar Pires

Mestre e doutor pelo Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo (HSPE/


SP); diretor do Servio de Dermatologia do Complexo Hospitalar Pblico Padre
Bento de Guarulhos; Presidente da Comisso de Especializao do HSPE; membro
do Departamento de Alergia em Dermatologia da Sociedade Brasileira de
Dermatologia (SBD); especialista em Dermatologia e Alergia.

Silmara da Costa Pereira Cestari

Professora-adjunta e vice-chefe do Departamento de Dermatologia da Escola


Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo (EPM/UNIFESP).

Jos Alexandre S. Sittart

Mestre e doutor pelo Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo (HSPE/SP);


Diretor do Servio de Dermatologia do HSPE/SP; tesoureiro da Associao Mdica
Brasileira.

Ida Duarte

Professora-adjunta da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So


Paulo (FCMSCSP); responsvel pelo Setor de Alergia e Fototerapia da Clnica de
Dermatologia da Santa Casa de So Paulo.

Silvia Souto Maior

Professora-assistente da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So


Paulo (FCMSCSP); responsvel pelo Setor de Dermatologia Peditrica da Clnica de
Dermatologia da Santa Casa de So Paulo.

Roberto Takaoka
Falta titulao

Luciana Valentini de Melo Cesarini

Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD);


especialista em Homeopatia pelo Conselho Federal de Medicina (CFM); mestra em
Homeopatia pela Faculdade de Cincias da Sade do Instituto Brasileiro de Estudos
Homeopticos (FACIS/IBEHE); preceptora de ensino do Servio de Dermatologia do
Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos.

Zilda Najjar Prado de Oliveira


Falta titulao

Jos Laerte Boechat

Doutorando do Instituto de Doenas do Trax da Universidade Federal do Rio de


Janeiro (UFRJ); mestre em Imunologia Clnica pela UFRJ; professor-assistente de
Alergia e Imunologia do Instituto de Ps-Graduao Mdica Carlos Chagas.

Valria Aoki

Professora doutora do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina


Universidade So Paulo (FMUSP); ps-doutora em Imunodermatologia pelo
Medical College of Wisconsin.

13

S u m r i o
17

Captulo 1
Definio e epidemiologia
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari

29

Captulo 2
Aspectos genticos
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari

41

Captulo 3
Barreira cutnea
Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari e Dr. Mario Cezar Pires

51

Captulo 4
Fatores associados (desencadeantes e agravantes)
Dr. Mario Cezar Pires e Dr. Jos Alexandre S. Sittart

63

Captulo 5
Fisiopatologia
Dra. Valria Aoki e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari

75

Captulo 6
Marcha atpica
Dr. Jos Laerte Boechat

87

Captulo 7
Quadro clnico
Dra. Zilda Najjar Prado de Oliveira e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari

103

Captulo 8
Diagnstico clnico, laboratorial e diferenciais
Dra. Ida Duarte, Dra. Slvia Souto Maior e Dr. Mario Cezar Pires

111

Captulo 9
Tratamento Clssico
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari

119

Captulo 10
Imunomoduladores e imunossupressores sistmicos e tpicos
Dra. Silmara da Costa Pereira Cestari e Dr. Mario Cezar Pires

137

Captulo 11
Tratamento alternativo
Dr. Mario Cezar Pires e Dra. Luciana Valentini de Mello Cesarini

149

Captulo 12
Aspectos psicossociais - grupos de apoio
Dr. Roberto Takaoka

15

C a p t u l o 1

Definio e epidemiologia
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. DEFINIO
O termo atopia foi criado em 1923 por Coca e
Cooke para designar a associao de asma com febre
do feno. A palavra deriva do grego e significa fora de
lugar, deslocado (a = fora; topo = lugar, local). Somente dez anos mais tarde, Sulzberger denominou de dermatite atpica (DA) o quadro cutneo que freqentemente acompanhava aquelas desordens respiratrias.
Embora os termos dermatite e eczema venham
sendo largamente utilizados como sinnimos, a maioria dos autores prefere o primeiro, pois muitas das manifestaes desta doena no so eczematosas.
Mais interessante a discusso sobre a palavra atpica, pois cerca de 15% dos portadores da doena dermatolgica no apresentam associao com nenhum
quadro respiratrio atpico (asma, rinite alrgica, febre
do feno). Assim, consideramos mais importantes as definies que denominam a DA como sndrome clnica caracterizada por prurido, eritema pobremente demarcado
com alteraes de relevo e predileo por face e superfcies extensoras nos lactentes (Figura 1) e regies flexurais nos adultos e crianas maiores (Figura 2). As leses
de pele variam do eczema agudo (Figura 3), exsudativo,
at o subagudo (Figura 4) ou crnico (Figura 5).
A DA dermatose inflamatria e pruriginosa com
etiologia multifatorial, sendo atualmente classificada
em:
mista aproximadamente 60% dos casos, dependendo da populao estudada, apresentam quadro
respiratrio associado. Essa variante a denominada
dermatite atpica mista;
pura quando no h doena respiratria associada, chamamos dermatite atpica pura. Esse tipo, por

Figura 1 Leses na face de lactente com DA

Figura 2 Placas eczematosas flexurais

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

17

C ap t u l o 1

Figura 5 Eczema crnico

Dessa forma, devemos considerar o quadro alrgico para o controle da doena nos tipos misto e puro
extrnseco.
Na Tabela 1 resumimos os principais pontos a serem considerados na definio da doena.
2. HISTRICO
Figura 3 Eczema agudo

Figura 4 Eczema subagudo

sua vez, dividido em dois grupos:


extrnseco representa cerca de 70% do tipo DA
pura, tendo respostas especficas de imunoglobulina E
(IgE) e reatividade cutnea aos alrgenos inalantes ou
alimentares;
intrnseco em 20% a 40% dos portadores de DA
pura os nveis de IgE so normais e no h sensibilizao especfica.

18

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

Descries de quadros compatveis com dermatite


atpica existem h muitos sculos. O primeiro caso
relatado em documentos da Antigidade o do fara Mens de Menfis, que aparentemente tinha dermatite atpica e morreu de anafilaxia aps picada de
inseto em 2900 a.C.
Suetnio, um historiador romano, descreveu sinais
e sintomas de dermatite atpica no imperador Csar
Augusto (63 a 14 a.C.), que tambm era portador de
asma e rinite.
Na Tabela 2 apresentamos a cronologia histrica
da dermatite atpica.
Em 1808, Robert Willan chamou a ateno para
o que denominou prurigo de estado. No entanto
foi Von Hebra, em 1884, quem descreveu o termo
prurigo para as erupes papulosas pruriginosas de
incio na infncia, com localizao flexora e persistentes ao longo da vida. Brocq e Jacquet denominaram neurodermatite (lquen de Vidal) o quadro de
leses de pele liquenificadas e pruriginosas, tentando atribuir comprometimento do sistema nervoso
com a doena.
Em 1892, o dermatologista francs Ernest Vencer
descreveu trs membros de uma famlia com leses

C a p t u l o 1
Tabela 1

Resumos dos principais aspectos para a definio da dermatite atpica


Os termos dermatite atpica e eczema atpico devem ser considerados sinnimos
O termo dermatite atpica refere-se sndrome clnica, e no necessariamente todas pessoas portadoras
so atpicas
definies padronizadas da dermatose so necessrias quando se comparam grupos de pessoas em estudos
publicados
O estabelecimento de critrios diagnsticos exatos difcil, pois a doena varia em distribuio, morfologia e
tempo
a falta de exames diagnsticos especficos refora a necessidade de critrios clnicos
Os critrios de Hanifin e Rajka (sero apresentados no Captulo 8) continuam a ser os mais importantes para
conceituar a doena
Por outro lado, a complexidade, a reprodutibilidade e a validade desconhecida tornam os critrios de Hanifin
e Rajka difceis de serem utilizados em estudos epidemiolgicos
Critrios mais simples devem ser utilizados em estudos populacionais
Em populaes com altos ndices de escabiose pode haver confuso nos critrios diagnsticos
Os critrios diagnsticos podem mudar futuramente de acordo com novas descobertas dos pontos de vista
etiolgico e gentico

extremamente pruriginosas e associou essa predisposio familiar a asma e febre do feno, chamando o
quadro de prurigo diatsico. Rasch, em 1913, confirmou as descries de Vencer do prurido diatsico e
props o nome de prurigo de Vencer.
O conceito de alergia foi introduzido em 1906, por
Clemens Von Pirquet, como desvio da resposta imunolgica esperada. Como j citado, anos mais tarde
(1923), Coca e Cooke criaram o termo atopia, significando doena estranha, que designava os distrbios
geneticamente determinados como asma brnquica,
rinite alrgica e febre do feno. A doena dermatolgica foi incorporada a essa definio posteriormente,
em 1930, quando Sulzberger e Hill classificaram o
eczema atpico em trs fases:
lactente (at 2 anos);
infncia (de 2 a 12 anos);
adolescente e adulto (acima de 12 anos).
Em 1933, Sulzberger e Wise apresentaram a proposta de chamar a doena de dermatite atpica.
Em 1967, Ishizaka e Johansson encontraram a caracterizao da sndrome atpica associada aos anticorpos IgE.

2.1. CONSIDERAES DIAGNSTICAS RELATIVAS


AOS ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS
Alguns dermatologistas e alergistas postulam a
necessidade de critrios diagnsticos restritos para a
dermatite atpica. No entanto, estes so mais importantes em estudos de prevalncia ou caso-controle,
sendo mais utilizados os de Hanifin e Rajka. Mesmo
assim, alguns consideram que os mais de 30 critrios
diagnsticos definidos por Hanifin e Rajka tambm
so complexos para aplicao em alguns estudos clnicos ou populacionais. Por exemplo, alguns critrios
menores podem no ser importantes em determinados grupos tnicos ou regies geogrficas. Vrias listas simplificadas foram criadas a partir dos critrios
de Hanifin e Rajka, como vemos nas Tabelas 3 e 4.
No nosso meio, preferimos evitar a incluso de
mtodos auxiliares diagnsticos invasivos e dispendiosos, pois sabemos das dificuldades de acesso a
estes pelos nossos doentes. Sendo assim, nos estudos epidemiolgicos devemos levar em conta todas
as variveis para o diagnstico e a prpria definio
da doena.

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

19

C ap t u l o 1
Tabela 2

Descries de doenas e estados associados dermatite atpica em ordem cronolgica


Sinonmia empregada

Autor

Data

Suetnio

69-140 a.C.

Hans Von Hebra

1816-1890

Louis Brocq

1856-1926

Ernest Vencer

1831-1909

Carl Rasch

1861-1938

Raymond Sabouraud

1864-1939

Albert Neisser

1855-1916

Clemens Von Pirquet

1874-1929

Josef Jadassohn

1863-1936

Alfred F. Coca

1875-1959

Jean Darier

1856-1935

Dermatite atpica

Marion B. Sulzberger

1895-1983

Dermatite atpica

Abraham Walter

1883-?

Prurigo de Besnier

H. R. Haxthausen

1892-1959

John Alexander Drake

1873-1959

Definido com estado atpico


Micosis flexuratum
Prurigo em forma de eczema liquenificado
Prurigo diatsico
Prurigo de Besnier
Prurigo-asma
Dermatite liquenide pruriginosa
Alergia
Asma-eczema
Atopia
Prurigo crnico simples

Complexo asma-eczema-prurigo

3. EPIDEMIOLOGIA
A dermatite atpica uma das doenas de pele
de maior ocorrncia na infncia. Embora seja mais
rara na idade adulta, no perde sua importncia,
pois nessa faixa etria os casos costumam ser mais
extensos e difceis de tratar.
Estima-se que a ocorrncia de dermatite atpica
na populao geral seja em torno de sete para cada
mil indivduos, sendo mais freqente na infncia.
Ambos os sexos so afetados, havendo predomnio do masculino na infncia e do feminino na idade adulta. Em cerca de 90% dos casos o incio das
leses acontece durante os cinco primeiros anos de
vida, sendo 60% antes de 1 ano de idade.
3.1. MEDIDAS DE FREQNCIA DA DOENA:
TERMINOLOGIA
Incidncia: refere-se ao nmero de novas pessoas desenvolvendo determinada doena em um
certo perodo. Por exemplo, podem-se considerar

20

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

20 novos casos de DA em um estudo coorte de cem


recm-nascidos em So Paulo. A taxa de incidncia
nesse exemplo de 20 por cem por ano;
prevalncia: designa o nmero de pessoas que
tm uma condio como DA em qualquer tempo.
o retrato atual das pessoas afetadas. A prevalncia
reflexo de ambos: nmero de casos novos e durao da doena. Pode ser expressa como um ponto
de prevalncia ou por perodos.
No caso da dermatite atpica, difcil definir
uma incidncia, devido cronicidade e histria
natural da doena. Por isso a maioria dos estudos
baseia-se em perodos de prevalncia.
Estudos epidemiolgicos mostraram que a prevalncia da doena atpica (rinite alrgica, asma
e dermatite atpica) na infncia est aumentando
rapidamente em todo o mundo nas ltimas dcadas. A prevalncia varia em funo de localizao
geogrfica, condies climticas, nvel socioeconmico e poluio ambiental. Embora a DA seja
doena freqente, avaliar sua prevalncia exata
difcil, porque diferentes mtodos de avaliao tm

C a p t u l o 1
Tabela 3

Critrios diagnsticos utilizados no Reino Unido


Deve haver:
leses de pele pruriginosas nos ltimos 12 meses
Trs ou mais dos seguintes:
histria de envolvimento flexural
histria de pele seca
histria pessoal de outra doena atpica
dermatite flexural visvel conforme protocolo fotogrfico

Tabela 4

Critrios diagnsticos utilizados no ambulatrio de dermatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual


de So Paulo e no Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos
Presena de:
prurido
Dois ou mais dos seguintes:
dermatite crnica ou cronicamente recorrente
localizaes tpicas, face de lactentes e flexural em crianas acima de dois anos e adultos
histria pessoal ou familiar de outras desordens atpicas, como asma ou rinite alrgica

sido utilizados. Recentes relatos sugeriram prevalncia total cumulativa entre 5% e 15% aos 7 anos
de idade, e entre 2% e 10% nos adultos.
Vrios autores demonstraram aumento na prevalncia da DA nas ltimas trs dcadas. No entanto no h uniformidade nesses estudos, devido a:
muito poucos serem baseados em amostras da
comunidade;
amostras muito pequenas;
falta de grupos-controle;
variabilidade dos critrios que definem a doena, conforme citado;
modelo dos estudos (longitudinal, cruzado seccional).
Essas e outras variveis geram dificuldades para
interpretar, combinar e comparar diretamente os
achados dos vrios estudos.
A DA doena comum na Europa, com prevalncia aumentada. Passou de 2%-3% em 1960
para 15%-20% atualmente (Reino Unido, 20%;

Finlndia, 18%; Alemanha, 17%). tambm freqente na sia (Malsia, 8%; China, 7%).
Estudos epidemiolgicos recentes na Europa
confirmaram alta prevalncia de DA nas crianas
europias (10%-15%) e aumento contnuo nas ltimas dcadas. Por outro lado, a taxa de persistncia da DA alm da puberdade atualmente maior
em relao citada nos livros-textos (40%-60%),
sendo o risco do desenvolvimento de sintomas
respiratrios ao longo dos anos ao redor de 40%60%, especialmente nos casos de atopia moderada a grave. Alguns desses estudos so listados a
seguir:
Behrendt et al. (1993, Alemanha) 2.054 crianas
de seis anos de idade, rea industrial, questionrio
incluindo diagnstico mdico e anlise de IgE:
prevalncia (diagnstico mdico): leste da Alemanha > oeste da Alemanha (15,7% vs. 12,9%);
Buser et al. (1993, Alemanha) 4.651 escolares
em 20 comunidades, questionrio:

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

21

C ap t u l o 1
prevalncia (global): em mdia 11,8% (variao de
8,4% a 17,3%);
A prevalncia de DA foi significantemente mais alta
nas crianas alems do que nas crianas filhas de imigrantes (12,7% vs. 4,2%);
Saval et al. (1990, Dinamarca) 4.274 escolares de
5 a 16 anos, questionrio com sintomas atuais e passados e diagnstico mdico:
prevalncia: 7%;
significativamente maior nas meninas do que nos
meninos (10,7% vs. 5,7%);
Ninan e Russel (1992, Esccia) crianas de 8-13
anos:
aumento na prevalncia do eczema: de 5,3% em
1964 para 12% em 1989;
Schfer et al. (1996, Alemanha) primavera, reas
seletas do leste e do oeste, 1.273 crianas pr-escolares de 5 a 7 anos:
12,9% do grupo com DA no momento do exame;
prevalncia maior no leste do que no oeste;
anlise multivariada da prevalncia mostrou associao com predisposio familiar, sexo (predomnio masculino), localizao, ms de investigao, contato com
coelhos, pele, plo ou escamas de animais no quarto,
uso de gs ou lenha em casa, distncia da casa de
rodovias movimentadas;
Dotterud et al. (1994, Noruega) 575 estudantes
de 7 a 12 anos somente questionrio de respostas:
prevalncia cumulativa: 23,6% (bastante elevada);
prevalncia significantemente maior em meninas do
que em meninos (27,6% vs. 19,6%);
Kay et al. (1994, Reino Unido) 1.104 crianas de
3-11 anos:
prevalncia de DA: 21% nos meninos e 19% nas
meninas;
prevalncia em 1993: 12% nos meninos e 11% nas
meninas;
a prevalncia foi maior no grupo de 3 a 5 anos (14%
para 15%);
a prevalncia foi de 8% para 13% no grupo de 9 a
11 anos;
incio antes dos 6 meses de idade: 47,5%;
incio antes de 1 ano: 60%;
asma ocorreu em 38% das crianas atpicas (44%
nos meninos e 30% nas meninas);

22

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

Williams et al. (1994, Reino Unido) 879 crianas


do nascimento aos 16 anos; foram analisados o relatrio dos pais e a ficha mdica de consultrio:
de acordo com o relatrio mdico, nas idades de 7,
11 e 16 anos, estratificado pela classe social, a DA foi
significativamente mais prevalente nas classes mais ricas;
Williams (1995) demonstra que os dados disponveis sugerem prevalncia cumulativa de DA entre 5%
e 20% na idade de 11 anos nos pases desenvolvidos;
The Swiss Study on Childhood Allergy and Respiratory Symptoms with respect to Air Pollution, Climate
and Pollen (SCARPOL), conduzido em 1992-1993 e
publicado em 1997, Sua questionrio semelhante
ao ISAAC, crianas em idade escolar:
prevalncia mdia de DA: 13;
71% das crianas tinham eczema nas localizaes
tpicas;
confirmou a relao j observada entre DA e classe
socioeconmica, com maior prevalncia na classe I;
o risco de eczema atpico foi maior entre:
os filhos de suos do que de imigrantes;
recm-nascidos com peso inferior a 2.500g;
crianas com histria familiar positiva;
crianas de classes socioeconmicas mais altas.
A maioria desses estudos foi conduzida em consultrios ou hospitais universitrios. Nessa populao a taxa
de persistncia para a idade adulta variou entre 40%
e 60%;
Kissling (1993, Alemanha) estudo com 121 pacientes que tiveram DA na infncia, examinados com
idades entre 15 e 23,5 anos. No total, dez diferentes
cursos (I-X) para a DA depois da infncia puderam ser
diferenciados:
apenas 11% desapareceram aps a infncia (cursos
I e II);
a taxa de persistncia foi de 63% (cursos VI-X);
em 32% (curso X) o curso crnico foi contnuo;
durante a puberdade 25% no tiveram mais leses
(tipos III-V);
em outros 20% a DA reapareceu (tipos VII-IX);
na idade de 15-23 anos, aproximadamente 55%60% tambm apresentaram doena respiratria simultnea:
alergia a plen foi a mais freqente: 42% seguida
de rinite (25%) e asma (25%);

C a p t u l o 1
quando a doena respiratria se manifestou na infncia:
asma principal idade de manifestao foi 6,3
anos;
rinite perene: 8,1 anos e sazonal: 9,7 anos;
em alguns casos, a doena respiratria atpica
desapareceu no incio da puberdade;
alguns asmticos apresentavam um padro de curso
denominado alternado. Quando a alergia respiratria
piorava, melhorava a dermatite e vice-versa. Isso foi
predominante em asmticos, no ocorrendo nos portadores de febre do feno;
os benefcios clnicos da terapia de hipossensibilizao com vacinas contendo polens ou caros da poeira
domstica no tratamento da alergia respiratria em
pacientes com DA tambm foram avaliados:
alergia respiratria melhorou em 70% das crianas, aps trs anos de tratamento;
o eczema atpico permaneceu no-alterado pela
imunoterapia em 80% dos casos;
fatores prognsticos os seguintes fatores foram
apontados como desfavorveis:
incio precoce, com doena grave nos primeiros
seis meses de vida;
quando filho mais velho ou nico;
associao com doena respiratria;
nveis sricos de IgE muito altos.
Muitos estudos, entre escolares e em amostras representativas da populao geral, foram baseados nos
resultados de questionrios inquirindo a ocorrncia de
sintomas cutneos, como eczema, doenas de pele
pruriginosos, eczemas de localizao tpica e outros. Diversos investigadores elaboraram diferentes questes,
e em apenas poucos estudos constam nas respostas de
questionrios, os diagnsticos clnicos, sendo a maioria
baseada em resultados de entrevistas pessoais e exames
ou marcadores objetivos de atopia, como determinao de IgE especfica e/ou prick test (teste cutneo de
sensibilidade imediata). Dessa forma, casos de DA pura
intrnseca acabaram ficando fora dessas avaliaes.
Alm disso, a definio de DA geralmente aceita,
usando-se os critrios de Hanifin e Rajka, inadequada para incluir todas as formas de atopia na infncia.
Portanto, primeiramente importante uma definio clara da doena, no somente para investigao

de prevalncia de toda a populao, mas tambm


para o estudo do curso natural dessa doena.
Na pesquisa do eczema infantil no Reino Unido
(UK) feita por Vickers e Sneddon (1991), os dois dermatologistas fizeram o diagnstico original acreditando existir apenas uma forma de eczema infantil,
incluindo o atpico e o seborrico, o que fatalmente
levou a falhas de concluso.
Em 1993, Schultz Larsen, com base em reviso de
literatura e em dois estudos seus, concluiu que:
a incidncia cumulativa de DA acima da idade de 7
anos aumentou dramaticamente nas dcadas recentes;
a taxa de prevalncia de DA na infncia encontravase entre 10% e 12%, com ligeiro aumento das taxas
de prevalncia nas mulheres em relao aos homens;
a taxa de persistncia aps a puberdade estaria ao
redor de 10% a 15%, sendo que 10%-20% dessas
crianas desenvolveram asma.
3.2. PASES DESENVOLVIDOS VERSUS EM
DESENVOLVIMENTO
Existem algumas evidncias da maior incidncia de
DA nos pases desenvolvidos, mas os indivduos oriundos de pases considerados em desenvolvimento que
se mudam para rea industrializada podem se tornar
mais vulnerveis que a populao local. Citamos alguns estudos a esse respeito:
Williams et al. (1995) crianas do black Caribe que
originalmente nasceram em Londres apresentaram
maior risco de DA do que seus contemporneos brancos, com prevalncia de 16,3% vs. 8,7%;
Waite et al. (1980) aumento da prevalncia de
DA em crianas que migraram de Tokelau para Nova
Zelndia;
Worth (1962) aumento da prevalncia de DA em
crianas chinesas que migraram para Hava e So Francisco (EUA), em comparao com grupo similar que
permaneceu no pas natal.
3.3. DIFERENAS TNICAS
Existem poucos estudos sobre as diferenas tnicas
das crianas com DA nos diferentes pases. Neame et

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

23

C ap t u l o 1
al., em 1995, estudaram 322 crianas em comunidade na Inglaterra e concluram que aparentemente
no houve diferena tnica na prevalncia da DA,
mas as crianas asiticas eram trs vezes mais encaminhadas para cuidados secundrios do que suas
conterrneas brancas.
Embora dois teros dos indivduos com doena
significante possam no procurar ajuda mdica, doentes com DA ainda representam 30% das consultas decorrentes de leses de pele na prtica geral e
10% a 20% de todos os encaminhados ao dermatologista.
O custo anual total da DA na economia do Reino
Unido foi estimado em 456 milhes de libras esterlinas, sendo que mais de 288 milhes so gastos s
no tratamento de DA na infncia.
concordante que a prevalncia relatada da
DA aumentou nos ltimos 30 anos. As razes no
so claras, mas a elevao de duas a trs vezes no
nmero de casos nesse perodo sugere que fatores
ambientais podem estar desempenhando algum papel na provocao da doena. No se sabe que proporo da populao capaz de manifestar DA sob
condies apropriadas.
A DA especialmente prevalente em regies
temperadas, com perodos de exacerbao sazonal.
Acredita-se que as alteraes ambientais sejam responsveis pelo aumento da incidncia da DA nos
anos recentes.
Alguns trabalhos comprovaram a tendncia ao
aumento da prevalncia da DA. Estimativas atuais
do Reino Unido e do norte da Europa sugerem que
15%-23% das crianas iro sofrer de DA. A maioria
desses trabalhos foi realizada na Europa, com poucos estudos na populao asitica. Apresentamos
alguns destes:
Leung e Ho (1994) relataram a prevalncia da DA
entre escolares de 14 a 16 anos em trs populaes
da sia:
Hong Kong: 20,1%;
Kota Kinabalu (Malsia): 7,6%;
San Bu (China): 7,2%;
Tay et al. (2002) prevalncia da DA em Singapura, 12.323 estudantes:
prevalncia no perodo de um ano: 20,8%. Isso

24

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

foi semelhante a outros relatos, como os de Kay et


al. (1994, Reino Unido 19,5% dos 3-11 anos), Larsen et al. (1996, Dinamarca 22,9% das crianas
de 7 anos), Leung et al. (1994, Hong Kong 20,1%
crianas de 14 anos), Sugiura et al. (1998, Japo
19% em crianas de 7 a 9 anos).
Acredita-se que a prevalncia da dermatite atpica tende a diminuir com a idade, mas isso no foi
comprovado por todos, conforme estes autores:
Tay (2001), Cingapura prevalncia igual nas trs
faixas etrias;
Goy (1996), Cingapura ISAAC prevalncia
igual nos grupos 6-7 anos e 12-15 anos.
3.4. IDADE DE INCIO
doena da infncia, com 80%-90% dos casos
ocorrendo antes dos 7 anos (Rajka, 1989). Os principais resultados de estudos a esse respeito so:
Tay (2001) Cingapura:
< 5 anos: 21,9%;
5 10 anos: 27,5%;
10 15anos: 39,3%;
15 anos: 11,3%;
Diepgen e Fartasch (1992):
11-17 anos : 24%;
Williams e Strachan (1998):
7 anos: 32%.
A idade de incio nos levantamentos feitos em comunidades pode ser mais tardia do que a dos estudos em hospitais.
3.5. SEXO
As propores so variveis conforme os estudos. Alguns apontaram igualdade:
Tay (2002), Cingapura;
Goh (1996), Cingapura;
Tay (1999), Cingapura;
Jaafar e Pettit (1993), Malsia.
Outros mostraram predomnio no sexo feminino,
variando de 3:1 a 2:1:
Larsen (1996). Norte da Europa;
Diepgen e Fartasch (1992). Europa;
Williams et al. (1999). EUA.

C a p t u l o 1
3.6. ASSOCIAO COM DOENA
RESPIRATRIA

na primavera e com prevalncia mais baixa no vero e


no outono (Tabela 5).

Tambm aqui no h uniformidade entre os estudos realizados. Reportamos os principais trabalhos:


Tay (2002): 31% tinham s dermatite e 69% tinham
DA + alergia respiratria:
meninas tm mais DA pura e meninos tm associao de DA e AR;
56% das crianas com DA tm parente primeiro
grau com atopia;
antecedentes familiares:
DA 70%;
rinite alrgica 68%;
asma 62%;
Diepgen e Fartasch 54% tinham s DA e 46%,
DA + AR;
Larsen et al. (1996):
59% tinham histria familiar de atopia;
a proporo de membros da famlia com DA e rinite
foi igual e o dobro da asma.

3.9. ESTUDOS RECENTES


Na literatura continuamos a encontrar diversos
estudos a respeito da epidemiologia da dermatite
atpica. Yura e Shimizu (2001) realizaram pesquisa
em Osaka (Japo) no perodo de 1985 at 1997 em
escolares. A prevalncia aumentou, nesses 12 anos,
de 15% em 1985 para 24,1% em 1993, caindo para
22,9% em 1995 e mantendo 22,9% at 1997.
Estudos epidemiolgicos recentes avaliando a
freqncia da DA em vrios pases mostraram diferenas na prevalncia. Esta, tanto para DA como
para asma, vem aumentando. Entretanto as diferentes definies, maneiras de identificao dos pacientes e mtodos usados nesses estudos tornam as
comparaes dos resultados no-confiveis.
Um grande estudo, o International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) foi realizado
para avaliar a prevalncia de asma, rinite e dermatite atpica em crianas de duas faixas etrias, de 6
a 7 anos e de 13 a 14 anos. Foram criados questionrios padronizados e validados em cada pas participante para cada uma dessas doenas. Do ponto
de vista dermatolgico, usou, na primeira fase, uma
questo simples sobre coceira na pele com histria
de envolvimento flexural prvio e perda do sono secundria ao prurido como medida de gravidade. Na
segunda fase do estudo foi empregado o exame fsico detalhado por mdico especialmente treinado,
com auxlio do protocolo de dermatite flexural visvel e manual de treinamento para os pesquisadores
de campo.

3.7. HEREDITARIEDADE
Os dados so ainda controversos.
Uehara et al. (1999) a prevalncia da DA na criana a mesma se o pai ou a me tem DA;
Tay (2002) a prevalncia a mesma para pai ou
me portadora.
3.8. VARIAES SAZONAIS
So observadas diferenas nos estudos epidemiolgicos de acordo com as estaes climticas do ano,
com ntido predomnio durante o inverno, diminuindo
Tabela 5

Relao sazonal da dermatite atpica


Idade

Primavera

Vero

Outono

Inverno

3-15

27%

19%

10%

31%

16-30

23%

20%

13%

45%

Total

25%

19%

11%

36%

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

25

C ap t u l o 1
A criao de questionrio padronizado usado pelo
ISAAC permitiu um padro vlido de comparao. Entretanto sua validao em cada pas foi essencial para
preparar a aplicao em diferentes regies. A Diviso
de Alergia, Imunologia Clnica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina
da Universidade Federal de So Paulo (EPM/UNIFESP)
validou o questionrio escrito ISAAC (WQ mdulo
eczema, componente eczema) e avaliou a prevalncia
de DA em escolares (crianas na idade escolar) na cidade de So Paulo.
O estudo foi realizado em duas fases complementares:
validao do questionrio escrito WQ (mdulo eczema);
aplicao em crianas escolares para determinar a
prevalncia de eczema nessa populao.
No estudo da prevalncia do eczema atpico na
cidade de So Paulo foi utilizado o questionrio em
crianas selecionadas em escolas pblicas e privadas
da zona sul da cidade, onde a populao predominante de classe socioeconmica mdia e baixa.
O questionrio foi aplicado em 4.127 estudantes
de 6-7 anos randomizados de 27 escolas e 3.200 estudantes de 13-14 anos randomizados de 28 escolas
no perodo de junho a outubro de 1996, conforme
recomendado pelo ISAAC. A freqncia das respostas
foi analisada de acordo com idade e sexo.
Considerou-se DA quando a criana apresentava
grau global de corte igual ou superior a trs.
A taxa de respostas obtida foi de 72% no grupo 67 anos e 94% no grupo 13-14 anos (adolescentes).
De acordo com os resultados do WQ, a prevalncia
variou de 11,7% a 14,2%, sem diferenas entre idade
e sexo.
A prevalncia de sintomas de erupo pruriginosa
no ltimo ano do estudo mostrou aumento significativo dos valores nos estudantes de 6-7 anos, quando
em comparao com os adolescentes, tanto no sexo
masculino (9,9% vs. 7,5%) como no feminino (11,3%
vs. 8,6%).
Avaliando o grupo como um todo houve prevalncia significativamente aumentada entre as crianas
de 6-7 anos em relao aos adolescentes (10,5% vs.
8,1%, respectivamente). Resultado semelhante foi ob-

26

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

tido na observao das leses nos locais caractersticos


da DA.
A idade de incio do quadro dermatolgico foi
semelhante nos dois grupos. Entre aqueles com 6-7
anos o tempo de desaparecimento foi semelhante em
meninos e meninas. No entanto, entre os adolescentes, as leses desapareceram mais freqentemente
entre os meninos. Houve diminuio da persistncia
devido atividade da doena em pequeno nmero
de crianas.
A prevalncia de diagnstico mdico de DA foi similar entre os dois grupos de idades (13,3% vs. 14%).
Entretanto entre os meninos, essa prevalncia foi significativamente maior no grupo 6-7 anos (13,2% vs.
15,4%), enquanto nas meninas foi o oposto (13,2%
vs. 15,4%). Entre os adolescentes a prevalncia de
diagnstico mdico de eczema foi sempre significativamente maior para as meninas do que para os meninos (12,5% vs. 15,4%).
Considerando o nvel global de corte, foi verificada distribuio similar da DA nos dois grupos etrios
(13,2% vs. 12,1%), sem diferenas entre os sexos.
A prevalncia de DA entre nossas crianas foi similar observada por outros autores. Ela est entre
a extenso observada pelo ISAAC: de 2%-16% para
crianas de 6-7 anos e de 1%-17% para adolescentes.
O estudo demonstrou que o eczema atpico problema de sade comum nas crianas e nos adolescentes
de So Paulo.
O estudo ISAAC foi realizado em 56 pases, num
total de 155 centros colaboradores. No Brasil, houve
participao de cinco centros, localizados nas cidades
de Curitiba, Porto Alegre, Recife, Salvador e So Paulo.
Foram estudadas 463.801 crianas na faixa etria de
13-14 anos no mundo todo. Foram encontradas diferenas nas prevalncias dos sintomas de asma, rinite e
dermatite atpica de 20 a 60 vezes entre os centros.
As prevalncias de perodo de 12 meses para DA
so mostradas na Figura 6. As variaes entre os centros foram grandes, no sendo possvel correlacionlas com aquelas da asma e da rinite. Altas taxas de
prevalncia de DA foram encontradas em pases da
Escandinvia e da frica, diferindo das de asma. Os
centros com as menores prevalncias foram os mesmos com ndices baixos para asma e rinite.

C a p t u l o 1

3.10. ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS RELATIVOS


QUALIDADE DE VIDA
A dermatite atpica doena com alto grau de
morbidade, j que, por suas caractersticas, causa variados nveis de incapacidade fsica e psicolgica ao
doente e famlia. Apesar da sua elevada prevalncia,
a doena freqentemente considerada de menor
importncia pela sociedade e pela prpria comunidade mdica.
A DA nas crianas pode ter conseqncias maiores
sobre sua qualidade de vida, afetando tanto as relaes familiares como as sociais, interferindo em atividades recreativas e escolares. O estudo australiano
de Su et al. mostrou o impacto nos pais e nas famlias
das crianas que apresentavam dermatite atpica moderada e grave e considerou-a to limitadora como o
diabetes melito insulinodependente.
Os custos financeiros, a interrupo do sono, as
horas de trabalho perdidas para cuidar dos filhos com
conseqente perda de renda so fatores que obrigatoriamente se refletem na qualidade de vida da
famlia.
A DA gera alteraes profundas na vida dos adultos
e das crianas que a possuem, afetando, em segundo
plano, as famlias. Do ponto de vista do relacionamento pessoal, um abrao da me, por exemplo, pode levar ao prurido, assim como um carinho ou afago. Isso
provoca diversas alteraes emocionais e psicolgicas
em ambos. Muitos doentes relatam dificuldades no

Nigria
Reino Unido
Finlndia
Sucia
Repblica da Irlanda
Nova Zelndia
Etipia
Paraguai
Japo
Qunia
Frana
Austrlia
Paquisto
Canad
Chile
Marrocos
EUA
Kuwait
frica do Sul
Tailndia
Peru
Malsia
Panam
Malta
Cingapura
Argentina
Uruguai
Costa Rica
Alemanha
Blgica
Romnia
Itlia
Estnia
Polnia
Brasil
Filipinas
Arglia
ustria
Letnia
Lbano
Om
Espanha
Mxico
Portugal
Coria do Sul
ndia
Grcia
Usbequisto
Rssia
Hong Kong
Ir
Repblica da Gergia
Taiwan
Indonsia
China
Albnia

Pas

Na Amrica Latina, os diversos grupos indicaram


prevalncia da ordem de 15% a 20% da dermatose,
com mdia de 13% no Brasil.
Com relao classe social, houve predomnio nas
mais altas em comunidades estveis, e, entre os integrantes de nveis sociais mais baixos, foi mais freqente nos imigrantes.
Embora o estudo ISAAC esteja sujeito a diversas
crticas, foi o maior j conduzido para estabelecer a
prevalncia de asma, rinite e dermatite atpica. Acreditamos que a continuidade desse estudo trar muitas
informaes sobre a prevalncia dessas doenas, sua
evoluo natural e as possibilidades de medidas preventivas.

Adaptado de
Worldwide variation in
prevalence of symptoms
of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and
atopic eczema: ISAAC.
Lancet 1998; 351: 1225-32.

10

15

20

25

30

Figura 6 Prevalncia em 12 meses dos sintomas de eczema atpico

namoro ou mesmo nas relaes sexuais, tendendo ao


isolamento e evitando o contato com outras pessoas.
A maioria dos mtodos que avaliam a atividade
da doena no inclui a medio do impacto na qualidade de vida. Nos estudos de qualidade de vida em
doenas dermatolgicas devem ser empregados os
seguintes ndices:
ndice dermatolgico de qualidade de vida (DLQ);
ndice de pele (Skindex);
escalas dermatolgicas de qualidade de vida
(DQLS);
escala dermatolgica especfica de qualidade de
vida (DSQL).
Nos estudos utilizando esses indexadores, a DA afetou, em alguns aspectos, mais a qualidade de vida
do que outras doenas consideradas mais graves,
como, por exemplo, a insuficincia coronariana e o
diabetes.

D e r m a t i t e at p i c a D e f in i o e e pi de m io lo g i a

27

C ap t u l o 1
LITERATURA RECOMENDADA

Williams HC. What is atopic dermatitis and how should


it be defined in epidemiological studies? In: Williams HC,

Bos JD, Van Leent EJ, Sillevis Smith JH. The millennium

editor. Atopic dermatitis. Cambridge (UK): Cambridge

criteria for diagnosis of atopic dermatitis. Exp Dermatol.

University Press; 2000. p. 3-24.

1998; 7: 132-8.

Williams H. Disease definition and measures of disease

Emerson RM, Williams HC, Allen BR. What is the cost of

frequency. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: S33-6.

atopic dermatitis in preschool children? Br J Dermatol.

Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma,

2001; 143: 514-22.

allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC.

Castro APBM. Dermatite atpica. In: Alergia e imunologia

Lancet. 1998; 351: 1225-32.

na infncia e na adolescncia. So Paulo: Atheneu; 2001.

Yamada E, Vanna AT, Naspitz CK, Sole D. Internacional

p. 185-201.

Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

Pires MC, Calux MJF, Mori JC, Montealegre F. Reactivity of

Validao do questionrio escrito (componente eczema) e

anti-Blomia tropicalis IgG and IgE in patients with atopic

prevalncia da dermatite atpica entre crianas brasileiras.

dermatitis. Clin Exp Dermatol. 2002; 27: 309-13.

J Invest Allergol Clin Immunol. 2002; 12(1): 34-41.

Pires MC. Eczemas. In: Sittart, Pires. Dermatologia para o


clnico. So Paulo: Lemos Editorial, 1998.

5. AGRADECIMENTOS

Visscher MO, Hanifin JM, Bowman WJ. Atopic dermatitis


and atopy in non-clinical populations. Acta Derm Venereol
(Stockh). 1989; 144(suppl.): 34-40.

28

D e r m a t it e at pica De f i n i o e ep i d em io lo g i a

Dra. Rosana Neves dos Santos Rodrigues, pela


colaborao com as fotos.

C a p t u lo 2

Aspectos genticos
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. INTRODUO
O estudo da gentica, oferecendo um significado
estruturado na investigao de doenas complexas
com componentes desta rea, provavelmente levar
a inmeros avanos no controle da dermatite atpica
(DA), incluindo-se at mesmo melhor entendimento
da definio da doena. Os resultados dos estudos
genticos tambm podem propiciar novos alvos teraputicos e oferecer meios racionais para o controle
dos processos inflamatrios. Alm disso, ao definir as
pessoas de risco, as pesquisas genticas fornecem as
melhores opes para a preveno das doenas em
crianas suscetveis.
Alguns conceitos genricos sobre a patognese
da atopia devem ser apresentados antes dos aspectos
genticos propriamente. No incio dos estudos sobre
as doenas chamadas atpicas, foi descrito um fator
srico que transferia a positividade dos testes cutneos de hipersensibilidade imediata. Hoje em dia sabemos que este fator a imunoglobulina E (IgE). Esta
imunoglobulina liga-se superfcie de mastcitos da
pele e dos pulmes atravs de receptores de alta afinidade (FcRI). A penetrao do alrgeno nas superfcies epiteliais leva a reaes cruzadas das molculas
destes receptores, resultando na degranulao de
mastcitos e na liberao de muitos mediadores da
inflamao (Figura 1). A sensibilidade mediada por
IgE nas doenas atpicas pareceu ter papel essencial.
Desta maneira, a maioria dos estudos concentrou-se
na elucidao dos mecanismos envolvidos na sensibilidade mediada por essa imunoglobulina. Na dermatite atpica, no entanto, embora no possa ser
negada a participao da IgE, outros componentes

esto envolvidos, o que dificultou as pesquisas no


campo da imunologia e gentica da doena. Assim,
na DA especificamente, os estudos genticos foram
conduzidos visando a esclarecer, alm das relaes
IgE/antgeno, as alteraes da barreira cutnea, a
participao de agentes infecciosos e outras modificaes prprias da pele.
H muitas evidncias da influncia de fatores genticos no desenvolvimento do quadro clnico da dermatite atpica. Destacamos os seguintes:
associaes pessoais e familiares com outras doenas atpicas;
ligao de outras doenas atpicas, como asma e
rinite alrgica, a diversos genes;
concordncia de cerca de 86% entre gmeos monozigticos;
incio precoce em grande parte dos casos.
J em 1960, Rajka, estudando 1.200 doentes,
sendo 643 com DA pura (no-associada a outras doenas atpicas) e 557 com DA combinada com doena alrgica respiratria, encontrou fator hereditrio de atopia em 68% dos casos. Em 1988, Negreiros
e Mller analisaram doentes atpicos e observaram
que, dos 118 com DA, aproximadamente 10% apresentavam antecedentes pessoais de asma e, entre os
125 asmticos, 50% tinham histria pessoal de DA.
No Brasil h poucos estudos abordando aspectos
epidemiolgicos ou genticos da dermatite atpica.
Trabalho relevante foi realizado por Botelho, Couto,
Lanoni, Mori, Fernandez e Mello em 1994, que, em
estudo retrospectivo, encontraram 56,6% de portadores de DA com alergia respiratria associada e
80% com antecedentes familiares e/ou pessoais de
atopia.

D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos

29

C ap t u l o 2
Adaptado do Cookson, 2004

Mastcitos

Estmulo dos
mastcitos

Liberao de mediadores de
inflamao aguda e crnica

FcRI

Alrgeno

Liberao de
alrgenos pelas
clulas dendrticas

IL-4, IL-5 e
IL-10

IgE

Expanso de
cls TH2

Precursor +
auxiliar

RET
Clulas
dendrticas

Clula B

MHC classes II

clula TH2

Produo de IgE

clula T

1
H

Figura 1 Mecanismos clssicos de atopia na asma e na dermatite atpica. Os alrgenos so captados pelas clulas dendrticas (especificamente na pele, clulas de Langerhans) e apresentados aos linfcitos T. Na ausncia de exposio microbiana na
infncia, o equilbrio entre clulas T auxiliares Th1 e Th2 alterado. As clulas Th2 estimulam a produo de IgE pelas clulas B.
A IgE alrgeno-especfica liga-se aos receptores de alta afinidade FcRI nos mastcitos. A exposio ao alrgeno induz reaes
cruzadas do receptor ligado IgE com subseqentes degranulao dos mastcitos e liberao de molculas pr-inflamatrias

2. HEREDITARIEDADE E ATOPIA
Uma das referncias mais importantes a respeito
da hereditariedade na dermatite atpica o estudo
multicntrico alemo publicado por Bergmann et al.
em 1994. Um total de 1.314 lactentes foi recrutado
de uma populao de 7.609. Havia duas coortes de
lactentes, uma com alto risco (38%) e uma com baixo
risco (62%) para atopia, todos nascidos em 1990. Os
lactentes foram divididos em:
alto risco para atopia quando tinham histria positiva dupla (20%) ou mesmo tripla (1%). Uma grande
porcentagem destes (19%) tambm tinha nveis de IgE
no cordo umbilical elevados (> 0,9U/l);
baixo risco aqueles com o mesmo risco randmico da populao geral.
A partir desta classificao inicial, as crianas foram seguidas no s clinicamente, mas tambm imunologicamente, em termos de alimentao, exposio
a alrgenos e muitos outros pontos. O diagnstico

30

D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s

de DA foi realizado por critrios clnicos. No foram


empregados os critrios de Hanifin e Rajka devido s
dificuldades de avaliao nesta faixa etria. As possibilidades diagnsticas foram assim consideradas:
sem eczema atpico;
eczema atpico provvel;
eczema atpico definido.
Durante as fases precoces de avaliao (os avaliadores no conheciam a histria familiar), o diagnstico
de eczema provvel foi muito mais freqente do que
o definido, alcanando o pico por volta dos 2 anos de
idade. Ao contrrio do que muitos livros-texto citam,
a maior parte das manifestaes iniciou-se antes dos
trs meses de idade. Durante o primeiro ano de vida,
foi demonstrado que a incidncia de eczema atpico
prevista pela histria familiar de atopia. Quando a
avaliao foi realizada em relao aos dois primeiros
anos de vida, os fatores mais importantes foram tipo
de gemelaridade e pai e me atpicos (em ordem de
preponderncia).

C a p t u lo 2
Por outro lado, a IgE no cordo umbilical indicou a
sensibilizao, mas no o fentipo clnico da criana.
Os autores concluram que os fatores predisponentes
devem ser divididos naqueles relacionados ao quadro
clnico e nos que indicam apenas imunorreatividade.
Estudos realizados com gmeos, por sua vez, demonstraram a participao da hereditariedade como
fator predisponente para o desenvolvimento da dermatite atpica. As taxas de concordncia nos trabalhos publicados variaram de 0,72 a 0,86 nos pares
monozigticos, enquanto nos dizigticos estas foram
de 0,21 a 0,23, o que no maior do que nos nogmeos. Estes dados indicaram forte influncia dos
fatores genticos no desenvolvimento da doena.

3. EFEITOS GENTICOS
A atopia mostra um padro complexo de herana que no explicvel em termos de nico defeito
gentico. Um locus predisponente para a atopia foi
identificado no cromossomo 11q em pacientes com
asma. No entanto, quando foram estudados pacientes
com dermatite atpica, esta ligao no foi confirmada. Foi identificado tambm um grupo de genes no
cromossomo cinco que estaria relacionado ao controle da sntese de IgE. evidente que outras alteraes
genticas importantes permanecem por serem descobertas, tendo-se em vista os mecanismos complexos
da doena.
Embora a atopia seja quadro proeminente na DA, a
etiologia da doena continua desconhecida. O estado
atpico caracterizado pela resposta IgE a alrgenos
comuns, como caros da poeira domiciliar e fungos
do ar. Aproximadamente 80% dos portadores de DA
tm nveis elevados de IgE e a asma est presente em
cerca de 60% dos casos com doena grave. No entanto 20% dos doentes apresentam nveis de IgE normais
e quadro clnico caracterstico de dermatite atpica.
A IgE especfica e as provas cutneas de hipersensibilidade imediata (prick-test) aos aeroalrgenos so
normais nesta parcela de doentes. Isto fez com que
alguns autores no considerassem a atopia um evento
primrio na DA, sendo esta decorrente principalmente
dos fatores genticos.

Antes de discutirmos os mais recentes avanos genticos em dermatite atpica, apresentaremos alguns
conceitos bsicos e definies que facilitaro o entendimento.
Polimorfismos em muitas circunstncias, as pesquisas genticas baseiam-se no estudo de polimorfismos. Os alelos que esto presentes em um determinado loci so tidos como o gentipo do indivduo.
Alguns loci variam consideravelmente entre os indivduos. Se um tem dois ou mais alelos cujas freqncias sejam superiores a 1% na populao, diz-se que
polimrfico. O locus polimrfico freqentemente
denominado um polimorfismo. Entretanto nem todos os genes so polimrficos, como aqueles cruciais
para o desenvolvimento normal, e tambm nem todas as doenas tm suas vias descobertas a partir de
estudos genticos. Por outro lado, a sobrevida em
um ambiente hostil, caracterizado por constantes
agresses de microrganismos, depende da evoluo
e da manuteno da imunidade. Conseqentemente,
muitos genes e protenas do sistema imune so polimrficos. Embora as doenas mais complexas possam
ser provocadas por apenas um gene, na maioria das
vezes elas so decorrentes de uma srie complicada
de interaes entre nmeros desconhecidos de genes
e fatores ambientais. Entretanto parece provvel que
algumas doenas genticas sejam causadas por poucos polimorfismos com grandes efeitos.
Mapeamentos gnicos consistem na localizao
sistemtica das regies cromossmicas que so coherdadas com a doena. Tipicamente, um painel de
marcadores cobrindo todos os cromossomos genotipado em mltiplas famlias contendo indivduos com
aquela doena.
Ligao gentica identificao da regio do cromossomo que co-herdada com doena em famlias.
Clonagem posicional processo de identificao
sistemtica de genes de doena do estudo de famlias.
A clonagem posicional comea com regies de ligao
gentica, que podem cobrir 20 a 30 milhes de pares de bases de DNA e conter 300 genes. A regio
refinada a cinco a dez genes por mapeamento fino e
os remanescentes so estudados individualmente para
determinar se contribuem para a doena. Um enfoque
comum comear com um marcador ligado e, ento,

D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos

31

C ap t u l o 2
pesquisar a regio vizinha a este para localizar e clonar
o gene da doena. Este processo era anteriormente
conhecido como gentica reversa, hoje clonagem posicional.
Loci regies no mapeamento genmico ligadas
com a doena.
Envelope cornificado paredes celulares de ceratincitos totalmente diferenciados, que formam o
estrato crneo.
Candidatos a genes conhecidos genes que so
investigados para uma funo na doena por comparao de polimorfismos em doentes e controles.
Os efeitos genticos nas doenas de um modo geral
podem ser identificados pelo estudo de candidatos
a genes ou por posicionamento clonal. Os estudos
de candidatos a genes baseiam-se em testes da freqncia de polimorfismos em genes conhecidos em
casos e controles. O posicionamento clonal comea
com estudo de famlias e identificao de co-herana de regies cromossmicas junto com a doena
(ligao gentica). Embora a identificao de ligao
gentica por um mapeamento genmico possa ter
resultados biologicamente significantes, os testes
desta natureza em traos complexos como a dermatite atpica no so estatisticamente poderosos.
Como conseqncia, os resultados de mapeamentos
genmicos so difceis de serem reproduzidos e sujeitos a variaes decorrentes de critrios de seleo,
condies ambientais locais e outros fatores genticos. O exame de polimorfismos de candidatos a
genes muito mais significativo estatisticamente do
que os testes de ligao, e no inesperado que um
candidato a gene mostre associao mesmo quando a ligao gentica no foi detectada na mesma
amostra.
Prick-test introduo de pequena quantidade de
alrgenos na epiderme por puntura ou leve escarificao que induz a degranulao de mastcitos se a IgE
alrgeno-especfica estiver presente. Uma urtica com
eritema primrio e reflexo forma-se nos casos positivos
e a medida do tamanho utilizada para avaliar a sensibilidade ao alrgeno.
Estrato crneo camada mais externa da pele resistente qumica e mecanicamente, feita de mistura
complexa de lpides e protenas.

32

D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s

3.1. MAPEAMENTOS GNICOS DA DERMATITE


ATPICA
Trs mapeamentos gnicos para dermatite atpica foram realizados, identificando significativa ligao
para a doena em quatro regies cromossmicas. Entretanto estas no se sobrepem quelas conhecidas
para asma, indicando suscetibilidade das duas doenas
mediada atravs de diferentes genes ao invs de base
atpica comum. Os quatro loci da dermatite atpica
so, porm, estreitamente coincidentes com regies
conhecidas por conter genes associados suscetibilidade psorase (Figura 2). Um dos loci partilhados no
cromossomo 20p tambm mostra forte ligao com
suscetibilidade hansenase em famlias de uma regio endmica no sul da ndia. Isto indica que genes
particulares ou famlias de genes tm efeitos gerais
nas reaes imunes da pele.
3.2. CANDIDATOS A GENES NA DERMATITE
ATPICA
3.2.1. Cadeia beta do receptor de alta afinidade
para IgE
O polimorfismo na cadeia beta do receptor de alta
afinidade para imunoglobulina E (FcRI) foi relatado
em diferentes estudos em atopia, asma, hiper-responsividade brnquica e DA grave. O receptor FcRI age
como desencadeador alergnico nos mastcitos e em
outras clulas, sendo fundamental nestas doenas.
A cadeia beta no essencial para o funcionamento
deste receptor, mas estabiliza a expresso de superfcie, agindo como elemento de amplificao. Embora
poucas alteraes de codificao tenham sido identificadas dentro da FcRI-, estas so conservadoras
e no alteram a funo gentica. Os elementos que
controlam estes genes no esto sob estudo gentico
de polimorfismo.
3.2.2. Triptase de mastcitos
A triptase de mastcitos (quimase) tem especificidade quimiotripsina-smile, sendo abundante nestas
clulas. A associao entre polimorfismo neste gene e

C a p t u lo 2
Adaptado do Bowcock e Cookson, 2004

Asma

Dermatite atpica

Psorase

Outras doenas autoimunes

Figura 2 Loci de suscetibilidade identificados por mapeamentos genmicos para asma, dermatite atpica e outras doenas
imunolgicas. Somente os loci com ligaes significantes esto indicados. Note a sobreposio de vrios deles para psorase e
dermatite atpica

DA foi relatada numa populao japonesa, mas os resultados no foram reproduzidos em outros estudos.
3.2.3. RANTES
As doenas atpicas e a inflamao so caracterizadas pela expresso aumentada de quimiocina C-C.
A mutao funcional no promotor proximal do gene
de regulated on activation, normal T cell expressed
and secreted (regulado na ativao, secretado e expressado em clula T normal [RANTES]) foi identificada, resultando em novo consenso ligando este loci
famlia de transcrio GATA. O alelo mutante foi associado com DA em crianas de um estudo multicntrico
alemo, mas no com asma. Os experimentos de transifeco mostraram que o promotor mutante alterou
os nveis de expresso de RANTES pelo fator 8. Estes
resultados sugeriram que a mutao poderia contribuir para o desenvolvimento de dermatite atpica. O
RANTES est localizado no cromossomo 17, que distante da regio ligada dermatite atpica e psorase.
Sua funo potencial necessita ser mais explorada.

3.2.4. Cromossomos 3p, 4p e 18q


Haargerup et al. evidenciaram a ligao de trs
candidatos a genes para dermatite atpica localizados
nos cromossomos 3p, 4p e 18q.
3.3. MODELOS ANIMAIS
So freqentemente teis na identificao de genes ou vias envolvidas em doenas humanas. O rato
NC/Nga desenvolve espontaneamente leses semelhantes dermatite atpica e nveis sricos elevados de
IgE. Estas leses so caracterizadas por infiltrado inflamatrio massivo de clulas T CD4+ que produzem IL-4
e IL-5 e degranulao de eosinfilos e mastcitos. O
estudo gentico destes animais mostrou ligao com
cromossomo 9. Esta regio homloga ao cromossomo humano 11q23, que est ligado, em alguns estudos, a contagem de eosinfilos e respostas especficas
de IgE. Este rato pode servir tambm como modelo de
estudo para asma, pois h fatores partilhados pelas
duas doenas.

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C ap t u l o 2
O STAT-6 um fator de transcrio crtico que medeia as respostas de interleucinas de linfcitos auxiliares, como IL-4 e IL-13. interessante que a retirada
de STAT-6 em ratos NC no elimina a doena de pele,
mostrando que IL-4 e IL-13 no conduzem o processo
de doena.
O Naruto Research Institute Otsuka Atrichia (NOA)
mouse outro modelo animal de dermatite atpica. A
ligao, neste caso, foi estabelecida no meio do cromossomo 14, na regio homloga ao locus conhecidamente associado a atopia em humanos no cromossomo 13q14. O locus modificador da doena foi achado
no cromossomo 13 do rato, que corresponde ao locus
conhecido da atopia humana no cromossomo 5q31.
3.4. DESORDENS DE UM NICO GENE: DOENA
DE NETHERTON
A doena de Netherton desordem recessiva rara
caracterizada por eritrodermia, sintomas de atopia
(febre do feno, alergia alimentar, urticria e asma) e
nveis muito altos de IgE. Seu gene foi identificado e
denominado SPINK5, codificando o inibidor de protease serina no domnio 15 chamado LEKTI, expresso
em superfcies epiteliais, mucosas e timo. Os polimorfismos neste gene esto associados com dermatite
atpica, asma e nveis elevados de IgE, aumentando
os riscos para estas desordens. O SPINK5 est possivelmente envolvido em uma via no-esperada no desenvolvimento da doena atpica. A protena SPINK5
contm 13 domnios inibitrios de protease ativos,
que so formados conjuntamente. Uma variante
de polimorfismo denominada Glu420Lys no gene
SPINK5, que codifica o inibidor de proteinase serina,
do tipo Kazal 5, apresentou associao significante
com DA em dois estudos de coorte independentes.
Este gene expresso nas camadas externas da pele e
est envolvido na doena de Netherton. A seqncia
de cada um dos domnios SPINK5 levemente diferente, indicando ao polivalente contra substratos
mltiplos. A SPINK5 expressa na pele em vrias localizaes, como epiderme, glndulas sebceas e ao
redor da bainha dos folculos pilosos, sugerindo que
teria importantes funes na inibio de proteases
ambientais, como aquelas de bactrias ou alrgenos

34

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que penetram no tegumento. Isto consistente com


o fato de um tero dos doentes com dermatite atpica sofrer infeces bacterianas graves freqentes
e das leses de 90% deles serem colonizadas com
S. aureus. Alm disso, quase todas as colnias desta
bactria na pele de portadores de dermatite atpica
tm altos nveis de atividade proteoltica, ao contrrio do que ocorre com cepas isoladas de controles
saudveis. Isto indica que SPINK5 possivelmente tem
importncia na supresso desta atividade proteoltica. Muitas crianas com DA tm altos ttulos de IgE
especfica contra alrgenos ambientais, como Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides
farinae e Blomia tropicalis. O mais estudado destes
caros o D. pteronyssinus, e seus principais alrgenos esto presentes nas bolotas fecais, sendo proteases com vrios efeitos nas clulas epiteliais, incluindo
rompimento da adeso intercelular, permeabilidade
paracelular aumentada e incio da morte celular.
Se estas fontes externas de proteases so importantes na patognese da doena, ento a inibio da
sua atividade ser possivelmente uma abordagem teraputica da dermatite atpica. Um estudo em pequeno nmero de doentes com DA utilizando inibidor de
proteinase alfa-1 mostrou resultados promissores.
3.5. SNDROME HIPER-IGE
Trata-se de rara imunodeficincia primria caracterizada por abscessos de pele recorrentes, pneumonia
e nveis sricos elevados de IgE. Pode ser transmitida
como trao autossmico dominante com expressividade varivel. Foi identificada ligao gentica com o
cromossomo 4q12. de interesse que a ligao nesta
mesma regio foi identificada em dois mapeamentos
para asma. O gene ainda no foi identificado.
3.6. SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Doena rara ligada ao X com alterao da funo
de linfcitos T e B, est associada a infeces recorrentes e trombocitopenia. Muitos meninos com esta
desordem apresentam quadro dermatolgico semelhante DA. Um marcador, a monoamina oxidase B
(MAOB), mostrou ligao com o grau de gravidade

C a p t u lo 2
da dermatite atpica, mas associao com a doena
propriamente no foi demonstrada. A regio do gene
conhecida como WAS foi descrita em famlias suecas.
No entanto mais estudos genticos sobre a associao
desta sndrome com o quadro de DA necessitam ser
realizados.
3.7. EOSINOFILIA FAMILIAR
uma desordem autossmica dominante caracterizada por hipereosinofilia sem causa identificvel,
com ou sem envolvimento orgnico. Foi localizada
no cromossomo 5q34, prximo ao grupo da IL-4 e ao
SPINK5. O gene ainda no foi identificado.

4. EFEITOS MATERNOS E PATERNOS


O risco de transmisso da doena atpica por me
afetada aproximadamente quatro vezes maior em
relao ao pai, conforme demonstrado na maioria dos
estudos. No entanto, nos estudos de Bergmann, a presena de atopia no pai foi fator mais importante no
desenvolvimento de doena atpica quando em comparao com este trao na me. Desta forma, podemos dizer que os mecanismos envolvidos e a natureza
desta tendncia, se que realmente existe alguma,
no so conhecidos. Os efeitos maternos podem resultar de interaes imunes entre o feto e a me, tanto
atravs da placenta como da amamentao. Alternativamente, o efeito materno pode resultar de impresso genmica. Muitos genes conhecidos mostraram
efeitos de origem dos pais nas doenas alrgicas. Os
principais so:
locus FcRI- no cromossomo 11q;
gene LEKTI/SPINKS do cromossomo 5q34;
genes desconhecidos nos locus dos cromossomos
4 e 16.
5. COMPLEXO DE DIFERENCIAO
EPIDRMICA
Os estudos de ligao gentica demonstraram a
importncia do cromossomo 1q21. A regio deste cromossomo contm coleo de genes conhecida como

complexo de diferenciao epidrmica (CDE). Muitos


destes genes mostraram expresso aumentada na pele
de doentes com psorase e dermatite atpica. O CDE
apresenta vrias famlias de genes precursores de protenas, como as do envelope cornificado. Embora o
polimorfismo individual no tenha sido descrito dentro do CDE, acredita-se que a suscetibilidade a estas
doenas esteja dentro destes grupos. As funes de
alguns dos produtos genticos do CDE indicam que a
pele no apenas uma barreira passiva. Protenas ligadoras de clcio do grupo S100A so freqentemente
secretadas em resposta inflamao e tm grande variedade de aes imunolgicas, como:
S100A2 agente quimiottico para eosinfilos;
S100A7 (psoriasina) agente quimiottico para clulas T CD4+ e neutrfilos. Atividade antimicrobiana;
S100A8-S100A8 homodmero agente quimiottico para leuccitos;
S100A8-S100A9 heterodmero atividades citostticas, antimicrobianas. Inibidor da ativao de macrfagos e da sntese de imunoglobulinas por clulas B.
S100A12 atividade pr-inflamatria para clulas
endoteliais e clulas inflamatrias. Atividade filaricida
e filaristtica.
Tendo-se em vista que a pele responsvel pelo
primeiro contato com o ambiente, interessante o estudo destas protenas nas doenas inflamatrias.

6. GENES PARA ASMA E OUTRAS DOENAS


EPITELIAIS
A asma, a psorase, a doena de Crohn e outras
doenas que afetam as superfcies epiteliais apresentam fortes componentes genticos. A clonagem posicional da suscetibilidade gentica para a asma foi
descrita recentemente, com a identificao de quatro
novos genes:
DPP10 dipeptidil peptidase 10; cromossomo
2q14;
GPRA receptor de protena G acoplada para suscetibilidade asma; cromossomo 7p14;
PHF11 protena 11; cromossomo 13q12;
ADAM33 metaloproteinase 33 e desintegrina;
cromossomo 20p.

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C ap t u l o 2
As funes e atividades destes genes ainda no so
totalmente compreendidas, mas no se relacionam via
clssica da patognese da asma. Na Figura 3 observamos os genes descritos nas superfcies epiteliais envolvidas na patognese da dermatite atpica e da asma.

Camada basal Camada suprabasal

Ceratincitos terminais

Estrato crneo

Pele

Expresso de SPINK5,
GPRA, SLC9A3R1,
SLC12A8 e genes da CDE

Epiderme

Derme

Vias areas

Clula goblet IL-13

Camada extrema clula epitelial:


DPP10, GPRA e SPINK5

CLCA

Clulas epiteliais TNF


Mastcitos
FcRI

Clulas dendrticas CD14,


TLR2, TIM1 e NOD2

(tambm expressas por outras


clulas, incluindo clulas epiteliais)

Msculo liso: ADAM33

Adaptado do Cookson, 2004

Figura 3 Distribuio dos genes de suscetibilidade para


asma e dermatite atpica. Na pele, protenas codificadas por
SLC9A3R1, SLC12A8, SPINK5, GPRA e os genes do complexo de diferenciao epidrmica so achados em ceratincitos com diferenciao terminal. Nas vias areas, protenas
codificadas por DPP10, GPRA e SPINK5 so encontradas no
epitlio de diferenciao terminal. A funo destes genes
clonados posicionalmente no conhecida

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7. MECANISMOS DE IMUNIDADE EPITELIAL


Em termos evolutivos, o contato da superfcie da
pele com agentes infecciosos e os mais diversos tipos
de agresso levou ao desenvolvimento de um sistema
imune local adaptado e altamente especializado. No
surpreendente que a maioria dos estudos indique
as clulas epiteliais como imunologicamente ativas. Os
ceratincitos so as clulas epiteliais mais conhecidas
e produzem grande variedade de citocinas. Embora a
secreo destas seja secundria aos estmulos de clulas imunes, os ceratincitos expressam receptores funcionais, como CD14 e TLR4, que reconhecem lipopolissacrides e induzem respostas pr-inflamatrias sem
pr-induo de outras clulas. Discutiremos a seguir a
relao entre os aspectos genticos e as funes prprias da pele, independente de estmulo do sistema
imune.
Funo de barreira: a localizao da expresso
do SPINK5 e sua atividade polivalente sinalizam para
possvel atividade na barreira epidrmica. Outras inibidoras de proteases com aes semelhantes so codificadas por grupos de genes do cromossomo 20q12,
prximo regio que foi ligada com asma e dermatite
atpica. A falha de componentes no-especficos da
barreira epitelial, como imunoglobulina A (IgA) (em
mucosas) ou SPINK5, pode levar a aumento dos nveis
de IgE e manifestaes de atopia. Isto sugere que a
resposta IgE aos alrgenos resulta da inabilidade na
proteo contra estes na barreira epitelial ou tambm
de sua penetrao em superfcie j danificada por outros fatores. O conceito de falha geral da barreira na
doena atpica ajuda a explicar alguns fatos observados, como:
mais de 95% da IgE srica so, na maioria dos indivduos, especficos para antgenos desconhecidos;
muitos portadores de asma e DA no tm atopia;
imunoterapia especfica e tratamento com anticorpos IgE especficos no eliminam totalmente a asma
ou a DA nos doentes com atopia.
Reconhecimento do perigo: antes de um organismo realizar resposta a agente agressor microbiano ou
a qualquer dano, h necessidade do reconhecimento do perigo presente. A infeco microbiana reco-

C a p t u lo 2
nhecida pelos receptores de reconhecimento padro
(RRP), que respondem a vasta variedade de padres
moleculares associados com patgenos (PMAP). Em
adio ao reconhecimento imunolgico existem sinais
de perigo dos tecidos agredidos. Sinais de perigo endgeno intracelulares adicionais incluem as protenas
de choque trmico e a cardiolipina, tambm ativadas
pelos RRP e amplificadoras da resposta imune. Esta inicialmente necessita ser examinada no contexto destes
mecanismos inatos, que evoluram em decorrncia de
antgenos estranhos. O requerimento de agresso tecidual para desencadear resposta imune significa que,
quando aparecem em local errado, alrgenos no podem ser considerados apenas protenas solveis que
acidentalmente induziram uma reao imunolgica.
mais provvel que eles desencadeiem resposta imune
porque danificaram a integridade epitelial. Os efeitos
txicos de Der pI e Der pII so bem documentados, e
a observao de que Fel dI, o alrgeno principal do
gato, degrada colgeno e cliva a fibronectina, e que
tambm o principal alrgeno do plen (o Phl pV
uma RNAase), favorece a hiptese de dano epitelial
pelos alrgenos. Ou seja, parece que na verdade os
alrgenos produzem substncias txicas que afetam
a barreira epitelial, agridem os tecidos e facilitam sua
prpria penetrao, iniciando precocemente um processo inflamatrio de defesa do hospedeiro. Se o dano
do alrgeno nas vias areas ou na pele inicia a doena
atravs de vias inatas, ento provavelmente as estratgias de tratamento dirigidas para controlar as reaes
imunes dirigidas aos antgenos especficas adaptativas
no tero sucesso.
Chamada de auxlio: o reconhecimento do perigo
seguido por uma srie de eventos de defesa do sistema imune adaptativo e inato. Todos estes mecanismos
visam defesa e tentativa de eliminao do agente
agressor. Muitas molculas so secretadas, sendo as
principais:
protenas S100 do complexo de diferenciao epidrmica;
quimiocinas;
peptdeo antimicrobiano catinico catelicidina humano (LL-37);
alfa e betadefensinas.

8. MODULAO INATA PRECOCE DE CLULAS


TH1 OU TH2
A natureza da resposta imune primeiramente
influenciada por sinais especficos locais. Assim como
diferentes receptores de reconhecimento padro sinalizam atravs de vias diferentes, vrios patgenos ou
antgenos produzem diversas respostas imunes. Por
outro lado, a resposta imune local fortemente influenciada por fatores teciduais. Por exemplo, foi sugerido que as clulas epiteliais, em geral, tendem a iniciar uma resposta do tipo Th2 mais do que Th1. Alm
disso, as clulas dendrticas das vias areas tendem a
desenvolver uma resposta Th2, mas este padro pode
ser influenciado pela natureza do estmulo.
A percepo de que sinais especficos precoces induzidos por infeces diferentes (ou dano por protenas ou agressores) modificam a natureza da resposta
subseqente tem implicaes no paradigma Th1/Th2
da doena atpica.
Um importante dado deve ser esclarecido: de uma
maneira, a resposta Th1 ou Th2 aos alrgenos fixada na primeira exposio na infncia, e mudanas so
provocadas por bactrias ou outros adjuvantes posteriormente. Por outro lado, as respostas Th1 ou Th2
se desenvolvem por ativao particular dos RRP por
PMAP presentes nos alrgenos.
As opes teraputicas so diferentes para cada
situao. Se a resposta Th2 o mecanismo padro,
ento os mtodos tentando modular a resposta bifsica no so adequados. Neste caso, seriam vlidos
mtodos que impedissem o dano barreira provocado
pelos agressores, como os inibidores de proteases ou
estudos de posicionamento clonal que bloqueassem
os sinais precoces de ativao da inflamao. Do ponto de vista gentico, acredita-se que mutaes ou posicionamentos clonais podem influenciar esta resposta
Th1 ou Th2 inicial.

9. ASPECTOS RELEVANTES PARA A


DERMATITE ATPICA
Como partes de uma doena sistmica, genes
envolvendo o controle de secreo de IgE e citocinas Th2

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C ap t u l o 2
foram identificados. No locus 5q31-31 h uma famlia
de genes que controla citocinas como IL-3, IL-4, IL-5,
IL-13 e GM-CSF. Em estudos caso-controle, sugeriu-se
uma associao entre o alelo do polimorfismo 590C/
T do gene promotor de IL-4 e dermatite atpica. Isto
sugere que a atividade deste gene pode aumentar a
resposta alrgica na DA. Similarmente, as vrias regies
que codificam IL-13, aumentando a funo de IL-4
(cromossomo 16q12) e provocando mutao funcional
de RANTES (cromossomo 17q11), foram relatadas em
doentes com DA. Tambm houve estudos ligando a DA
com o cromossomo 11q13, mas estes utilizaram apenas
doentes com a forma extrnseca da doena. Pesquisas
com portadores da forma pura da dermatite atpica, ou
seja, intrnseca, so necessrias para identificar genes
no-relacionados com a biologia da IgE.

de protenas previamente desconhecidas ou ignoradas,


como a S100, agora alvo para controle e supresso
da inflamao epitelial.
O reconhecimento da importncia dos efeitos genticos na dermatite atpica, junto com os avanos
no entendimento e na tecnologia dos complexos desta
rea, significa que o progresso rpido no entendimento da doena possvel.
Os principais genes implicados com DA at o momento so: SPINK5, FcRI- e PHF11.
Em termos de localizaes cromossmicas, vrias
foram descritas, como 3q21, 1q21, 17q25, 20p, 3q14,
5q31-33, 13q14, entre outras.

LITERATURA RECOMENDADA
Bergmann RL, Bergmann KE, Lau-Schadensdorf SP et al.

10. CONCLUSES

Atopic diseases in infancy. The German multicenter atopy


study (MAS-90). Pediatr Allergy Immunol. 1994; 5(suppl.

Considerando-se os achados genticos na dermatite atpica como precoces no desenvolvimento da


doena, os dados preliminares sugerem que a atopia
que acompanha o quadro dermatolgico pode ser fenmeno secundrio mais do que primrio.
Embora os conhecimentos dos mecanismos envolvidos na suscetibilidade do hospedeiro na doena
atpica ainda sejam incompletos, as protenas das
camadas externas da pele e das mucosas tm papis
importantes, decorrentes dos estudos genticos a este
respeito. Os profundos efeitos das mutaes de SPINK5
no desenvolvimento da doena de Netherton indicam
que altos nveis de IgE e sintomas de dermatite atpica
ou asma podem resultar de falha da barreira epitelial,
e o dano de no-alrgenos, como S. aureus na DA,
importante em algumas situaes. A natureza polimrfica de genes e famlias de genes expressados na
pele indica resposta polivalente a vrios estmulos do
ambiente hostil, incluindo infeces. bem provvel
que algumas destas protenas tenham propriedades
antiinfecciosas no-reconhecidas at o momento.
O incio e a manuteno da inflamao nas superfcies epiteliais so induzidos por mecanismos locais que
tm efeitos marcados no resultado final da resposta
imune. Os estudos genticos indicam que a presena

38

D e r m a t it e at pica A sp ec t o s g en ti c o s

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D e r m a t i t e at p i c a As pe c t o s g e n ti cos

39

C a p t u l o 3

Barreira cutnea
Silmara da Costa Pereira Cestari
Mario Cezar Pires
1. INTRODUO
A dermatite atpica (DA) uma dermatose multifatorial, sendo comumente considerada afeco
inflamatria de patognese imunolgica. Alm das
alteraes imunolgicas, a permeabilidade da funo barreira do estrato crneo est alterada, acreditando-se que essa anormalidade poderia marcar a
atividade da doena.
2. O ESTRATO CRNEO COMO BARREIRA
O estrato crneo a camada mais externa da
pele humana. Funciona como interface entre o organismo e o meio ambiente, sendo em grande parte
responsvel pela manuteno da vida.
A poro profunda do estrato crneo est em
estreito contato com outras camadas celulares e em
equilbrio com elas. A poro superficial est em
contato com o meio ambiente, e as variaes externas podem alterar seu nvel de hidratao, composio lipdica e organizao estrutural. Sua funo
principal de barreira, protegendo o organismo
das agresses externas e mantendo a homeostase
atravs da preveno da perda excessiva de gua
transepidrmica. Essa importante funo realizada
principalmente pelas estruturas do estrato crneo:
cornecitos e lipdios intercelulares que formam largas
folhas laminadas intercelulares responsveis pela barreira estruturada e adaptada ao nosso ambiente. As
propriedades da barreira cutnea dependem amplamente da integridade da lamela lipdica.
A quantidade de gua no estrato crneo bastante baixa (15%), sendo primariamente determi-

nada pelo nmero e pelo tipo de substncias com


capacidade para ret-la, isto , corneossomas, protenas, aminocidos e fator de hidratao natural
(NMF). Os lipdios da camada crnea protegem os
fatores de hidratao natural da pele procedentes
da desintegrao, por protelise, das protenas epidrmicas (Tabela 1).
O estrato crneo mantm em nveis mnimos a
taxa de perda de gua transepidrmica (TEWL) do
organismo para o ambiente. O equilbrio entre o
contedo de gua do estrato crneo e de lipdios da
superfcie cutnea essencial para a manuteno da
aparncia e das funes da pele. Se esse equilbrio
rompido, o resultado a condio dermatolgica
conhecida como xerose, asteatose ou pele seca. O
manto hidrolipdico refora a barreira cutnea. Essa
emulso leo em gua protege o manto aquoso da
camada crnea e regula o fluxo de gua transepi-

Tabela 1

Composio do NMF
Aminocidos

40%

cido pirrolidnicocarboxlico

12%

Lactato de amnio

12%

Uria

7%

NH3 (cido rico e outros)

7,5%

Citratos

0,5%

Na, K, Mg, PO4, Cl

18,5%

Acares, cidos orgnicos e material


no-identificado

8,5%

D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a

41

C ap t u l o 3
drmica, dando pele um aspecto liso e brilhante
(Tabela 2).
A deteriorao da funo barreira da pele por
traumas ou certas afeces dermatolgicas, como
dermatite atpica, resulta no comprometimento de
sua funo, com perda de elasticidade, aumento da
suscetibilidade infeco e aumento da perda de
gua transepidrmica. O dano dessa barreira em propores extensas, como ocorre nos grandes queimados e em condies exfoliativas generalizadas, resulta
em perda de gua to significativa, que pode comprometer o equilbrio hidroeletroltico do organismo,
pondo em risco a vida.
3. ESTRUTURA DO ESTRATO CRNEO
A estrutura do estrato crneo bem estabelecida
e comparada a uma parede, num modelo denominado tijolo e cimento, onde os cornecitos (tijolos)
so rodeados por matriz extracelular rica em lipdios
(cimento) (Figura 1).
A barreira do estrato crneo uma estrutura dinmica resultante dos processos de corneificao e
descamao, que esto intimamente ligados.
Os cornecitos derivam dos ceratincitos, que se
localizam nas camadas mais profundas da epiderme,
sofrem desidratao e morte medida que se movem
para as camadas superficiais. So ricos em protenas
e seu contedo de gua da ordem de 5mg por
100mg de peso seco.
Os cornecitos so compostos principalmente de
aglomerados de queratina insolvel envolta por en-

velope celular estabilizado por protenas cross-linked


e lipdios covalentes. Estruturas polares, como os corneodesmossomas, conectam-se com os cornecitos
contribuindo para a coeso do estrato crneo.
A sntese dos cornecitos requer perodo de duas
a quatro semanas, durante o qual os filamentos de
queratina sofrem processo de maturao evidenciado pela expresso de diferentes marcadores. Efetivamente, a sntese de queratinas K5 e K4 ocorre na
camada basal, com substituio por queratinas K1 e
K10, respectivamente, na regio suprabasal.
As alteraes na expresso de queratina so influenciadas por:
concentrao de clcio;
fatores de crescimento epidrmico;
drogas, como os retinides.
Na camada granular, as queratinas esto aglomeradas com as filagrinas e seus precursores, as profilagrinas. A sntese de profilagrinas aumentada pelo clcio

Manto HidroLipdico

Lipdios

gua

Tabela 2

Lipdios

Composio dos lipdios do estrato crneo


Esfingolipdios

24%

Fosfolpides

6%

Triglicrides

Varivel

Esqualeno

6%

Sulfato de colesterol

2%

cidos graxos livres

26 %

Adaptado de Peter M. Elias e Gopinathan K. Menon, 2001

42

D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a

Lipdios organizados em estruturas


que formam camadas protetoras
aprisionando a gua

Figura 1 Estrutura do manto lipdico

C a p t u lo 3
in vitro e diminuda pelo cido retinico. As filagrinas
so degradadas dentro do estrato crneo em aminocidos, cido carboxlico pirrolidnico e cido urocnico. Todos esses fatores influenciam na hidratao do
estrato crneo. A diminuio na umidade ambiental
diminui a expresso de filagrina na via oxidativa dos
ceratincitos, levando diminuio dos aminocidos
do estrato crneo e, conseqentemente, ao ressecamento da pele.
Outros fatores alteram a organizao dos cornecitos no estrato crneo, como a involucrina a loricina
(molculas ricas em aminocidos) e as enzimas transglutaminases, importantes para a formao de envelopes corneificados. Defeito na maturao do envelope corneificado ocasiona a deteriorao da funo
barreira em algumas doenas inflamatrias da pele.
Envelopes corneificados imaturos esto presentes na
DA e na psorase e so freqentemente associados a
paraceratose.
Os lipdios intercelulares so essenciais para manuteno e modulao da barreira cutnea eficiente e
controle homeosttico da penetrao transcutnea.
Esses lipdios so, principalmente, os cidos graxos
essenciais e as ceramidas, derivadas das glicosilceramidas, presentes nos corpos lamelares. Os lipdios so
presos ao envelope corneificado por ligaes covalentes, as quais parecem ser importantes para a coeso
do estrato crneo, para a organizao dos lipdios intercelulares e para as propriedades de permeabilidade
dos cornecitos.
A formao das estruturas dos espaos intercelulares inclui os seguintes passos:
1. sntese de lipdios precursores dentro dos ceratincitos;
2. reunio desses lipdios dentro dos corpos lamelares;
3. exocitose dos corpos lamelares;
4. processamento desses lipdios para organizar as camadas lamelares nos espaos intercelulares do estrato
crneo. Colesterol, ceramidas e cidos graxos essenciais so as principais substncias na formao dessas
camadas lamelares.
Os corpos lamelares, localizados no interior dos
ceratincitos, so pequenas vesculas ovides que
aparecem na microscopia eletrnica como estruturas
de 0,2-0,3m de dimetro compostas por uma srie
de camadas eletrondensas e eletronlucentes alter-

nadas, que tm trs domnios distintos. Dois desses


domnios apresentam um par de lamelas contnuas
alternadas com uma nica camada eletronlucente
fenestrada. O terceiro domnio uma estrutura rica
em ceramidas que parece ser covalentemente ligada
por seu terminal N-acil ao envelope corneificado do
estrato crneo.
Os corpos lamelares so expulsos por exocitose
atravs das membranas celulares, e os lipdios presentes no seu interior so entregues ao espao intercelular do estrato crneo pela extruso do contedo
dos corpos lamelares na interface estrato granuloso/
estrato crneo. A fuso desse contedo lamelar que
foi expulso com o estrato crneo inferior leva formao de folhas contnuas de membranas, que em
ltima instncia formam as estruturas bilamelares da
membrana madura. A transformao estrutural final
da membrana depende das alteraes na composio dos lipdios, isto , os precursores polares dos lipdios (glicoesfingolipdios, fosfolipdios e sulfato de
colesterol) so metabolizados em produtos de lipdios
no-polares.
Embora os detalhes exatos da formao do estrato crneo no sejam claros, tem sido observado que
as camadas mais externas da epiderme possuem uma
ampla ordem de enzimas catablicas. Isso sugere que
a epiderme recicla mltiplos componentes durante a
diferenciao, minimizando a perda de nutrientes crticos.
Os lipdios do estrato crneo so compostos principalmente por ceramidas, colesterol e cidos graxos
livres.
Tomando-se em conta o peso molecular mdio
dessas trs classes de lipdios, o estrato crneo normal
tem uma relao fisiolgica aproximadamente eqimolar de ceramidas, colesterol e cidos graxos livres
(essenciais e no-essenciais) na proporo de 4:3:2,
respectivamente. Todos os trs componentes so imprescindveis para a integridade da pele. Entretanto
acredita-se que as ceramidas tenham o papel principal
na formao do sistema de camadas bilamelares.
Camadas compostas por cidos graxos e colesterol
esto presentes extensivamente nos tecidos dos mamferos, mais notavelmente na superfcie externa das
clulas e nas membranas nucleares. Essas camadas so

D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a

43

C ap t u l o 3
Composio e estrutura da
barreira cutnea Estrato crneo

O comprometimento do estrato crneo pode levar


a diminuio da elasticidade, formao de fissuras e
descamao da pele em adio ao aumento da perda
de gua transepidrmica. Isso visto comumente em
trabalhadores repetidamente expostos a substncias
qumicas que agridem os lipdios, como sabes fortes
e detergentes. Ocorre tambm durante os meses de
inverno em pessoas suscetveis devido baixa umidade do ar ambiente, bem como em pacientes com
condies dermatolgicas de base, como DA e outras
formas de eczemas.
4. ALTERAES DA BARREIRA CUTNEA NA
DERMATITE ATPICA

Estrutura organizada (tijolo/cimento)


Ceratincitos: protenas (queratina)
Cimento intercelular: lipdios e gua

Figura 2 Representao esquemtica da barreira cutnea

seletivamente permeveis e no impedem a translocao de gua, uma caracterstica necessria das camadas nucleadas da pele.
As ceramidas so compostas por:
grupos no-polares;
grupos longos no-hidrxi;
grupos hidrxi ligados a um grupo amino polar.
Suas estruturas ordenadas permitem a formao de
camadas duplas com interiores compactos fechados,
em oposio estrutura menos compacta das duplas
camadas de cidos graxos e colesterol. Essa estrutura
reduz drasticamente a permeabilidade gua nas camadas contendo ceramidas, caracterstica necessria
das camadas externas da pele.
Estudos demonstraram que aps o rompimento da
barreira em camundongos hairless, a sntese de colesterol e cidos graxos na epiderme aumentou imediatamente, enquanto o aumento da produo de ceramidas s foi evidenciado aproximadamente seis horas
aps.

44

D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a

Na dermatite atpica a funo barreira est alterada, com nveis reduzidos de ceramidas e cidos graxos
nos lipdios intercelulares do estrato crneo, aumento
de perda de gua transepidrmica e conseqente xerose cutnea. Nessas circunstncias, os cornecitos so
de tamanho menor e o tempo de renovao do estrato
crneo muito mais curto (sete dias) do que na pele
dos indivduos no-atpicos (14 dias) (Figura 3). Alm
disso, aproximadamente trs camadas de cornecitos
se descamam diariamente da superfcie da pele seca do
atpico, enquanto na pele no-atpica ocorre descamao de uma s camada. As camadas de cornecitos
na DA tendem a se desprender em blocos, e no em
clulas isoladas como na descamao normal.
A difuso passiva de gua atravs do estrato
crneo, conhecida como transepidermal water loss
(TEWL), indicadora de integridade da funo barreira, sendo medida atravs da utilizao de um evapormetro (Tewlmeter).
Vrios estudos mostraram aumento significante da
perda de gua transepidrmica (TWEL) mesmo na pele
clinicamente no-envolvida na dermatite atpica.
A extenso da anormalidade da barreira parece estar correlacionada com o grau de inflamao da pele
lesada. Foi demonstrado que a perda de gua transepidrmica normaliza-se em pacientes com completa
involuo das leses por mais de cinco anos. Portanto
a funo barreira na dermatite atpica parece flutuar
em relao atividade da doena, corroborando a hiptese de que esta dirige atividade da mesma.

Filme hidrolipdico

Estrato crneo

C a p t u lo 3

NMF

Cornecito

TEWL
Aumento da perda de
gua transepidrmica (TEWL)

Estrutural
Alterao de consistncia e coeso da
camada crnea
Cornecito de tamanho menor
Menor quantidade de aminocidos
e ceramidas hidrossolveis
intercorneocitrias
Alterao da ceratinizao
Menor tempo de renovao do estrato
crneo
Funcional
Alterao da pelcula hidrolipdica de
superfcie
Diminuio dos cidos linolnico e
gamalinolnico
Diminuio do filme hidrolipdico
Diminuio do fator de hidratao natural
corneocitrio (NMF)
Figura 3 Alteraes da barreira cutnea

A pele atpica apresenta alteraes da funo


barreira tanto na pele afetada quanto na clinicamente normal, sendo importante modelo clnico para o
entendimento de como a funo barreira deficiente
pode levar ao desenvolvimento de doenas inflamatrias cutneas.
A existncia de defeito na funo de permeabilidade da barreira cutnea geralmente considerada
conseqncia da inflamao da pele (hiptese inside-outside ou DA intrnseca). Mais recentemente tem
sido postulado que a xerose ou a permeabilidade da
barreira podem dirigir a atividade da doena na dermatite atpica e em outras dermatoses inflamatrias,
no sendo, portanto, simplesmente conseqncia (hiptese outside-inside ou DA extrnseca). Essa hiptese
prope que as anormalidades da barreira comandam
os eventos inflamatrios e hiperplsticos. Alteraes
mnimas da barreira ativariam a cascata de citocinas,
ativando a doena na pele no-afetada (Figura 4).
Antgenos e/ou superantgenos liberados pela
flora microbiana da pele podem facilmente penetrar
numa barreira cutnea alterada e atuar como potentes
molculas imunoestimuladoras, capazes de ativar mais
de 20% de todas as clulas T a produzirem interleucinas
e estimular as clulas B a secretarem IgE. Isso pode
resultar na formao de leses eczematosas e reaes
inflamatrias drmicas. Foi demonstrado que dano do
estrato crneo, experimentalmente induzido por stripping
induziu expresso de interleucina-1, interleucina1 e fator de necrose tumoral (TNF-alfa), iniciando
uma cascata de citocinas que regulariam a liberao
de outros mediadores e a produo de receptores
das mesmas levando a respostas inflamatrias. Isso
demonstrou como uma reao inflamatria complexa
envolvendo respostas imunolgicas pode ser iniciada
somente por estmulo externo induzido e mediado por
dano no estrato crneo.
Imokawa et al., em 2001, observaram, em inflamao alrgica produzida pela aplicao de haptenos
ou antgenos de caros, em condies onde a barreira
cutnea estava lesada, declnio do equilbrio TH1/TH2
em direo a TH2. Isso sugeriu que as leses cutneas
dos pacientes com DA tambm seriam explicadas por
alteraes que levariam ao rompimento da continuidade da barreira.

D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a

45

C ap t u l o 3
Extrnseca
Alteraes na barreira
Correo
da barreira

Antiproliferativos

Cascata de
citocinas

Hiperplasia
epidrmica

Inflamao
Ativao de linfcitos
T e mastcitos

Intrnseca

Antiinflamatrios

O conceito geralmente aceito de que o contedo de gua do estrato crneo co-fator na determinao da aparncia da pele pde ser resgatado
pelos estudos de Blank, em 1952. Desde ento vrios investigadores tm tratado desse assunto, particularmente nos pacientes com dermatite atpica,
chegando a diferentes resultados. Enquanto alguns
observaram diminuio na hidratao da pele de pacientes com DA, outros encontraram resultados contraditrios, indicando grande quantidade de gua na
pele no-afetada desses quando comparados com
indivduos sadios controles. Entretanto a pele clinicamente no-afetada dos pacientes com dermatite atpica geralmente tambm caracterizada por xerose.
O ressecamento da pele no apenas subjetivamente
sentido pelo paciente, mas tambm refletido por
aspereza, descamao e propenso aumentada a infeco. Com base nesses achados conflitantes Gloor
et al., j em 1980, postularam que o contedo de
gua no estrato crneo no seria, certamente, o nico fator controlador da aparncia clnica da superfcie
da pele.
Em 2000, Sato et al. conseguiram demonstrar que
a aspereza da pele era influenciada pelo contedo
de gua do estrato crneo e que a aplicao tpica
de soluo de glicerol prevenia a sua perda. Conseqentemente, concluram que o contedo de gua

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Figura 4 Esquema
representativo das
conseqncias das
alteraes da barreira

do estrato crneo deveria estar relacionado com o


padro clnico da superfcie cutnea.
Mais recentemente, em 2003, Sator et al. examinaram a xerose e os lipdios da superfcie da camada
crnea em pacientes com DA, com a finalidade de
determinar o grau de envolvimento desses fatores na
aparncia clnica da pele seca. Notaram que o contedo de gua do estrato crneo e os lipdios estavam
reduzidos em todos os locais medidos nos pacientes
com dermatite atpica em comparao com controles sadios. Esses estudos mostraram, ao contrrio de
investigadores prvios, que no somente a gua da
pele, mas tambm os lipdios intercelulares que esto diminudos na dermatite atpica, dando suporte
para novo entendimento sobre a pele seca nesses
pacientes.
Todos esses achados enfatizam o papel da barreira na patognese das dermatoses inflamatrias. Elias
e Feingold, em 1999, mostraram que a alterao da
barreira epidrmica no apenas fenmeno secundrio, mas considerada o gatilho de doenas inflamatrias, como a dermatite atpica. Quando ocorre
dano na superfcie externa do tegumento, uma variedade de sinais em cascata desencadeada:
citocinas;
fatores de crescimento;
vrios mediadores dos lipdios.

C a p t u lo 3
Esses sinais iniciam no somente as alteraes
epidrmicas, mas tambm eventos inflamatrios nas
camadas profundas da pele. Conseqentemente, a
extenso da anormalidade da barreira altamente
preditiva da gravidade da dermatite subseqente.
A gravidade da doena parece relacionar-se com a
extenso das anormalidades da barreira, e a recuperao desta no estrato crneo por si s parece melhorar as dermatoses inflamatrias. Todos esses fatos
mostram o importante papel do manto hidrolipdico
da pele na patognese da DA e os benefcios da terapia de reparao da barreira cutnea. No entanto
o mecanismo bsico e suas relevncias clnicas ainda
necessitam de investigaes adicionais.
5. METABOLISMO DOS FOSFOLIPDIOS NA
EPIDERME
Os cidos graxos essenciais so formados principalmente por fosfolipdios da membrana e tm
funo determinante na consistncia e na coeso
da camada crnea. A pele do atpico tem deficincia da enzima delta-6-desnaturase, que participa da
sntese dos cidos graxos, determinando diminuio
dos cidos linolnico e gamalinolnico, o que, em
parte, responsvel pela xerose. Os cidos graxos
tambm atuam como precursores das prostaglandinas e dos leucotrienos, substncias importantes nos
fenmenos inflamatrios e imunolgicos da dermatite atpica.
Em 1989, Imokawa et al. j salientavam a importncia dos esfingolipdios e de outros lipdios neutros
para a reteno de gua no estrato crneo. Isso tambm explicaria a influncia positiva da aplicao tpica
de leos na tentativa de prevenir a perda de gua do
estrato crneo, como mostrado por Sato et al.
6. METABOLISMO DE ESFINGOLIPDIOS NA
EPIDERME
As ceramidas so originalmente derivadas da esfingomielina e da glicosilceramida, que so os maiores componentes dos grnulos lamelares. Estes so
secretados na interface entre as camadas granulosa e
crnea. Aps a secreo ocorre hidrlise dos grnulos

por ao de enzimas lisossmicas, originando as ceramidas, que so rearranjadas nas lamelas intercelulares
para desempenhar sua funo barreira e a propriedade de reteno de gua.
Os nveis de ceramidas no estrato crneo so regulados por um equilbrio entre as enzimas geradoras das
mesmas (esfingomielinase e beta-glicocerebrosidase) e
a enzima que as degrada (ceramidase).
At o momento no se demonstraram diferenas
significativas em relao ao das enzimas beta-glicocerebrosidase e ceramidase na dermatite atpica. A
atividade dessas enzimas foi determinada no estrato
crneo no-afetado de pacientes com DA e em controles da mesma idade, no sendo observadas diferenas aparentes. Nesses estudos a atividade cataltica na
pele seca do atpico foi ligeiramente mais baixa do
que na dos indivduos controles.
Os achados mais significativos so relacionados
hidrlise de esfingomielina na pele dos pacientes com
dermatite atpica. O estrato crneo da pele com DA
tem atividade de hidrlise de esfingomielina extremamente mais alta quando em comparao com a pele
normal. Na pele aparentemente s (sem leso) dos pacientes com DA, a hidrlise de esfingomielina seis
vezes maior do que na de indivduos controles sadios.
Esse aumento na hidrlise da esfingomielina parece
ser caracterstico da pele dos portadores de dermatite
atpica. Estudos realizados na pele de pacientes com
dermatite de contato e eczema crnico mostraram atividade de hidrlise de esfingomielina em nveis semelhantes aos da pele de indivduos controles normais.
Estudos recentes indicam que uma enzima epidrmica ainda no identificada, denominada deacilase,
est presente no estrato crneo dos pacientes com DA
e tem propriedades enzimticas bastante distintas da
esfingomielinase. Essa enzima teria atividade esfingomielina deacilase-like.
Ensaios comparativos da atividade da esfingomielina deacilase no estrato crneo de pacientes com dermatite atpica e controles sadios demonstraram que
naquele com dermatite a atividade de esfingomielina
deacilase cinco a 17 vezes mais elevada do que no
de indivduos controles normais. No estrato crneo da
pele no-afetada de pacientes atpicos, a atividade
de esfingomielina deacilase ainda trs a nove ve-

D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a

47

C ap t u l o 3
zes mais alta do que nos controles sadios. Isso parece
ocorrer apenas na dermatite atpica, e alguns estudos
comprovaram que o estrato crneo de pacientes com
dermatite de contato tem atividade de esfingomielina
deacilase similar dos controles normais.
Nos linfcitos do sangue perifrico dos pacientes
com DA no h aumento de atividade da esfingomielina deacilase, quando em comparao com os controles normais, indicando que a alta expresso dessa
enzima deve ser restrita pele dos portadores de dermatite atpica.
Esses achados sugerem que, em contraste com as
alteraes no metabolismo dos esfingolipdios causadas
pela idade, uma enzima epidrmica esfingomielina deacilase ainda no totalmente identificada expressa em
nveis altos nessa camada da pele do paciente portador
de DA, competindo com a esfingomielinase pela esfingomielina, como substrato comum, que por sua vez levaria deficincia de ceramidas, notada no estrato crneo dos pacientes com dermatite atpica (Figura 5).
Ensaios quantitativos mostraram aumento significativo no contedo de esfingosilfosforilcolina por miligrama de estrato crneo na pele acometida e na no-

acometida dos pacientes com dermatite atpica, em


comparao com indivduos controles sadios. Nesses
estudos comprovaram-se os altos nveis de expresso
de esfingomielina deacilase encontrados na pele dos
pacientes com DA, levando a acmulo anormal de esfingosilfosforilcolina e significativa diminuio de ceramidas tanto nas reas afetadas pela doena quanto na
pele sem leses. Os mecanismos biolgico e gentico
decorrente da alta expresso de esfingomielina deacilase permanecem por serem esclarecidos.
As ceramidas desempenham importante papel
nas funes de barreira do estrato crneo sadio. Vrios estudos demonstram que as alteraes do estrato
crneo na dermatite atpica resultam principalmente
da deficincia de ceramidas. Isso parece explicar, pelo
menos em parte, as alteraes de funo barreira presentes na dermatite atpica que esto intimamente
associadas a ocorrncia de pele seca e maior vulnerabilidade penetrao de substncias irritantes e/ou
alrgenos. Esses fatos apiam a teoria de que, na patognese da dermatite atpica, alm do componente
inflamatrio, influenciam tambm as alteraes da
barreira cutnea.

Sntese de ceramidas

Grnulos lamelares
Glucosilceramida
-glicocerebrosidase

Esfingomielina
Esfingomielina

Esfingomielinase

deaciclase
Ceramidas
Ceramidase

Esfingosilfosforilcolina

(enzima de degradao)

Esfingosina

Figura 7 Representao da sntese das ceramidas

48

D e r m a t it e at pica B a r r e i r a c ut ne a

Ceramidas

C a p t u lo 3
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D e r m at i t e at p i c a B ar r eir a c u t n e a

49

C a p t u lo 4

Fatores associados
(desencadeantes e agravantes)
Mario Cezar Pires
Jos Alexandre S. Sittart
Interaes complexas entre fatores genticos, ambientais, farmacolgicos, imunolgicos e funo de
barreira alterada contribuem para a patognese da
dermatite atpica (DA). Como j foi citado, houve
marcado aumento da prevalncia da doena nos ltimos 30 anos, principalmente nas reas industrializadas do mundo. Isso levou intensificao na busca de
causas para essa dermatose. Os fatores genticos so
importantes, mas isoladamente no explicam o aumento rpido da prevalncia. Alteraes no ambiente,
bem como no estilo de vida da populao moderna,
e o melhor conhecimento da doena por parte dos
mdicos e familiares tambm contriburam para o aumento no nmero de casos diagnosticados.
Algumas observaes suportam a funo de urbanizao, desenvolvimento e industrializao no aumento da prevalncia da doena atpica, como:
elevao da prevalncia nos ltimos 30 anos nos
pases do ocidente;
prevalncia mais alta nos imigrantes para o Ocidente;
aumento do nmero de casos nos pases industrializados com economia melhor;
predomnio em reas urbanas em relao s rurais;
prevalncia mais alta em grupos socioeconmicos
privilegiados e famlias menores;
aumento mais evidente em crianas e adultos jovens;
aumento da prevalncia acompanhando a industrializao nos pases em desenvolvimento.
Na Tabela vemos alguns exemplos de mudanas no
estilo de vida que poderiam explicar essas influncias.

No nosso modo de entender, principalmente em


um pas com dimenses continentais como o Brasil,
fica difcil confirmar esses dados, pois temos estados
com os mais variados nveis socioeconmicos, e esse
aumento de prevalncia foi verificado mesmo nos
mais pobres.
Alguns estudos mostraram a influncia de poluentes ambientais na DA. Crianas moradoras de reas
prximas a estradas e ruas movimentadas apresentaram mais dermatite atpica e quadros mais graves
em relao a outras que viviam longe da poluio
ambiental.
Como vrias outras doenas, a origem da dermatite atpica envolve interaes entre herana e ambiente. A funo dos fatores genticos forte, mas
no exclui a importncia da influncia ambiental.
Para prevenir o desenvolvimento da dermatose em
pessoas predispostas, precisamos entender os principais fatores desencadeantes relacionados com a
doena.
1. FATORES AMBIENTAIS PRECOCES
Nos ltimos 15 anos houve grande interesse na investigao de fatores ambientais precoces, tais como:
crescimento fetal;
infeces precoces;
resposta imune em recm-nascidos;
exposio alergnica neonatal e infantil;
dieta na expresso da dermatite atpica.

51

C ap t u l o 4
Tabela

Exemplos de mudanas no estilo de vida e


ambiente aps a Segunda Guerra nos pases
industrializados
Fatores

Resultados

Urbanizao

Maior exposio aos poluentes


do ar, mudanas de hbitos
Mais tempo em atividades
internas

mostrou fraca associao entre idade gestacional baixa


e atopia, mas isso no foi comprovado com dermatite
atpica isoladamente. Um outro seguimento prospectivo confirmou baixo peso ao nascimento como fator
de risco para alergia, asma e intolerncia alimentar em
crianas nos dois primeiros anos de vida. As evidncias
apontam para certo papel da idade gestacional baixa
no desenvolvimento posterior de DA.
2. RESPOSTA IMUNE EM RECM-NASCIDOS

Famlias menores
Estilo de vida

Ganhos maiores
Mais carros
Mais animais domsticos
Menos infeces
Maior variedade de alimentos
Novos aditivos e preservativos
alimentares

Dieta

Alimentos processados
industrialmente
Armazenamento de alimentos
prolongado, manipulao
gentica
Ausncia de variao sazonal
Novos materiais de construo

Casas e edifcios

Isolamento mais eficiente


Residncias maiores
Novos qumicos em casa

O incio precoce da DA indica a importncia da exposio ambiental prematura. Os estudos com crianas de faixas etrias baixas apontam para a importncia do ambiente antes dos 3 anos de idade.
H vrias evidncias ligando o crescimento fetal ao
desenvolvimento de doena posteriormente na vida.
Existem muitos estudos, mas os resultados so conflitantes e no-conclusivos. Em pesquisa de seguimento, no foi estabelecida nenhuma relao entre peso
ao nascimento e idade gestacional com aparecimento
tardio de atopia, definida como teste cutneo positivo,
febre do feno ou DA. Um estudo seccional cruzado

52

Durante a vida do feto, ele exposto a muitos


fatores ambientais. A gestao causa distoro da
resposta TH2 na me gestante. As reaes imunolgicas imaturas so desviadas para TH2, o que pode
ter como conseqncias reaes celulares no perodo neonatal. Os estudos de Prescott et al. mostraram que as respostas TH2 alrgeno-especficas fetais
aos aeroalrgenos foram mais baixas no grupo de
doentes atpicos em comparao com os no-atpicos ao nascimento. Entre as crianas no-atpicas,
a resposta alrgeno-especfica neonatal rapidamente
diminuiu durante o primeiro ano de vida. Nos atpicos isso no ocorreu, pois a produo de gama-interferon foi defeituosa. Esse autor concluiu que isso
seria um mecanismo plausvel para a persistncia de
respostas TH2 fetal-smile entre as crianas do grupo
atpico.
3. INFECES PRECOCES
J em 1989, Stracham props que infeces adquiridas precocemente na vida poderiam prevenir a
febre do feno. Essa suposio partiu da observao de
que em famlias maiores, com mais risco de infeces
cruzadas, a prevalncia de febre do feno era menor.
O mesmo acontecia com eczema. No entanto outros
estudos acabaram no confirmando essa hiptese.
4. EXPOSIO PRECOCE AOS ALRGENOS
Acredita-se que indivduos expostos aos aeroalrgenos e aos alrgenos ingeridos intra-tero ou nos
primeiros meses de vida tm risco aumentado de sensibilizao tardia. Durante os anos 1980 o alvo dos

D e r m a t it e at pica Fat o r es as soc ia do s (d e se n c ade an t es e ag r ava nt e s)

C a p t u lo 4
estudos foi a dosagem de imunoglobulina E (IgE) no
cordo umbilical, estabelecendo-se que nveis acima
de 0,9kU/l seriam marcadores para posterior desenvolvimento de doena atpica. Entretanto, em estudo de seguimento de crianas at os 7 anos de idade,
mostrou-se que a sensibilidade da IgE elevada no cordo (>0,9kU/l) foi de 14% para o desenvolvimento
de doena atpica, e a especificidade foi 95%. Um
estudo britnico demonstrou que apenas uma dosagem da IgE no cordo no apresentava sensibilidade
como marcador de atopia futura. Por outro lado, esse
mesmo estudo concluiu que a IgE total elevada teria
correlao com a gravidade da dermatite atpica.

6. FATORES GERAIS QUE CONTRIBUEM PARA


AS CRISES DE DERMATITE ATPICA
A pele a interface entre o nosso corpo e o ambiente. Sendo assim, est sujeita a diversos insultos,
que agem como desencadeadores da inflamao. Para
o portador de DA, estes podem ser irritantes, alrgenos ou mesmo a prpria escoriao, que propiciam
a liberao de mediadores e iniciam uma cascata de
eventos com liberao de citocinas pr-inflamatrias.
O prprio estresse considerado indutor de alteraes
imunolgicas e, juntamente com a escoriao, levar
exacerbao da dermatite atpica.

5. INFLUNCIA DO ALEITAMENTO MATERNO


6.1. ALRGENOS
A associao precisa entre aleitamento materno
e atopia no bem definida. Em alguns estudos foi
demonstrado efeito protetor do aleitamento materno, mas vrios outros no comprovaram essa possibilidade. Kajosaari e Saarinen, em excelente estudo
prospectivo, acompanharam 150 crianas at os 17
anos de idade. A prevalncia de DA, alergia alimentar e alergia respiratria foi menor naquelas que tiveram aleitamento materno prolongado (definido como
maior que seis meses). H muitas explicaes para essa
associao:
exposio precoce ao leite de vaca levaria ao desenvolvimento de IgE anti--lactoglobulina, podendo
influenciar no desenvolvimento de respostas imunes
alrgeno-especficas;
alterao da microflora intestinal pela introduo de
novos alimentos possibilitaria a reduo na induo de
tolerncia ou aumentaria a sensibilizao ou doena
atpica;
transferncia de imunoglobulinas pela me via leite
materno tambm deve ser considerada.
A controvrsia sobre o papel do aleitamento
no desenvolvimento de atopia pode ser explicada
parcialmente pelos trabalhos de Wright et al., que
sugeriram que o aleitamento seria fator de risco
caso a me tivesse algum trao atpico, como IgE
elevada ou asma. Sendo assim, o aleitamento s teria
alguma funo protetora caso a me no apresentasse
qualquer doena atpica.

Os principais fatores desencadeantes e agravantes


da dermatite atpica a serem considerados sero descritos a seguir:
6.1.1. Alimentos
Estudos com desafio alimentar, placebo-controlados e bem conduzidos demonstraram que esses alrgenos podem induzir crises de leses eczematosas
em atpicos. Uma parte desses doentes apresentou
reaes urticarianas ou sintomas no-dermatolgicos,
que, na verdade, podem desencadear o ciclo prurido/
coadura, o que agrava o quadro dermatolgico da
DA. Em geral, as crianas com alergia alimentar tm
teste cutneo de leitura imediata (prick test) positivo
ou IgE srica especfica elevada a vrios alimentos,
como ovo, leite, trigo, soja e amendoim. importante salientar que clones de clulas T especficas para
determinados alimentos foram detectados em leses
de pele de portadores de DA, o que fornece evidncia
direta do envolvimento desses alrgenos na inflamao da pele. Embora a literatura dermatolgica no
considere importante a funo dos alimentos na DA,
os estudos de Eigenmann et al. relataram que 37%
de crianas no-selecionadas com doena moderada a
grave seguidas em clnica universitria tinham alergia
alimentar. Em estudo de 250 crianas com DA, Guillet
e Guillet concluram que a gravidade dos sintomas e
a idade dos doentes correlacionavam-se diretamente

Der ma tit e at p ica Fat o r es as so c ia do s (d es e nc a de an t e s e ag r avan t e s )

53

C ap t u l o 4
com a presena de alergia alimentar. A restrio diettica bem orientada pode levar a melhora significante em casos selecionados, mas requer grande orientao quanto a educao e hbitos alimentares, pois
a maioria dos alrgenos implicados (ovo, leite, trigo,
soja, amendoim) est presente em muitos alimentos e
difcil de evitar. Alm disso, no podemos esquecer a
necessidade desses alimentos para o desenvolvimento
da criana e a dificuldade em substitu-los. Em casos
de suspeita de alergia alimentar, esta deve ser confirmada e o diagnstico o mais especfico possvel, no
sentido de evitarmos dietas excessivamente restritas
que acabam prejudicando outros aspectos da vida do
nosso doente. O melhor exame para o diagnstico de
alergia alimentar o desafio oral placebo-controlado.
No entanto, em grande parte dos casos, ele difcil de ser realizado. O teste cutneo de sensibilidade
imediata e o teste radioativo de sensibilidade alrgica
(RAST) so auxiliares diagnsticos. O teste de contato
com alimentos vem sendo estudado ultimamente, mas
ainda no exame padronizado para diagnstico etiolgico da alergia alimentar em crianas. Em modelos
animais, a sensibilizao oral com alimentos resultou
na elicitao de leses de pele eczematosas aps desafios repetidos. Alm da possibilidade do mecanismo
alrgico, os alimentos tambm agem como irritantes,
principalmente na face de lactentes, o que contribui
para o desenvolvimento das leses nessa regio.
Na tentativa de avaliar a influncia dos alimentos
no desencadeamento de DA, pacientes com leses
induzidas por esses alrgenos foram estudados analisando-se o relacionamento entre a especificidade
tecidual a determinado antgeno e a expresso de
antgeno linfocitrio cutneo (CLA) nas clulas T ativadas. As clulas T reativas casena de doentes com
eczema induzido pelo leite apresentaram nveis significantemente mais altos de CLA do que aquelas reativas
Candida albicans dos mesmos casos e tambm em
relao aos controles sem DA com gastroenteropatia
induzida pelo leite. Esses estudos forneceram fortes
evidncias da funo dos alimentos como fatores desencadeantes da dermatite atpica, principalmente
em crianas pequenas e lactentes. Aps os 3 anos
de idade, as crianas freqentemente melhoram da
alergia alimentar, mas tornam-se sensibilizadas aos

54

aeroalrgenos. Assim, os alimentos no so considerados fatores desencadeantes comuns em crianas


maiores e adultos.
6.1.2. Aeroalrgenos
J em 1918, Walker relatou que muitos de seus pacientes portadores de DA pioravam aps exposio a
caspa de cavalos, grama e plen. Nos anos 1950, Tuft
et al. mostraram que doentes com DA desenvolviam
prurido e leses eczematosas seguindo o desafio intranasal com Alternaria ou plen, mas no o faziam com
placebo. Mais recentemente, estudos duplo-cegos e
placebo-controlados demonstraram que a inalao de
caros da poeira domiciliar aps desafio brnquico levava a novas leses de pele em portadores de DA ou
exacerbao do quadro anterior.
Os caros so membros da classe dos aracndeos,
e na subordem Acaridae encontram-se vrias famlias
destacados em alergia. As espcies mais importantes
so Dermatophagoides pteronyssinus e Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides microcerae, Euroglyphus maynei, Sarcoptes scabiei, caros de estocagem (Blomia tropicalis), Tyrophagus putrescentiae,
caros predadores e muitos outros. A funo desses
caros nas doenas alrgicas respiratrias foi extensamente estudada por diversos autores atravs de testes
cutneos, provas sorolgicas e coleta de poeira domiciliar. Em 1987, Platts-Mills e Chapman publicaram
reviso detalhada sobre o papel dos caros da poeira
domiciliar em doenas alrgicas como asma, rinite e
dermatite atpica. Convencionou-se que 500 caros
por grama no p domiciliar seriam o ponto crtico para
desencadear sintomas de alergia.
A relao entre inalantes e DA foi confirmada por
muitos autores desde os estudos de Rost, em 1928. Ela
foi baseada em histria clnica, testes de pele imediatos
e reaes de transferncia passiva, bem como na relao entre a composio do ar inalado e a intensidade
da doena. Schnyder, em 1957, encontrou notvel diferena nos testes cutneos de leitura imediata com inalantes entre doentes com DA isoladamente ou em associao com manifestaes respiratrias. A incidncia de
testes positivos foi 19% no primeiro grupo contra 63%
a 79% no segundo. Em 1961, Rajka estudou a funo
de fatores alrgicos em cem doentes com prurigo de

D e r m a t it e at pica Fat o r es as soc ia do s (d e se n c ade an t es e ag r ava nt e s)

C a p t u lo 4
Besnier (dermatite atpica) e 50 do grupo de controle,
realizando testes de leitura imediata com cinco grupos
de alrgenos, entre os quais poeira domiciliar, plos de
animais, alimentos, fungos e plen. Os doentes com
DA tiveram testes positivos a diversos alrgenos, particularmente poeira domiciliar (50 doentes testados),
com a qual os resultados foram 30 positivos e 20 negativos. Desses casos, 43 relataram melhora dos sinais e
sintomas de DA durante o vero, poca em que, segundo o autor, a populao de caros diminua na regio
onde foi realizada a pesquisa. No grupo de controle, 44
casos apresentavam testes negativos.
Em 1966, Henocq, Bazin e Girard realizaram
estudo comparativo entre alergias caspa humana e
poeira domiciliar em doentes com DA, encontrando
sensibilizao maior para ambos nestes doentes em
relao ao grupo de controle. Outros autores tambm
comprovaram a presena de alergia aos caros da
poeira domiciliar em doentes com DA.
Com a descoberta da IgE, autores como Ohman e
Johansson identificaram a presena de IgE especfica
para inalantes em doentes com DA, mas sugeriram
que isso seria explicado pela doena do trato respiratrio associada. No entanto Platts-Mills, Mitchell, Rowntree, Chapman e Wilkins destacaram a importncia
da alergia aos caros da poeira domiciliar em doentes
com DA mesmo sem doena respiratria. Evidncias
da funo desses alrgenos na DA incluem o relato
de que concentraes sricas de IgE especficas para
caros da poeira domiciliar espelham a gravidade da
doena e a demonstrao de entrada percutnea desses alrgenos. Muitos doentes tm no somente anticorpos IgE e IgG para caros da poeira domiciliar, mas
tambm clulas T circulantes especficas sensibilizadas
para os mesmos.
A populao de caros na poeira das residncias
de crianas com DA tambm foi estudada, e vrias espcies foram encontradas, sendo a mais abundante o
Dermatophagoides pteronyssinus. As pesquisas desses
caros em hospitais e casas de no-atpicos no mostraram a presena dos mesmos aracndeos. As amostras de hospital tinham sete espcies de caros e um
total de 156 espcimes, sendo o mais abundante Euroglyphus maynei. Outro estudo revelou que pacientes
com DA estavam expostos a densidades de mais de

500 caros/0,1g de poeira de cobertores, cinco vezes


mais freqentemente que os no-atpicos. Por outro
lado, densidades de caros menores que 50/0,1g de
poeira foram encontradas cinco vezes menos nas casas dos portadores de DA. Foi sugerido que a grande
quantidade de caros nas casas dos pacientes com DA
poderia ser decorrente de maior valor nutritivo das escamas de pele desses pacientes para aqueles agentes.
Reaes eczematosas em doentes atpicos causadas por testes epicutneos com alrgenos inalantes
foram encontradas por diversos autores.
Beck e Korsgaard, em 1989, pesquisaram a presena de caros da poeira domstica (Dermatophagoides
pteronyssinus) nas casas de 26 doentes com DA, 20
com psorase e 41 indivduos tomados ao acaso. Os
doentes com DA moderada a grave tinham concentrao de caros aumentada (mdia de 85 caros/0,1g
de poeira) comparada com os controles (mdia de 8
caros/0,1g de poeira). Esses autores concluram haver
associao entre DA moderada a grave e exposio
aumentada a caros da poeira domiciliar nas casas
dos doentes e sustentaram a hiptese de que esses
agentes atuariam como fator etiolgico na DA, fato
tambm postulado em outros estudos.
A presena de anticorpos IgE para os dois maiores antgenos do Dermatophagoides pteronyssinus,
Der pI (fezes) e Der pII (corpo) em doentes com DA
foi investigada pela tcnica de Western Blotting. Foi
comprovado que amostras do soro de doentes com
DA continham alta proporo de anticorpos IgE contra
o corpo do caro, enquanto doentes com asma apresentavam alta concentrao contra o alrgeno fecal
do caro, Der pI.
A efetividade dos cuidados de higiene ambiental
no controle de doentes com DA foi estudada e os resultados so controversos. Alguns estudos mostraram
melhora dos sinais e sintomas de DA com medidas de
higiene ambiental em doentes com hipersensibilidade
comprovada a caros da poeira domiciliar, mas principalmente nos indivduos com doena respiratria associada. Na prtica clnica, notamos que muitas vezes
h melhora com mudana do ambiente, principalmente hospitalizao.
A pesquisa de antgenos de caros em leses eczematosas de pele de pacientes com DA por meio de

Der ma tit e at p ica Fat o r es as so c ia do s (d es e nc a de an t e s e ag r avan t e s )

55

C ap t u l o 4
imunoistoqumica positiva principalmente nos casos
com hipersensibilidade comprovada nos testes cutneos. A maioria dos antgenos estava localizada nas
clulas de Langerhans ou nas proximidades de clulas
T auxiliares, indicando papel etiolgico desses antgenos nas leses eczematosas da DA.
Outros caros foram identificados e estudados, entre os quais destacamos a Blomia tropicalis, tambm
pesquisada por ns no Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo(HSPE). No nosso estudo, encontramos praticamente a mesma proporo de pacientes
com DA sensibilizados a Blomia tropicalis e ao Dermatophagoides pteronyssinus.
No Brasil o primeiro registro desses caros foi de
Amaral, em 1967 e 1968, que encontrou a espcie
Dermatophagoides pteronyssinus em poeiras domiciliares coletadas na cidade de So Paulo. Descries mais
detalhadas sobre a variao sazonal de vrios gneros
e espcies de caros do p domiciliar foram realizadas
por Jorge Neto em 1984, com investigao de 15 domiclios na cidade de So Paulo, cujas anlises laboratoriais
foram realizadas no Laboratrio de Acarologia do Instituto de Cincias Biolgicas II da Universidade de So
Paulo(USP). Essa avaliao demonstrou variao sazonal
na ocorrncia dos diferentes gneros de caros e alguns
apresentando dois picos anuais, como a Blomia tropicalis e o Dermatophagoides pteronyssinus.
Baggio e Croce, em 1986, apresentaram estudo sobre os caros encontrados associados DA no homem.
Foram realizados 800 raspados de leses cutneas de
doentes atpicos. Ao redor de 12% apresentavam formas larvares, ninfas ou adultos dos seguintes caros:
Dermatophagoides pteronyssinus 40,05%;
Sarcoptes scabiei 10,12%;
Demodex foliculorum 10,12%;
Blomia tropicalis 7,59%;
Cheyletus malacensis 6,32%.
A Blomia tropicalis (Figura 1) foi descrita por Van
Bronswijk et al. em 1973, sendo considerada o segundo caro em importncia para os doentes alrgicos no
Brasil.
Baggio et al., em 1989, destacaram que as duas
espcies de caros prevalentes no nosso meio seriam:
Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis,
que se alternariam, dependendo de condies climti-

56

Figura 1 Blomia tropicalis

cas (umidade e temperatura) e fatores nutricionais do


ambiente examinado.
Montealegre, Quiones, Len, Goth, Villa e Garca,
em 1996, avaliaram a reatividade cutnea a extratos de
Blomia tropicalis e Euroglyphus maynei em pacientes
com dermatite atpica em Porto Rico (EUA), encontrando positividade acima de 70% para ambos os caros.
Assim, h fortes evidncias da participao de alrgenos ambientais como fatores desencadeantes da
dermatite atpica. No entanto, alguns estudos recentes mostraram a importncia de algumas enzimas na
patognese da DA. Uma delas seria a protease serina,
que contribuiria para o dano barreira cutnea. interessante notar que alguns caros, como, por exemplo,
o Dermatophagoides pteronyssinus, so capazes de secretar essa enzima. Foi postulado que esses agentes poderiam, alm de atuar como alrgenos, contribuir para
a alterao da funo de barreira. No entanto, como
a DA doena multifatorial, a excluso dos alrgenos
inalantes para os nossos doentes, embora benfica,
nem sempre leva a melhora do quadro dermatolgico
to evidente como acontece com asma e rinite.
6.1.3. Aspectos microbianos e superantgenos
A maioria dos pacientes com dermatite atpica tem
sua pele colonizada com Staphylococcus aureus (SA) e
sofre recadas da doena seguindo infeces por essa
bactria. Os estafilococos normalmente encontrados
na pele humana so coagulase-negativos, sendo os

D e r m a t it e at pica Fat o r es as soc ia do s (d e se n c ade an t es e ag r ava nt e s)

C a p t u lo 4
mais abundantes S. epidermidis, S. haemolyticus e
S. hominis. Esses agentes so saprfitas e raramente
envolvidos em doenas de pele. Embora no seja um
habitante da pele normal, o SA o nico coagulasepositivo comum em humanos. As principais fontes de
SA so as narinas (em mais de um tero da populao), perneo (20%), axilas (5%) e interdgitos dos ps
(10%). Nos portadores de DA, essas porcentagens,
incluindo a pele propriamente, geralmente excedem
90%. A colonizao pelo S. aureus foi bem descrita e
atualmente respeitada como um dos mais importantes fatores desencadeantes ou agravantes da DA. As
principais evidncias da participao dos superantgenos (sAgs) estafiloccicos na DA so:
a pele atpica tem S. aureus em quantidade aumentada;
a maioria dessas bactrias produz superantgenos;
a gravidade da DA correlaciona-se com presena de
IgE contra superantgenos;
os sAgs aumentam a inflamao da pele induzida
por outros antgenos ao ativar moncitos e ocasionar
a degranulao de mastcitos;
sAgs causam dermatite aps aplicao na pele com
teste de contato;
doentes em recuperao da sndrome do choque
txico desenvolvem eczema crnico;
sAgs induzem a expresso de receptores CLA em
clulas T;
leuccitos polimorfonucleares atpicos apresentam
resposta proliferativa aos superantgenosem comparao com controles.
Os sAgs so grupos de protenas bacterianas ou
virais conhecidas pela habilidade em estimular grande
nmero de diferentes clones de clulas T e secreo de
citocinas. Em relao ligao antignica clssica, o
processo com os sAgs muito menos complexo. Esses
agentes promovem uma ponte (bypass) intercelular
ligando-se diretamente ao MHC classe II na superfcie da clula apresentadora de antgeno fora do local
de ligao deste. Eles servem como conexo entre o
complexo HLA (MHC classe II) de uma clula apresentadora de antgeno (CAA) e o receptor V beta da clula T. Pelo fato de o componente de reconhecimento
restrito do receptor no possuir papel importante no
processo de ativao de sAg, a resposta imunolgica

ser completamente diferente. Os sAgs fazem a clula


T comportar-se como se estivesse estimulada antigenicamente. Enquanto no reconhecimento clssico de
antgenos h requisio de todos os cinco segmentos
genticos do receptor, os sAgs so dependentes quase
exclusivamente do componente V beta. Aps a ligao
entre a CAA e o receptor V beta, inicia-se ativao
clonal de ambos os subtipos de clulas T, CD4 e CD8
(Figura 2). Diferentes sAgs reconhecem diversos grupos V beta e cada um tem habilidade de ativar at seis
famlias de receptores de clulas T, o que resulta na
ativao de aproximadamente 20% de todos os linfcitos T. H quatro diferenas maiores entre os sAgs e
os antgenos peptdeos convencionais:
1. sAgs causam forte resposta primria nunca vista
com os Ag clssicos;
2. a cadeia V beta suficiente para seu reconhecimento;
3. mesmo considerando-se que todos os sAgs requerem MHC classe II para apresentao aos linfcitos T, a
resposta no restrita a esta. Os Ag clssicos proporcionam respostas restritas ao MHC classe II;
4. os sAgs associam-se ao MCH de forma no-processada, enquanto os Ag necessitam ser quebrados em
peptdios para a interao.
Abaixo apresentamos as principais exotoxinas de
superantgenos estrepto e estafiloccicos com funes
importantes na pele:
S. aureus
enterotoxina estafiloccica A (SEA);
enterotoxina estafiloccica B (SEA);
enterotoxina estafiloccica C (SEC);
enterotoxina estafiloccica D (SED);
enterotoxina estafiloccica E (SEE);
toxina-1 da sndrome do choque txico (TSST-1);
esfoliatina;
Streptococcus pyogenes
exotoxina pirognica estreptoccica A (SPEA);
exotoxina pirognica estreptoccica B (SPEB);
exotoxina pirognica estreptoccica C (SPEC).
As seguintes doenas so relacionadas com sAgs bacterianos:
sndrome do choque txico (SsAg);
sndrome do choque txico estreptoccico (sAg estreptoccico);

Der ma tit e at p ica Fat o r es as so c ia do s (d es e nc a de an t e s e ag r avan t e s )

57

C ap t u l o 4
Alrgeno

Coadura

Superantgenos

Epiderme
TNF-

CL

citocinas Ceratincitos
Fase crnica
Fase aguda
INF IL -5
LTH2
LT

IL - 13
IL - 4
IL - 5

LT

Mastcitos
LTH2

CLA +

LTH1

Circulao Eosinfilos macrfagos


sangnea

escarlatina (sAg estreptoccico);


erisipela (sAg estreptoccico);
sndrome da pele escaldada estafiloccica (SsAg);
doena de Kawasaki (SsAg e estreptoccico);
psorase (SsAg e estreptoccico);
dermatite atpica (SsAg).
H algumas doenas em que a participao de sAg
suposta, mas faltam mais estudos:
dermatite seborrica;
eczema numular;
dermatite eczematide infecciosa;
doenas de pele relacionadas AIDS (foliculite eosinoflica, seborria, psorase, prurido).
Um dos mais interessantes e importantes pontos
com relao participao dos sAgs na DA que o pH
neutro e alguns outros fatores otimizam a produo
de TSST-1, e por isso o S. aureus (SA) produz menos
dessa toxina na pele eczematosa do que quando na
vagina na sndrome do choque txico. Mais da metade
das colnias de SA isoladas de doentes com DA secreta superantgenos como SEA, SEB e TSST-1. Strabge et
al. aplicaram a toxina SEB na pele do antebrao de dez
indivduos saudveis e seis portadores de DA. A toxina
SEB produziu eritema e indurao em todos, mas trs
dos portadores de DA apresentaram crise com leses

58

IL -12

Figura 2 Vias de ativao na


dermatite atpica. Notar ao
direta dos superantgenos estafiloccicos nas clulas T

nas dobras ipsilaterais dos braos. Em dois desses trs


portadores de DA houve quadro generalizado que melhorou aps uma semana. Existem outros relatos na
literatura comprovando esses achados.
H cinco mecanismos potenciais que contribuem
para a inflamao cutnea provocada pelos sAgs na DA:
1. estimulao direta das CAA e dos ceratincitos;
2. estmulo proliferao de clulas T (sAg ligado ao
receptor de clulas T);
3. expanso de clulas T CLA+ (residentes na pele);
4. superantgenos como alrgenos;
5. reduo da apoptose.
Obviamente todos esses processos so na verdade
interligados. Os sAg provavelmente penetram na pele
com a barreira lesada do doente com DA mais facilmente do que na intacta, estimulando diretamente
clulas de Langerhans, macrfagos, clulas dendrticas
ou ceratincitos. Sob estimulao, interleucina 1-alfa
(IL-1-alfa) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)
so liberados e vem a infiltrao leucocitria. A ativao dos linfcitos T pelos ceratincitos ativados, que
expressam MHC classe II e podem funcionar como
apresentadores de Ag, leva a mais inflamao e liberao de citocinas, resultando em mais expresso de
MHC nessas clulas, criando-se um crculo vicioso. A

D e r m a t it e at pica Fat o r es as soc ia do s (d e se n c ade an t es e ag r ava nt e s)

C a p t u lo 4
proliferao de clulas T o passo mais importante no
processo mediado pelos sAgs. Salientamos que essa
expanso principalmente de linfcitos T CLA+, o que
significa a ao especialmente na pele.
Nos ltimos anos descobriram-se vrias evidncias
da funo dos sAgs como alrgenos. Os estudos a esse
respeito basearam-se nas seguintes observaes:
na patognese da DA, ativao de clulas T e produo de IgE antgeno-induzida tm participao relevante;
sAgs so protenas globulares de 24 a 30kDa.
Foi relatado que 57% dos pacientes com DA tm
IgE circulante contra SEA, SEB e TSST-1. Os basfilos
desses mesmos doentes tiveram degranulao pelo
estmulo dessas toxinas. No houve degranulao nos
controles e nos portadores de DA que no apresentavam IgE contra aquelas toxinas. Vrios outros estudos
tambm demonstraram que os nveis de IgE contra
superantgenos apresentavam correlao com a gravidade da doena.
A apoptose, ou seja, a morte celular programada,
outro mecanismo proposto com relao aos sAgs
na DA. A IL-4, que est aumentada na DA, aumenta a apoptose de moncitos humanos normais aps
vrios estmulos. No entanto foi demonstrado que
clulas mononucleares de pacientes com DA tinham
menor incidncia de apoptose e eram no-responsivas quela induzida pela IL-4. A mais provvel causa
disso a produo de fator estimulador de colnia de
macrfago ou granulcito (GM-CSF) por moncitos
circulantes em portadores de DA. Estudos recentes
comprovaram que sAgs inibem a apoptose e prolongam a sobrevida dos moncitos na DA via estimulao da produo de GM-CSF.
Apesar dessas evidncias apontando para a participao dos sAgs como fatores desencadeantes ou
agravantes da DA, existem estudos que no sustentam
essa possibilidade. Alguns autores acreditam que as
colnias de SA encontradas nos portadores de DA no
apresentam diferenas em relao s de outros indivduos e que a produo de sAgs no teria papel importante na doena. No entanto, a maioria concorda
que, pelo menos para considervel parte dos doentes
com DA, os sAgs agravam ou desencadeiam as leses
de pele.

Mesmo considerando-se que existe colonizao


por SA at na pele aparentemente sem infeco nos
pacientes com DA, do ponto de vista teraputico, o
uso profiltico de antibiticos e anti-spticos permanece controverso. H estudos comprovando alguma
melhora das leses de pele mesmo sem sinais de infeco, enquanto outros no confirmaram esses achados. Tendo em vista a crescente resistncia bacteriana
e todos os efeitos colaterais dos antibiticos, na nossa
opinio esses agentes devem ser usados pensando-se
nos seguintes fatos:
os sAgs so apenas um dos fatores desencadeantes
na DA, que doena multifatorial;
a colonizao estafiloccica quadro constante
na DA;
a efetividade da antibioticoterapia na DA sem sinais
de infeco bacteriana ainda matria controversa.
impossvel eliminar permanentemente o SA com a
terapia antibitica, sendo a recolonizao inevitvel;
a teraputica antibitica oral ou tpica prolongada
leva ao desenvolvimento de cepas resistentes.
Nas exacerbaes da DA associadas a infeces
bacterianas, drogas antibacterianas orais mostraramse efetivas. As de escolha so cefalosporinas, cloxacilinas e eritromicinas. A mupirocina e o cido fusdico
so usados topicamente.
A fototerapia tem efeito antiestafiloccico, e isso
faz com que o uso dessa modalidade teraputica, juntamente com outras formas de controle dessa bactria, seja uma abordagem interessante para a dermatite
atpica. Como veremos adiante, tanto a UV-A1, ou
PUVA sistmico nas formas agudas, como a UV-B de
banda estreita nas crnicas so efetivas na DA.
6.1.4. Papel dos fungos
A idia de que leveduras do gnero Malassezia teriam alguma funo na patognese da DA foi primeiramente proposta h 16 anos, quando, ao investigar
doentes com leses de cabea e pescoo, descobriuse que eles apresentavam altas freqncias de testes
cutneos positivos para esses fungos, comparados
queles com dermatite em outros locais do corpo.
Com base nesses achados, alguns estudos com teraputica antifngica demonstraram melhora desses
casos. A pesquisa de IgE especfica para Malassezia

Der ma tit e at p ica Fat o r es as so c ia do s (d es e nc a de an t e s e ag r avan t e s )

59

C ap t u l o 4
sp. atravs do RAST tambm mostrava altos ndices de
positividade, ao contrrio do que acontecia com portadores de dermatite seborrica ou pitirase versicolor.
A prevalncia desses anticorpos especficos era maior
em pacientes com mais de 12 anos de idade (43% a
93%). Por outro lado, comparativamente aos outros
fungos, a sensibilidade foi maior a Malassezia nos portadores de DA.
A resposta celular a esse fungo revelou reatividade
mais alta das clulas T derivadas de doentes com DA
em relao aos controles. Naqueles com RAST positivo
para o fungo, houve maior estmulo produo de
interleucinas tipo TH2, como IL-4 e IL-10, por clulas
mononucleares do sangue perifrico, o que no ocorreu naqueles com o teste negativo.
Atravs de testes epicutneos com extratos de Malassezia sp. observou-se que os portadores de DA desenvolviam reaes eczematosas no local da aplicao.
Outras respostas imunes so desencadeadas pela
Malassezia nos pacientes com DA, como ativao da
via alternativa do complemento, estmulo direto para
produo de citocinas (IL-6, IL-8) e TNF-alfa por ceratincitos e maturao de clulas dendrticas.
As leveduras do gnero Malassezia foram descritas h mais de 200 anos. As primeiras descries
foram baseadas em critrios apenas morfolgicos, e
duas formas foram referidas, uma oval, denominada Pityrosporum ovale, e outra redonda, chamada
Pityrosporum orbiculare. Essas duas foram consideradas representar diferentes estgios do mesmo organismo. A nomenclatura atual favorece o uso do
termo Malassezia, devido melhor caracterizao
bioqumica e molecular. No mnimo oito espcies esto descritas:
Malassezia furfur;
Malassezia pachydermatis;
Malassezia sympodialis;
Malassezia globosa;
Malassezia slooffiae;
Malassezia restricta;
Malassezia obtusa;
Malassezia japonica.
Os estudos so controversos quanto espcie prevalente na pele do atpico, sendo a M. furfur para
alguns e a M. japonica para outros. Estes so fungos

60

lipoflicos e fazem parte da microflora normal da pele


e do couro cabeludo humanos do adulto, sendo menos comuns na fase pr-puberal.
Na Figura 3 Abaixo apresentamos o esquema proposto para a fisiopatologia da dermatite atpica relacionada a Malassezia sp.
Em relao ao tratamento, embora poucos estudos
tenham sido realizados, parcela significativa de pacientes com leses predominando em cabea e pescoo se
beneficiam da teraputica antifngica. As drogas de
escolha so itraconazol e fluconazol. Topicamente a
preferncia para os imidazlicos, no se esquecendo
de que os atpicos tendem a apresentar mais reaes
de hipersensibilidade a esses agentes. O sulfeto de selnio a 3% alternativa, mas tem odor desagradvel.
7. DERMATITE DE CONTATO
Tanto a dermatite alrgica de contato como as dermatites irritativas podem desencadear ou agravar a DA.
No passado acreditava-se que pacientes com dermatite atpica eram menos sensibilizados aos alrgenos
de contato. Hoje em dia sabemos que esses doentes
apresentam os mesmos ndices de alergia de contato,
diferindo em alguns casos os alrgenos. freqente a
alergia a nquel e outros metais, derivados da borracha, preservativos, conservantes, antibiticos tpicos e
diversos haptenos. Recentemente vem aumentando o
nmero de doentes atpicos alrgicos aos corticides
tpicos. Com base em testes de contato, os corticides
que mais sensibilizam o atpico so hidrocortisona e
desonida. A alergia de contato no portador de dermatite atpica levar ao prurido e, conseqentemente ao
desenvolvimento de leses, mesmo fora das originais.
Os atpicos tambm so mais propensos s dermatites irritativas, pela prpria barreira cutnea defeituosa, como vimos. Isso levar ao aparecimento de leses
de pele, escoriao, prurido e eczematizao.
8. AUTO-ALRGENOS
J em 1920, muitos investigadores relatavam que
a caspa humana desencadeava reaes de hipersensibilidade cutnea de doentes com DA grave, sugerindo
que poderia ocorrer produo de anticorpos contra a

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C a p t u lo 4
Presena de Malassezia na flora normal da pele

Fonte persistente de antgenos na pele

Estmulo de IgE

Estmulo de clulas T especficas

Ativao de vias inflamatrias na pele


+
Outros fatores exacerbadores
(pele seca, coadura, estafilococos,
irritantes e outros alrgenos)

Leses clnicas da dermatite atpica

pele. A base molecular para essas observaes foi demonstrada por Valenta et al. ao relatarem que a maioria dos soros de pacientes com DA grave continha IgE
contra protenas humanas. Um desses auto-antgenos
foi clonado de cDNA epitelial humano e designado
Hom s I, que protena citoplasmtica de 55kDa dos
ceratincitos da pele. Tais anticorpos no foram detectados em portadores de urticria, lpus sistmico,
doena enxerto versus hospedeiro e controles saudveis. Na nossa tese de doutorado estudamos a reatividade IgE e IgG de doentes com DA ao caro de estocagem Blomia tropicalis e a relao com a protena
de choque trmico HSP 70. As HSPs so protenas presentes em todos os seres vivos e participam de diversos
processos, como homeostase, defesa, repostas a febre
e outras. Encontramos reatividade IgE e IgG cruzada
entre uma protena de 14kDa da Blomia tropicalis e a
HSP 70. Sendo assim, supomos que o indivduo sensvel a esse caro, ao entrar em contato com o mesmo,
poderia produzir anticorpos contra essa protena de
14kDa e, por conseguinte, contra a HSP 70. Esses dados sugerem que resposta imune IgE seria iniciada por
alrgenos ambientais e a inflamao alrgica, mantida

Figura 3 Fisiopatologia da
dermatite atpica relacionada a
Malassezia sp.

por antgenos endgenos humanos, particularmente


na DA grave.
9. ESTRESSE EMOCIONAL
Embora o estresse no cause DA, ele freqentemente agrava a doena. Pacientes com DA comumente respondem a frustrao, embarao ou outras
formas de estresse com prurido e coadura. Em alguns casos, a coadura simplesmente um hbito
inconsciente, sem nenhum ganho. A avaliao psicolgica e o aconselhamento devem ser considerados no tratamento. Foi demonstrado que o estresse
capaz de alterar a barreira cutnea. Recentemente
foi evidenciada a produo de citocinas TH2 aps ansiedade. Mais detalhes sero abordados no captulo
de aspectos psicolgicos.
LITERATURA RECOMENDADA
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in atopic dermatitis and its therapeutic implications. Br J
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C a p t u lo 5

Fisiopatologia
Valria Aoki
Silmara da Costa Pereira Cestari
A dermatite atpica (DA) dermatose inflamatria
crnica cuja imunopatogenia complexa. Ela se caracteriza por modelo bifsico de resposta celular alterada, iniciada por processo inflamatrio agudo de perfil
Th2 na pele, e que evolui para fase crnica, em que
h combinao de mecanismos Th1 e Th2. O perfeito entendimento dessa intrincada e complexa rede de
eventos imunolgicos, conseqente a um desequilbrio
geneticamente determinado e modulado por fatores
ambientais, fundamental para o desenvolvimento de
novos arsenais teraputicos.

Ainda no se conhece o modo de herana da DA,


mas parece no seguir os padres clssicos mendelianos. A interao do meio ambiente e o polimorfismo
gentico parecem ser os responsveis pelo processo.
O primeiro locus relacionado DA foi identificado no
brao longo do cromossomo 11.
O estudo dos genes possveis relacionados expresso da DA esto relacionados na Tabela.
Mais detalhes dos aspectos genticos da dermatite
atpica so encontrados no captulo correspondente.
2. PRINCIPAIS ALTERAES IMUNOLGICAS
NA DA

1. FATORES GENTICOS

2.1. ANORMALIDADES DO SANGUE PERIFRICO

A influncia da gentica na DA indiscutvel. Quando


um dos pais tem DA, a probabilidade de um filho ser atpico de 56%; caso ambos os pais portem DA, essa probabilidade aumenta para 81%. Gmeos monozigticos
com DA apresentam ndice de concordncia de 72%,
enquanto dizigticos o apresentam ao redor de 22%.

Na DA observam-se, na grande maioria dos doentes, altos nveis de imunoglobulina E (IgE) (cerca de
80% dos casos) e de eosinfilos circulantes. Esses
achados relacionam-se expresso aumentada das ci-

Tabela

Possveis genes relacionados dermatite atpica


Localizao
cromossmica

Genes candidatos

Estudos

Ativao LT (CD80/86)

Lee, 2000

IL-4

Kawashima,1998

subunidade do receptor de alta afinidade para IgE (FcR)

Folster-Host,1998

13q12-14

No identificado

Beyer, 2000

14q11-2

Quimase do mastcito

Mao, 2000

Genes da inflamao drmica?

Cookson, 2000

3q21
5q31-33
11q13

1q21, 17q25, 20p

63

C ap t u l o 5
tocinas de padro Th2 (interleucinas [IL] 4, 5 e 13) e
reduo das citocinas de padro Th1 (interferon gama
[IFN-]). Tais achados so importantes, uma vez que IL4, IL-5 e IL-13 so citocinas que promovem a produo
de IgE a partir dos linfcitos B. Essas mesmas citocinas,
juntamente com o fator de necrose tumoral alfa (TNF) e com a IL-1, induzem a expresso da molcula de
adeso celular vascular (VCAM-1) pelas clulas endoteliais, facilitando a migrao de linfcitos e eosinfilos para os stios de inflamao. Isoladamente, a IL-4
est envolvida na diferenciao e no desenvolvimento
dos linfcitos Th2, e a IL-5, na diferenciao, no recrutamento e na sobrevivncia dos eosinfilos.
Ainda, as clulas mononucleares do sangue perifrico (PBMC), na DA, apresentam apoptose espontnea
reduzida e no respondem quela induzida por IL-4
aps estimulao. Esse padro de apoptose reduzido
deve-se produo aumentada do fator estimulador
de colnia de macrfago granulcito (GM-CSF) por
moncitos circulantes na DA.
Na DA, os linfcitos B apresentam expresso aumentada de CD23 (receptor de IgE de baixa afinidade)
e de CD86, promotores da sntese de IgE.
2.2. PAPEL DA IGE
Os nveis elevados de IgE, presentes na maioria dos
portadores de DA, parecem se relacionar com a gravidade da doena e com a atopia respiratria.
Os nveis sricos de IgE correlacionam-se com a eosinofilia. Nveis sricos elevados da protena catinica
do eosinfilo e da selectina-E solvel refletem, por sua
vez, a atividade da doena.
A IgE colabora na patogenia da DA de vrias formas:
liberao de histamina ou outros mediadores por
basfilos ou mastcitos atravs de ligaes da IgE com
alrgenos ou produtos microbianos;
molculas de IgE ligadas a macrfagos so encontradas nas leses de DA; esses macrfagos podem
liberar mediadores inflamatrios quando provocados
por alrgenos ou anticorpos da classe IgG contra IgE;
molculas de IgE ligadas a clulas de Langerhans
(CL) da epiderme atravs de receptores de IgE de alta
afinidade so encontradas nas leses de DA. A IgE

64

D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a

pode oferecer um mtodo eficaz de captura de alrgenos pelas CL, que iro apresentar os antgenos aos LT;
auto-anticorpos IgE contra protenas humanas (Hom
s 1, isolada de ceratincitos humanos, 55kDa) tm
sido relatados em doentes com DA grave, sugerindo
um possvel papel de manuteno da DA crnica.
2.3. LESES CUTNEAS
2.3.1. Padro bifsico da expresso de citocinas
na DA
O padro de citocinas presente no momento da
exposio antignica um dos maiores determinantes
que conduzem o direcionamento fenotpico Th1 ou
Th2 de um linfcito T helper. Clulas Th1 so estimuladas pela IL-12 produzida por macrfagos e clulas
dendrticas, e a subunidade de ligao e sinalizao
do receptor de IL-12 (rIL-12) est presente apenas nos
LTh1. A expresso do rIL-12 induzida por IL-12 e IFN e inibida pela IL-4, que, por sua vez, inibe a produo
de IFN- e o desvio de resposta para o padro Th1. IL-4
estimula o padro de citocinas Th2.
Existem padres distintos de expresso de citocinas
na pele do atpico, dependendo da fase do processo
inflamatrio:
pele no-acometida: predomnio de clulas que expressam IL-4 e IL-13 (padro Th2);
fase aguda: predominncia da expresso de IL-4 e
IL-13, citocinas de padro Th2 (Figura 1);
fase crnica: o padro predominante de IL-12 e
IFN- citocinas de padro Th1. Tambm h maior expresso do GM-CSF, importante para a manuteno
do processo crnico (Figura 2).
A mudana do padro Th2 para o Th1 pode ser
mediada pela infiltrao de eosinfilos e macrfagos
que expressam IL-12. Ainda, quimiocinas como Rantes, C-C, protena 4 quimiottica e eotaxina esto aumentadas na DA.
2.3.2. Clulas de Langerhans e macrfagos
associados a IgE
As clulas de Langerhans e os macrfagos que se
infiltram nas leses de DA possuem IgE na sua superfcie. As CL que apresentam tal caracterstica so mil
vezes mais eficientes do que as que no possuem IgE

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Figura 1 Dermatite atpica: fase aguda. Clulas de Langerhans (CL) e clulas dendrticas drmicas (IDEC) so capazes de
capturar e processar alrgenos e auto-antgenos via MHC e induzem a ativao de linfcitos T nos linfonodos e na pele. Os
moncitos (MO) produzem interleucina 10 (IL-10) e prostaglandina E2 (PGE2), que promovem a diferenciao celular do LT na
direo Th2, com expresso aumentada de IL-4, 5 e 13. Os LTh2-CLA+ so recrutados para a pele com o auxlio de quimiocinas
(CCL17 ou TARC, CCL5 ou eotaxina-1, CCL11 ou RANTES). As clulas B, estimuladas pela IL-4 e IL-13 secretadas pelo LTh2,
passam a produzir IgE. Os ceratincitos ativados podem ser estimulados por superantgenos e pela coadura, produzindo TNF (fator de necrose tumoral alfa), GM-CSF (fator estimulador de colnia de macrfago/granulcito) e quimiocinas. Mastcitos
(MC) ativados liberam TNF-, IL-4 e IL-13 e, juntamente com CD40L, aumentam a expresso de P-selectina, E-selectina e
VCAM-1 (molcula de adeso celular vascular) nas clulas endoteliais, que por sua vez promovero o recrutamento de clulas
para a pele a partir do sangue circulante

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Figura 2 Dermatite atpica: fase crnica. Clulas de Langerhans (CL) capturam e processam alrgenos e auto-antgenos
e os apresentam ao LT. A epiderme espessada produz GM-CSF e mantm as CL e a infiltrao de clulas inflamatrias. Os
eosinfilos (EOS) esto elevados no sangue perifrico dos doentes de DA, e migram para a derme juntamente com moncitos (MO) e LT. Os eosinfilos so fonte de IL-12, permitindo a induo de LTh1 via IFN-. Ceratincitos ativados e mastcitos
produzem TNF-, regulando de forma positiva a expresso de P e E-selectinas e VCAM-1 no endotlio, e recrutando mais
clulas inflamatrias. TNF- age em sinergismo com IFN-, promovendo a produo de quimiocinas (CCL9-11) que atuam
recrutando clulas de perfil Th1

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na sua superfcie, pois capturam e internalizam os alrgenos com maior facilidade. Clulas de Langerhans ligadas a IgE que capturam alrgenos ativam LTh2 de
memria, mas tambm migram para linfonodos para
estimular clulas T imaturas.
Nas CL, o receptor de IgE (FcRI) no possui a cadeia , e sua ativao depende de fatores locais. A
expresso de FcRI parece estar relacionada aos nveis
de IgE srica.
Estudos envolvendo a fenotipagem das clulas
dendrticas epidrmicas, obtidas de suspenso das inflamatrias epidrmicas na DA atravs de citometria
de fluxo, mostram que h duas populaes distintas:
as de Langerhans e as dendrticas epidrmicas inflamatrias (IDEC). As IDECs so clulas dendrticas que
no possuem grnulos de Bierbeck, mas que apresentam fentipo Cd1a+ e nveis ainda mais elevados de
expresso de FcRI. Exercem, provavelmente, funo
de perpetuao da resposta inflamatria.
Os macrfagos possuem receptores de IgE de baixa
afinidade, em contraste com os FcRI das CL, considerados de alta afinidade. Os alrgenos so capazes de
agir atravs de mecanismo dependente de macrfagos
ligados a IgE, estimulando a secreo de leucotrienos,
o fator de agregao plaquetria, a IL-1 e o TNF. Alm
disso, doentes com DA produzem anticorpos anti-IgE,
que vo contribuir com a perpetuao da resposta inflamatria. A IL-15, cuja produo estimulada por
toxinas bacterianas com ao de superantgenos, aumenta a produo e a secreo de IgE.
2.3.3. Eosinfilos
Leses crnicas de DA apresentam depsitos de protenas granulares que incluem a protena bsica principal (MBP), a protena eosinoflica catinica (ECP), a
neurotoxina derivada do eosinfilo (EDN) e a peroxidase
eosinoflica. Essas protenas so depositadas nas leses
de DA atravs da degenerao citoltica dos eosinfilos
e possuem a capacidade de induzir a degranulao de
basfilos e de mastcitos, alm de ocasionar dano tecidual atravs de suas propriedades citotxicas.
Os eosinfilos produzem tambm um fator quimiottico de linfcitos (IL-16) e CCL5 (RANTES), um fator
de atrao de linfcitos e de eosinfilos e CCL11 (eotaxina), um fator quimiottico exclusivo de eosinfilos.

2.3.4. Mastcitos, basfilos e macrfagos


Esto em nmero aumentado nas leses crnicas
de DA e produzem mediadores inflamatrios, tais
como leucotrienos, prostaglandinas, proteases e fator
ativador de plaquetas. So fontes de TNF-, que, por
sua vez, induz a regulao positiva para molculas de
adeso celular como E-selectina, VCAM-1, e molcula
de adeso intercelular-1 (ICAM-1), que recrutam clulas mononucleares e eosinfilos para o local da inflamao.
Os mastcitos e os basfilos, quando ativados,
produzem citocinas Th2 importantes, como a IL-4 e
IL-13. Essas clulas tambm expressam CD40L, a ligandina para o CD40, que contribui para a produo
de IgE pelos linfcitos B por mecanismo independente dos LT.
2.3.5. Ceratincitos epidrmicos
Os ceratincitos participam ativamente da deflagrao do processo inflamatrio na DA atravs da
produo de citocinas e quimiocinas. Essas molculas
so liberadas como conseqncia do trauma fsico (coagem) ou da inflamao de base.
O ceratincito fonte de TNF- e de GM-CSF. O
GM-CSF exerce papel fundamental para a sobrevivncia dos moncitos e das clulas de Langerhans. Na DA
h aumento da produo de GM-CSF, e os ceratincitos epidrmicos, quando estimulados com IFN- e
TNF-, produzem nveis elevados de RANTES (CCL5),
o qual aumenta a quimiotaxia de eosinfilos.
Estudos recentes evidenciam a presena de quimiocinas (CC) nos ceratincitos da pele lesada na DA, que
podem exercer papel fundamental no recrutamento
dos linfcitos CLA+ (antgeno linfocitrio cutneo)
de memria. Destacam-se as quimiocinas CCL17,
thymus and activation-regulated chemokine (TARC),
e a CCL20, liver and activation-regulated chemokine
(LARC).
2.3.6. Clulas endoteliais
As clulas endoteliais das vnulas drmicas participam do trfego de clulas inflamatrias da corrente sangnea para a pele, expressando molculas de
adeso (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) e quimiocinas
(IL-8).

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C ap t u l o 5
2.3.7. Auto-reatividade da IgE
A auto-reatividade da IgE pode ser fator patognico mantenedor da resposta inflamatria na DA.
O trauma inicial da pele atravs da coagem leva
liberao de citocinas pr-inflamatrias pelos ceratincitos (IL-1, TNF-, IL-4, quimiocinas CC), que so
imprescindveis para a adeso molecular e o direcionamento dos linfcitos, macrfagos e eosinfilos
para a pele.

rao relacionada aos distrbios imunolgicos. Entretanto esse padro nas respostas vasculares deu
origem chamada teoria do bloqueio -adrenrgico
proposta por Szentivanyi em 1968, em estudos da
asma brnquica. Embora essa teoria no tenha tido
sustentao, levou observao de anormalidades
em mensageiros intracelulares, como c-AMP-fosfodiesterase.
3.1. ALTERAES DA FOSFODIESTERASE

2.3.8. Skin-homing: migrao rgo-especfica


dos LTh2
Linfcitos T que migram para a pele na DA expressam altos nveis de cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA), uma molcula de adeso celular
envolvida neste processo denominado skin-homing.
A expresso de CLA pelo LT regulada por muitas
citocinas: TGF- , IL-12, IL-6 aumentam esta expresso; ainda, estudos mostram que LT-CLA+ na DA secretam IL-5 e IL-13, prolongando a sobrevivncia do
eosinfilo por inibir a apoptose e induzindo a sntese
de IgE. Na presena de superantgenos bacterianos,
h estmulo da expresso de CLA via IL-12.
3. ANORMALIDADES VASCULARES E
FARMACOLGICAS
Os portadores de DA apresentam caracteristicamente vasoconstrio perifrica, devido tendncia
de respostas vasoconstritoras dos vasos de pequeno
calibre. Essas alteraes no so patognomnicas e
se traduzem por:
extremidades frias (principalmente dedos das
mos e artelhos);
vasoconstrio pronunciada com exposio ao
frio;
dermografismo branco (palidez da pele aps presso linear);
palidez ou branqueamento tardio aps injeo de
acetilcolina;
reao branca aos steres do cido nicotnico;
reaes anormais histamina na pele afetada.
Ainda permanece desconhecido o significado
dessas alteraes. No se sabe ao certo se seriam
secundrias inflamao cutnea ou a outra alte-

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As fosfodiesterases (PDE) formam uma famlia da


qual, at o momento, se conhecem sete grupos. Os
diferentes tipos de PDE apresentam variao em afinidade pelo cAMP ou guanosina monofosfato cclico
(cGMP). A fosfodiesterase tipo 4 (PDE 4) tem afinidade especfica pelo cAMP e est presente nas clulas inflamatrias: mastcitos, eosinfilos, moncitos,
macrfagos e linfcitos.
Vrias atividades das clulas mononucleares so
mediadas via cAMP e podem ser reduzidas pelos inibidores da PDE 4. Muitos sinalizadores intracelulares
interagem com o cAMP nas clulas T. Elevada atividade de PDE foi demonstrada nas clulas de pacientes
com DA e pode representar a primeira anormalidade
do mecanismo regulador intracelular.
Moncitos de doentes com DA apresentam atividade aumentada da enzima fosfodiesterase-AMPc
(cAMP-PDE) e, conseqentemente, nveis reduzidos
de cAMP, em decorrncia de hidrlise de cAMP aumentada. Isso leva ao desequilbrio imune, caracterizado pelo aumento da sntese de IgE pelos linfcitos
B (LB), e produo de interleucina 4 (IL-4) pelos
linfcitos T (LT). Tambm ocorre aumento de IL-10 e
prostaglandina E2, o que leva inibio da produo
de IFN-. Inibidores da fosfodiesterase atuam sobre
os superantgenos, diminuindo sua atividade, e reduzem a expresso dependente de IL-12 dos receptores
CLA+ dos LT.
4. MODELOS ANIMAIS E DA
Um dos modelos animais mais adequados para a
DA o japons murino NC/Nga. Esses camundongos
so saudveis ao nascimento e assim permanecem

C a p t u lo 5
se estiverem em ambiente livre de microorganismos.
Caso sejam expostos ao ambiente do biotrio, passam a desenvolver dermatite a partir da 8 semana
de vida, com elevao da IgE srica. Se forem tratados com antibiticos, o surgimento da dermatite
retardado, sugerindo que a exposio precoce a
microorganismos em animais geneticamente predispostos pode ser decisiva no desencadeamento do
eczema.
5. NEUROPEPTDIOS
Os neuropeptdios (NP) so aminocidos que
agem como neurotransmissores ou neuromoduladores. Na pele humana, os NP mais encontrados so o
neuropeptdio vasoativo intestinal (VIP), o gene relacionado calcitonina (CGRP) e a substncia P (SP).
O VIP e a CGRP so encontrados ao redor de vasos
e glndulas sudorparas crinas. Os nervos sensoriais
cutneos que liberam NP podem agir como moduladores das funes de ceratincitos, CL, mastcitos,
clulas endoteliais e imunolgicas. Alm disso, leuccitos mononucleares, mastcitos e eosinfilos so
capazes de produzir precursores dos NP.
Parece ocorrer maior disponibilidade dos neuropeptdios nas leses de DA e sensibilidade alterada
dos mastcitos e dos vasos a esses peptdios. Os nveis de VIP esto aumentados e os de SP esto reduzidos na pele lesada do atpico, e uma aposio
prxima das fibras nervosas com os mastcitos foi
observada na DA.
Teoricamente, os neuropeptdios poderiam ter
papel significante em muitas caractersticas da DA,
incluindo alteraes vasculares, prurido, sintomas
associados sudorese e infiltrao leucocitria. A
pele dos pacientes com DA apresenta reatividade alterada aps injeo de neuropeptdios.
Alm dos efeitos na reatividade vascular e no
prurido, os NP podem ter participao no recrutamento de granulcitos pela regulao da expresso
de molculas de adeso, incluindo VCAM-1 nas clulas endoteliais. Estudos com a substncia P tm
demonstrado aumento da produo de INF- e IL-4
pelos linfcitos de doadores atpicos e pouco efeito
nas clulas de doadores no-atpicos.

6. O PAPEL DO STAPHYLOCOCCUS AUREUS


NA DA
A colonizao da pele do atpico pelo Staphylococcus aureus (S. aureus) est presente em mais de
90% dos doentes, em contraste com indivduos normais, que apresentam ndices de colonizao pela
bactria ao redor de 5% a 30%.
A susceptibilidade da pele do atpico colonizao pelo S. aureus parece estar relacionada a diversos fatores, especialmente aderncia bacteriana.
Adesinas, que consistem em receptores para laminina e fibronectina, esto localizadas nas paredes
bacterianas do S. aureus; na DA, os receptores para
fibronectina parecem estar descobertos, facilitando
assim a aderncia do estafilococo. Um outro mecanismo facilitador seria o defeito na membrana lipdica da pele do atpico, ocasionando a penetrao
bacteriana atravs dos espaos intercelulares.
O S. aureus produz enterotoxinas (enterotoxina
estafiloccica A-SEA, enterotoxina estafiloccica BSEB, toxina da sndrome do choque txico-TSST-1),
que podem atuar como superantgenos, estimulando de forma policlonal linfcitos T e macrfagos sem
a interferncia do sistema MHC (complexo principal
de histocompatibilidade). O superantgeno interage
diretamente com pores constantes da cadeia V
do receptor de linfcitos T. Um outro mecanismo
possvel seria a gerao de anticorpos IgE especficos
para as exotoxinas, ou seja, os superantgenos poderiam atuar como alrgenos, uma vez que 57% dos
doentes de DA apresentam IgE dirigida contra SEA,
SEB e TSST-1. Estudos mostram que existe correlao
entre a gravidade da DA e a presena de anticorpos
IgE contra esses superantgenos.
Outros mecanismos envolvidos na resposta inflamatria da DA por parte do S. aureus incluem a
influncia sobre as clulas apresentadoras de antgeno (APC) e eosinfilos, modulando a resposta de
antgenos de superfcie celulares, a liberao de toxinas (-toxinas), que levam ao dano citotxico em
ceratincitos e estimulam a liberao de TNF-, e o
aumento da sntese de IgE e expresso de CD23 in
vitro ocasionados por componentes da parede bacteriana, como o cido teicico ou peptidoglicanas.

D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a

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C ap t u l o 5
Mais detalhes sobre as funes do S. aureus na
DA foram apresentados no captulo de fatores desencadeantes.
7. O PAPEL DA DIETA E DOS ALRGENOS
AREOS

na infncia apresentaro as primeiras manifestaes


de asma at os 4 anos de idade. H estudos indicando
que crianas com DA sensibilizadas a caros, plo de
gato ou plen, apresentam uma incidncia maior de
asma (risco relativo de 1,4-1,7).
8. PITYROSPORUM OVALE (MALASSEZIA SP.)

O papel da dieta na DA permanece controverso.


Muitos trabalhos referem influncia importante na gnese da DA, mas a maioria dos autores concorda que
hipersensibilidade alimentar no fator desencadeante crucial, principalmente nas crianas maiores e na
idade adulta.
H relatos de alergia alimentar na DA em cerca de
20%-40% das crianas abaixo de 4 anos com DA moderada ou grave. Os casos de DA associada alergia
respiratria parecem ser mais propensos alergia alimentar. Os alimentos mais relacionados a DA e alergia
alimentar so:
ovos;
leite;
amendoim;
soja;
trigo;
peixe;
nozes.
O teste de provocao duplo-cego, controlado com
placebo, reconhecido como o ideal (padro-ouro)
para o diagnstico da alergia alimentar. A reao positiva ocorre em poucas horas, e pode afetar no somente
a pele, mas tambm os tratos gastrintestinal e respiratrio; entretanto, a relevncia desse teste na DA discutvel, uma vez que de hipersensibilidade imediata.
Com respeito aos alrgenos areos e DA, h evidncias clnicas de melhora do quadro cutneo quando se
restringe o ambiente do atpico (afastamento da poeira, caros, fungos). Os dados da literatura mostram que
h positividade varivel (17%-100%) do patch-test utilizando o caro em populaes de dermatite atpica;
essa variabilidade deve-se s padronizaes distintas
dos aeroalrgenos. Esse teste ficou conhecido como
atopy patch test (APT).
Estudos evidenciaram que h correlao importante entre DA e desenvolvimento subseqente de asma,
ou seja, 40% das crianas com DA de incio precoce

70

D e r m a t it e at pica F i s i op a t ol ogi a

A relevncia da colonizao da pele pelo P. ovale na


patognese da DA muito controversa. A maioria dos
estudos existentes no suporta a hiptese de que esse
fungo possa ser responsvel pelo desencadeamento
e/ou pela manuteno dos surtos de inflamao cutnea. Alm disso, tratamentos com cetoconazol em
pacientes portadores de DA no tm demonstrado
eficcia na maioria dos casos. Parece que a participao desse fungo como fator desencadeante da DA
mais importante naqueles casos com predomnio de
leses na cabea e pescoo (vide captulo de fatores
desencadeantes).
9. PRURIDO
Prurido o sintoma principal nos pacientes portadores de DA. O ato de coar parece contribuir para
o desenvolvimento da dermatite por aumentar as repostas imunolgicas atravs da liberao de citocinas
decorrentes do trauma dos ceratincitos, formando-se
um ciclo prurido-ato de coar responsvel pelo agravamento da DA.
O mecanismo etiopatognico bsico e os principais
mediadores do prurido ainda so desconhecidos. Prurido e dor parecem ser transmitidos pelas mesmas fibras
nervosas: as fibras C amielnicas de conduo lenta.
O prurido pode aparecer aps estimulao mecnica direta dos seus receptores. Outro mecanismo
atravs de ativao ou liberao de mediadores, que
podem estimular os receptores do prurido.
Na DA o prurido pode ser desencadeado por estmulos variados, tais como:
transpirao;
variaes trmicas;
alteraes emocionais;
contato com determinados tipos de fibras, como a
l, entre outros.

C a p t u lo 5
Acredita-se que os atpicos tenham baixo limiar
ao prurido e/ou que a sua pele tenha mediadores que
causem a coceira. Esses mediadores poderiam ser sintetizados e liberados por vrios tipos de clulas (neurais, ceratincitos ou inflamatrias do infiltrado das
leses cutneas).
At o momento, trs substncias principais so
consideradas possveis mediadores do prurido: histamina, neuropeptdios e citocinas.
9.1. HISTAMINA
Estudos sugerindo que os nveis de histamina esto
aumentados na pele e no sangue perifrico de alguns
pacientes com DA tm amparado a hiptese de que
esse mediador tenha participao no prurido. Entretanto, em experimentais recentes as evidncias no
sustentam o papel da histamina no prurido da DA.
Apesar de se presumir que a degranulao dos mastcitos, mediada por IgE num mecanismo alrgenoespecfico, seja importante na DA, os anti-histamnicos
geralmente tm pouca ao na melhora do prurido.
Estudos placebo-controlados com anti-histamnicos
no-sedantes no demonstraram alvio do prurido
quando comparados com placebo. Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao (sedantes) podem melhorar o sintoma do paciente pela sedao e melhorar a
qualidade de sono.

A capsaicina (substncia natural presente em alguns


tipos de pimenta) depleta CGRP e SP das terminaes
nervosas quando usada topicamente e alguns autores
acreditam que possa reduzir o prurido da DA. Porm,
apesar de ter efeito antipruriginoso em uma srie de
dermatoses, isso no ocorre na DA e pode causar sensao de queimao em metade dos pacientes. Foi
postulado que talvez o alvio causado pela capsaicina
na DA seja pela substituio do prurido pela dor.
Os opiides so outra classe de neuropeptdios que
podem causar prurido. Observaes de que antagonistas de receptores opiides, como o naloxone ou o
nalmefene, podem reduzir o prurido sugeriram que os
estas substncias tm algum papel no prurido da DA.
9.3. CITOCINAS
A pele inflamada da DA contm vrias citocinas
pr-inflamatrias que podem contribuir para o desencadeamento e a persistncia do prurido.
Foi demonstrado que injeo intradrmica de IL-2
resulta no aparecimento de prurido local e inflamao.
A utilizao de inibidores da calcineurina relacionados
com a ativao dos linfcitos T como ciclosporina oral,
pimecrolimo e tacrolimo tpicos demonstraram potente efeito supressor no prurido da DA. Isso corrobora a
hiptese de envolvimento das citocinas na gnese do
prurido.

9.2. NEUROPEPTDIOS

9.4. OUTRAS SUBSTNCIAS

As respostas aos neuropeptdeos parecem estar alteradas na DA. Neuropeptdeos como SP, VIP, SoM e
neurotensina provocam prurido e inflamao neurognica, na forma de eritema, edema e surtos de eczema. Estudos com imunofluorescncia na epiderme de
pacientes atpicos detectaram a presena de SP nas
terminaes nervosas, sugerindo possvel participao
desse neuropeptdio na DA. Injeo intradrmica de
SP resulta em prurido que pode ser acompanhado por
edema e surto de DA. Essa reao pode ser inibida
pelos anti-histamnicos. Foi demonstrado que a SP
potente liberador de histamina; porm, sua possvel
participao no prurido da DA permanece por ser investigada.

Estudos in vitro demonstraram que a acetilcolina


pode ser produzida pelos ceratincitos e ativar vasodilatao, sudorese e prurido. Os nveis de acetilcolina
esto aumentados na pele lesada da DA. Entretanto,
o uso de agentes anticolinrgicos no eficaz no tratamento da DA.
As proteases, incluindo a triptase e a quimotriptase, so liberadas pelos mastcitos, e foi proposto que
teriam alguma participao no desencadeamento do
prurido da DA. Injeo intradmica de triptase desencadeia prurido, eritema, infiltrao de leuccito e
edema. As proteases apresentam uma srie de efeitos
atravs da ativao de receptores de proteases ativadas (PARs), principalmente PAR-2. Receptores PAR-2

D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a

71

C ap t u l o 5
so encontrados nas clulas endoteliais, nervos sensitivos e ceratincitos e participam do processo inflamatrio resultante da degranulao mastocitria.
Mais recentemente postulou-se que um sinergismo
entre alguns mediadores como, por exemplo, citocinas
e neuropeptdeos, poderia estar envolvido na etiopatogenia do prurido da DA.

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D e r m at i t e at p i c a F i sio pat o lo g i a

73

C a p t u lo 6

Marcha atpica
Jos Laerte Boechat
1. CONCEITO

1.1. BASES TERICAS PARA O CONCEITO DE


MARCHA ATPICA
1.1.1 O aumento da prevalncia das doenas
atpicas
Nas ltimas quatro dcadas tem havido aumento
substancial na prevalncia de doenas alrgicas, tais
como asma, rinite alrgica e dermatite atpica, que
constituem a trade clssica das doenas atpicas.
H algumas explicaes para esse fato, tais como
melhoria dos mtodos complementares, tornando
mais fcil o diagnstico, e modificaes no comportamento e conhecimento dos pacientes sobre
as reaes alrgicas, o que poderia sugerir um falso

Incidncia

Eczema
atpico
A. alimentar
Asma
Rinite

Idade (anos)

10

15

Nveis de IgE srica


A DA (na maioria dos casos) a primeira manifestao de atopia

Modificado de Barnetson and Rogers. BMJ 2002; 324:1376-9

A marcha atpica definida como a histria natural das manifestaes alrgicas, caracterizada pela
seqncia tpica de progresso dos sinais clnicos de
doena atpica, com alguns sintomas tornando-se
mais proeminentes enquanto outros diminuem. De um
modo geral, a dermatite precede o desenvolvimento
da rinite e da asma, sugerindo que as manifestaes
cutneas sejam a porta de entrada para o desenvolvimento subseqente das doenas alrgicas.
O conceito de marcha atpica uma tentativa de
explicar a inter-relao das doenas atpicas, assim
como as caractersticas da histria natural de cada
uma delas (Figura 1).

Figura 1 A marcha atpica

D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a

75

C ap t u l o 6
de atopia, e no simplesmente a modificaes nos
mtodos diagnsticos. Logo, qualquer justificativa
para essas modificaes na prevalncia de asma deve
necessariamente envolver explicaes para os aumentos correspondentes nas de rinite e DA.
Estudo de coorte realizado na Inglaterra demonstrou que a prevalncia de DA era de 5,1% em crianas nascidas em 1946; 7,3% naquelas nascidas em
1958 e 12,2% nas nascidas em 1970. Em 1994, 20%
das crianas com idade entre 3 e 11 anos relatavam
sintomas de DA (Figura 2). De uma maneira geral, a
prevalncia de DA aumentou de duas a trs vezes nos
ltimos 30 anos e atualmente acredita-se que afete
entre 10% e 15% da populao em algum momento
durante a infncia, conforme j foi discutido no captulo de epidemiologia.
A manifestao dessas doenas atpicas depende em grande parte de fatores genticos e ambientais. Como um intervalo de quatro dcadas perodo
muito curto para qualquer mutao gentica, tem-se
considerado que fatores genericamente denominados ambientais, assim como o estilo de vida, possam
ser os responsveis por essas alteraes. Nesse senti-

Prevalncia
25

Porcentagem

20
15
10
5
0
1946

1958

1970

Figura 2 Prevalncia de DA na Inglaterra nos ltimos 50 anos

76

D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a

1994

Modificado de Kay J et al. The prevalence of childhood atopic eczema in a general


population. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 35-39.

aumento. No entanto, vrios estudos longitudinais


em diferentes pases comprovaram incremento significativo em todas as doenas atpicas, apesar das
causas subjacentes a esse aumento permanecerem
obscuras.
Em Aberdeen, na Esccia, dois estudos idnticos
foram realizados em crianas com idade entre 8 e 13
anos, com intervalo de 25 anos (1964 e 1989) entre
eles. O objetivo dos estudos foi estimar modificaes
nas prevalncias de sintomas respiratrios e de diagnsticos prvios de asma, dermatite atpica e rinite,
e demonstrar se o aumento substancial das consultas
mdicas por asma relacionava-se a modificaes na
prtica mdica, em particular novos mtodos diagnsticos, ou a mudanas na prevalncia e na gravidade da doena. Ambos os estudos basearam-se em
inquritos epidemiolgicos, atravs de questionrios
respondidos pelos pais ou responsveis. O segundo
estudo demonstrou que em 1989 a prevalncia de
sibilncia e de asma dobrou em comparao a 1964.
O mesmo aconteceu com as prevalncias de DA e
rinite, sugerindo que o aumento na prevalncia de
asma est relacionado primariamente ao aumento na

C a p t u lo 6
do, diversas hipteses tm sido levantadas na tentativa de explicar a associao entre fatores ambientais
e atopia. A hiptese que desperta maior interesse
aquela que prope que o declnio de certas infeces
prprias da infncia ou a falta de exposio a agentes
infecciosos durante os primeiros anos de vida, possivelmente associada vida urbana, ao menor nmero
de irmos e ao melhor nvel socioeconmico, seja a
causa do aumento epidmico das doenas atpicas.
Essa a chamada hiptese higinica, que parece aplicar-se bem aos pases industrializados do primeiro
mundo. Mallol et al., no entanto, analisando os dados do estudo ISAAC nos 17 centros de nove pases
da Amrica Latina at 1997, questionam o suposto
papel protetor das infeces no desenvolvimento de
asma e doenas atpicas nas crianas latino-americanas. Os autores consideram que apesar da alta prevalncia de infeces gastrointestinais e respiratrias
na infncia, das precrias condies de higiene e famlias numerosas, a prevalncia de sintomas relacionados asma e dermatite atpica nessa regio ,
no mnimo, to alta quanto a encontrada pelo ISAAC
em centros de pases desenvolvidos, mais ricos e com
melhores condies de higiene.
Por outro lado, o incio precoce da dermatite atpica ressalta a importncia de fatores que poderiam
atuar nas fases iniciais do desenvolvimento da criana, possivelmente entre o perodo da concepo at
os 3 anos de idade, tais como desenvolvimento fetal,
respostas imunolgicas no recm-nascido e exposio antignica precoce (apresentados em detalhes no
captulo Fatores desencadeantes).
Kurzius-Spencer et al. avaliaram tambm a importncia de fatores maternos, como presena de eczema, infeces virais no terceiro trimestre de gravidez
e nveis de IgE srica, e demonstraram que os mesmos
podem influenciar o risco de eczema na infncia.
1.1.2 Perfil intra-uterino
Existem diversas hipteses que tentam explicar
porque alguns indivduos tornam-se atpicos e outros no. Entre essas teorias, a que discorre sobre
as caractersticas do perfil imunolgico intra-uterino
tem sido atualmente bastante discutida e iremos descrev-la em maiores detalhes.

Postula-se que em indivduos geneticamente susceptveis, as influncias do meio ambiente, tanto in


utero como nos primeiros anos de vida, possam desencadear manifestaes de dermatite atpica. Isso
estaria relacionado ao fato de os linfcitos fetais humanos apresentarem perfil predominantemente Th2,
como conseqncia da ao intra-uterina de hormnios e citocinas placentrias, e da exposio alergnica transplacentria. Essa supresso da resposta Th1
em favorecimento do perfil Th2 na interface materno-fetal durante a gestao considerada benfica
para a manuteno da gravidez.
No perodo ps-natal, o sistema imunolgico
estimulado pelo contato com diferentes componentes de agentes infecciosos, especialmente as endotoxinas. Em indivduos no-atpicos essas infeces
favorecem o desvio do perfil Th2 em direo ao Th1,
tornando tais indivduos menos susceptveis ao desenvolvimento de doenas alrgicas.
importante notar que a relao entre a exposio endotoxina bacteriana e o desenvolvimento
de perfil Th1 influenciada por tempo de exposio,
natureza, dose e freqncia do estmulo e por variaes genticas na capacidade individual de responder
a componentes bacterianos. Com relao a este ltimo aspecto, foi sugerido que indivduos atpicos so
relativamente incapazes de responder s endotoxinas
devido a variaes funcionais em seus receptores Tolllike, assim chamados por lembrarem os receptores
Toll das drosfilas. Nos seres humanos, estes funcionam como elo de ligao entre a imunidade natural e a adquirida, pois sua ativao culmina com a
translocao do fator NF-k para o interior do ncleo
das clulas, com conseqente transcrio de genes
e sntese de citocinas que desempenham importante
papel na resposta inflamatria (Figura 3).
Essas modificaes na resposta imunolgica foram avaliadas por Prescott et al. em anlise prospectiva da maturao ps-natal da resposta de clulas T
a aeroalrgenos em crianas atpicas e no-atpicas.
Eles demonstraram a existncia de resposta Th2 de
origem fetal alrgeno-especfica durante o perodo
neonatal e a infncia. Entre as crianas no-atpicas,
a resposta Th2 fetal reduziu-se rapidamente durante
o primeiro ano de vida, fato este no observado em

D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a

77

Robert C et al. NEJM 1999; 341: 1817-28

C ap t u l o 6

Figura 3 O papel dos receptores Toll-like na resposta inflamatria

crianas atpicas, nas quais os autores comprovaram


produo neonatal deficiente de interferon gama.
Em resumo, se o indivduo atpico incapaz de
responder adequadamente endotoxina bacteriana,
no haver equilbrio na relao Th1/Th2, mantendo-se o perfil intra-uterino. A permanncia do padro Th2 na vida ps-natal aumenta as chances de
desenvolvimento de doenas atpicas, notadamente
da dermatite atpica (Figura 4).
1.1.3 Inter-relao entre as doenas atpicas
O estudo ISAAC determinou a prevalncia de DA,
asma e rinite alrgica em nvel mundial, demonstrando estreita correlao epidemiolgica entre essas doenas. Alm disso, o prognstico da asma melhor
em crianas sem histria de dermatite atpica, assim
como a presena de rinite alrgica hoje considera-

78

D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a

da fator de risco para o desenvolvimento de asma.


Da mesma forma, casos de dermatite atpica graves apresentam, na sua maioria, histria pessoal de
doena respiratria associada. Esse relacionamento
entre as doenas atpicas deve-se possivelmente
existncia de bases genticas e imunolgicas comuns
entre DA, asma e rinite alrgica, conforme foi extensamente discutido no captulo de gentica.
Tendo em vista as aplicaes das bases genticas
para o bom entendimento da marcha atpica, apresentaremos os pontos principais.
Pesquisas tm revelado particular interesse no
estudo do cromossomo 5q 31-33, onde se encontra a famlia dos genes das citocinas de perfil Th2
(interleucinas 3, 4, 5, 13 e GM-CSF). Existem relatos
de que variaes na regio codificadora da IL 13,
localizada no cromossomo 16q 12, assim como a

C a p t u lo 6

Imunidade
protetora

Balano
de Citosinas

Doenas
alrgicas

Figura 4 O equilbrio Th1/Th2

Modificado de Eichenfield LF et al. Pediatrics 2003; 111: 608-16.

mutao funcional na regio promotora do RANTES


(cromossomo 17q 11) poderiam estar associadas
DA. Por outro lado, estudos do genoma em populaes europias demonstraram associao entre a
DA e o cromossomo 3q 21, regio codificadora das
molculas co-estimulatrias CD 80 e CD 86. A regio codificadora para a cadeia do receptor de
alta afinidade para IgE, localizada no cromossomo
11q13, tambm est associada ao fentipo de DA.
A Figura 5 resume a localizao de diversos genes
envolvidos na patognese da asma e da DA, mostrando a proximidade entre os mesmos e destacando os loci em comum nos cromossomos 5 (5q3133), 11 (11q13) e 13 (13q12-14).
Por fim, interessante considerar as concluses
de Wahn em artigo de reviso recente, a partir dos

Asma e dermatite atpica

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y

Dermatite
Asma

Figura 5 Heranas cromossmicas comuns entre a DA e


a asma

estudos genticos disponveis na literatura:


a) tanto a asma como as demais doenas alrgicas
so desordens geneticamente heterogneas;
b) os diferentes fentipos atpicos so provavelmente o resultado de herana polignica e interaes complexas entre genes e fatores ambientais;
c) em contraste com outras doenas geneticamente
determinadas (gene nico), na dermatite atpica, na
asma e na rinite alrgica parece haver dissociao
entre gentipo e fentipo, uma vez que os genes
podem aumentar a susceptibilidade mas no necessariamente levar expresso clnica da doena.
1.2 ASPECTOS IMUNOLGICOS
Existem diversas semelhanas entre a fisiopatogenia da DA, da asma e da rinoconjuntivite alrgica,
entre as quais podemos destacar:
elevao da IgE srica;
eosinofilia no sangue perifrico e infiltrao eosinoflica tecidual;
predomnio das citocinas padro Th2 (interleucinas 4, 5, 6 e 13);
disfuno epitelial;
expresso de molculas de adeso tais como
ICAM 1 e VCAM 1 nas vnulas ps-capilares;
desencadeamento das reaes por alrgenos semelhantes;
influncia de fatores neuroimunolgicos (neuropeptdios).
A Figura 6 mostra de maneira simplificada os
eventos em comum na imunopatologia das doenas
alrgicas.

D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a

79

C ap t u l o 6

Alrgeno + Cl.
apresentadora
de antgenos

Alrgeno + IgE

Reao
alrgica

Resposta
imediata

Aumento da
hiper-reatividade

Boechat, JL

Resposta
tardia

Figura 6 Imunopatologia das doenas alrgicas: aspectos em comum

2. EVIDNCIAS CLNICAS DA MARCHA


ATPICA
O conceito de marcha atpica baseia-se em estudos clnicos que demonstraram, em cerca de 50%
dos indivduos predispostos, que as doenas atpicas
ocorrem de forma seqencial. Ou seja, em metade
dos casos elas podem aparecer simultaneamente ou
de forma isolada. At o momento, no foram encontradas explicaes convincentes para essas variaes
no padro de evoluo desse grupo de doenas.
Descrevemos a seguir alguns estudos longitudinais que evidenciam a existncia de uma evoluo
seqencial das doenas atpicas, tendo a DA como
porta de entrada.
Gustafsson et al. acompanharam por sete anos 94
crianas com DA. Durante o perodo do estudo, o
eczema melhorou em 91% delas, dado consistente
com o conceito de marcha atpica; 43% dos pacientes desenvolveram asma e 45%, rinite alrgica.
O risco de desenvolver asma foi maior nas crianas
com histria familiar de DA. Presena de eczema gra-

80

D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a

ve foi associada com aumento da produo de IgE


especfica para alimentos; enquanto eczema de incio precoce, com risco aumentado de sensibilizao a
aeroalrgenos. Setenta por cento dos pacientes com
DA grave desenvolveram asma, em comparao com
30% dos pacientes com DA leve e aproximadamente
8% na populao geral. Os autores concluram que
a DA apresenta bom prognstico, mas a gravidade
do eczema foi fator de risco para o desenvolvimento
subseqente de asma e rinite.
Bergmann et al. demonstraram que a presena
de dermatite atpica na infncia e a histria familiar
de atopia esto diretamente relacionadas com o desenvolvimento de alergia respiratria aos 5 anos de
idade. Entre as crianas acompanhadas, os sintomas
de alergia respiratria ocorreram em 12,2% daquelas
com histria familiar negativa e ausncia de sintomas
de DA, em 28,1% das que tinham apenas DA e em
50,2% daquelas com histria familiar positiva e DA.
Rhodes et al. acompanharam prospectivamente
cem crianas inglesas filhas de pais atpicos desde o
nascimento at os 22 anos de idade. Sessenta e trs

C a p t u lo 6
pacientes concluram o estudo. A prevalncia de DA
foi de 20% nas crianas com 1 ano de idade, declinando at aproximadamente 5% dos pacientes no
final do estudo. Enquanto isso, a prevalncia de rinite
alrgica cresceu progressivamente durante o perodo
de acompanhamento de 3% para 15%. O mesmo
ocorreu em relao ao relato de sibilncia, que aumentou de 5% no primeiro ano de vida para 40%
aos 22 anos de idade. Os autores demonstraram que
o maior fator de risco para asma na vida adulta foi
a sensibilizao precoce a alimentos (ovo e leite) no
primeiro ano de vida ou a aeroalrgenos nos primeiros dois anos.
Um grande estudo observacional prospectivo realizado na dcada de 1990 na Alemanha, chamado
German Multicenter Atopy Study (MAS), acompanhou 1.314 crianas do nascimento at os 7 anos de
idade. Seus resultados permitiram concluir que a DA
condio comum na infncia (21,5% de prevalncia nos primeiros dois anos de vida), mas os sintomas
tenderam a desaparecer total ou parcialmente em
81% das crianas por volta dos 3 anos de idade. Aos
5 anos, 50% das crianas com histria de DA nos
primeiros dois anos de vida e histria familiar positiva
de atopia desenvolveram asma, em comparao com
12% naquelas sem DA ou histria familiar de atopia, demonstrando a relao entre DA, sensibilizao
precoce e desenvolvimento subseqente de doena
alrgica das vias areas. interessante notar, como j
destacado anteriormente, que a evoluo em marcha
das doenas atpicas foi demonstrada em metade
das crianas com histria de DA, mas no em todas.
Alm disso, esse mesmo estudo evidenciou que em
muitas crianas a sibilncia comeava antes ou concomitantemente com os sintomas de eczema, sugerindo a existncia de fentipos distintos em vez de
desenvolvimento progressivo da DA para a asma.
Dos estudos descritos acima, podemos concluir
que existem evidncias suficientes para aceitarmos a
existncia da marcha atpica em pelo menos 50%
dos indivduos atpicos. Nos demais, as doenas podem ocorrer de forma isolada ou concomitante. At
o momento, os fatores responsveis por essas diferentes formas de evoluo no foram determinados
ou avaliados em estudos clnicos.

3. SENSIBILIZAO EPICUTNEA E A
MARCHA ATPICA
3.1. QUAL SERIA A RELAO ENTRE A DA E AS
OUTRAS DOENAS ALRGICAS PARA QUE
SE POSSA EXPLICAR A OCORRNCIA DA
MARCHA ATPICA?
Diversos estudos sugeriram que a sensibilizao
epicutnea precede a sensibilizao das vias areas.
Em trabalho realizado por Dohi et al., em 1990, demonstrou-se a existncia de hiper-reatividade brnquica em indivduos com dermatite atpica sem
asma, sugerindo que a sensibilizao alrgica epicutnea poderia levar resposta alrgica sistmica,
inclusive de vias areas superiores e inferiores. A
melhor evidncia de que a sensibilizao epicutnea
pode levar sensibilizao de vias areas vem de estudos experimentais em modelos murinos. Spergel
et al. utilizaram a tcnica de aplicao epicutnea
de ovoalbumina sob ocluso em pele no-intacta
(tcnica de escarificao utilizando fita adesiva) para
induzir dermatite em ratos e amplificar a produo
de IgE total e especfica. O animal sensibilizado por
via epicutnea foi subseqentemente provocado
com uma exposio nica a ovoalbumina inalada,
analisando-se o lavado broncoalveolar (LBA) aps
24 horas. O rato sensibilizado ovoalbumina apresentou aumento significativo no nmero de eosinfilos no LBA, em comparao com animal controle
sensibilizado com salina, demonstrando a presena
de processo inflamatrio em vias areas inferiores.
Para determinar se a sensibilizao epicutnea
poderia induzir o desenvolvimento de hiper-reatividade em vias areas, os autores realizaram prova de provocao com metacolina 24 horas aps a
inalao da ovoalbumina. Os ratos sensibilizados a
ovoalbumina demonstraram sensibilidade dez vezes
maior metacolina do que os ratos do grupo controle.
Em resumo, esse estudo comprovou de forma
bastante convincente que a inalao nica de antgeno suscita resposta alrgica sistmica e aumento
na reatividade de vias areas metacolina em ratos
sensibilizados por via cutnea (Figura 7).

D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a

81

Alrgeno

Eczema atpico
Citocinas padro
Th2 e Th1
IgE srica elevada
Eosinofilia
Spergel JM et al. Jaci2003;112:S118-27

Alrgeno
Eosinofilia em vias
areas
HRB

ASMA

Figura 7 Modelo murino de sensibilizao epicutnea

3.2. MECANISMOS MOLECULARES DA


SENSIBILIZAO EPICUTNEA
Quando a pele intacta exposta aplicao tpica
nica de antgenos de caros da poeira domiciliar, observa-se aumento na expresso de citocinas, tanto de
padro Th1 (IL-2 e INF-) como Th2 (IL-4) nos linfonodos
regionais. Entretanto, na pele escoriada, onde houve ruptura da barreira cutnea, a sensibilizao com antgenos
de caros diminui a expresso de citocinas padro Th1,
ao mesmo tempo em que aumenta a expresso de IL-4
e a produo de IgE. Isso tambm ocorre com relao
infiltrao eosinoflica cutnea. Esses achados sugerem
que a penetrao de antgenos ambientais atravs da
barreira cutnea no-ntegra est fortemente associada
induo de respostas imunolgicas padro Th2, como
visto na dermatite atpica. Logo, o primeiro passo na
marcha atpica parece ser a sensibilizao epicutnea,
gerando na pele um microambiente com predomnio
de citocinas perfil Th2 (IL-4, 5, 10 e 13).
3.3. COMO A SENSIBILIZAO LOCAL LEVA AOS
EFEITOS SISTMICOS?
Hoje sabemos que os ceratincitos no atuam
apenas como barreira fsica, mas participam ativa-

82

D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a

mente na gnese do processo inflamatrio, atravs


da secreo anormal de citocinas (GM-CSF, TNF e
IL-1) e quimiocinas (RANTES, IL-8). A linfopoetina
estromal tmica, liberada pelos ceratincitos, tem
importante papel na migrao das clulas apresentadoras de antgenos (Langerhans) para os linfonodos, amplificando a resposta inflamatria e o
direcionamento dos linfcitos T para o perfil Th2.
interessante destacar que as clulas apresentadoras
de antgeno que possuem em sua superfcie o receptor de alta afinidade para IgE (FcRI) desempenham papel central na estimulao da resposta Th2
e na promoo da marcha atpica.
A quebra na barreira epitelial facilita a penetrao antignica. Ao chegar na epiderme, esse antgeno capturado pelas clulas apresentadoras de
antgeno via FcRI, sendo ento processado e apresentado ao linfcito T no contexto do MHC de classe II. As clulas de Langerhans podem apresentar
o antgeno para linfcitos Th2 presentes na derme
(atuao local) ou migrar para os linfonodos satlites e apresent-lo a linfcitos no-comprometidos
(Th0). Aps o contato com o antgeno, o linfcito
Th0 passa a expressar em sua superfcie o antgeno
linfocitrio cutneo (ALC ou CLA originalmente),
sendo ento capaz de migrar seletivamente para

Spergel J et al.J Clin Invest 1998;101:161422


Leung DYM, Berlim 2004

C ap t u l o 6

C a p t u lo 6
a pele onde, e num segundo contato com o antgeno, passar a sintetizar citocinas de padro Th2
(Figura 8).
Entretanto, alguns desses linfcitos Th2 de memria podem no migrar para a pele, mas cair na
corrente sangunea via ducto torcico, localizandose nos mais diversos tecidos, inclusive mucosas nasal
e brnquica. Nos doentes com dermatite atpica,
esse direcionamento para outros tecidos facilitado
pela manuteno do perfil Th2, em nvel sistmico,
atravs do predomnio no sangue perifrico de clulas padro Th2, e do aumento da expresso de
IL-13.
Num segundo contato com o antgeno, desta vez
por via inalatria, o paciente pode apresentar sintomas de rinite e/ou asma, pois as clulas apresentadoras de antgenos presentes na mucosa respiratria podem interagir com os linfcitos previamente
sensibilizados por via epicutnea, levando sua ativao e liberao de citocinas, com conseqente
recrutamento e ativao de eosinfilos, produo
de IgE, degranulao mastocitria, ativao de clulas epiteliais, secreo de muco e proliferao da
musculatura lisa brnquica (Figura 9).

Sangue

Pelo exposto at o momento sobre a marcha atpica, possvel considerarmos que terapias que modifiquem a gravidade da dermatite atpica em crianas
possam diminuir o risco do eventual desenvolvimento
de sintomas de asma. Mas qual seria a droga ideal
para o controle precoce dos sintomas de DA? Na tentativa de responder a essa questo, diversos estudos
com anti-histamnicos foram realizados nos ltimos
15 anos. Os principais esto descritos a seguir:
Em estudo randomizado, Likura et al. administraram a 121 crianas com DA, na faixa etria de
1 a 36 meses, cetotifeno ou placebo. A droga foi
utilizada em crianas sem diagnstico prvio de
asma. Aps 12 meses de estudo, observou-se que
nas crianas com IgE srica elevada que fizeram
uso de cetotifeno houve diminuio significativa no
desenvolvimento de asma, em comparao com o
grupo de controle. No foram observadas diferenas no desenvolvimento daquela doena respiratria nas crianas com nveis sricos de IgE dentro do
normal.

Vnula ps-capilar da pele

Epiderme

Encontro subsequente com antgeno

Clula T
nativa

Derme
Clulas de
Langerhans

Clula T
ativada CLA +

Ativao
de clula T
e
liberao
de citocinas

Linftico
aferente
HEV
Clula T-CLA +

Linftico
aferente

Ndulo linftico
da pele

Linftico
aferente

Robert C et al. NEJM 1999;341:1817-28

Encontro inicial com antgeno

Antgeno

3.4. EXISTE A POSSIBILIDADE DE INTERRUPO


DA MARCHA ATPICA?

Figura 8 Apresentao antignica na dermatite atpica

D e r m at i t e at p i c a M ar c ha a t p ic a

83

C ap t u l o 6

Rinite
alrgica
Alrgeno

Th2 clula
IL-4, 5
Eosinfilo

IL-13

Alrgeno

B clula

IgE
IgE

Th2 clulas
Ndulo linftico

Asma

APC

Dermatite
atpica

LC

Mastcito

Figura 9 Sensibilizao epicutnea e a marcha atpica

Bustos et al. avaliaram cem crianas tratadas com


cetotifeno ou placebo por trs anos. Todas apresentavam IgE srica elevada ou histria familiar positiva de
atopia. Os autores observaram ao final do estudo que a
prevalncia de asma foi 25% inferior no grupo tratado
com cetotifeno em comparao ao grupo placebo.
Um estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado
chamado Early Treatment of the Atopic Child (ETAC)
avaliou o papel da cetirizina na preveno da marcha
atpica. Foram acompanhadas 817 crianas atpicas
com idade entre 1 e 2 anos durante 18 meses, s
quais foram administrados cetirizina ou placebo. Ao
final observou-se que a cetirizina, em comparao
com o placebo, retardou ou em alguns casos preveniu o desenvolvimento de asma no subgrupo de
crianas com dermatite atpica sensveis a plen de
gramneas e, em menor extenso, caros da poeira
domiciliar. No foi observada nenhuma diferena no
risco geral de desenvolvimento de asma.

84

D e r m a t it e at pica M a r c ha a t p i c a

Como podemos observar dos estudos descritos


anteriormente, a utilizao dos anti-histamnicos cetotifeno e cetirizina parece prevenir a evoluo da
marcha num subgrupo de crianas atpicas de alto
risco, no modificando o risco geral nem a prevalncia de asma.
A questo que surge : ser que os anti-histamnicos so a melhor classe de drogas para o tratamento profiltico da DA? Ou, alternativamente, ser
que sua introduo feita precocemente o suficiente para que seja capaz de interferir na sensibilizao
epicutnea?
Procurando responder a essas questes, foi iniciado em 2003 o estudo denominado Study of the
Atopic March (SAM). A base terica deste o conceito de que se a inflamao cutnea estiver sob controle, a probabilidade de a pele atuar como stio de
sensibilizao primria bastante reduzida. Por isso
a droga escolhida foi um imunomodulador tpico, o

C a p t u lo 6
Esquema de tratamento flexvel, para tratar a DA

Auto-manejo com pimecrolimo como agente

In
te
ns
i

Nvel 2
Primeiros sinais e sintomas de DA:
eritema leve a moderado, prurido

da
de

Nvel 1
Pele seca

Nvel 3a
Ausncia de controle com o
tratamento anterior
Nvel 3b e 4
Ausncia de controle.
Dever ser iniciado
pelo mdico

Nvel 4

da

farmacolgico de primeira linha.

do
en
a

de acordo com a gravidade.

Nvel 3a

Nvel 2
Nvel 1

Nvel 3b

Droga de
resgate
oral

pimecrolimo
ou veculo
2x/dia

pimecrolimo
ou veculo
2x/dia

CE tpico de
alta potncia
Deciso mdica

Fluticasona creme

Pimecrolimos
ou veculo
2x/dia

Emoliente

Figura 10 Esquema de tratamento a longo prazo com pimecrolimo (SAM)

pimecrolimo. Os motivos para a utilizao do pimecrolimo foram:


o mecanismo de ao da droga, impedindo a
expresso de citocinas padro Th2 dos linfcitos T,
atuando tambm sobre ceratincitos, clulas apresentadoras de antgenos e mastcitos;
a possibilidade de sua utilizao precoce, aos primeiros sinais de inflamao cutnea.
O SAM um estudo multicntrico, duplo-cego e
randomizado, envolvendo 1.100 crianas com idades
entre 3 e 18 meses, dividido em duas fases com tempo
total de acompanhamento de seis anos. Na primeira
fase, com durao de trs anos, ser avaliada a alterao no curso da DA, enquanto na segunda, a eficcia
na preveno da asma.
O esquema de tratamento adotado flexvel, utilizando-se o pimecrolimo como agente farmacolgico
de primeira linha. No grupo controle, aplica-se apenas
o veculo (Figura 10).
A avaliao da eficcia no controle da DA ser baseada nos dias livres da doena, sem uso de corticosteride tpico ou pimecrolimo. Com relao asma,
ser monitorada poca de incio dos sintomas.

A expectativa para a divulgao dos primeiros resultados da pesquisa, previstos para 2006, grande,
pois a utilizao dessa classe de drogas pode abrir nova
perspectiva no s no tratamento em longo prazo da
dermatite atpica, j extensivamente demonstrado,
mas tambm na preveno da marcha atpica.
LITERATURA RECOMENDADA
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C a p t u l o 7

Quadro clnico
Zilda Najjar Prado de Oliveira
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. INTRODUO
O estudo das manifestaes clnicas da dermatite
atpica tem grande importncia na infncia, j que
doena mais prevalente nesta faixa etria do que na
idade adulta. Acomete precocemente a criana, sendo
que em 85% dos casos se inicia durante o primeiro
ano de vida, geralmente por volta do terceiro ms. Porm aproximadamente 20% podem apresentar a doena antes deste perodo. Em 95% dos casos a doena
se inicia antes dos 5 anos de vida, e menos de 1% tem
incio na idade adulta.
Os raros casos de acometimento antes dos 3 meses
de vida, principalmente entre a segunda e sexta semanas, devem ser diferenciados da dermatite seborria,
mais freqente nesta faixa etria. Em qualquer das fases
existem manifestaes invariveis, quais sejam: pele seca,
prurido e curso crnico, com surtos de agudizao.
O prurido sintoma constante e sempre importante, acompanhando a dermatite atpica em todas as
suas fases. Os atpicos tm limiar de prurido baixo e
os estmulos pruridognicos, especficos ou inespecficos, produzem coadura intensa, o que interfere nas
atividades diurnas e no sono. A intensidade do prurido
depende do limiar individual e da gravidade do quadro. Ele causado pela liberao de mediadores que
excitam as terminaes nervosas cutneas, sendo os
estmulos levados ao crtex cerebral pelas vias nervosas. H vrios outros mecanismos implicados no desencadeamento do prurido, os quais so apresentados
no captulo Fisiopatologia.
Geralmente as escoriaes, devido ao ato de se
coar, esto presentes desde os 3 meses de idade e

causam piora do quadro clnico. O ato de coar facilita


a infeco secundria (Figura 1) e produz liquenificao. Caracteristicamente, h piora do prurido concomitantemente sudorese.
A pele seca constatao clnica quase invarivel,
ocorrendo tanto nas reas com eczema como nas noacometidas. Pode ser localizada, mas habitualmente
generalizada. A pele pode se apresentar apenas spera
ou com descamao fina. Em alguns casos pode haver
associao com ictiose. A xerose cutnea nos atpicos
multifatorial (Figura 2), conforme j demonstrado
no captulo Barreira Cutnea.

Figura 1 Escoriaes em criana com dermatite atpica

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

87

C ap t u l o 7

Figura 3 Leses em face eritematocrostosas da dermatite


atpica: eczema infantil

Figura 2 Pele seca em criana com quadro


generalizado de dermatite atpica

Em todas as fases da doena, as leses podem se


apresentar como eczematosas agudas, subagudas ou
crnicas. Estes estgios podem ocorrer de maneira seqencial, embora, na maioria dos casos, coexistam em
diferentes regies corpreas ou at na mesma regio,
o que denota a caracterstica evoluo por surtos da
afeco.
As manifestaes clnicas da dermatite atpica
compreendem trs fases evolutivas que tm caractersticas peculiares quanto morfologia e localizao
das leses:
infantil (3 meses aos 2 anos);
pr-puberal (2 aos 12 anos);
adolescncia e adulto (a partir dos 12 anos).

Figura 4 Leses em face caractersticas do


eczema infantil. Poupa macio mediofacial

2. ECZEMA ATPICO INFANTIL


Surge, geralmente, a partir do terceiro ms de
vida, manifestando-se como leses vesicossecretante-crostosas (Figura 3). At os 6 meses de idade
localizam-se predominantemente na face (especialmente nas regies malares, poupando o macio mediofacial) e no couro cabeludo (Figura 4). As leses

88

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

podem permanecer localizadas nestas reas ou estender-se, atingindo toda a face, o pescoo (Figura
5), a superfcie de extenso dos membros e, nos casos mais graves, generalizar-se (Figura 6).
O prurido varivel, sendo freqentemente intenso, determinando estado de agitao na criana e
dificuldade para manter o sono. Aps os trs meses

C a p t u lo 7

Figura 5 Leses no pescoo na fase infantil da dermatite


atpica

de vida, quando se desenvolve a coordenao para o


ato de se coar, aparecem as escoriaes e aumenta
a incidncia de infeces secundrias. Nesta fase, as
leses tendem a ser exsudativas e com menor predisposio para a liquenificao. As leses evoluem por
surtos, podendo regredir completamente, apenas
melhorar ou persistir com maior ou menor intensidade.

Figura 6 Leses papulosas e eczematosas


disseminadas em lactente com dermatite
atpica

3. ECZEMA ATPICO PR-PUBERAL


Tanto pode ser uma continuidade do eczema infantil, como surgir meses ou at anos aps o desaparecimento deste. As reas de principal acometimento, que praticamente so consideradas marcadores
da doena nesta faixa etria, so as regies de dobras como antecubital e popltea. Comumente tambm so afetados face, pescoo, punhos, ndegas,
face posterior da coxa e dorso das mos e dos ps
(Figuras 7, 8 e 9). As mos podem apresentar fissuras dolorosas e distrofias ungueais.
O quadro clnico se caracteriza por dermatite
crnica, com reas de liquenificao, escoriaes e
crostas. Na evoluo apresenta surtos de agudizao com eritema, vesiculao e secreo, podendo,
inclusive, ocorrer generalizao das leses. O prurido varivel, mas geralmente intenso e contnuo,
levando a coadura e escoriaes. A ocorrncia de
infeco secundria menos freqente do que na

Figura 7 Leses liquenificadas em dobras


poplteas e vesicoexulceradas em membros
inferiores

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

89

C ap t u l o 7

Figura 10 Leses liquenificadas em dobra cubital e escoriaes

Figura 8 Leses liquenificadas e exulcerocrostosas em faces de extenso de membros inferiores

Figura 11 Leses liquenificadas em joelhos e face de extenso nas pernas

Figura 9 Leses liquenificadas em dorso


das mos e punhos

90

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

Figura 12 Dermatite atpica: eritema e descamao fina


periorbital

C a p t u lo 7
fase infantil. A afeco pode permanecer at a puberdade ou desaparecer no decorrer da infncia.
4. ECZEMA ATPICO DO ADOLESCENTE E DO
ADULTO
Atinge preferencialmente as reas de flexo,
como cervical, antecubital e popltea, sendo tambm
freqente em punhos, mos e mamilos (Figuras 10
e 11). A face geralmente acometida, apresentando
palidez e leses eczematosas, particularmente nas
regies perioral e periorbital (Figuras 12 e 13). As
leses tendem a ser mais difusas, eritematosas, descamativas, sendo pouco exsudativas (Figuras 14). O
prurido geralmente intenso, levando a escoriaes
e liquenificao, no sendo muito comum a ocorrncia de infeco secundria (Figuras 15 e 16).
A xerose da pele proeminente e se apresenta
com descamao fina disseminada. A evoluo ocorre por surtos, com perodos de melhora e agudizao, podendo eventualmente haver generalizao do
quadro e eritrodermia.

Figura 13 Dermatitie atpica do adulto. Leses periorbitais


com eritema, descamao e liquenificao

5. SINAIS CLNICOS QUE AUXILIAM O


DIAGNSTICO
Embora no sejam patognomnicos, ocorrem
com maior freqncia nos portadores de dermatite
atpica.
Dupla prega ou prega infra-orbital de Dennie-Morgan duas linhas ou dupla prega imediatamente na
plpebra inferior irradiando-se para baixo. Est presente em aproximadamente 60% dos pacientes atpicos, sendo mais freqente nos lactentes, tendendo
a desaparecer com a idade. Na criana maior e nos
adultos, ocorre geralmente nas formas crnicas. No
patognomnica de dermatite atpica, podendo
ocorrer em outras dermatoses inflamatrias (Figura
17);
sinal de Hertoghe diminuio ou ausncia do
tero lateral dos superclios. Ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes, sendo mais freqente nas
formas crnicas e com prurido intenso. H hipteses
de que a rarefao das sobrancelhas seja conseqente ao atrito pelo ato de coar (Figura 18);

Figura 14 Dermatite atpica do adolescente: leses eczematosas em placa disseminadas

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

91

C ap t u l o 7

Figura 17 Dupla prega de Dennie-Morgan em plpebra


inferior: fase infantil da dermatite atpica

Figura 15 Dermatite atpica do adulto.


Escoriaes e liquenificao decorrentes do
prurido intenso

Figura 18 Sinal de Hertoghe: ausncia do


tero lateral dos superclios e pigmentao
orbicular em criana com dermatite atpica

Figura 16 Dermatite atpica do adulto. Liquenificao intensa consequente ao prurido

92

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

Figura 19 Polpite digital das mo em


criana.

C a p t u lo 7
pigmentao periorbital mais freqente em jovens
portadores de manifestaes respiratrias (asma e/ou
rinite);
Palidez cutnea: desde os primeiros anos de vida, de
origem desconhecida, sendo mais freqente nos pacientes portadores de manifestaes respiratrias.
6. FORMAS CLNICAS ATPICAS
Polpite descamativa: descamao e eritema das polpas digitais das mos e dos ps, chegando a produzir
fissuras muitas vezes dolorosas. Pode haver inflamao das dobras periungueais, levando a distrofias ungueais. Ocorre mais freqentemente na infncia e no
perodo pr-puberal (Figuras 19 e 20);
eczema disidrosiforme consiste em microvesculas
na lateral dos dedos das mos e/ou dos ps e nas palmas e plantas. Este quadro mais freqente em atpicos, chegando a 22% nas crianas atpicas. Deve-se
sempre fazer o diagnstico diferencial com mcide ou
dermatofitose;
dermatite crnica de mos e ps leses eritematosas e descamativas que podem se liquenificar, atingem o dorso das mos e, menos freqentemente, dos
ps (Figura 21). A dermatite crnica das mos mais
freqente em adolescentes e adultos, nos quais pode
ser a nica manifestao ou o primeiro sinal da doena. A dermatite crnica dos ps caracteriza-se por
quadro de eritema e descamao crnicos das plantas, acometendo principalmente crianas dos 6 aos 13
anos. Muitas vezes confundido com dermatofitose
ou dermatite de contato por calados, meias sintticas
ou sabes (Figura 22);
queilite e dermatite perioral podem ser consideradas um dos estigmas da dermatite atpica, j que
acompanham praticamente todas as fases evolutivas
da doena, sendo mais freqentes em adolescentes e
adultos. Pode haver apenas descamao crnica dos
lbios, descamao com fissuras , queilite angular e
eczema perioral (Figuras 23 e 24). O ressecamento e a
descamao dos lbios pioram especialmente no frio,
sendo intensamente pruriginosos;
dermatite dos mamilos e da vulva forma bastante
incomum, mais freqente em adolescentes e adultos.
Caracteriza-se por descamao e eritema crnicos que

Figura 20 polpite digital dos ps. Leses


eritematosas e descamativas em criana

Figura 21 Leses liquenificadas em dorso das mos e punhos em adolescente com


dermatite atpica

Figura 22 Descamao e eritema crnicos


das plantas dos ps em criana com dermatite atpica

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

93

C ap t u l o 7

Figura 23 Queilite descamativa nos lbios e queilite angular em criana de 7 anos de idade

Figura 25 variante papular. Leses disseminadas intensamente pruriginosas

Figura 26 Dermatite atpica: apresentao papular

94

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

Figura 24 descamao crnica dos lbios em adulto com


dermatite atpica

podem evoluir para liquenificao. Sempre se deve fazer o diagnstico diferencial com dermatite de contato;
dermatite do couro cabeludo geralmente manifesta-se como leses secretantes e crostas hemorrgicas muito pruriginosas que se infectam facilmente. O
diagnstico diferencial deve ser feito com a dermatite
seborrica;
variante folicular ocorre mais freqentemente nas
raas negra e amarela, levando quase sempre hiperpigmentao ps-inflamatria. Na forma folicular, as
leses so ppulas pequenas, de distribuio folicular,
que atingem tronco, pescoo e joelhos, podendo se
disseminar. O diagnstico diferencial deve ser feito
com a escabiose;
variante papular ou prurigo-eczema a forma papular se apresenta como leses papulosas e eritematosas simtricas, intensamente pruriginosas, principalmente nas faces extensoras das extremidades, joelhos,
cotovelos e dorso das mos, podendo se generalizar
(Figuras 25 e 26). Geralmente h escoriaes e hipo
ou hiperpigmentao residual. Em alguns casos essas
leses podem estar associadas s leses eczematosas,
recebendo a denominao de prurigo-eczema (Figura
27);
padro invertido erupo papulopruriginosa geralmente formando placas liquenificadas ou leses
eritematodescamativas, localizadas em cotovelos e
joelhos. As leses so intensamente pruriginosas e o
diagnstico diferencial deve ser feito com a psorase
(Figura 28);

C a p t u lo 7

Figura 28 dermatite atpica padro invertido leses nos cotovelos

Figura 27 Prurigo/eczema: leses papulosas e eczematosas em membros inferiores


de criana com dermatite atpica

eczema numular apresenta-se como leses


eczematosas e eritematodescamativas em forma de
moedas, principalmente nos membros. Ocorre mais
freqentemente em adultos, sem associao com
atopia. Na infncia esta associao bem mais comum, sendo considerada uma forma variante do
eczema atpico (Figura 29);
eritrodermia rara, acreditando-se que ocorre
em menos de 1% dos casos. Mais freqentemente
decorre de tratamentos intempestivos ou mal orientados.
7. MANIFESTAES ASSOCIADAS

Figura 29 Eczema numular: leses eczematosas numulares disseminadas em membros inferiores de criana com dermatite
atpica

Alm das manifestaes predominantes, podemse observar vrias outras associadas:


ceratose pilar observada com freqncia nos atpicos, principalmente em braos, coxas e face. Tem
incio geralmente na infncia, com pico na adolescncia. As leses da face tendem a desaparecer na
puberdade e as das outras localizaes geralmente
persistem, mas tendem a melhorar na idade adulta
(Figura 30);
ictiose vulgar pode ocorrer em at um tero dos
casos. Acredita-se que 50% dos casos de ictiose vulgar estejam associados a atopia. A descamao lamelar acomete principalmente as pernas (Figura 31);
hiperlinearidade palmar e plantar ocorre em at

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

95

C ap t u l o 7

Figura 30 Queratose pilar: leses disseminadas em face

Figura 31 Asteatose intensa e leses ictiosiformes em membros inferiores de criana


com dermatite atpica

Figura 32 Hiperlinearidade palmar em criana com dermatite atpica

96

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

88% dos pacientes, tornando-se mais acentuada com


a idade. Caracteriza-se por acentuao dos sulcos naturais de palmas e plantas, decorrente principalmente
da coadura freqente e da dermatite irritativa destas
regies (Figura 32);
pitirase alba manifestao de curso crnico,
no-exclusivo da dermatite atpica, embora seja bastante freqente devido caracterstica de xerose da
pele. Apresenta-se como mculas hipocrmicas levemente descamativas, mal delimitadas, geralmente na
face e nos braos, que pioram com a exposio solar
(Figuras 33 e 34);
lngua geogrfica alteraes transitrias das papilas gustativas, de etiologia desconhecida, que evoluem formando desenhos circinados na lngua. So
de ocorrncia trs vezes mais freqente no atpico
do que na populao sadia (Figura 35);
vitiligo, alopecia areata e urticria tambm ocorrem com mais freqncia nos indivduos atpicos do
que na populao sadia.
O diagnstico da dermatite atpica estabelecido
principalmente por prurido intenso, xerose cutnea e
as manifestaes clnicas caractersticas. Os critrios
diagnsticos da dermatite atpica so apresentados
no Captulo 8.
Existem mtodos para definir a gravidade da dermatite atpica. Vrios escores foram criados e alguns
apresentam falhas na pontuao, levando a concluses falsas quanto ao grau de acometimento da doena. Os principais ndices esto listados na Tabela
(Shachner et al., 2003).
Dos principais ndices para fins de pesquisa, os
mais utilizados so o Eczema Area and Severity Index
(EASI) e o Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD).
O EASI uma pontuao que considera:
eritema;
indurao/ppulas;
escoriao;
liquenificao (0 a 3: 0 = nenhum, 3 = grave);
reas de superfcie corprea comprometidas (0 =
nenhuma, 6 = 100%), dividindo-se o corpo em quatro reas.
A pontuao calculada de acordo com a Tabela 2.
O EASI considera a soma das pontuaes das quatro regies corporais.

C a p t u lo 7

Figura 33 Pitirase alba. Leses hipocrmicas em face de


criana com dermatite atpica

Para crianas de 0 a 7 anos, as reas proporcionais


so:
cabea/pescoo = 20%;
membros superiores = 20%;
tronco = 30%
membros inferiores = 30%.
A rea afetada definida em uma escala ordinal
de sete pontos:
0 = ausncia de erupo;
1 = menos de 10%;
2 = < 10%-29%;
3 = < 30%-49%;
4 = < 50%-69%;
5 = < 70%-89%;
6 = > 90%-100%.
O ndice SCORAD utiliza:
a extenso da superfcie corprea afetada (adaptada a partir da regra dos nove utilizada nos pacientes
queimados);
a intensidade de seis sinais clnicos: eritema, edema/
papulao, exsudao/crostas, escoriaes, liquenificao e xerose na pele no-afetada, avaliados em uma
escala de 0 a 3;
sintomas subjetivos de prurido e perda de sono.
Calcula-se o SCORAD pela regra A/5 + 2B/2 + C.
8. COMPLICAES

Figura 34 Pitirase alba. Leses hipocrmicas, descamativas no dorso e na face de criana com dermatite atpica

Talvez por ser enfermidade de curso benigno, pouca importncia se tem dado s suas possveis complicaes. As principais so:
reaes anafilticas devido hiper-reatividade a
alrgenos. Podem ocorrer com o uso de vacinas ou
medicamentos (como a penicilina);
infeces bacterianas so as complicaes mais
freqentes. Causadas geralmente pelo Staphylococcus
aureus e menos freqentemente pelo Streptococcus
piogenes. Pode haver supercolonizao pelo S. aureus,
responsvel por surtos de piora ou manuteno da dermatite com concomitante piora do prurido, embora raramente se observem infeces graves (Figura 36);
infeces virais verrugas, moluscos e herpes so
de ocorrncia mais freqente nos atpicos. A complicao mais importante a erupo variceliforme de

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

97

C ap t u l o 7
Tabela 1

Mtodos de determinao de escore de gravidade da dematite atpica


SSS

1989

Sistema simples de gradao


Sinais e sintomas, extenso da doena atribuda a Queille-Roussel et al.

ndice de Rajka e
Langeland

1989

Com base na extenso, no curso e na intensidade da doena

Hanifin JM

1989

Gradao estandartizada de indivduos para estudos de pesquisa clnica

ADASI

1991

ndice de gravidade da dermatite atpica

1998

Com base no ndice para psorase (PASI)

1993

Extenso, rea de comprometimento e intensidade de seis sinais

SASSAD

1996

seis reas e seis sinais. Detalhamento do SCORAD: grau 0-3 (ausente,


leve, moderado, grave) de seis sinais: eritema, exsudao, escoriao, asteatose, aumento dos sulcos e liquenificao de seis locais: braos, mos,
pernas, ps, cabea e pescoo, tronco.

MRSA

1998

Escore de severidade de Rajka e Langeland modificado (escore de gravidade de Nottinghan)

EASI

1998

ndice de gravidade e rea de eczema

ADAM

1999

Medidas de determinao para dermatite atpica

TIS

1999

Escore de gravidade de trs itens: avaliao de eritema, edema/ppula e


escoriao escala de 0-3

EASI reviso

2001

rea de eczema e modificao do ndice de gravidade do PASI

SCORAD

Medidas de qualidade de vida:


EDI

1990

ndice de incapacidade pelo eczema extrado do ndice de incapacidade


pela psorase

CDLQI

1995

ndice de qualidade de vida das crianas usado para demonstrar o alto


grau de incapacidade das crianas com dermatite atpica

CADI

2001

ndice de dermatite atpica infantil

Kaposi, geralmente desencadeada pelo contato com o


vrus do herpes simples. infeco da pele que cursa
com quadro febril, toxemia, ao mesmo tempo em que
surgem as leses vesicopustulosas (semelhantes varicela) disseminadas, particularmente nas reas eczematosas. As leses geralmente so umbilicadas, o que
bastante caracterstico e ajuda a diferenciar das vesculas da fase aguda da dermatite (Figuras 37 e 38).
O exame citolgico, em que se observam as clulas
gigantes virais, ajuda no diagnstico diferencial;

98

D e r m a t it e at pica Qua d r o cl ni c o

retardo de crescimento ocorre geralmente nos casos graves, extensos ou eritrodrmicos. A causa exata
desconhecida, porm questiona-se se pela prpria
doena ou pelo uso de corticoterapia sistmica;
alteraes oculares mltiplas alteraes oculares
tm sido descritas associadas dermatite atpica: ceratoconjuntivite, uvete, prurido, alteraes na retina,
fotofobia, catarata subcapsular, ceratocone (somente
em casos muito graves e em adolescentes ou adultos).

C a p t u lo 7
Tabela 2

Clculo da pontuao do EASI


Cabea/pescoo

(E + I + Ex + L) x rea x 0,1

Membros superiores

(E + I + Ex + L) x rea x 0,2

Tronco

(E + I + Ex + L) x rea x 0,3

Membros inferiores

(E + I + Ex + L) x rea x 0,4

E: eritema; I: indurao/ppulas; Ex: escoriao; L:


liquenificao.
Figura 35 Lngua geogrfica. Leses circinadas na lngua

A catarata a alterao mais freqente, ocorrendo em torno de 10% dos casos. Na infncia de
ocorrncia ocasional, sendo mais freqente em adolescentes e adultos, principalmente nos casos mais
graves de dermatite atpica. A incidncia varia de
4% nas formas leves at 21% nas graves e crnicas.
A catarata subcapsular posterior e parece ter relao com o tempo de evoluo e a gravidade da doena, sendo mais freqente nos pacientes com leses
crnicas na face (Figura 39). Na dermatite atpica
grave, de longa evoluo e com leses na face, deve
ser feito exame oftalmolgico peridico objetivando
deteco precoce de afeco ocular.
9. PROGNSTICO
doena crnica caracterizada por perodos de
exacerbao e remisso, geralmente com incio na
infncia e prognstico varivel.
A perspectiva em longo prazo, para a maioria dos
doentes, boa. Embora as estimativas variem, cerca
de 50% dos casos melhoram aps o primeiro ano
de vida e aproximadamente 80% dos indivduos com
dermatite atpica tm resoluo espontnea na adolescncia. Os demais tm reduo da freqncia e da
gravidade dos sintomas.
Outras manifestaes do terreno atpico podem
ocorrer, como a asma (a partir dos 5-6 anos de idade)
e a rinite sazonal (a partir da adolescncia). No existe elemento clnico ou biolgico que permita prever
essa evoluo.

Figura 36 Eczema impetiginizado em criana


com dermatite atpica

A influncia de fatores ambientais pode influir no


desenvolvimento da dermatite atpica. Um fator muito
importante o clima, com variaes sazonais de temperatura e umidade do ar. Outros fatores que influenciam a evoluo da doena so exposio a alrgenos
areos, estresse e fatores psicossociais. Todos esses
fatores foram extensamente apresentados no captulo
Fatores Associados (Desencadeantes e Agravantes).

D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

99

C ap t u l o 7

Figura 37 Erupo variceliforme de Kaposi:


leses vesiculosas umbilicadas e exulceradas
em face de criana com dermatite atpica

Figura 39 Catarata bilateral em paciente


com dermatite atpica grave na face

Os sintomas tendem a regredir com a idade,


porm alguns pacientes com remisso aparente da
doena permanecem com tendncia a pele seca,
dermatite das mos e recorrncia da atividade da
dermatite atpica aps estresse emocional importante.
LITERATURA RECOMENDADA
Schachner AL, Hansen RC. Editora Mosby. 3. ed., 2003.
Bonifazi E, Meneghini CL. Atopic dermatitis in the first
six months of life. Acta Derm Venereol (Stockh). 1989;
144(suppl.): 20-2.
Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. Porto Alegre: Artes
Mdicas. 2. ed. 2001.
Harper J, Oranje A, Prose N. Textbook of Pediatric
Dermatology. Ed. Blockwell Science, 2001.
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digitale kermatosique craquele recidivante peuvent tre
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1970; 77: 150-6.
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Figura 38 Erupo variceliforme de Kaposi em adulto com dermatite atpica

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In: Fitzpatrick TB et al., editors. Dermatology in general

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Acta Derm. Venereol (Stockh). 1980; suppl 92: 44-7.

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Derm Syph. 1967; 74: 297-9.

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D e r m a t i t e a t p i c a Q u ad r o c ln ico

101

C a p t u lo 8

Diagnstico clnico, laboratorial


e diferenciais
Ida Duarte
Silvia Souto Maior
Mario Cezar Pires

1. DIAGNSTICO CLNICO DA DERMATITE


ATPICA
O diagnstico da dermatite atpica (DA) realizado atravs de anamnese detalhada e exame clnico
minucioso procurando analisar:
caractersticas das leses de pele, como localizao
e distribuio, se eczematosas ou no, agudas, subagudas ou crnicas;
presena e comportamento do prurido;
curso e evoluo da doena, perodos de melhora
e recidivas;
atores agravantes ou desencadeantes ou de melhora;
investigao de doenas associadas.
No h sinal clnico patognomnico, exame laboratorial ou achado anatomopatolgico especfico que
permita o diagnstico.
Hanifin e Lobitz, em 1979, e Hanifin e Rajka, em
1980, estabeleceram, pela primeira vez, critrios para
o diagnstico da dermatite atpica. Segundo os autores, para se firmar o diagnstico de DA o paciente
precisava apresentar trs ou mais critrios chamados
maiores, alm de trs ou mais denominados menores
e descritos na Tabela 1.
Os critrios de Hanifin-Rajka tinham importncia
epidemiolgica, porm muitos no eram observados
na infncia, vrios deles estavam presentes na popula-

o geral e alguns eram mais evidentes em determinados grupos tnicos.


Em 1987, Seymour e Hanifin modificaram esses critrios para possibilitar a melhor avaliao diagnstica,
principalmente na infncia, e mantiveram o mesmo
escore para os critrios maiores e menores (Tabela 2).
Posteriormente, em 1994, Williams, Burney e o grupo de trabalho do Reino Unido estabeleceram critrios
diagnsticos mais prticos para a DA, objetivando a
aplicao dos mesmos em estudos epidemiolgicos.
Segundo esses autores, para ser firmado o diagnstico
de DA o paciente deveria apresentar erupo cutnea
pruriginosa (ou o relato dos pais de prurido e escoriaes freqentes na criana) associada a trs ou mais
dos aspectos a seguir:
comprometimento flexural (ou malar na criana menor de 10 anos de idade);
antecedente pessoal de asma ou febre do feno (ou
antecedente familiar de atopia em criana menor de
10 anos de idade);
xerose difusa no ltimo ano;
presena de eczema flexural (ou eczema frontal e
zigomtico em criana menor de 4 anos);
incio do quadro antes de 2 anos de idade (esse critrio no aplicvel a menores de 4 anos).
Em 2001, Hanifin, durante a Conferncia de
Consenso sobre a Dermatite Atpica (Oregon, EUA),
props nova relao de critrios diagnsticos para a

Der ma tit e at p i c a D iag n s tic o c ln ic o , lab o r a t o r i al e d ifer e n c iai s

103

C ap t u l o 8
Tabela 1

Tabela 2

Critrios de Hanifin e Rajka modificados


A. Critrios clnicos maiores (trs ou mais)
prurido
morfologia e distribuio tpica das leses
dermatite crnica e recidivante
histria pessoal ou familiar de atopia
B. Critrios clnicos menores ou relativos (trs ou mais)

104

Critrios diagnsticos de Seymour e Hanifin


(1987)
Maiores
1. Antecedente familiar de dermatite atpica
2. Presena de dermatite pruriginosa
3. Eczema facial tpico, ou eczema extensor, ou dermatite com liquenificao
Menores

Exame dermatolgico

Histria clnica

1. Xerose/ictiose/hiperlinearidade palmar

asteatose

incio precoce da doena

2. Acentuao perifolicular

hiperlinearidade
palmar

tendncia a infeces
cutneas

3. Descamao crnica do couro cabeludo

ceratose pilar

conjuntivites
recorrentes

ictiose vulgar

curso influenciado por


fatores ambientais

pregas infra-orbitais
de Dennie-Morgan

tendncia a dermatites
inespecficas de mos
e ps

pitirase alba

curso influenciado por


fatores emocionais

dermografismo branco

hipersensibilidade
alimentar

palidez ou eritema
facial

prurido com sudorese

queilite

urticria colinrgica

eczema de mamilo

enxaqueca (?)

pregas anteriores no
pescoo

hipersensibilidade ao
nquel

Prurido;
quadro eczematoso. Na infncia, em face, superfcies extensoras e regio cervical; no adulto, acometimento flexural, poupando virilha e axilas);
curso crnico e recidivante.

acentuao
perifolicular

Dados complementares

1.2. CRITRIOS IMPORTANTES

escurecimento
periorbital

elevao da IgE srica

alopecia areata

hipersensibilidade
cutnea tipo 1

sinal de Hertog

catarata

rarefao de
sobrancelhas

ceratocone

4. Fissuras peri/retroauriculares

doena, subdivididos em essenciais que devem estar


sempre presentes e, se o doente apresentar todos, j
se tm dados suficientes para o diagnstico; importantes, presentes na maioria dos casos; associados, que
ajudam na sugesto do diagnstico.
Previamente, os seguintes diagnsticos devem ser
excludos: escabiose, dermatite alrgica de contato,
dermatite seborrica, linfoma cutneo, ictiose e psorase.
1.1 CRITRIOS ESSENCIAIS

Incio precoce;
atopia (reatividade IgE);
xerose.
1.3. CRITRIOS ASSOCIADOS
ceratose pilar/ictiose vulgar/hiperlinearidade palmar;
resposta vascular atpica;

D e r m a t it e at pica Di agn s t i co cl ni c o , la b o r at o r ial e dife r e nc ia is

C a p t u lo 8
acentuao perifolicular;
alteraes oculares/periorbitrias;
leses periorais/periauriculares.
Apesar de diferenas entre os critrios j estabelecidos, todos apresentam dados clnicos de relevncia
comum, como dermatite eczematosa, xerose, prurido
e antecedentes de atopia. Todos os critrios levam ao
diagnstico de DA, e as diferenas esto nas variaes
do quadro clnico e da intensidade de comprometimento da doena.
Devemos lembrar que qualquer um destes critrios
pode aparecer em outras doenas, existindo casos de
DA em que estes so insuficientes para o diagnstico.
Alm disso, os critrios secundrios tm sido objeto de
revises que questionam a especificidade e a sensibilidade diagnstica.
2. HISTRIA NATURAL DA DOENA
O curso crnico, com perodos de exacerbao
e remisso. Aproximadamente 60% dos pacientes
desenvolvem a doena antes de completar um ano
de idade, e 90%, antes dos 5 anos. Os dados quanto ao curso da dermatose so controversos e parece
que vm acontecendo mudanas com o tempo. A
maior parte dos estudos aponta para cura em 50%
dos casos entre 2 e 3 anos de vida e 75% at a
adolescncia. Ultimamente parece que o nmero de
doentes que continuam com a dermatose na idade adulta est aumentando. Temos notado tambm
mais casos de incio na adolescncia e idade adulta. Os sinais indicativos de persistncia para idade
adulta so envolvimento extenso e nas superfcies
flexoras precocemente e associao com sintomas
respiratrios.
No freqente vermos portadores de DA com
mais de 50 anos, mas, apesar da resoluo do componente eczematoso, muitas conseqncias secundrias ou estigmas persistem pelo resto da vida.
Alguns exames complementares so teis no
diagnstico de DA, como:
hemograma (pesquisa de eosinofilia);
dosagem de imunoglobulina E (IgE) (os seus nveis
correlacionam-se com a gravidade e podem ter valor
prognstico);

testes cutneos de sensibilidade imediata (prick-test)


(Figura 1);
dosagem de IgE especfica (teste radioativo de sensibilidade alrgica [RAST]) em casos selecionados.
Os testes cutneos de sensibilidade imediata e o
RAST so realizados rotineiramente pelos alergistas e
raramente por dermatologistas. Visando a maior conhecimento destes recursos diagnsticos, apresentaremos resumidamente a tcnica e as principais indicaes.
2.1. PRICK TEST
A regio preconizada a superfcie volar do antebrao, evitando a fossa antecubital e os punhos. Realiza-se limpeza da pele com lcool etlico a 90. Logo a
seguir, com caneta hidrogrfica de ponta fina, marcamos um ponto a cada 2cm de intervalo para identificar
o local onde ser colocada a gota de cada extrato e das
solues dos controles positivo e negativo. Uma gota
(volume aproximado de 20 microlitros) dos extratos
depositada ao lado do ponto demarcado anteriormente. Com puntor estril especialmente desenvolvido
para este fim realizamos rotao ou pequena puntura,
atravs da gota, criando-se uma soluo de continuidade na pele sob a mesma, permitindo a penetrao
do antgeno. Esse movimento repetido com todos
os extratos e nos controles positivo e negativo. As leituras so feitas 15 minutos aps a realizao das provas cutneas e retirado o excesso de lquido com gaze

Figura 1 Teste cutneo positivo para caro

Der ma tit e at p i c a D iag n s tic o c ln ic o , lab o r a t o r i al e d ifer e n c iai s

105

C ap t u l o 8
seca. Com caneta hidrogrfica delineado o dimetro
da ppula e do eritema. Os resultados so medidos em
milmetros atravs da mdia entre o maior dimetro da
ppula e o dimetro ortogonal de seu ponto mdio.
Uma reao considerada positiva quando a ppula
maior ou igual a 3mm. Devemos sempre comparar
os resultados dos testes com os extratos com os controles negativo e positivo. O uso de anti-histamnicos
orais, por exemplo, far com que o controle positivo
no apresente qualquer reao, o que invalida o teste.
Ao contrrio, pacientes com dermografismo tendem
a apresentar todos os testes positivos, inclusive o controle negativo, tambm anulando a validade do teste.
O prick test est indicado em todas as doenas com
reao de hipersensibilidade do tipo I mediada por IgE.
valioso auxiliar diagnstico na asma e na rinite alrgica. Tambm usado nas alergias alimentares, dermatite atpica e outras doenas. Os principais alrgenos
testados so:
caros da poeira domiciliar (Dermatophagoides
pteronyssinus, D. farinae, Blomia tropicalis, Aleuroglyphus
ovatus, entre outros);
fungos do ar (Penicillium spp., Aspergillus sp.);
plos de animais (co e gato principalmente);
barata (Blatela);
alrgenos alimentares e muitos outros.
2.2. RAST: DOSAGEM DE IGE ESPECFICA
realizado a partir de soro. Utiliza-se anti-soro radiomarcado frente a IgE humana para identificar anticorpos IgE contra alrgenos especficos.
O ensaio pelo sistema alergossorbente mtodo
in vitro para detectar anticorpos IgE especficos circulantes no soro humano. Para isso o soro do paciente
incubado com alrgeno unido a um suporte slido. Se
essa amostra contiver anticorpos IgE especficos para
aquele alrgeno, estes se fixaro ao suporte slido.
Depois da incubao, o suporte slido lavado e extrai-se o excesso de soro experimental. A seguir, o suporte slido incubado com anti-soro radiomarcado
para IgE humana, permitindo ao anti-soro ligar-se aos
anticorpos IgE especficos do alrgeno unido quele.
O suporte slido novamente lavado para eliminar o
anti-soro radiomarcado no-unido. A medida baseia-

106

se na quantidade de radioatividade unida ao suporte


slido, proporcionando indicao do nvel de anticorpos IgE especficos para o alrgeno presente na amostra, medida atravs de um contador gama. O RAST
o correspondente in vitro do prick test, tendo as mesmas indicaes e utilizando basicamente os mesmos
antgenos. Em crianas pequenas h preferncia pelo
RAST pela dificuldade da realizao do teste cutneo.
Vrios estudos mostraram que a sensibilidade do prick
test maior que a do RAST. Pacientes com dermografismo ou tomando anti-histamnicos, corticides ou
qualquer outra droga que interfira no prick test tambm so indicaes para o RAST.
2.3. TESTE DE CONTATO ATPICO (ATOPY PATCH
TEST)
Estudos recentes mostram que o teste de contato com leituras de 48 e 72 ou 96 horas, feito com
aeroalrgenos (D. pteronyssinus, D. farinae, Blomia
tropicalis, plos de animais e fungos), aps leve escarificao da pele, positivo em muitos casos de dermatite atpica (Figura 2). Esse teste recebeu a denominao de teste de contato atpico, sendo considerado
por alguns auxiliar no diagnstico desta dermatose.
Na nossa experincia, o teste atpico positivo aos
mesmos antgenos encontrados no teste cutneo de
sensibilidade imediata.
Na tcnica do teste de contato para atopia, recomenda-se leve escarificao antes da sua aplicao. Na
prtica utilizamos fita micropore, que aderida e retirada por dez vezes no local do teste.
Recentemente foi sugerida a incluso do teste
de contato para atopia nos critrios diagnsticos
menores.
2.4. OUTROS EXAMES
A maioria dos pacientes com DA apresenta eosinofilia perifrica. Alm disso, os nveis urinrios de
protena catinica eosinoflica e protena bsica principal esto aumentados, o que marca tendncia a forte ativao dos eosinfilos. Os nveis dessas protenas
apresentam correlao com a gravidade da doena.
Portadores de dermatite atpica tambm apresentam

D e r m a t it e at pica Di agn s t i co cl ni c o , la b o r at o r ial e dife r e nc ia is

C a p t u lo 8

Figura 2 Teste de contato para atopia positivo (APT) - Der p1

liberao espontnea de histamina de basfilos aumentada.


Quando houver suspeita de imunodeficincia associada, deve ser realizada investigao apropriada atravs
da avaliao dos nveis sricos de imunoglobulinas e das
subclasses, contagem das plaquetas e avaliao de sua
funo, complemento total e fraes, contagem e avaliao de funo de fagcitos, clulas T e B, alm dos
exames j indicados. Quando indicados, os testes para
vrus T-linfotrpico humano tipo I (HTLV-I) e vrus da imunodeficincia humana (HIV) podem ser realizados.
A cultura de leses infectadas de pele revela freqentemente a presena de S. aureus, e o tratamento
pode melhorar o quadro eczematoso.
A pesquisa de vrus (citodiagnstico de Tzanck) e
sua identificao permitem diagnosticar a erupo
variceliforme de Kaposi, uma das principais complicaes da doena.
Em pacientes com predomnio de leses na cabea
e no pescoo podemos isolar por micolgico direto e
cultura espcies de Malassezia.
2.5. PATOLOGIA
Mesmo a pele clinicamente no-afetada de doentes com DA apresenta leve hiperplasia epidrmica e
esparso infiltrado perivascular de clulas T. As leses
eczematosas agudas apresentam marcado edema intercelular (espongiose) da epiderme. As clulas dendrticas (Langerhans e macrfagos) na pele lesional e, em

menor extenso, na pele aparentemente s exibem


molculas de IgE ligadas superfcie. Infiltrado inflamatrio de linfcitos T freqentemente observado.
Na derme de leso aguda vemos clulas T ao redor de
vnulas e, ocasionalmente, macrfagos e moncitos.
Esse infiltrado predominantemente de linfcitos T
CD3, CD4 e CD45 RO. Eosinfilos, basfilos e neutrfilos raramente esto presentes nas leses agudas.
Mastcitos so encontrados em nmero normal, mas
em diferentes estgios de degranulao.
Nas leses crnicas liquenificadas observamos epiderme hiperplstica com alongamento das cristas,
hiperceratose e mnima espongiose. H aumento de
clulas de Langerhans com IgE na superfcie da epiderme. Os macrfagos dominam o infiltrado mononuclear
drmico. Os mastcitos esto aumentados em nmero, mas esto degranulados. Os eosinfilos tambm
esto em grande quantidade nas leses crnicas. Essas
clulas sofrem citlise e liberam seu contedo, como,
por exemplo, protena catinica eosinoflica e bsica
principal, importantes na patognese da doena.
3. DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Outras dermatoses eczematosas, infeces, alteraes metablicas, genticas, auto-imunes, imunodeficincias primrias e neoplasias devem ser excludas.
A DA deve ser diferenciada principalmente de:
dermatite seborrica (Figura 3) h dificuldade
principalmente no recm-nascido e no lactente, existindo tendncia ao envolvimento extenso do couro
cabeludo e da face, no poupando o macio mdio
facial. A regio das fraldas outro local de predileo.
O incio das leses mais precoce e melhora com o
tempo. Ao contrrio, na dermatite atpica o macio
mdio facial costuma ser poupado e o curso crnico. Na dermatite seborrica as escamas tendem a ser
oleosas, enquanto na atpica, mais secas. Em algumas
circunstncias difcil definir o quadro, o que constitui
a dermatite seboatpica. Nessa situao, apenas com
o decorrer do tempo o quadro ser esclarecido. Nas
crianas maiores e nos adultos no costuma haver dificuldade para o diferencial. A dermatite seborrica
representada por leses em sulco nasogeniano, couro
cabeludo, trax e sulco interglteo;

Der ma tit e at p i c a D iag n s tic o c ln ic o , lab o r a t o r i al e d ifer e n c iai s

107

C ap t u l o 8

Figura 3 Leses de dermatite seborrica


na face. Notar acometimento do sulco nasogeniano

Figura 4 Dermatite alrgica de contato

Figura 5 Leses da pitirase rsea de Gibrt. Notar a placa


mestra (leso maior)

108

dermatite alrgica de contato (Figura 4) menos observada na criana quando em comparao


com o adulto, provavelmente pela menor exposio
a agentes sensibilizantes. O nquel e a borracha tm
sido os agentes sensibilizantes mais observados nessa faixa etria. A alterao da barreira de proteo
da pele pelo quadro da dermatite atpica favorece a
penetrao de substncias sensibilizantes e irritantes.
Assim, no paciente com eczema de difcil controle,
a realizao de testes de contato til para tentar
identificar sensibilizantes responsveis pela manuteno do eczema. A dermatite alrgica de contato
muito mais freqente no adulto do que na criana.
Apesar do prurido e do eczema, a histria clnica sugestiva de possveis agentes etiolgicos, a localizao
das leses e os testes de contato podem auxiliar no
diagnstico diferencial;
dermatite irritativa a criana atpica est mais
suscetvel a desenvolver dermatite de contato por
irritao primria, principalmente devido ao uso de
sabes, detergentes e produtos qumicos. Em muitos
casos as dermatoses se sobrepem;
escabiose particularmente na criana, muitas
vezes de difcil diferenciao com a dermatite atpica, principalmente nos casos com eczematizao
e nas formas atpicas foliculares. Ambas so pruriginosas e as leses podem ser semelhantes, porm
o incio sbito do prurido, a presena de vesculas
palmioplantares e o acometimento dos comunicantes
da criana favorecem o diagnstico de escabiose. A
xerose e as leses na face (regies frontais e malares)
so mais observadas na dermatite atpica, mas a escabiose pode acometer a face das crianas menores.
No adulto, a presena de leses nodulares na regio
genital, o prurido predominantemente noturno, as
leses periumbilicais e da regio mamria sugerem o
diagnstico de escabiose;
pitirase rsea (Figura 5) as leses so eritmatodescamativas e geralmente precedidas da placa mestra. Quando h eczematizao secundria ao uso de
tpicos, devemos diferenciar da dermatite atpica;
psorase invertida (Figura 6) deve tambm ser
diferenciada da dermatite atpica, e a localizao das
leses pode ajudar no diagnstico. Nos bebs, a psorase costuma acometer a rea de fraldas e o couro

D e r m a t it e at pica Di agn s t i co cl ni c o , la b o r at o r ial e dife r e nc ia is

C a p t u lo 8
cabeludo, e nas crianas maiores, joelhos, cotovelos e
couro cabeludo. As leses podem ser assintomticas
ou pruriginosas, eritematosas e descamativas bem
delimitadas, porm a tpica escama prateada vista
nos adultos no costuma ser encontrada na criana.
A maior dificuldade nos casos de psorase invertida. Por outro lado, nas formas da DA atpicas com
padro invertido, as leses localizam-se nos cotovelos e joelhos, e devem ser diferenciadas da psorase
vulgar;
dermatofitoses (Figura 7) infeces fngicas
superficiais por dermatfitos (formas extensas) e candidoses podem ser rapidamente excludas atravs da
pesquisa de fungos nas leses;
parapsorase (Figura 8) e mesmo algumas formas
de linfoma cutneo devem ser diferenciados da dermatite atpica pelo anatomopatolgico;
lquen simples crnico no adulto o eczema asteatsico e o lquen simples crnico (neurodermite)
devem ser considerados. O prurido e o aspecto eczematoso so comuns a esses quadros e dermatite
atpica, porm a localizao das leses, predominantemente nas reas flexurais, o curso clnico recidivante e os antecedentes de outras formas de atopia associadas favorecem o diagnstico de dermatite
atpica, na infncia o eczema numular considerado
forma atpica de DA;
eczema numular (Figura 9) nos adultos, embora as leses sejam eczematosas, no observamos a
distribuio tpica da dermatite atpica;
impetigo principalmente na forma crostosa,
pode se sobrepor s leses da dermatite atpica (impetiginizao) ou ocorrer isoladamente, constituindo
outro diagnstico diferencial importante na infncia.
O eczema recidivante infectado, associado infeco
por HTLV-1, tambm deve constar do diagnstico diferencial na infncia;
sndrome de Wiskott-Aldrich tem herana recessiva, ligada ao X, e acompanhada de trombocitopenia, infeces bacterianas recidivantes e leses
cutneas muito semelhantes s da dermatite atpica,
porm com crostas hemticas, evoluindo freqentemente com quadro esfoliativo;
sndrome hiper-IgE as leses cutneas so semelhantes, porm o quadro muito grave, com n-

Figura 6 Descamao e eritema da psorase invertida

Figura 7 Placa na face em doente com dermatofitose

Figura 8 Leses descamativas da parapsorase

Der ma tit e at p i c a D iag n s tic o c ln ic o , lab o r a t o r i al e d ifer e n c iai s

109

C ap t u l o 8
LITERATURA RECOMENDADA
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veis extremamente elevados de IgE (> 2.000 i.u./ml)


e deficincia de resposta Th1. Acomete particularmente couro cabeludo, virilhas e axilas, com infeco
bacteriana secundria persistente;
sndrome de Netherton (tricorrexe invaginata e
ictiose) pode cursar com IgE elevada, sendo o quadro dermatolgico semelhante DA. Exame microscpio dos cabelos apresentam o aspecto em bambu;
displasias ectodrmicas.
Eczema associado ao HIV
Outras doenas mais raras tambm podem ser consideradas, como:
histiocitose de clulas de Largerhans;
linfoma cutneo de clulas T;
eritema necroltico migratrio;
pitirase rubra pilar;
imunodeficincias;
sndrome de imunodeficincia combinada grave;
doena granulomatosa crnica;
sndrome ataxia-telangiectasia;
agamaglobulinemia associada ao cromossomo X;
deficincia de zinco;
fenilcetonria;
pelagra;
deficincia de piridoxina;
deficincia mltipla com carboxilase de incio na
infncia;
deficincia de cidos graxos essenciais;
deficincia de prolidase;
deficincia de histidina.

110

intrinsic and extrinsic atopic dermatitis. J Eur Acad


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D e r m a t it e at pica Di agn s t i co cl ni c o , la b o r at o r ial e dife r e nc ia is

C a p t u lo 9

Tratamento clssico
Mario Cezar Pires
Silmara da Costa Pereira Cestari
1. TERAPUTICA CLSSICA
A dermatite atpica doena crnica e seu tratamento deve ser planejado com perspectiva de longo
prazo. Uma vez estabelecido o diagnstico, o objetivo
o controle da dermatose, ou seja:
1. melhora de sintomas e sinais;
2. preveno das recorrncias;
3. preveno das exacerbaes.
Sendo assim, as seguintes medidas devem ser tomadas:
Educao: O bom relacionamento mdico/paciente
fundamental. O envolvimento familiar, com a compreenso da doena por todos, tambm necessrio.
No devemos poupar tempo nas explicaes sobre a
doena e seu tratamento, para ambos, doentes e familiares. Na Tabela 1 esto os principais pontos que devemos abordar com relao aos fatores desencadeantes.
Cuidados com a pele: Os cuidados com a pele,
como asseio, uso de hidratantes e emolientes, tipo de

roupa, cuidados no quarto de dormir, aeroalrgenos e


outros, devem ser prescritos por escrito. Os mtodos
teraputicos disponveis devem ser informados, tanto
de curto como de longo prazo, com orientao quanto a benefcios, riscos e efeitos colaterais. A possvel
associao com doena alrgica respiratria deve ser
explicada e detalhada.
A pele do atpico tende a xerose e irritao fcil,
devido perda transepidrmica de gua aumentada. As
seguintes orientaes so dadas aos nossos doentes:
banhos rpidos e com gua morna;
diminuir o uso de sabonetes e dar preferncia aos
lquidos. Nas fases agudas os sabonetes no devem
ser usados;
os sabonetes infantis so preferveis. O sabonete de
glicerina puro resseca a pele e tem que ser evitado;
banhos de imerso so melhores do que duchas (estimulam o prurido);
evitar toalhas muito speras, enxugar sem coar a
pele;

Tabela 1

Aspectos a serem abordados com doentes e familiares


Irritantes
Sabes
Cosmticos

Agentes infecciosos

Fatores emocionais

Staphylococcus aureus

Tanto os positivos como os negativos

Malassezia sp.

Expectativas ao tratamento

Roupa de l ou sinttica

Desfazer mitos

Temperaturas extremas

Relaes sociais

Baixa umidade
Banhos
Exerccios fsicos e suor

D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co

111

C ap t u l o 9
aplicar hidratante logo aps o banho (at trs minutos). A medicao tpica tambm deve ser aplicada
com a pele ainda levemente mida;
evitar o contato com substncias irritantes como sabes e detergentes;
usar roupas leves, claras, de algodo e evitar contato com l. Lavar todas as roupas novas antes de uslas, assim como remover todo o sabo das mesmas.
No utilizar amaciantes, detergentes e branqueadores
nas roupas;
ao lavar, enxaguar as roupas vrias vezes visando
eliminar resduos de sabo;
no usar roupas novas antes de lavar, pois estas podem conter resduos de formaldedo;
usar sandlias quando possvel e evitar tnis;
evitar roupas apertadas, retirar as etiquetas das
roupas;
roupas ntimas brancas, de algodo e que no dobrem;
manter-se sempre que possvel em temperatura
ambiente estvel, evitando atividades que levem a sudorese. O ideal so temperaturas entre 20 e 24C e
umidade de 45% a 55%. A natao boa opo de
esporte para esses pacientes, principalmente quando a
gua salgada. A gua de piscina prejudicial devido
irritao causada pelo cloro, mas pela necessidade
de esporte podemos permitir, desde que logo aps
seja tomado banho e aplicado hidratante;
orientao do ambiente quanto aos aeroalrgenos:
evitar carpetes, tapetes, cortinas e mveis estofados.
A moblia deve ser feita de madeira plana e no quarto manter somente os objetos necessrios. Retirar
brinquedos de pelcia do quarto e evitar cobertores.
Mesmo aqueles ditos antialrgicos no so adequados, pois o contato de fiapos com a pele estimula a
coceira;
no coar ou atritar a pele, mantendo as unhas bem
curtas para no escoriar.
Ateno especial tem que ser dada ao aspecto
emocional, pois este fator piora o quadro em muitos
casos, principalmente porque a auto-imagem fica abalada. As crianas necessitam, no seu desenvolvimento,
do toque na pele, do carinho, especialmente dos pais.
A criana com dermatite atpica pode ter dificuldades
no seu desenvolvimento psicossocial, pois esse toque

112

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o

ou carinho vai gerar o prurido com piora da sua pele.


Esse aspecto deve ser considerado durante a orientao aos pais. O carinho tem que ser realizado sem
estimular o prurido. Mesmo em adultos, a questo do
atrito na pele tem implicaes sociais e em alguns casos isso chega a interferir, inclusive no aspecto sexual.
Se o paciente for submetido a situaes tais como exames escolares ou problemas difceis no trabalho que
lhe tragam ansiedade, devem-se administrar medicamentos que possam ajudar na preveno do quadro.
Apoio psicolgico especializado ou terapia de grupo
ajudam em casos selecionados.
1.1. IDENTIFICAO E ELIMINAO DE FATORES
AGRAVANTES
A DA normalmente exacerbada ou desencadeada por diversos fatores. A identificao e a eliminao
destes fundamental para o controle da doena.
Na Tabela 2 mostramos de maneira resumida os
agravantes e as principais orientaes que devem ser
dadas aos portadores de dermatite atpica.
Vamos discutir alguns detalhes importantes em relao aos fatores desencadeantes.
Irritantes: os pacientes com dermatite atpica so
mais vulnerveis a esses agentes do que os no-atpicos. Os principais irritantes a serem considerados
so sabes, detergentes, produtos qumicos, roupas
abrasivas, l, polister e metais como o bicromato de
potssio;
aeroalrgenos: as medidas de controle ambiental
so realizadas visando diminuir a exposio ao mximo. So mais eficazes para o componente respiratrio, embora as consideremos teis tambm para
os portadores de dermatite atpica pura extrnseca.
Mesmo em pacientes com dermatite atpica sem alergia aos caros foi comprovado que forrar o colcho e
os travesseiros melhora a doena, provavelmente por
reduzir contato com irritantes e superantgenos do S.
aureus;
quando existir alergia a baratas conveniente dedetizar com regularidade e evitar deixar expostos alimentos ou restos;
somente se dever prescindir de animais de estimao
caso seja comprovada alergia aos plos dos mesmos;

C a p t u lo 9
dieta: como j dissemos, o papel dos alimentos
controverso. Os alimentos que mais se associam a alergia em atpicos so leite, soja, ovo e amendoim. Este
ltimo vem ganhando importncia em estudos realizados recentemente. As dietas de excluso devem ser
aconselhadas com base em dados clnicos e laboratoriais relevantes. O ideal a realizao do desafio oral
placebo-controlado.
1.2. HIDRATAO
A DA associada a anormalidades na barreira cutnea que facilitam a penetrao de alrgenos, irritantes
e bactrias com subseqente inflamao. A falta de
importantes lpides do extrato crneo e a inadequada relao entre os componentes (colesterol, cidos
graxos essenciais e ceramidas) aumentam a perda
transepidrmica de gua, ocasionando microfissuras
epidrmicas que tambm podem expor terminaes
nervosas. O melhor conhecimento dessas alteraes
mostrou a necessidade do uso de tpicos visando recompor a barreira cutnea. A hidratao da pele ge-

ralmente mantida com duas a trs aplicaes dirias


de umectantes com base hidroflica. leos de banho
tambm podem ser teis.
Na Tabela 3 apresentamos os principais aspectos
dos hidratantes.
Atualmente temos disponveis hidratantes ativos
com composio semelhante aos principais lpides
da pele, que so altamente eficazes no controle da
asteatose atpica. Deve-se tomar cuidado com produtos contendo certos preservativos, como os parabenos,
que podem provocar dermatite alrgica de contato.
Recomenda-se usar hidratantes diariamente, mas
evitando-se a uria em concentraes acima de 5%,
pois irritativa nesses pacientes. Boas opes so hidroviton de 3% a 5%, leo de amndoas a 5%, leo
de uvas a 5%, leo de borage de 1% a 3%, leo de
prmula de 1% a 3%, pentaglican 1%, lactato de amnio 10%. O hidratante ideal seria aquele com bom poder de hidratao, baixo custo e pouca irritabilidade.
H muitos produtos de excelente qualidade no Brasil. Damos preferncia aos cremes. Na nossa prtica diria, discutimos com nossos doentes os benefcios do

Tabela 2

Principais agravantes e cuidados para o portador de DA


Fator agravante

Cuidados

Roupas

Evitar fibras irritantes, roupas apertadas, muito quentes ou que provoquem sudorese. J existem roupas especialmente feitas para atpicos

Fumo

Evitar exposio

Emolientes

Usar diariamente e aumentar no inverno

Infeces

Cuidado com herpes, estafiloccocias e outras

Vacinas

Esquema normal na pele no-envolvida, inclusive para alrgicos ao ovo

Exposio solar

Sem restries, benfico de um modo geral. Evitar queimaduras solares

Exerccios fsicos e exportes

Sem restries, evitar sudorese excessiva. Hidratantes logo aps piscinas

Alrgenos alimentares

Aleitamento materno no mnimo at os 6 meses, retardar introduo de slidos,


ateno especial nos primeiros dois anos de vida

Aeroalrgenos

Ventilao adequada da casa, quartos arejados, evitar carpes e tapetes, remover


poeira, aspirar piso e moblia freqentemente, evitar brinquedos de pelcia ou
que acumulem poeira, lavar roupas de cama a cada dez dias, usar capas de colcho e travesseiros

Plen

Janelas fechadas nas estaes de pico, aerao, usar filtros, evitar exposio

D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co

113

C ap t u l o 9
Tabela 3

Principais ingredientes dos umectantes


Tipo

Mecanismo

Exemplo

Indicao

Efeitos colaterais

Umectante

Atrai gua para a camada crnea

Glicerina
Sorbitol
Uria
Alfa-hidrxi cidos

Xerose
Ictiose

Irritao (uria e
cido ltico em
concentraes altas)

Emolientes

Suavizam a pele ao preencher os


espaos da pele escamosa com
gotculas de leo

Colesterol
Ceramidas
cidos graxos
Esqualeno

Xerose

Nem sempre eficazes

uso dos hidratantes, escolhendo aquele que melhor se


adapta a cada caso, levando-se em conta custo, aspectos cosmticos e experincia pessoal.
1.3. CORTICOSTERIDES TPICOS
So medicamentos muito efetivos na DA porque
inibem citocinas e clulas inflamatrias. Tambm possuem efeito antiproliferativo, vasoconstritor e antiinflamatrio. Usamos, preferencialmente, os de baixa
e mdia potncia no-fluorados, como hidrocortisona (base, acetato, butirato), desonida, mometasona,
aceponato de metilprednisolona. Nas leses agudas
e subagudas, esto indicados os cremes e nas leses
crnicas, as pomadas e os ungentos. Os corticides
tpicos tm boa penetrao e permeao na pele, o
que ajuda na sua eficcia, mas tende a levar aos efeitos adversos descritos e absoro sistmica. Ateno
aos efeitos colaterais que podem ocorrer com o uso
muito freqente ou contnuo desses medicamentos.
Os principais so:
estrias;
atrofia de pele;
erupo acneiforme;
catarata;
ceratocone;
dermatite de contato;
telangiectasias;
hipertricose;
inibio do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal.
Face, pescoo, escroto e dobras so mais suscetveis

114

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o

a esses efeitos. Na Figura notamos estrias decorrentes


do uso crnico de corticide tpico. O fenmeno de
taquifilaxia descrito em pacientes com DA em uso
crnico de corticosterides tpicos. Por esses motivos,
evitamos o uso em demasia de corticosterides tpicos na pele de pacientes com DA e em muitos casos
recomendamos apenas uma aplicao ao dia. Todos
os pacientes recebendo esterides tpicos devem ser
avaliados, no incio semanalmente e posteriormente, a
cada 2-4 semanas. Devem ser dadas explicaes claras
e precisas quanto ao uso da droga, que deve ser suspensa assim que o doente melhorar.
Recentemente alguns autores tm preconizado o
uso de corticides tpicos nas dobras de flexo de
pacientes com dermatite atpica, mesmo com pouca
ou nenhuma leso, duas vezes por semana preventivamente. No entanto, no est comprovado o benefcio
dessa prtica.
Em doentes com DA grave, alternativa interessante
so as ataduras midas oclusivas. Estas consistem na
aplicao de corticides tpicos em combinao com
emolientes ocludos com bandagens de algodo por
perodo no superior a cinco dias.
1.4. ALCATRES
Apresentam efeitos antiinflamatrios e so teis
para substituir os corticides tpicos em alguns casos
selecionados. O coaltar usado a 5% em creme, vaselina ou gel. So mais indicados para leses palmoplantares. Embora efetivos, esses produtos apresentam

C a p t u lo 9
sos provocados como pela possibilidade de induo de
dependncia da droga.
1.6. ANTI-HISTAMNICOS
So usados na tentativa de diminuir o prurido, mas
sua ao no efetiva em todos os pacientes. Temos
preferncia pelos anti-histamnicos clssicos pela sua
ao sedativa, tais como: hidroxizina, clemastina, difenidramina e outros. Alguns estudos mostraram eficcia
da cetirizina e da ebastina. Em alguns doentes associamos anti-histamnico sedativo noite e no-sedativo
pela manh (loratadina, fexofenadina, desloratadina,
cetirizina ou ebastina).
1.7. ANTIBITICOS

Figura Estrias decorrentes do uso crnico de corticides


tpicos

os inconvenientes de odor ftido e aspecto cosmtico


desagradvel.
1.5. CORTICOSTERIDES SISTMICOS
Devem ser usados com muita cautela e apenas nos
casos mais graves, pois podem levar a piora do quadro
aps a retirada. A nossa preferncia o deflazacort
(1,5mg/kg/dia), por apresentar menos efeitos colaterais. No entanto seu custo elevado. A prednisona/
prednisolona (1mg/kg/dia), por perodos curtos (mximo de dez dias) eficiente e o custo baixo. No entanto, devemos salientar os riscos do uso de corticides
de alta potncia no tratamento da dermatite atpica.
Alm de todos os efeitos colaterais conhecidos, no
podemos esquecer do rebote, ocorrncia comum com
essas medicaes.
Os corticosterides injetveis de depsito esto formalmente contra-indicados, tanto pelos efeitos adver-

Como j dissemos, a colonizao das placas de


eczema pelo S. aureus e mesmo da pele aparentemente s chega a variar de 78% a 100%.
Os antibiticos sistmicos esto indicados quando h
indcios de infeco bacteriana. As cefalosporinas ou a
eritromicina por via oral so as preferidas. Alguns autores tm advogado o uso de quinolonas. As drogas tpicas podem ser utilizadas quando as leses forem localizadas e, nesse caso, a mupirocina a escolha devido a
sua eficcia e baixo poder sensibilizante. A aplicao de
antibiticos tpicos em narinas e unhas recomendada
por longos perodos. Trabalhos recentes demonstraram
a eficcia de anti-spticos tpicos, como o povidine, na
preveno de surtos agudos de dermatite atpica. Podemos adicionar anti-spticos ao banho, como clorexidina,
compressas anti-spticas com gua branca do codex 1/2
ou gua DAlibour a 1/3 ou soluo de Burow diluda.
1.8. CIDOS GAMA-LINOLNICO E DI-HOMOGAMA-LINOLNICO
Podemos fazer suplementao dessas substncias
por via oral, como tratamento adjuvante. Embora no
tenha sido comprovado nenhum benefcio do ponto
de vista imunolgico, os estudos mostraram melhora nos ndices de gravidade e na hidratao da pele.
Empregamos o leo de borage (1 a 2 gramas ao dia)
ou leo de prmula (2 a 4 gramas ao dia) em cpsulas

D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co

115

C ap t u l o 9
com 500mg. Em crianas pequenas, podemos formular 300mg em emulso, administrando at 1.200mg
ao dia, porm o gosto no agradvel e muitas vezes no tolerado. Em estudo realizado no Brasil, no
Instituto da Criana do HCFMUSP, foi mostrado que,
mesmo sem alterar significativamente os nveis de
cido gama-linolnico e di-homo-gama-linolnico, a
suplementao de leo de borage em crianas com
Favor
dermatite atpica melhorou os escores de gravidade.
confirmar
Uma ao muito boa na hidratao da pele alcanada, o que parece auxiliar no tratamento.
1.9. ULTRAVIOLETA
boa opo para aqueles pacientes resistentes s
outras terapias. Geralmente o sol melhora a DA. A
UVA apresenta maiores benefcios do que a UVB isoladamente. O melhor espectro de ultravioleta para tratamento de dermatite atpica UVA-1 (360 a 400nm)
em altas doses, como 130J/cm2. O mximo seriam ciclos de exposies ao ano. Foi proposto que os alvos
da UVA-1 seriam eosinfilos e clulas de Langerhans.
A indicao para casos moderados a graves. A fotoquimioterapia pelo mtodo PUVA tambm indicada
nos casos graves, mas com cautela devido ao risco de
cncer de pele e outras complicaes. A UVB de banda
estreita til na DA crnica e grave em alguns casos.
1.10. TERAPIA ANTIVIRAL
Infeces virais ocorrem com maior freqncia nos
atpicos, com tendncia a disseminao. Uma das
maiores complicaes da dermatite atpica a chamada erupo variceliforme de Kaposi. Os mdicos
devem estar atentos a essa afeco, pois o tratamento
antiinflamatrio, ao contrrio do antiviral, pode piorar
essa condio. Ao menor sinal de infeco herptica,
recomenda-se uso de drogas como aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir. Recentemente outra droga vem sendo testada com bons resultados: o cidofuvir.
O molusco contagioso, causado pelo poxvrus,
outra infeco viral comum nos atpicos. Embora a
tendncia seja a regresso espontnea, o tratamento
acelera a cura e oferece maior conforto ao paciente e aos pais. Evitamos a curetagem em crianas pe-

116

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t o c l s si c o

quenas pelo trauma emocional gerado. Nos adultos


e crianas maiores a melhor forma de tratamento.
Outras opes so: crioterapia, cido tricloroactico
35%, cido retinico 0,025% creme, cloridrato de
lisozima 3%, imiquimod tpico e laser de dixido de
carbono.
1.11. ANTIDEPRESSIVOS
Embora no sejam medicaes indicadas primariamente para o tratamento da dermatite atpica, seu
uso tem aumentado nos ltimos anos e so considerados auxiliares. Em casos selecionados onde julgamos
que o componente emocional est influenciando de
maneira acentuada o curso da doena, prescrevemos
antidepressivos, que alm da ao no sistema nervoso
central ainda auxiliam no alvio do prurido. Atualmente a droga de escolha e com menos efeitos colaterais
a mirtazapina, na dose de 15mg ao deitar.
1.12. IMUNOTERAPIA ESPECFICA
A eficcia dessa modalidade teraputica no foi
comprovada em estudos duplo-cegos placebo-controlados. Esse procedimento pode ser proposto em casos
selecionados.
Alguns estudos utilizando complexos antgeno/
anticorpos em doentes com sensibilidade conhecida
a certos caros mostraram bons resultados. Tambm
foi avaliada a efetividade de fraes solveis desses
anticorpos com melhora em alguns doentes. A maior
indicao nos casos de associao com doena respiratria, visando o controle desta.
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D e r m at i t e a t pi c a Tr at am e n t o c l ss i co

117

C a p t u l o 10

Imunomoduladores e
Imunossupressores sistmicos
e tpicos
Silmara da Costa Pereira Cestari
Mario Cezar Pires
1. SISTMICOS
A dermatite atpica, sendo doena com grande
ativao do sistema imunolgico, requer em muitos
casos drogas com ao imunossupressora. Apresentaremos a seguir as principais drogas com essas
caractersticas, utilizadas no tratamento dessa dermatose, excluindo-se os corticides, j discutidos.
1.1. CICLOSPORINA A
macroldeo imunossupressor potente indicado
inicialmente para prevenir a rejeio de transplantes. Sua indicao para dermatite atpica se deve
ao bom efeito na inibio da secreo de citocinas
de linfcitos T e degranulao de mastcitos. O tratamento com ciclosporina A (CyA) reservado para
formas graves e refratrias aos tratamentos clssicos, tanto em adultos como em crianas.
1.1.1. Mecanismo de ao
A ciclosporina inibe seletivamente os linfcitos
T, suprimindo a resposta celular precoce aos estmulos antignicos. No esquema da Figura 1 visualizamos o mecanismo de ao da ciclosporina nos
linfcitos T.

Na ativao de linfcitos T, aps a ligao do antgeno, via MHC classe II ao receptor de clulas T (TCR)
na membrana, so ativadas duas vias, a saber: diacilglicerol e fosfolipase C. Pela primeira, aps ao da
proteinoquinase C, formado o fator nuclear de clulas T ativadas nuclear (NF-ATn), localizado intranuclearmente. Pela via da fosfolipase C, clcio-dependente,
forma-se o complexo calmodulina-calcineurina fosfatase, responsvel pela defosforilao do fator nuclear
de clulas T ativadas citoslico (NF-ATc). A retirada
das molculas de fsforo do NF-ATc facilita sua entrada no ncleo e nessa localizao, em conjunto com
o NF-ATn, ocorre a transcrio gentica para a secreo de citocinas dos linfcitos T. O primeiro passo no
mecanismo de ao da CyA sua unio aos receptores citoplasmticos conhecidos como imunofilinas,
mais especificamente a ciclofilina A. Este complexo,
ou seja, ciclosporina-ciclofilina, se une calcineurina
fosfatase bloqueando sua ligao com a calmodulina,
o que impede a defosforilao do fator nuclear de clulas T ativadas (NF-AT) citoslico, que dessa maneira
no entra no ncleo da clula para, juntamente com
o NF-AT nuclear, levar a transcrio gentica para a
secreo das citocinas pelo linfcito T. A calcineurina
tambm est envolvida na induo de apoptose e na
ao de linfcitos T citotxicos. Est bem estabeleci-

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

119

C ap t u l o 10
Ag/MHC
Complexo TCR/CD3

Linfcito T
Fosfolipase C

Tirosina quinase
Diacilglicerol

IP3

Citoplasma

Ca2+

Ciclosporina

Calmodulina
Complexo calmodulinaB calcineurina A, B

Figura 1 Esquema
representativo do
mecanismo de ao da
ciclosporina

Proteinoquinase C

Ncleo
NF-ATn

P NF-ATc

da a ativao da calcineurina como etapa limitante


na propagao dependente de clcio das funes de
clulas T. A ativao dessas clulas produz transcrio
de genes especficos para secreo de citocinas, por
exemplo, IL-2, alguns proto-oncogenes e receptores
selecionados. A conseqncia da unio da ciclosporina a este receptor, a ciclofilina, a inibio da atividade da calcineurina e a supresso dos eventos por ela
estimulados (Figura 1). Tambm ocorre aumento do
fator de transformao e crescimento beta (TGF-),
potente inibidor da proliferao de linfcitos T. A CyA
inibe a degranulao de mastcitos e basfilos por
mecanismo independente da sntese de protenas.
Outros tecidos alm da pele tm a calcineurina
como fundamental para seu funcionamento. Nos
rins, por exemplo, a calcineurina responsvel pelo
balano de sdio. Da compreende-se o principal efeito colateral da CyA, pois a inibio da calcineurina
altera o balano de sdio, levando hipertenso arterial e toxicidade renal. O sistema nervoso tambm
rico em calcineurina, mas em doses teraputicas
a ciclosporina no apresenta toxicidade neurolgica.
Isso explicado porque a quantidade de calcineurina

Transcrio dos genes das citocinas Th1 e Th2

no SN extremamente elevada e a ciclosporina no


consegue afetar significativamente seus nveis nesses
tecidos.
1.1.2. Metabolismo e interaes
A ciclosporina droga de metabolizao heptica,
via citocromo P450. Menos de 6% deste frmaco so
excretados pelos rins. As substncias que inibem o sistema cP450 aumentam os nveis sricos de CyA. Entre
elas destacamos:
metilprednisolona;
bloqueadores dos canais de clcio;
macroldeos (eritromicina, azitromicina, roxitromicina,
etc.);
fluconazol;
itraconazol;
cetoconazol.
Por outro lado, drogas que induzem a atividade do
cP450 diminuem os nveis da CyA, como:
anticonvulsivantes;
sulfas;
rifampicina e vrias outras.
1.1.3. Esquemas de uso

120

D e r m a t it e at pica Im uno mod ul ad o r es e im u no s s u pr e ss o r e s s is t m i co s e t p ic o s

C a p t u l o 10
A dose baixa, 3 a 5mg/kg/dia, com reduo lenta e gradativa, pois existe a possibilidade de rebote.
Alguns autores preferem iniciar com 5mg/kg/dia e diminuir a dose gradualmente. Outros comeam com
3mg/kg/dia e caso a resposta seja adequada essa dose
mantida e reduzida lentamente. Se a resposta no
for adequada, a dose aumentada para 5mg/kg/dia.
Esta ltima sistemtica nos parece mais adequada.
A reduo dos sinais e sintomas da dermatite atpica, principalmente prurido, costuma ser rpida. Ressaltamos que devido a seus efeitos colaterais, como
hipertenso arterial e insuficincia renal, assim como
pelo alto custo, devemos ser criteriosos na escolha e
no momento certo para esse tipo de teraputica. Na
avaliao inicial solicitamos:
hemograma;
uria, creatinina;
depurao renal;
enzimas hepticas;
glicemia;
proteinria de 24 horas;
cido rico (um dos efeitos colaterais o aumento deste, chegando a sintomas de gota em indivduos
predispostos);
magnsio srico (pode aumentar);
teste de gravidez para mulheres (os dados quanto
ao uso na gestao so incompletos).
Os exames so repetidos mensalmente, exceo feita a depurao renal e proteinria, solicitadas apenas se
houver elevao dos nveis de uria e creatinina. A presso
arterial deve ser medida antes do incio e semanalmente.
Os efeitos adversos da ciclosporina so monitorveis
e sua principal vantagem a ausncia de mielotoxicidade. O aumento da presso arterial de at 25% do nvel
pr-tratamento indica reduo da dose. Para aumentos
acima de 25% recomendamos a retirada da droga.
Devem ser excludos do tratamento portadores de:
distrbios na funo renal;
alteraes hepticas;
hipertenso arterial sistmica;
histria de cncer ou doena atual;
epilepsia;
gravidez provvel ou possvel;
imunodeficincias primrias ou secundrias;
gota;

pessoas em uso de drogas com possvel interao


medicamentosa, como imunossupressores, eritromicina, claritromicina, rifampicina, trimetoprina-sulfametoxazol, carbamazepina, fenitona, fenobarbital,
antiinflamatrios no-hormonais, itraconazol, cetoconazol, fluconazol, clotrimazol, tiazdicos, furosemida,
isoniazida, cimetidina, doxiciclina, bloqueadores dos
canais de clcio, metilprednisolona, etc.;
incapacidade para compreender e efetuar cuidados
e controles para o acompanhamento.
O paciente e seus familiares devem ser informados
que a droga est sendo usada devido gravidade do
caso, deixando bem clara a relao risco/benefcio.
Orientar que a medicao ter sua dose reduzida e
ser suspensa o mais breve possvel, dependendo da
resposta teraputica. Como conhecido o aumento
da suscetibilidade ao cncer de pele em usurios de
ciclosporina, recomendamos aplicao constante de
fotoprotetores e reduo na exposio solar. O mdico
deve ser consultado antes do incio de qualquer outro
tratamento ou uso de medicaes concomitantes. Em
crianas o esquema de vacinao deve ser alterado ou
retardado.
1.1.4. Segurana e riscos
Os riscos em longo prazo no tratamento da dermatite atpica ainda no esto bem definidos. Sendo assim,
a indicao deve ser para o menor tempo possvel.
A possibilidade de recorrncia aps a retirada da
droga elevada. Recomendamos a suspenso gradativa e a substituio por outros mtodos teraputicos,
de preferncia tpicos. A nefrotoxicidade dose-dependente e os efeitos mais comuns so:
reduo aguda na filtragem glomerular (reversvel);
dano renal crnico;
microangiopatia e trombose microvascular. A toxicidade aguda independente da dose e reversvel
aps a suspenso. A renal em longo prazo gradual,
progressiva e usualmente irreversvel, com dano histolgico dos rins. Essa toxicidade pouco observada na
prtica dermatolgica e pode ocorrer sem alteraes
da presso arterial ou das enzimas renais;
hipertenso arterial.
Normalmente os efeitos renais irreversveis no acontecem com doses menores que 5mg/kg/dia e perodos

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

121

C ap t u l o 10
de uso inferiores a dois anos. No entanto, devemos
ficar atentos para excees.
Outros efeitos adversos incluem:
aumento do risco de malignidade;
hipermagnesemia;
aumento de cido rico;
erupo acneiforme;
tremores, parestesias, disestesias (em doses altas);
cefalia e piora de enxaqueca (cuidado em portadores desta doena);
hiperplasia gengival;
hipertricose;
foliculite;
nuseas;
vmitos;
diarria;
mal-estar abdominal;
infeces, especialmente as virais.
O uso na lactao e na gestao contra-indicado.
classificada como droga categoria C de segurana, j
que atravessa a barreira placentria e excretada pelo
leite materno.
1.2. AZATIOPRINA
imunossupressor anlogo sinttico da purina natural, derivado da 6-mercaptopurina, indicado para casos
graves de dermatite atpica. Sua atuao sobre DNA e
RNA celular em fase de replicao, provocando citotoxicidade direta, principalmente em linfcitos T e em menor
grau, em linfcitos B, linfcitoscitotxicos, moncitos e
polimorfonucleares. Tambm interfere na sntese de citocinas. Sua prescrio para dermatite atpica objetiva
reduzir a dose de corticides. efetivo em doses de 1
a 2mg/kg/dia em duas a trs administraes. Caso no
haja melhora em seis a oito semanas, pode-se aumentar
0,5mg/kg/dia at o mximo de 3mg/kg/dia. Se em 12 a
16 semanas de tratamento no se alcanar o efeito desejado, a droga deve ser suspensa. A dose inicial estabelecida de acordo com os nveis de tiopurina-metiltransferase (TPMT) eritrocitrios. Isso porque indivduos com
baixos nveis de TPMT (0,3% da populao saudvel)
apresentam maior toxicidade dependente da dose, sendo maior a supresso de medula. droga mielotxica,
e foram descritos casos de carcinognese. No entanto,

122

estudos recentes mostraram que esse potencial carcinognico dependente da idade do paciente e outros fatores influenciam. Outros efeitos colaterais so sintomas
gastrintestinais, infeces oportunistas por vrus e parasitas. H raros relatos de pancreatite aguda necrotizante
mortal. Recomendamos antes do incio do tratamento:
hemograma;
bioqumica com funo heptica e renal;
eletrlitos;
urina I;
dosagem da TPMT.
A azatioprina interage com alopurinol, warfarina e
relaxantes musculares.
1.3. MOFETIL MICOFENALATO
etilster do cido micofenlico, metabolizado para
droga ativa conhecida como cido micofenlico (AMF).
O AMF produzido por vrias espcies de Penicillium
spp. O AMF foi utilizado no tratamento da psorase grave, mas apesar da eficcia, os efeitos colaterais levaram
suspenso do uso teraputico da droga. J o mofetil
micofenalato (MM) produto reformulado com menos
efeitos colaterais e maior biodisponibilidade.
1.3.1. Mecanismo de ao
seletiva no sistema imune por ao em linfcitos T
e B via sntese de purinas. O MM suprime proliferao
de linfcitos T e B e formao de anticorpos. Tambm
age por inibir recrutamento de leuccitos nos locais de
inflamao pela deleo dos nucleosdeos de guanina.
Impede a glicosilao das glicoprotenas dos linfcitos
envolvidos na adeso s clulas endoteliais.
1.3.2. Metabolismo
A absoro por via oral boa e tem metabolismo prsistmico ao AMF. rapidamente conjugado por transferase glicuronil e convertido em glicurondeo glicuronil
micofenalato. Algumas clulas e tecidos, como linfcitos
e epiderme, podem dividir os glicurondeos e convertlos forma ativa. O MM secretado pelo rim.
1.3.3. Esquema teraputico e efeitos colaterais
Recomendam-se 1.000mg a cada 12 horas at a melhora dos sintomas. Os principais efeitos adversos so:

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C a p t u l o 10
nuseas;
mal-estar abdominal;
vmitos;
diarria;
leucopenia;
infeces oportunistas (especialmente citomegalovrus);
sepse;
doenas linfoproliferativas;
linfomas.
No h aumento de nefrotoxicidade, hipertenso
arterial ou neurotoxicidade quando usado em conjunto com ciclosporina ou corticides.
1.3.4. Usos na dermatite atpica
H poucos estudos com esta droga na DA e somente em adultos. H reduo dos escores de gravidade em cerca de 70% dos casos. So necessrios
mais estudos.
1.4. TALIDOMIDA
potente antiinflamatrio, imunomodulador noimunossupressor e antiangiognico. Foi introduzido
no mercado em 1956, para tratamento de nuseas
e vmitos, e retirado em 1961, pelos graves efeitos
teratognicos. Em 1965 foi reintroduzido como droga eficaz para controle das reaes hansnicas tipo
eritema nodoso. Hoje em dia a talidomida indicada
em doenas como lpus eritematoso, doena enxerto versus hospedeiro, doena de Chron, hepatocarcinoma e outras, embora somente seja aprovada para
hansenase. alfa-talimido-glutarimida de absoro
gastrintestinal lenta, metabolizada pelo fgado parcialmente via cP450 e por via no-enzimtica. A excreo biliar mnima e menos de 1% eliminada
na urina.
1.4.1. Mecanismo de ao
No totalmente compreendido. H inibio da
quimiotaxia de linfcitos e neutrfilos, assim como da
fagocitose. A ao imunomoduladora se d pela diminuio de citocinas como TNF- e -IFN. Tambm h
reduo da relao CD4/CD8 e aumento da produo
de citocinas Th2 como IL-4 e IL-5.

1.4.2. Precaues
Pela conhecida e grave teratogenicidade a talidomida droga categoria X, sendo expressamente proibido seu uso em grvidas. eliminada pelo smen e os
homens tambm devem precaver-se.
1.4.3. Segurana e efeitos adversos
O efeito indesejado mais freqente a neuropatia
perifrica sensitiva, relacionada dose total. Sugiro em
mdia quatro a seis meses aps o incio do tratamento. O
exame neurolgico e o estudo eletrofisiolgico so teis
antes da teraputica. Tambm podem ocorrer:
sonolncia;
neutropenia (rara);
constipao;
reaes mrbidas.
No deve ser administrada simultaneamente com
depressores do sistema nervoso central como barbitricos, clorpromazina e lcool.
1.4.4. Esquemas de tratamento em DA
A talidomida foi testada em alguns casos graves e
resistentes aos tratamentos clssicos com resultados
variveis. A dose habitual de 50mg/dia para crianas
e 100mg/dia para adolescentes e adultos.
1.5. INTERFERNIOS
So modificadores da resposta biolgica de origem
natural, com propriedades antivirais, antiproliferativas
e imunoestimuladoras. Existem trs tipos principais de
interfernios (IFN): alfa, beta (tipo 1) e gama (tipo 2).
Praticamente qualquer clula pode produzir interfernios alfa e beta em resposta a estmulos adequados,
especialmente vrus ou citocinas (IL-1, IL-2 e TNF-),
enquanto o tipo gama somente secretado pelos linfcitos T ativados e pelas clulas citotxicas naturais.
Foi utilizado, de maneira experimental, principalmente o -IFN, com melhora em casos graves. No entanto, seus efeitos colaterais e alto custo dificultam o
uso na prtica clnica.
1.5.1. Mecanismo de ao
Os efeitos imunomoduladores do -IFN foram mais
bem estudados em relao aos outros tipos. ativa-

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

123

C ap t u l o 10
dor clssico de macrfagos. A ao imunolgica mais
destacada a modulao dos antgenos do sistema
principal de histocompatibilidade. Os IFNs tipos 1 e 2
podem ter efeitos antagnicos, embora atuem de maneira sinrgica contra vrus e proliferao celular. Eles
estimulam a secreo de IL-1, IL-6 e TNF, aumentam a
relao de clulas CD4/CD8 e diminuem a atividade
citotxica de linfcitos CD8.
1.5.2. Usos na dermatite atpica
caracterstica da DA a produo de elevados nveis de IL-4, que aumenta a secreo de IgE e diminui
-IFN. Estudos in vitro demonstraram que -IFN inibia
a produo de IgE induzida por IL-4, transformando
o perfil de citocinas das clulas T para Th1. A partir
dessas observaes postulou-se que a administrao
de -IFN para pacientes com DA seria efetiva por diminuir nveis de IL-4 e conseqentemente IgE e a resposta Th2. Em estudos clnicos usando -IFN na dose de
50g/m2/dia por via subcutnea mostraram melhora
clnica, com reduo de prurido, eritema, descamao,
xerose, escoriaes e liquenificao durante 22 a 24
meses de tratamento. Tambm houve diminuio de
glbulos brancos totais, neutrfilos e eosinfilos, mas
sem alteraes significativas nos nveis sricos de IgE.
Os doentes mais respondedores foram aqueles com
nveis baixos de IgE e eosinfilos antes do tratamento.
O paradoxo dessa teraputica a melhora clnica sem
alteraes nos nveis de IgE. Mais estudos so necessrios para esclarecer o mecanismo de ao e a validade
desse tipo de terapia para a dermatite atpica.
1.5.3. Efeitos colaterais
So em geral dose-dependentes, leves e reversveis.
Mesmo com a continuidade do tratamento a maioria
tende a melhorar. Eventualmente h necessidade de
reduo da dose. Os principais so:
mialgias;
febre;
calafrios;
cefalia;
artralgias.
O tratamento desses efeitos sintomtico, com
acetaminofen ou outras drogas. Em tratamentos mais
prolongados podem surgir outros problemas, como:

124

fadiga;
letargia;
anorexia;
perda de peso;
mielotoxicidade (altas doses);
hepatotoxicidade (altas doses);
cardiotoxicidade (altas doses);
neurotoxicidade (altas doses).
O custo desse tipo de tratamento elevado. A terapia com -IFN para dermatite atpica deve ser considerada para casos graves e recalcitrantes. So relatados poucos casos de rebote.
1.6. IMUNOGLOBULINA HIPERIMUNE
INTRAVENOSA
Foi empregada em poucos casos de dermatite atpica grave resistentes aos tratamentos tradicionais.
1.6.1. Mecanismo de ao
Foram sugeridas dez aes imunomoduladoras
para a imunoglobulina hiperimune intravenosa (IVIg):
1. bloqueio funcional dos receptores Fc dos macrfagos esplnicos;
2. inibio dos danos mediados por complemento;
3. modulao da produo de citocinas e antagonistas;
4. neutralizao de anticorpos circulantes por anticorpos antiidiotpicos;
5. neutralizao de patgenos envolvidos;
6. bloqueio das interaes Fas por anticorpos anti-Fas
presentes na IVIg, interferindo com a apoptose;
7. unio s molculas de adeso LFA-1 e integrinas;
8. efeitos antiproliferativos;
9. aumento da catabolizao de anticorpos;
10. aumento da afinidade do receptor para glicocorticides.
1.6.2. Usos na dermatite atpica
Os estudos incluram poucos doentes e no foram
controlados. A maioria relatou melhora acentuada. A
dose mais comumente indicada de 0,4mg/kg/dia por
cinco dias ao ms. O custo do tratamento extremamente elevado. Os efeitos colaterais mais encontrados so:
cefalia;
calafrios;

D e r m a t it e at pica Im uno mod ul ad o r es e im u no s s u pr e ss o r e s s is t m i co s e t p ic o s

C a p t u l o 10
mialgias;
nuseas e vmitos;
broncoconstrio;
alteraes da presso arterial;
taquicardia;
meningite assptica;
reaes anafilticas em portadores de deficincia de
IgA (contra-indicao formal).
A maior parte desses efeitos relacionada velocidade de infuso, que deve ser o mais lenta possvel.
1.6.3. Precaues
Realizar eletroforese de imunoglobulinas antes do
incio para determinar os nveis de IgA, pois indivduos
deficientes dessa imunoglobulina so predispostos s
reaes anafilticas com a IVIg.
1.7. INIBIDORES DOS LEUCOTRIENOS
Os leucotrienos so mediadores da inflamao derivados do cido araquidnico, fosfolipdio da membrana celular, por ao da 5-lipoxigenase. A palavra vem
de leuco pela atividade em leuccitos e trieno devido
presena de trs ligaes duplas conjugadas na molcula. O cido araquidnico encontra-se esterificado na
membrana fosfolipdica e aps estmulo liberado pela
ao da fosfolipase A2. H duas vias metablicas: a da
cicloxigenase, que vai dar origem s prostaglandinas, e
a da lipoxigenase, responsvel pela produo dos leucotrienos. Tm propriedades vasoativas, quimiotticas
para polimorfonucleares, inibem contrao de msculo
liso produzindo broncoconstrio, secreo de muco
nas vias respiratrias e alteraes cutneas. Os leucotrienos so divididos em dois grandes grupos, a saber:
LTB-4 potente indutor da quimiotaxia de neutrfilos, importante na patognese de doenas como psorase, sndrome de Sweet e outras;
LTC-4, LTD-4, LTE-4 aes principalmente vasoativas, com broncoconstrio e anafilaxia. Foi demonstrado in vitro que os leucotrienos, em bases moleculares,
chegam a ter potncia mil vezes maior que a histamina. Participam da patognese de doenas como asma
e rinite alrgica.
Tendo em vista a participao desses produtos em
vrias doenas, foram idealizados meios de inibio de

sua produo ou ao. Os leucotrienos podem ser inibidos por bloqueio da 5-lipoxigenase ou indiretamente antagonizando os receptores cistenil-LT.
Os inibidores de 5-lipoxigenase e os antagonistas
de receptores melhoram a funo pulmonar e os sintomas da asma.
Os antagonistas de receptores cistenil-LT existentes
so: zafirlucaste, montelucaste e pranlucaste. Esses
medicamentos no tm ao broncodilatadora prpria, mas aumentam o volume expiratrio e podem
ser potencializados pela associao com anti-histamnicos e corticides. So drogas teis no tratamento de
asma, rinite alrgica e doena intestinal inflamatria.
Foram tambm experimentados em dermatite atpica, psorase, urticria, doenas bolhosas, colagenoses,
sndrome de Sjgren e doena de Kawasaki.
Ainda so drogas em desenvolvimento para o tratamento da dermatite atpica e devem ser reservados
para casos resistentes aos tratamentos clssicos. A
maioria dos estudos foi realizada em pacientes com
asma associada.
1.8. ANTICORPOS MONOCLONAIS
At o presente h dois tipos:
contra IgE;
contra interleucinas.
Devido aos nveis elevados de IgE encontrados em
muitos casos de asma e dermatite atpica, foram sintetizados anticorpos monoclonais (AcMC) contra essa
imunoglobulina.
O omalizumab anticorpo recombinante humanizado dirigido contra IgE na tentativa de inibio do
sistema imune nas reaes alrgicas tipo I. Atua diretamente na ligao da IgE com seu receptor FC de alta
afinidade. Foi utilizado por via intravenosa, inalatria e
subcutnea em casos de asmas moderada e grave com
IgE elevada. Houve diminuio dos nveis desta imunoglobulina em at 98% em relao ao placebo, com
reduo da exacerbao da asma. A droga foi bem
tolerada, mas h necessidade de estudos de segurana
em longo prazo.
O basiliximab anticorpo quimrico que se une
cadeia alfa da IL-2 (CD25), inibindo a inflamao gerada por essa interleucina. Foi utilizado em DA e pso-

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125

C ap t u l o 10
rase graves. Os resultados foram promissores, mas h
necessidade de mais estudos. Pode ser usado isoladamente ou em associao com ciclosporina.
Os anticorpos monoclonais so alternativas para o
tratamento de formas graves de dermatite atpica no
futuro. O ideal seriam anticorpos contra os linfcitos
Th1 ou Th2 que apresentam falhas ou seletivamente
contra as citocinas envolvidas.

cipais: o tacrolimo e o pimecrolimo, que se tornaram


a primeira opo teraputica real aos corticosterides
em cinco dcadas.
O pimecrolimo e o tacrolimo atuam de maneira
semelhante aos corticosterides, tendo ao antiinflamatria e inibindo a liberao de citocinas. No tm
efeito atrofognico e sua eficcia e segurana foram
demonstradas em vrios ensaios clnicos encontrados
na literatura.

2. TPICOS (IMUNOMODULADORES TPICOS)


2.1. ESTRUTURA QUMICA E PROPRIEDADES
Desde de 1952, quando a hidrocortisona foi utilizada pela primeira vez no tratamento da dermatite
atpica (DA), os corticosterides tpicos tm sido nica opo teraputica realmente efetiva no tratamento
desta e outras doenas inflamatrias da pele. Quando
bem indicados e aplicados corretamente, so drogas
seguras em tratamentos de curta durao. Entretanto,
em longos perodos, o risco de efeitos colaterais locais
e sistmicos aumenta proporcionalmente ao tempo de
utilizao.
Em 1998 surgiu nova classe de medicamentos tpicos desenvolvidos especificamente para o tratamento
da dermatite atpica: os inibidores tpicos da calcineurina. Essa nova classe de imunomoduladores noesterides compreende atualmente duas drogas prin-

HO

2.2. SELETIVIDADE PARA A PELE


O peso molecular e a lipofilia so fatores importantes que determinam a extenso de penetrao e
absoro de preparaes tpicas.
Na pele s a penetrao epidrmica diminui marcadamente para molculas com peso molecular acima de
500Da. Na pele lesada dos pacientes com DA a barreira cutnea est comprometida e permite a penetrao
de molculas grandes acima de 800Da. Os corticos-

CI
H

CH3

H3CO

CH3

H3CO
O

H3C
H

H3C

OH

H O

OH

CH3

N
O

O
CH3+H2O

OH

H 3C

H3CO

CH3

OCH3

Tacrolimos
822,05 Da

126

O tacrolimo e o pimecrolimo so compostos macroldeos ou macrolactmicos com propriedades imunomoduladoras e estrutura qumica similar.

O
CH3

OH

H3C

H3CO

CH3

OCH3

Pimecrolimos
810,48 Da

Figura 2 Tacrolimo
e pimecrolimo:
macrolactmicos
estruturalmente similares

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C a p t u l o 10
terides tm tamanho predominantemente abaixo de
500Da, enquanto os inibidores da calcineurina tm tamanhos acima de 800Da (pimecrolimo: 810,48Da; tacrolimo: 822,05Da). Portanto, os corticosterides tm
penetrao muito maior, tanto na pele lesada como na
s. Se por um lado isso interfere na eficcia teraputica dos corticides, por outro aumenta a possibilidade
de efeitos colaterais e absoro sistmica das drogas.
Os inibidores tpicos da calcineurina so muito
mais lipoflicos do que os corticosterides, principalmente o pimecrolimo, resultando em grande afinidade
pelas estruturas da pele e baixa absoro no sistema
circulatrio. Isso faz com que essa classe seja mais segura para uso por longo prazo do que os corticosterides tpicos.
O pimecrolimo mais lipoflico do que o tacrolimo,
tendo maior afinidade pela pele e menor penetrao
atravs desta para a circulao sangunea, portanto,
no produz imunossupresso sistmica.
2.3. TACROLIMO
O tacrolimo (FK 506) um macroldeo produzido
pelo Streptomyces tsukubaensis, fungo que se encontra no solo das montanhas Tsukuba, no Japo, isolado
pela primeira vez em 1984.
imunossupressor potente utilizado primeiramente
na forma oral em pacientes submetidos a transplantes
para prevenir a rejeio do rgo transplantado. Sua
potncia de dez a cem vezes maior que a ciclosporina em bases moleculares. A concentrao sangunea
do tacrolimo em doses teraputicas por via oral oscila
entre 5 e 20ng/ml. Os efeitos colaterais incluem imunossupresso sistmica, tolerncia anormal glicose,
infeces, nefrotoxicidade, neurotoxicidade e hipertenso. Esses riscos limitam seu uso por via oral nos
doentes com dermatite atpica.
Quando usado topicamente tem melhor absoro
do que a ciclosporina, pelo menor tamanho de sua
molcula (peso molecular do tacrolimo: 822Da; peso
molecular da ciclosporina: 1203Da). Sua absoro
sete vezes maior na pele afetada do que na pele saudvel.
utilizado em concentraes de 0,03% e 0,1%
em ungento, com aplicao duas vezes ao dia at

o desaparecimento das leses, devendo ser reduzido


gradualmente e substitudo por cremes emolientes
ou umectantes. Pode ocorrer sensao local de queimao durante os primeiros dias do tratamento em
alguns pacientes, que inicia aps a aplicao e dura
de 30 a 90 minutos, desaparecendo no decorrer do
uso em aproximadamente cinco a dez dias. Esse efeito
colateral decorrente da prpria barreira cutnea alterada do atpico e tende a melhorar juntamente com a
recuperao desta, possibilitada pelo uso da droga.
Em 1997 Ruzicka et al. publicaram o primeiro estudo europeu, duplo-cego, controlado, multicntrico,
que incluiu 213 adultos com DA, no qual constatou
reduo de 85% na pontuao da gravidade da doena aps trs semanas de tratamento com tacrolimo.
Em 1998, Boguniewicz realizou estudo multicntrico
em 180 crianas na faixa etria de 7 a 16 anos, encontrando eficcia de 67% a 75% no grupo que utilizou
tacrolimo, em comparao com o placebo.
Seu uso est indicado para tratamento de DA de
grau moderado a grave, em pacientes maiores de 2
anos. A indicao nas formas mais acentuadas de dermatite atpica decorre da boa penetrao e da potncia.
Seu uso deve ser evitado em DA infectada, qualquer tipo de infeco cutnea e/ou sistmica ativa,
neoplasias, gravidez e lactao, pacientes que tenham
recebido imunizao com vacinas nos 15 dias anteriores ao incio do tratamento e menores de 2 anos de
idade.
2.4. PIMECROLIMO
O pimecrolimo (SDZ ASM 981) macroldeo derivado da ascomicina quimicamente modificado, com
peso molecular de 810Da. A ascomicina foi isolada,
no incio dos anos 60, do produto da fermentao do
Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus.
Diferentemente da ciclosporina e do tacrolimo, o
pimecrolimo em creme foi desenvolvido especialmente
para o tratamento das doenas inflamatrias da pele,
particularmente a DA, sendo virtualmente inativo nos
modelos de transplante.
Est indicado na DA de grau leve a moderado, durante o tempo necessrio para o controle das leses

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

127

C ap t u l o 10
cutneas, podendo ser aplicado em crianas a partir
dos 3 meses de idade. Nos EUA, no entanto, foi liberado a partir dos 2 anos de idade.
No deve ser aplicado em reas com infeco cutnea bacteriana ou viral ativa. No existem dados suficientes em relao ao seu uso durante a gravidez e
a lactao, portanto s recomendamos a prescrio
quando os benefcios para a me forem maiores do
que o risco para o feto, sendo aconselhado interromper o uso durante a lactao ou suspender a prpria
lactao se for imprescindvel manter o uso da medicao.
O pimecrolimo tem apresentao em creme, na
concentrao de 1%, devendo ser aplicado duas vezes
ao dia em camada fina sobre a pele afetada. Pode ser
usado em reas sensveis como face, plpebras, regio
cervical e dobras da pele. Aps a resoluo das leses
a medicao deve ser interrompida, sendo novamente
utilizada aos primeiros sinais ou sintomas da DA. Caso
as leses persistam por mais de seis semanas a teraputica deve ser reavaliada.
2.5. MECANISMO DE AO
Para entendermos como agem os inibidores tpicos
da calcineurina, pimecrolimo e tacrolimo, assim como
outros imunomoduladores, precisamos conhecer o
mecanismo de ativao dos linfcitos T. A ligao do
antgeno ao receptor de clulas T (TCR) na membrana
deste leva ativao de duas vias: da fosfolipase C e
diacilglicerol. Outros estmulos, tais como superantgenos e auto-antgenos, tambm ativam essas vias. A
via do diacilglicerol, por sua vez, atravs de vrias enzimas, formar no ncleo do linfcito T o fator nuclear
de clulas T ativadas nuclear (NF-ATn). A via da fosfolipase C clcio-dependente e resultar na formao
do complexo calmodulina-calcineurina. A calcineurina
fosfatase responsvel pela defosforilao do fator
nuclear de clulas T ativadas citoplasmtico (NF-ATc).
Essa defosforilao propiciar a entrada do NF-ATc no
ncleo do linfcito T, que se combinar com o NF-ATc
para levar o sinal para o RNA para a transcrio dos
genes para a secreo das citocinas (IL-2, gama IFN
para Th1, IL-4, IL-5, IL-13 para Th2). Toda essa seqncia est detalhada na Figura 3.

128

Quando aplicados na pele, os inibidores tpicos da


calcineurina modulam as repostas do sistema imune
local. Por ter similaridade estrutural, os dois compostos
bloqueiam o mesmo receptor celular nos linfcitos T.
Bloqueiam tambm a enzima calcineurina, que vital
para o incio da ativao das clulas T. Esses compostos
atuam tambm em outras clulas inflamatrias, como
clulas de Langerhans, mastcitos e basfilos.
Os inibidores tpicos da calcineurina tm um modo
de ao mais seletivo do que os corticosterides. Estes se
ligam aos receptores citoplsmicos e formam complexos
que penetram no ncleo das clulas e interagem com
elementos de resposta-glicocorticosterides (GREs) alterando a transcrio de numerosos genes. Como os GREs
esto presentes em muitos genes diferentes que so expressos em vrias clulas, os corticosterides apresentam
efeitos amplos. Alm disso, o complexo receptor-corticosteride inibe direta e indiretamente a atividade de vrios fatores de transcrio, incluindo o complexo de protena ativada, o fator nuclear de clula T ativada (NFAT)
e o fator nuclear (NF)B. Esses fatores de transcrio so
envolvidos na induo da expresso de citocinas e outros
processos celulares. Conseqentemente, os corticosterides tm efeito em vrias clulas, incluindo componentes
do sistema imune, fibroblastos e clulas endoteliais.
Os inibidores tpicos da calcineurina so muito
mais seletivos. Atuam nos linfcitos T da pele (principalmente CD4), unindo-se s imunofilinas (macrofilina
12, tambm denominada protena FK-BP12) e formando um complexo molecular com elas. Este inibe de
forma competitiva a atividade da enzima calcineurina,
um fosfato que sofre ativao somente quando se une
ao clcio e calmodulina. A inibio da calcineurina
previne a ativao do NFAT, que por sua vez bloqueia a
transcrio do gene de codificao de citocinas. Desse
modo no ativado o gene responsvel pela liberao
das IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, TNF- e IFN- que
desempenham papel importante na resposta imune
da DA, conforme vimos no captulo de fisiopatologia.
Desse modo, os inibidores tpicos da calcineurina impedem a ativao das clulas T e suprimem a liberao
das citocinas pr-inflamatrias (Figura 4).
Estudos in vitro sugeriram que os inibidores tpicos
da calcineurina atuam tambm em outras clulas envolvidas na patognese da DA.

D e r m a t it e at pica Im uno mod ul ad o r es e im u no s s u pr e ss o r e s s is t m i co s e t p ic o s

C a p t u l o 10
Ag/MHC
Complexo TCR/CD3

Linfcito T
Fosfolipase C

Tirosina quinase
Diacilglicerol

IP3

Ca2+

Citoplasma

Proteinoquinase C

Calmodulina
Complexo calmodulinaB calcineurina A, B

Ncleo
NF-ATn

P NF-ATc
Transcrio dos genes das citocinas Th1 e Th2

Figura 3 Mecanismo molecular de ativao dos linfcitos T. A interao do peptdio antignico


apresentado pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC classe II) com o receptor de
linfcito T inicia o processo. Sinais de ativao levam a aumento do clcio intracelular e induzem
a sntese da subunidade nuclear do fator nuclear de clulas T ativadas (NF-ATn). O clcio livre
elevado na clula liga-se calmodulina, que por sua vez liga e ativa a calcineurina, uma protena
fosfatase. A calcineurina provoca a desfosforilao do fator nuclear de clulas T ativadas citoslico (NF-ATc), permitindo sua translocao para o ncleo. O NF-ATc liga-se ao NF-ATn no ncleo,
o que leva transcrio gentica de numerosas citocinas, incluindo fator de necrose tumoral alfa
e interleucinas 2, 3 e 4

Estudos demonstraram que o tacrolimo inibe a degranulao e a sntese de mediadores pr-inflamatrios


dos mastcitos, bloqueando a liberao de histamina
e alterando a expresso de molculas funcionalmente
importantes. A capacidade das clulas de Langerhans
em ativar clulas T alterada, havendo reduo na expresso de receptores IgE de alta afinidade (FCRI) e
diminuio da capacidade de apresentao de antgenos por parte dessas clulas dendrticas.
Por sua vez, o pimecrolimo atua nos mastcitos
inibindo a liberao de substncias mediadoras, como
hexasominidase, triptase e histamina. Inibe tambm a
transcrio da citocina da fase tardia, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-). Tambm foi descrita a ao do
pimecrolimo na inibio da manifestao dos co-receptores CD134, CD137 e a manifestao de CD25 e

ICAM-1. O pimecrolimo no depleta as clulas de Langerhans, como ocorre com os corticosterides, nem
afeta o eixo hipotlamo-hipofisrio ou as glndulas
supra-renais.
Os inibidores tpicos da calcineurina no afetam
os fibroblastos nem a sntese de colgeno e, portanto,
no induzem a atrofia cutnea. No afetam o endotlio dos vasos sanguneos cutneos e por isso no produzem telangiectasias. No afetam os ceratincitos.
Sua absoro no cumulativa e at o momento no
foram relatados efeitos colaterais sistmicos.
2.6. ESTUDOS DE EFICCIA E SEGURANA
Os dados de eficcia e segurana do pimecrolimo
e do tacrolimo foram avaliados em mais de 18 mil pa-

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

129

C ap t u l o 10
Alrgeno

Pimecrolimo
Tacrolimo

C.L.
MHC
TCR/CD3

Ca+

Linfcito T

Calcineurina

Macrofilina 12

Figura 4 Mecanismo
de ao dos inibidores
tpicos da calcineurina.
O bloqueio da calcineurina fosfatase impede
a desfosforilao do
NF-ATc, impossibilitando
sua entrada no ncleo
e a transcrio para a
secreo das citocinas do
linfcito T

Calmodulina ativada
Calcineurina
fosfatase
Desfosforilao

NF-ATc

cientes com dermatite atpica. Excelente reviso sistemtica desses estudos foi realizada pelo grupo de
trabalho europeu em dermatite atpica(2).
Os ensaios clnicos com os dois agentes comprovaram que pimecrolimo e tacrolimo so bem tolerados
e propiciam benefcios clnicos substanciais no tratamento da DA. O efeito colateral mais comum associado aos dois agentes ardor e sensao de queimao
leve a moderada no local de aplicao, geralmente
transitria e no interferindo com o tratamento. Este
efeito mais comumente observado com o tacrolimo.
Esse efeito decorrente da prpria perda de barreira
da pele atpica. A melhora desses sintomas, observada em poucos dias de tratamento, fruto da recuperao da barreira lesada. Para minimizar o ardor
recomendamos a aplicao de creme hidratante antes
dos imunomoduladores tpicos, principalmente nos
primeiros dias de tratamento.
Ambos previnem os surtos e so associados a melhora progressiva e duradoura dos sinais e sintomas
da DA em longo prazo. No entanto, apresentam diferena em eficcia. Ambos so eficazes na DA leve
e moderada, mas apenas o tacrolimo efetivo na DA
grave. Juntos so efetivos em todo o espectro da do-

130

Blo

FK-BP-12

eio
qu

Complexo

NF-ATn
NF-ATc

NF-AT
XXXXXXXXXX

DNA

Transcrio do genes das


citocinas Th2/Th1

ena (leve, moderada e grave) e parecem controlar os


surtos da doena em longo prazo (Figura 5).
No Brasil tivemos oportunidade de participar de
estudo multicntrico internacional para avaliar a eficcia e a segurana do pimecrolimo tpico na dermatite
atpica leve de crianas. Os resultados mostraram superioridade em relao ao placebo em seis semanas de
seguimento, com bom perfil de segurana. Nas Figuras 6 e 7 observamos a melhora de uma das crianas
envolvidas nesse estudo.
Os inibidores tpicos da calcineurina proporcionaram a soluo para alguns aspectos desafiantes da DA,
tais como:
tratamento em crianas;
pacientes com fobia ao corticide;
regies sensveis como face, plpebras, pescoo e
flexuras, regies de constante atividade da doena.
A eficcia e a segurana do tacrolimo tpico em
curto e longo prazos no tratamento da DA em crianas com mais de 2 anos de idade foi comprovada em
estudos multicntricos publicados na literatura cientfica. Naqueles de curto prazo foi constatada melhora
na primeira semana de tratamento, com diminuio
do eritema e do prurido. A absoro do medicamento

D e r m a t it e at pica Im uno mod ul ad o r es e im u no s s u pr e ss o r e s s is t m i co s e t p ic o s

C a p t u l o 10
Atividade da dermatite atpica
Leve

Moderada

Grave

Classe III

Classe II

Classe I

Tacrolimo

Pimecrolimo

tudos de curto e longo prazos. Pacientes de 3 meses


de idade at a idade adulta obtiveram melhora significativa das leses e do prurido em pesquisas realizadas
variando de trs semanas a um ano. A diminuio do
prurido ocorreu a partir do terceiro dia de tratamento.
Os estudos comparativos de pimecrolimo com placebo, com durao de um ano, constataram que a droga
diminuiu o nmero de surtos e a necessidade de utilizao de corticosterides tpicos.
Recentemente muita controvrsia surgiu com a
posio do FDA (rgo que controla o uso de medicamentos e alimentos nos EUA) recomendando que se

Eficcia

Figura 5 Comparao da eficcia do tratamento da DA


com os inibidores da calcineurina e as diferentes classes de
corticosterides

diminui com a melhora das leses e no houve efeitos


colaterais sistmicos. Estudos de longo prazo em adultos e crianas tambm no demonstraram ocorrncia
de efeitos colaterais sistmicos.
Alm da eficcia, o potencial txico do pimecrolimo
tambm foi bem estudado. Estudos de dermotoxicidade no demonstraram irritao cumulativa, potencial
sensibilizante, fototoxicidade ou fotoalergia.
Foram realizadas pesquisas em crianas e adultos, determinando os nveis sricos de pimecrolimo com aplicao tpica duas vezes ao dia por perodos de pelo menos
trs semanas em pacientes com DA extensa (com at
92% da superfcie corprea afetada), tendo sido encontradas baixas concentraes sricas (0,1 a 2,6ng/ml).
Todas evidncias apontaram que o pimecrolimo
bem tolerado em todos os grupos etrios (lactentes
de 3 a 23 meses, crianas de 2 a 17 anos e adultos)
com DA de intensidade leve a moderada, sem efeitos
sistmicos clinicamente relevantes.
Os efeitos adversos mais freqentes foram reaes
locais na rea de aplicao, como ardor e sensao de
queimao local (Tabelas). Esses sintomas foram de
intensidade leve a moderada e de durao transitria,
desaparecendo com a continuidade da aplicao.
O pimecrolimo a 1% em creme comprovou ser
eficaz no tratamento da DA leve e moderada em es-

Figura 6 Antes do tratamento. Notar as leses na face

Figura 7 Melhora
das leses da face
aps oito dias de
uso de pimecrolimo

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

131

C ap t u l o 10
Tabela

Incidncia de eventos adversos em estudos de 12 meses com tacrolimo e pimecrolimo


Tacrolimo 0,1% ungento

Pimecrolimo 1% creme

Adultos
n = 316

Crianas
(2-15 anos)
n = 255

Adultos
n = 328

Crianas
(2-17 anos)
n = 272

Ardor

47

26

26

Prurido

25

25

Alergia

22

15

NS

NS

Influenza

22

35

12

15

Infeco

14

NS

NS

Eritema

12

Herpes simples

12

Foliculite

11

Piodermite

11

11

Cefalia

10

18

25

Asma

16

Faringite

10

Tosse

15

16

Febre

18

12

NS

NS

26

11

NS

NS

14

Eventos adversos

Nasofaringite
Bronquite
Reao local

Adaptado de European Working Group on Atopic Dermatitis. Br J Dermatol 2004; 151(Suppl. 70): 3-27.

colocasse aviso na embalagem desses produtos quanto ao risco aumentado de cncer de pele e linfomas.
Isso ocorreu devido a alguns casos isolados relatados
e estudos realizados em animais de laboratrio com
doses 27 vezes maiores de pimecrolimo oral induzindo
linfoma. Em reviso de todos as publicaes e relatos
de neoplasias ocorridos em pessoas em uso de imunomoduladores tpicos, a incidncia foi menor do que a
esperada para aquela faixa etria na populao geral.
Vrias sociedades mdicas, incluindo a europia e a
Academia Americana de Dermatologia manifestaramse contrrias posio do FDA, pois at o presente

132

momento no h evidncias de qualquer risco aumentado de neoplasias em doentes usando imunomoduladores tpicos. Alguns estudos j esto sendo realizados na tentativa de elucidar essa questo.
Um estudo recente (2004), randomizado, duplocego, realizado em 19 centros nos Estados Unidos,
comparou pimecrolimo 1% com tacrolimo 0,03%
no tratamento de crianas entre 2 e 17 anos com
dermatite atpica moderada. A populao escolhida para o estudo e a concentrao das medicaes
utilizadas representaram exatamente a situao em
que a indicao dos dois produtos superponvel:

D e r m a t it e at pica Im uno mod ul ad o r es e im u no s s u pr e ss o r e s s is t m i co s e t p ic o s

C a p t u l o 10
dermatite atpica moderada e tacrolimo na concentrao de 0,03% para uso na infncia. Essa talvez
seja a nica situao na qual possvel fazer uma
comparao entre os dois inibidores da calcineurina,
pois so produtos com potncias distintas e indicados para diferentes intensidades das leses de DA
(pimecrolimo: DA leve a moderada; tacrolimo: DA
moderada a grave); porm importante ressaltar que
a diferena nos veculos (pimecrolimo creme e tacrolimo ungento) tambm interfere nos resultados de
acordo com a fase evolutiva das leses (aguda, subaguda ou crnica).
Participaram do estudo 141 pacientes (pimecrolimo: n = 71; tacrolimo: n = 70), que utilizaram uma
das medicaes duas vezes ao dia durante seis semanas. Os resultados obtidos demonstraram que no
quarto dia de uso as reaes nos locais da aplicao
foram menos freqentes e de menor durao nos
pacientes que utilizaram pimecrolimo do que nos
que aplicaram tacrolimo. A incidncia de eritema/
irritao foi de 8% dos casos tratados com pimecrolimo contra 19% dos casos tratados com tacrolimo. Esses resultados esto de acordo com os dados
prvios da literatura. Nesses pacientes a durao
do eritema/irritao durante 30 minutos tambm
foi menor no grupo usando pimecrolimo (0%) em
comparao com tacrolimo (85%). Prurido foi relatado em 8% dos pacientes usando pimecrolimo e
20% dos pacientes usando tacrolimo. A incidncia
de queixa de calor ou queimao no local de aplicao foi similar nos dois grupos, porm a durao
da queixa por 30 minutos s se verificou no grupo
utilizando tacrolimo. A avaliao da facilidade de
aplicao foi feita pelo paciente, sendo considerada
excelente ou muito boa em 76% dos pacientes do
grupo pimecrolimo versus 59% do grupo tacrolimo.
A eficcia foi similar nos dois grupos na avaliao do
43 dia. Os dois tratamentos foram bem tolerados,
sem eventos adversos inesperados.
A concluso do estudo foi que o pimecrolimo creme a 1% tem melhores atributos de formulao e
tolerabilidade no local de aplicao do que o tacrolimo ungento 0,03%; as duas drogas so similares
na eficcia e segurana global quando utilizadas em
crianas com dermatite atpica moderada.

Em publicao tambm comparativa dos dois produtos publicada por Paller et al. recentemente foram
analisados trs estudos, sendo dois com crianas e
um com adultos. Um dos estudos incluiu casos de
leve a grave em crianas, enquanto os outros, de moderado a grave. O perfil de segurana foi comparvel
e a eficcia maior ocorreu no grupo tacrolimo. No
entanto, devemos salientar que foi utilizado tacrolimo pomada a 0,1%, mesmo em crianas, nos casos
considerados leves. Sendo assim, no consideramos
os grupos de tratamento comparveis, pois nessa
concentrao era de se esperar maior eficcia do tacrolimo. Alm disso, lembramos que em crianas a
indicao de tacrolimo pomada 0,03%.
2.7. INTERAES MEDICAMENTOSAS
Estudos formais de interao de drogas ainda no
foram realizados. Com base na mnima absoro do
pimecrolimo acredita-se que sua interao com drogas administradas sistemicamente seja de ocorrncia
improvvel. No entanto, recomenda-se cautela no uso
em pacientes que esto tomando drogas inibidoras do
CYP3A e possivelmente do CYP3A4 e bloqueadores
do canal de clcio (Figura 8).
Os inibidores tpicos da calcineurina constituem
nova opo teraputica eficaz e segura no tratamento
da dermatite atpica, sendo a primeira opo teraputica, em 50 anos, para a utilizao de corticosterides.

INTERAES MEDICAMENTOSAS
Inibidores fortes da isoenzima CYP3A
Cetoconazol, itraconazol, fluconazol
Inibidores da isoenzima CYP3A4
Eritromicina
Cimetidina
Bloqueadores do canal de clcio

Figura 8 Interaes medicamentosas com os inibidores


tpicos da calcineurina

D e r m atit e a t p ica I mun om o du la do r e s e im u n o s su p r es s o r e s s is t m ic o s e t pic os

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C a p t u l o 11

Tratamentos alternativos
Mario Cezar Pires
Luciana Valentini de Melo Cesarini

1. INTRODUO
Como toda doena crnica, a DA tem diversos tratamentos, alguns bem indicados, outros especulativos,
visando o seu controle. crescente no mundo todo a
busca de alternativas teraputicas procurando o melhor controle da doena. Vrios estudos avaliaram formas alternativas de tratamento da DA. Simpson, Basco e Hanifin recentemente pesquisaram em populao
americana, atravs de questionrios, as vrias formas
teraputicas experimentadas por doentes com dermatite atpica. Os autores aplicaram o questionrio a indivduos com menos de 15 anos de idade. Na Tabela
observamos os tratamentos mais freqentes.
Tabela

Tratamentos alternativos para dermatite atpica


Nmero de
respostas

%
(n = 29)

Vitaminas/
suplemento diettico

17

56,6

Cremes de ervas

10

34,5

Naturopatia

31

Ervas chinesas

20,7

Homeopatia

17,2

Hipnose

10,3

Massagem

10,3

Acupuntura

10,3

Biofeedback

3,4

Tratamento

Os principais motivos que levaram os doentes a


procurar outras modalidades de tratamento foram:
1. tentar outras opes;
2. frustrao com a cronicidade da doena;
3. falha de resposta com tratamento tradicional;
4. busca de cura e no de alvio;
5. medo de corticosterides;
6. procura de segunda opinio;
7. insatisfao com o mdico;
8. outros.
Do total de indivduos entrevistados somente 23%
sentiram melhora atribuda ao uso do mtodo alternativo. As principais causas para abandono desses tratamentos alternativos foram:
ausncia de resposta com teraputica alternativa
(55,2%);
falta de cobertura pelo plano de sade (17,2%);
tratamento dispendioso (13,8%);
teraputica difcil (6,9%);
reao ruim (3,4%);
outros (3,4%).
J Berumen et al., na Espanha, em pesquisa semelhantes mas abordando as doenas alrgicas de modo
geral, concluiu que a homeopatia era o tratamento alternativo mais procurado.
Abordaremos algumas dessas modalidades teraputicas.
2. HOMEOPATIA
A homeopatia teraputica clnica que procura
entender o adoecimento do paciente dentro de uma

D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos

137

C ap t u l o 11
perspectiva global e integrativa. Para tanto preconiza a
valorizao do senso de observao de aspectos fsicos
e psquicos ligados ao doente, caracterizando-se por
teraputica individualizada.
A despeito dos tratamentos convencionais efetivos
preconizados pelos dermatologistas, a prevalncia da
dermatite atpica (DA) continua a crescer no mundo
inteiro, persistindo na fase adulta em cerca de dois
teros dos casos, segundo alguns estudos, sem que o
doente consiga cura completa.
Paralelamente a essa realidade est ocorrendo em
todo o mundo aumento da procura por prticas noconvencionais de tratamento; entre elas a homeopatia
se destaca junto aos portadores de doenas cutneas
crnicas.
Trabalhos retrospectivos mostraram que uma das
principais motivaes que fizeram o paciente com DA
buscar outras formas de terapia foi a ausncia de resultados satisfatrios com o tratamento convencional,
seguida pelo efeito adverso das drogas utilizadas e a
necessidade de melhor relao mdico/paciente dentro de abordagem mais humana e integrativa.
Levando-se em considerao que esta forma de terapia vem sendo utilizada com resultados satisfatrios
e que grande parte dos dermatologistas ainda desconhecem os conceitos bsicos da homeopatia, a maior
aproximao entre as duas modalidades pode ser til,
com a vantagem de incorporao de novos conceitos
e ampliao dos recursos teraputicos disponveis.
2.1. ESTIMATIVAS
A homeopatia utilizada fora do Brasil em vrios
outros pases, destacando-se Alemanha, Frana, Portugal, Blgica, Holanda, Inglaterra, Argentina e ndia.
Como especialidade mdica foi reconhecida no
Brasil em 1980, pelo Conselho Federal de Medicina
(CFM), com crescente nmero de especialistas a cada
ano, sendo utilizada na rede pblica desde 1988.
ensinada em cursos de especializao lato sensu
com durao de trs anos, estando atualmente incorporada a projetos de ensino mdico em 11 faculdades
de medicina no pas. J ensinada aos alunos de graduao como disciplina optativa em algumas escolas
mdicas, como Universidade de So Paulo (SP), Univer-

138

sidade Federal de So Paulo (SP), Universidade Federal


de Uberlndia (MG), Universidade Federal do Rio de
Janeiro (RJ), Universidade Federal da Paraba (PB), alm
de instituies internacionais.
2.2. PRINCPIOS E FUNDAMENTOS
A homeopatia, palavra de origem grega (homeos =
semelhante e pathos = doena ou sofrimento), modalidade teraputica praticada h mais de duzentos
anos, tendo como fundador o mdico alemo Christian Friedrich Samuel Hahnemann (1755-1843), no
final do sculo 18.
Hahnemann props que o adoecimento estaria
vinculado predisposio (ligada, segundo Maffei, a
fatores hereditrios, constitucionais e genotpicos) e
disposio ou suscetibilidade ao adoecimento, que estaria diretamente ligada ao desequilbrio do que chamou de energia ou fora vital.
Acreditava que os medicamentos homeopticos
conseguiriam equilibrar de forma dinmica essa energia, atuando na suscetibilidade individual do enfermo
a fim de que este, apesar das noxas ou agresses externas a que fosse submetido, conseguisse manter-se
em bom estado de sade.
Nos pacientes com DA, acredita-se que o tratamento seja capaz de diminuir a susceptibilidade alrgica
dos doentes, com diminuio da reatividade inflamatria aos diversos agentes exgenos (fsicos e psquicos) desencadeantes ou agravantes da doena.
Hahnemann fundamentou a homeopatia com
princpios bsicos que do suporte sua tcnica teraputica:
1. princpio da similitude, no qual um determinado medicamento teria a capacidade de curar sintomas, tanto
da esfera fsica quanto da psquica, desde que sintomas semelhantes queles surgidos quando o mesmo
medicamento foi experimentado pelo indivduo sadio;
2. experimentao no homem sadio, em que por meio
da administrao dessas substncias aos experimentadores sadios, todos os sintomas surgidos tanto da
esfera psquica como da fsica eram detalhadamente
catalogados;
3. utilizao de medicamento dinamizado. Os medicamentos utilizados tm uma farmacotcnica especfi-

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s

C a p t u l o 11
ca, em que a substncia medicinal diluda e agitada
sucessivamente, transferindo hipoteticamente ao solvente informaes prprias dessa substncia, tanto do
plano fsico como do psquico. Tal tcnica tambm recebe o nome de ultradiluio, diluio ultramolecular
ou UHD (ultra high dilution), uma vez que alguns medicamentos ultrapassam a concentrao equivalente a
1023M (nmero de Avogadro);
4. utilizao de medicamento nico. Hahnemann preconizava a utilizao de um medicamento por vez, que
poderia ser substitudo conforme a necessidade, no
sendo aconselhvel o uso concomitante de muitos
destes.
Hahnemann props uma relao de semelhana
entre duas doenas: a natural, que se pretende curar,
que diz respeito queixa clnica, e a artificial, produzida pelo medicamento empregado, de carter mais
forte que a natural.
Os sintomas das doenas artificiais so aqueles produzidos durante as experimentaes em indivduos sadios. Na prtica clnica, uma vez identificada semelhana
entre os sintomas do doente (doena natural) e aqueles
despertados por determinado medicamento homeoptico (doena artificial), este estaria indicado ao paciente
com a finalidade de atenuao ou cura da doena.
O conjunto dos sintomas obtidos na experimentao de determinada substncia medicinal recebe o
nome de patogenesia.
Atravs do princpio dos semelhantes a homeopatia prope a aproximao do ser humano natureza,
resgatando atravs das patogenesias estudadas estados de desequilbrios semelhantes ao do homem, caracterizando-se por embasamento experimental.
Na poca de Hahnemann e nos anos posteriores
foram estudadas e classificadas dezenas de substncias que permitiram a elaborao da Matria Mdica
Homeoptica, catlogo das manifestaes obtidas pela
experimentao das drogas em indivduos sadios.
Diferentemente dos mtodos convencionais utilizados na avaliao farmacolgica das drogas, as experimentaes homeopticas foram conduzidas apenas
em seres humanos, pois os sintomas despertados no
animal nem sempre so aplicveis ao homem, principalmente no que se refere aos mentais, de especial
interesse na abordagem homeoptica.

Aqui observamos a sensibilidade do indivduo manifestada pelo efeito primrio da substncia medicinal,
revelando os sintomas peculiares da mesma, ou seja,
os sintomas so despertados por esta mas pertencem
ao experimentador, sua suscetibilidade.
A escolha de indivduos sadios foi preconizada pois
tem a vantagem de poder incluir efeitos psicolgicos
e biolgicos das substncias nas pessoas. Tais efeitos
sero comparados no doente para que se possa escolher o medicamento homeoptico mais prximo do
seu perfil sintomatolgico.
Nos dias atuais, anualmente novas substncias so
experimentadas e outras reexperimentadas em vrios
pases do mundo. Utiliza-se no Brasil o modelo do Protocolo de Experimentao Patogentica em Humanos,
proposto pela Comisso de Pesquisa da Associao
Mdica Homeoptica Brasileira, que normatiza metodologia duplo-cego, com diferentes dinamizaes
em experimentadores voluntrios, aps passarem por
exames clnicos e laboratoriais, onde so utilizadas
substncias com propriedades fsico-qumicas bem conhecidas.
Hahnemann progressivamente alcanou nveis
muito altos de diluio e paradoxalmente foram essas
diluies serialmente agitadas que conferiram maior
poder teraputico.
Portanto, as diminutas doses homeopticas no
so resultado apenas da diluio do princpio ativo,
mas resultam desta agitao ou sucusso da mistura.
A este processo de diluio seguida de agitaes seriadas d-se o nome de dinamizao (dynamos, do grego
fora) ou doses infinitesimais ou ultramoleculares.
2.3. MEDICAMENTO: FARMACOTCNICA
Segundo a farmacopia homeoptica brasileira,
medicamento homeoptico toda apresentao farmacutica ministrada segundo o princpio da similitude, com finalidade preventiva ou teraputica, obtida
pelo mtodo de diluies seguidas de sucusses e/ou
trituraes sucessivas.
A produo do medicamento homeoptico obedece a tcnicas rgidas de elaborao por profissional
farmacutico devidamente habilitado com formao
especfica na rea.

D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos

139

C ap t u l o 11
As escalas utilizadas no preparo do medicamento
homeoptico indicam a proporo entre o soluto e
o solvente na diluio. Essa proporo constante a
cada passo, nas diluies subseqentes.
A escala centesimal hahnemanniana (CH) a mais
aceita e utilizada no mundo todo, por sua transparncia, fcil reproduo e eficcia. Na primeira dinamizao, ou CH1 (102M), temos a diluio de uma
parte do insumo ativo em noventa e nove (99) partes
do insumo inerte imprimindo-se mistura 100 sucusses. Obtm-se a potncia CH2 (10-4M) utilizando-se
uma parte da soluo CH1 + 99 partes de solvente,
imprimindo a cada passagem o movimento de 100
sucusses, obtendo-se assim, dinamizaes sucessivas.
A partir da dinamizao CH12 (10-24M), o nmero de molculas no solvente ultrapassa o nmero de
Avogadro (10-23), indicando que praticamente inexistiriam molculas do soluto original na medicao.
Os medicamentos de uso interno esto disponveis
nas formas slidas (glbulos, microglbulos, tabletes,
p e comprimidos) ou na forma lquida (gotas, dose
nica e solues).
Os preparados homeopticos so produzidos em
sua maioria por medicamentos de origem vegetal,
em segundo lugar aqueles de origem mineral e, em
menor parcela, os de origem animal.
Torna-se oportuno ressaltar que a homeopatia
difere da fitoterapia universalmente conhecida, que
emprega doses ponderais (ex.: as ervas chinesas utilizadas no tratamento da DA) com indicaes e forma
de preparo diversos da homeopatia, ocorrendo apenas a diluio da tintura-me que no submetida
s agitaes seriadas ou dinamizao, portanto no
sendo indicada por suas propriedades patogenticas,
mas somente por suas propriedades ponderais fsicoqumicas.
2.4. LINHAS DE INVESTIGAO: ENSAIOS
CLNICOS
Pela impossibilidade de comprovar a presena de
substrato material nas altas diluies homeopticas,
acima de 12CH (10-24M), ou seja, acima do nmero
de Avogadro, o que vai contra as leis da farmacologia

140

moderna, a comunidade cientfica atual tende a conferir-lhe efeito placebo.


Entretanto, entre as metanlises realizadas para
avaliao estatstica dos ensaios clnicos que utilizam
medicamentos homeopticos nos ltimos anos, concluiu-se que as aes dos tratamentos homeopticos
eram diferentes do efeito placebo, o que implicaria
na necessidade de se elucidar o mecanismo de tal
teraputica, o que equivale a dizer que a homeopatia
digna de pesquisa cientfica.
No cenrio cientfico atual, teorias inovadoras tm
surgido, com variadas linhas de pesquisa em todo o
mundo, possibilitando grande avano na caracterizao do fenmeno homeoptico. Esses estudos envolvem avanos na concepo fsico-qumica da gua,
trabalhos experimentais com ultradiluies e seu
efeito sobre os seres vivos e o sistema imunolgico,
pesquisas de ponta no campo da hereditariedade,
biologia molecular e mecnica ondulatria.
Entre as vrias propostas para compreenso do fenmeno homeoptico, destaca-se uma desenvolvida
por pesquisadores franceses no final da dcada de
1990, baseada na compreenso dos sistemas vivos
obtida atravs de vrios resultados experimentais,
utilizando-se diluies, homeopticas ou no, cuja
base principal o conceito de informao e seu papel
na homeostase.
Assim a informao homeoptica recebida pelo
corpo exerceria papel de significante biolgico, capaz
de gerar modificaes fisiolgicas aps sua elaborao pelo organismo, sugerindo que o mesmo seja capaz de receber informaes no-moleculares atravs
de substncias altamente diludas e dinamizadas e
responder prontamente atravs de efeitos biolgicos
definidos.
Os autores dessa proposta, respaldados pela experincia clnica dos homeopatas, acrescentam ainda
que perante um mesmo estmulo homeoptico poderemos ter reaes orgnicas diferentes, dependendo
do estado prvio do organismo que recebeu a informao, o que em parte poderia justificar a dificuldade na obteno de resultados homogneos ou reprodutveis em protocolos clnicos e experimentais. Essas
observaes corroboram a necessidade da adaptao
dos protocolos de pesquisa ao modelo homeoptico,

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s

C a p t u l o 11
que seriam baseadas nos sintomas individuais do paciente, reveladas durante a anamnese clnica, e no
somente no diagnstico clnico, como preconiza a
medicina convencional.
Na rea da dermatologia vrios autores, nacionais
e internacionais, abordaram os princpios envolvidos
na teraputica homeoptica, bem como suas diversas aplicaes nas doenas cutneas, incluindo a DA.
Esses estudos geralmente foram retrospectivos ou
citaes de casos isolados, sendo ainda escassos os
trabalhos controlados envolvendo a homeopatia em
doenas da pele.
2.5. ABORDAGEM TERAPUTICA
O principal objetivo da teraputica convencional na
DA a interferncia ou inibio de mecanismos imunolgicos indutores da resposta inflamatria local, o
que parece insuficiente em longo prazo para prevenir
as recidivas do quadro clnico, sugerindo possivelmente que mecanismos subjacentes leso cutnea que
originaram o processo no esto sendo abordados ou
removidos nessa forma de terapia.
Dentro da viso homeoptica, a alterao cutnea
pode ser entendida como a ponta de um iceberg: visvel aos olhos, mas que oculta desequilbrios mais profundos que devero ser igualmente abordados. Aqui
a cura da doena ou o desaparecimento do sintoma
local em si no significam necessariamente a cura do
doente, pois ele pode permanecer to ou mais vulnervel que antes.
O sintoma local ser parte de um conjunto mais
amplo que faz parte de uma linguagem corporal individualizada.
A tomada do caso em homeopatia requer tcnica
semiolgica especfica, onde o mdico seleciona sintomas relevantes da histria, constituindo a totalidade
sintomtica do caso a partir da qual so determinados
os possveis medicamentos a serem prescritos.
A ao do medicamento homeoptico constitucional indicado na abordagem das doenas crnicas,
com ao mais ampla e profunda, pode muitas vezes
ser facilitada pela associao ou pela utilizao prvia
de medicamentos adjuvantes, visando ao orgnica
mais especfica, conhecidos como drenadores, utiliza-

dos em baixas dinamizaes, com o intuito de minimizar a possibilidade de exacerbao do quadro clnico,
situao esta observada em alguns casos, sobretudo
no incio da teraputica.
As dermatoses agudas, subagudas ou agudizadas
de doenas crnicas podem ser abordadas com medicaes homeopticas episdicas, de ao geralmente
circunscrita pele para alvio sintomtico.
No incio do tratamento das doenas cutneas, segundo a experincia de vrios autores, so recomendadas dinamizaes ou potncias baixas como a CH6
ministradas uma vez ao dia, sendo progressivamente
aumentadas.
Os cuidados locais, hidratao da pele e orientaes gerais na DA so os mesmos da abordagem convencional.
A seguir so descritos, para exemplificao, alguns
perfis sintomatolgicos caractersticos de alguns medicamentos utilizados no tratamento de doenas crnicas pertencentes aos trs reinos da natureza: vegetal,
animal e mineral.
importante enfatizar que os medicamentos abaixo descritos, bem como vrios outros homeopticos,
apresentam centenas ou milhares de sintomas catalogados nas matrias mdicas, sendo aqui descritos
apenas os da totalidade caracterstica para cada um
deles, com o intuito de facilitar o reconhecimento de
sua natureza essencial.
I) Pulsatilla nigricans (medicamento de origem vegetal)
Planta da famlia das ranunculceas originando flor de
caule flexvel.
Psiquismo:
necessidade excessiva de afeto;
docilidade, criana afetuosa que procura mais receber do que dar;
tmida, gentil, raramente agressiva, amor pelos animais;
emotiva e hipersensvel ao ambiente, ruboriza facilmente;
egosmo, possessividade, cimes;
doente aps uma alegria muito grande;
tristeza, chora facilmente, alternncia entre riso e
choro;

D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos

141

C ap t u l o 11
melhora pelo consolo e pelo choro;
caprichosa, manipuladora afetiva;
lentido, indolncia, averso pelos esportes e competies.
No plano fsico:
pioram fisicamente no calor ou em lugares abafados
ou com vento;
dispepsia e averso por alimentos gordurosos;
ausncia de sede, notvel nos estados febris;
melhoram ao ar livre e frio ou por aplicaes frias
na pele.
II) Sepia succus (medicamento de origem animal)
a tinta escura proveniente do molusco cefalpode,
que a expele para escurecer a gua em volta com o
propsito de defesa.
Psiquismo:
introverso;
inibio afetiva;
depresso, negativismo;
irritabilidade;
obsesso;
ansiedade.
No plano fsico:
desejos de alimentos cidos (ex.: vinagre) e de chocolate;
pioram beira-mar, durante as tempestades, pelos
banhos frios e na neve;
mulheres que pioram sintomas fsicos e mentais antes da menstruao;
melhoram por aplicaes quentes e pelo calor.
III) Phosphorus (medicamento de origem mineral)
Trata-se de metal inflamvel, flexvel, luminescente.
Psiquismo:
hipersensibilidade ao meio externo (rudos, sons,
msica, odores, etc.);
estado de humor em sintonia com as variaes climticas (excitado e animado no clima bom e, caso
contrrio, apagado, desanimado);
extrema labilidade de humor. Muda da paixo para
indiferena afetiva;
hipersensibilidade aos acontecimentos: ms notcias, agresses, sofrimento alheio, histrias ou filmes
de terror;

142

grande compassividade e inquietude pelo bem-estar


dos outros;
hiperafetuoso; adora dar e receber provas de afeto;
grande intuio, s vezes clarividncia;
pacfico, apaziguador, evita conflitos;
ansiedade desmedida com muitos medos (escuro,
tragdias, doenas, etc.).
No plano fsico:
desejo de sal e alimentos salgados;
agravam ao crepsculo, por atividade fsica e mental, pelas tempestades;
sede abundante por bebidas frias;
melhoram no escuro e por aplicaes frias na cabea e estmago;
sensao de queimao generalizada ou localizada;
tendncia a hemorragias (epistaxes, metrorragias,
hemoptise, hematria, prpura, etc.);
fome voraz. Se no comer, desmaia.
2.6. REAES DECORRENTES DO TRATAMENTO
HOMEOPTICO
O medicamento homeoptico pode, segundo Hahnemann e vrios autores, desencadear respostas orgnicas temporrias do quadro clnico, aps a administrao do mesmo. Sua ocorrncia relaciona-se com o
grau de acometimento da doena e com o estado de
vitalidade do doente.
As principais reaes orgnicas que se seguem ao
tratamento homeoptico e que geralmente indicam
resposta favorvel ao mesmo, caracterizam -se por:
exacerbao inicial dos sintomas da enfermidade
atual, sendo a intensidade e a durao variveis para
cada paciente e para cada tipo de enfermidade. Aps
administrarmos o medicamento causador de sintomas
semelhantes (doena artificial), numa intensidade maior
do que os sintomas do doente (doena natural), a agravao sobrevm como conseqncia do estmulo necessrio para despertar a reao vital de cura. Nesses casos,
mesmo sendo temporrio, devemos minimizar o tanto
quanto possvel os transtornos dessa fase ao doente;
retorno de sintomas antigos vivenciados pelo paciente em pocas pregressas de sua vida, indicando
medicamento de ao profunda, sendo geralmente
resposta de ao favorvel;

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s

C a p t u l o 11
estmulo de funes orgnicas fisiolgicas relacionadas a diversos aparelhos, geralmente acompanhados de melhora clnica (diurese, evacuao, sudorese,
menstruao, etc);
agravao patogentica. Caracteriza-se por manifestaes de sintomas que o paciente nunca havia
sentido, que no significam fenmeno de eliminao
e fazem parte da patogenesia (sintomas) do medicamento prescrito. Indica estmulo qualitativamente correto, ou seja, remdio certo, porm sinaliza exagero na
repetio das doses, ou hipersensibilidade individual
(idiossincrasia). Nesses casos a readequao das doses
ou a suspenso do medicamento leva normalizao
dos sintomas.
Em recente estudo clnico, duplo-cego, placebocontrolado, realizado pela autora, 68 crianas portadoras de DA, a maioria com graus moderado e grave
de dermatite, foram submetidas a tratamento homeoptico. Na fase inicial de 60 dias, um dos grupos recebeu homeopatia, enquanto o outro, placebo. Aps
esse perodo, todas as crianas passaram para a fase
aberta tomando as medicaes homeopticas. Observou-se que 87% dos pacientes referiam antes do incio
do estudo perodo de remisso da DA ,geralmente de
15 a 20 dias, ou curso contnuo das leses cutneas na
fase livre de tratamento convencional (Figura 1).

Aps a instituio da teraputica homeoptica observou-se mudana desse padro. A maioria dos pacientes submetidos homeopatia apresentou intensificao
inicial e transitria dos sintomas, seguida de melhora
lenta e regular da dermatose, com espaamentos progressivos das recadas que, quando ocorriam, eram de
fraca intensidade. Na Figura 2 podemos observar a melhora das leses em oito meses de seguimento.
Nos doentes que chegaram a completar cinco
anos de seguimento clnico, observou-se a manuteno do padro acima descrito, com longos perodos
assintomticos, baixo ndice de recidivas, geralmente
de fraca intensidade, com rpido controle do quadro
clnico aps reintroduo da teraputica homeoptica.
Essa ao ocorreu mesmo entre aqueles pacientes que
apresentaram curso contnuo da doena no incio do
tratamento e no grupo de maior gravidade.
As principais reaes observadas depois de iniciado
o tratamento, concordantes com achados da literatura
homeoptica foram:
a) exacerbao do prurido e das leses eczematosas
com ou sem surtos transitrios de impetiginizao das
mesmas, geralmente observados entre o quinto e o
15 dia ou mais tardiamente;
b) intensificao das funes fisiolgicas, varivel para
cada criana, manifestadas na forma de aumento ou

Figura 1 Leses eczematosas escoriadas antes do incio


do tratamento

Figura 2 Aps oito meses de seguimento somente com


tratamento homeoptico

D e r ma t i t e at p i c a Tr a t a m e nt o s a lt e r nat ivos

143

C ap t u l o 11
normalizao da sudorese, do ritmo intestinal, da diurese, da produo sebcea, mudana do odor e pH
da transpirao; eliminao de parasitas intestinais;
aumento temporrio da coriza nos portadores de rinite alrgica, geralmente acompanhados de bem-estar
geral e melhora do quadro clnico;
c) retorno de sintomas antigos, caracterizado pelo reaparecimento transitrio daqueles j vividos em pocas
anteriores;
d) melhora descendente das leses cutneas do plo
ceflico em direo s extremidades concordante com
o fenmeno descrito por Hering, ou seja, a tendncia
centrfuga e craniocaudal do processo de cura;
e) melhora dos sintomas concomitantes queixa principal, relacionados a atopia respiratria, cefalias, infeco recorrente de vias areas superiores, obstipao
intestinal, dispepsia, verrugas (cinco casos), molusco
contagioso (quatro casos) e herpes labial recorrente
(dez casos);
f) melhora das condies psquicas, refletidas pela diminuio da irritabilidade, do choro, melhora da qualidade do sono e da integrao escolar. Observou-se
atitude mais cooperativa para com a famlia.
Ainda no presente estudo, nas crianas com maior
grau de gravidade que apresentaram aumento importante do prurido ou presena de infeco secundria persistente das leses, foram utilizadas drogas de
escape como anti-histamnicos e/ou antibiticos, por
curtos perodos, para maior controle clnico.
Ao final da fase aberta (seis a oito meses em mdia), apesar da ausncia de grupo controle no segundo perodo, o grupo como um todo (incluindo os casos
graves) apresentou melhora homognea e significativa
com diminuio dos ndices de gravidade (SCORAD)
em todos os instantes de avaliao.
Algumas reaes observadas no estudo, no verificadas com a terapia convencional, seriam reflexo
da ao global da homeopatia, com mobilizao de
vrios setores do organismo, indicando que a melhora do quadro clnico observada foi conseqncia final
de todo o processo de restabelecimento da homeostase orgnica, iniciado primeiramente em nvel orgnico profundo e, posteriormente, no compartimento
cutneo, indicando que a atuao do medicamento
homeoptico no ocorreria somente em nvel local,

144

como no caso dos tratamentos convencionais, mas


estaria relacionada a um conjunto de respostas orgnicas vinculadas totalidade do doente.
A presena dessas reaes observadas ao longo do
tratamento fala a favor de incontestvel ao biolgica
orgnica do medicamento homeoptico, indo contra
a crena de que os resultados obtidos com essa forma
teraputica seriam conseqncia de efeito placebo.
de importncia ressaltar que no se deve confundir agravao homeoptica com o efeito rebote devido
interrupo brusca do tratamento aloptico. A conduo teraputica naqueles pacientes que j esto se
tratando com medicamentos alopticos pode ser feita
de forma combinada no incio, com retirada cautelosa
da medicao e avaliaes clnicas peridicas, especialmente nos casos mais graves ou que j se cuidam por
longo perodo com medicamentos convencionais.
Para que seja possvel obter a correta abordagem
teraputica com resultados satisfatrios, necessrio
que o mdico homeopata domine os conhecimentos
especficos da semiologia homeoptica e aprofunde
seus conhecimentos nos efeitos patogenticos das
drogas, encontrados nos livros de matria mdica clssicos da especialidade.
Acreditamos que o mdico dermatologista tem aqui
uma oportunidade de ampliar os seus conhecimentos
dentro de um contexto mdico de atualizao que leva
em considerao uma viso abrangente da teraputica,
reforando que, dentro da abordagem clnica da DA,
todos os esforos so vlidos para diminuir o impacto
negativo que a doena pode trazer ao paciente, objetivando, em ltima instncia, melhora da sua qualidade
de vida. No pretendemos, obviamente, que o leitor,
com esta breve explicao sobre o uso da homeopatia
na dermatologia, torne-se perito nessa especialidade
mdica. Essa forma de tratamento deve ser encarada
como mais uma alternativa no arsenal teraputico dessa dermatose na nossa prtica diria.
3. OUTROS TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
3.1. MEDICINA TRADICIONAL CHINESA
Nos ltimos anos essa terapia ganhou muita popularidade no mundo ocidental. O tratamento baseia-se

D e r m a t it e at pica Tr a t am en t os al t er na tivo s

C a p t u l o 11
na administrao de ervas, tanto na forma de infuses como de tabletes desidratados. muito antigo e
largamente difundido na China e pases vizinhos. H
poucos relatos na literatura a respeito desse tipo de teraputica. Zhang et al. realizaram estudo de metanlise para avaliar a eficcia das misturas de ervas chinesas na dermatite atpica. Foram avaliados estudos de
1980 a 2004, sendo que apenas quatro preencheram
os critrios estabelecidos, todos baseados na droga
conhecida como zemaphyte. No total esses trabalhos
incluram 159 doentes de 1 a 60 anos de idade. A taxa
de desistncia variou de 7,5% a 22,5%. Trs dessas
pesquisas foram placebo-controladas e em duas delas
a reduo de eritema e superfcie corporal afetada foi
maior com a droga do que com o veculo. Os autores
concluram que o zemaphyte pode ser efetivo no tratamento do eczema atpico, mas h necessidade de
mais estudos. O ndice de efeitos colaterais relacionados com a droga foi baixo.
H outros estudos, como por exemplo o de Hon et
al., que avaliaram a eficcia de cpsulas pentaherbs
tambm com bons resultados, mas de maneira nocontrolada.
Alguns autores questionaram o potencial hepatotxico e at carcinognico dessas ervas, mas at o presente nada est comprovado. Ainda no h estudos
suficientes com essas drogas, o que impossibilita sua
indicao na DA.

3.3. DIETA E ERVAS MEDICINAIS JAPONESAS


A frmula mais conhecida hochu-ekki-to que
contm raiz de astrgalo, licorice, jujuba (rvore do
gnero Zizyphus), ginseng, rizoma branca, gengibre
e raiz de anglica chinesa. Essa frmula foi relatada
ser marcadamente efetiva em 20% de pacientes com
dermatite atpica resistente aos outros tratamentos e
moderadamente efetiva em 35%. No houve efeitos
colaterais significativos. Da mesma forma no h estudos comparativos ou controlados.
Outros tratamentos so citados, mas no h estudos conduzidos ou o nmero de casos muito pequeno. Alguns deles so:
naturoterapia;
fitoterapia;
biologia ortomolecular;
hipnose;
massagem;
aromaterapia.
LITERATURA RECOMENDADA
Artik SP, Ruzicka T. Complementary therapy for atopic
eczema and other allergic skin diseases. Dermatol Ther
2003; 16(2): 150-3.
Baron SE et al. Use of complementary medicine among
outpatients with dermatologic conditions within Yorkshire

3.2. ACUPUNTURA

and South Wales, United Kingdom. J Am Acad Dermatol

antigo mtodo teraputico que inclui uso de


agulhas ou no. A acupuntura sem agulhas utiliza
moxabusto, ventosas e acupresso. No campo da
dermatologia a acupuntura foi relatada ser benfica
para acne, neurite ps-herptica, psorase, dermatite
atpica, urticria e algumas outras dermatoses. No
tratamento de doenas da pele so empregadas as
agulhas filiformes ou as cutneas. Em casos refratrios o uso de agulhas seguido pelas ventosas para
intensificar o efeito. Quando a agulha no possvel,
a estimulao neural eltrica transcutnea acupuntura-smile a alternativa. A falta de estudos controlados a principal crtica para essas terapias, mas elas
podem ser teis em casos de difcil controle.

Berumen JA, Gonzalez Dias SN, Canseco Gonzalez C, Arias

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147

C a p t u l o 12

Aspectos psicossociais:
grupos de apoio
Roberto Takaoka
O que h de mais profundo no homem sua pele
Paul Valry

1. INTRODUO
inegvel o fato de que, apesar dos avanos na rea
da imunoneurodermatologia e do surgimento recente
de novas terapias, o tratamento da dermatite atpica
(DA) ainda pode ser um grande desafio tanto para o
mdico como para o paciente. Koblenzer, em seu livro
sobre doenas psicocutneas de 1987, j afirmava que
o tratamento da dermatite atpica grave um dos desafios mais frustrantes na dermatologia clnica e testa
ao mximo a ingenuidade do dermatologista.
A dermatite atpica, principalmente nas suas formas mais graves, pode ter um grande impacto na qualidade de vida do paciente e de seus familiares. Eis um
depoimento de uma paciente adulta que apresenta
dermatite atpica grave:
Quando voc tem dermatite atpica, logo aparece um complexo. H algum tempo atrs, eu era
muito mais calma, mais feliz, vivia passeando, a minha
pele no estava to ruim assim. Hoje pareo mais uma
ostra, no saio de casa. O nervosismo ficou maior que
eu. O complexo, maior que o nervosismo.
Nesse depoimento, como em inmeros outros relatos de doentes e familiares, percebemos o impacto da
dermatite atpica na vida do paciente, representado

pelo alto grau de ansiedade, frustrao, vulnerabilidade e vergonha. Tambm em nossa prtica observamos
freqentemente casos de depresso, isolamento e
abandono do tratamento.
Foi nos anos 80 que comearam a surgir os primeiros relatos e pesquisas sobre grupos de apoio para
pacientes com dermatite atpica. McSkimming et al.,
em 1984, publicaram estudo piloto de grupo de apoio
para crianas com DA na Austrlia, e Cole et al., em
1988, apresentaram trabalho sobre terapia de grupo
como coadjuvante no tratamento da dermatite atpica em pacientes adultos.
Para se tentar resolver alguns dos problemas que
afligem nossos pacientes com DA, criamos, em 1990,
o primeiro grupo de apoio para portadores de dermatite atpica no Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da USP. Em todos esses anos, em inmeras
reunies de grupos de apoio, temos tentado desvendar o que est por trs dessa doena to complexa e
intrigante.
2. OBJETIVOS
O objetivo principal dos grupos de apoio para pacientes com DA proporcionar melhor apoio mdico

Der ma tit e a t pi c a As pe c t o s ps ic o s so c iais - Gr u p o s d e ap o io

149

C ap t u l o 12
e psicolgico ao doente e seus familiares. Outros objetivos so:
aproximar os pacientes de outras pessoas com o
mesmo problema, criando um ambiente de compreenso mtua e facilitador da troca de experincias;
ser uma fonte de informao sobre a doena;
melhorar a relao mdico/paciente/psiclogo;
melhorar a adeso ao tratamento;
estimular o autoconhecimento.

o deve ser rpida, na medida em que todos devem


faz-la. Procuramos evitar apresentaes longas e cansativas. Muitas vezes o tom da reunio definido na
apresentao dos seus membros. Nesse sentido impossvel prever o que vai acontecer em cada reunio,
tornando cada grupo e reunio uma experincia nica
e geralmente muito rica.

3. ESTRUTURA BSICA

Nessa fase d-se incio discusso dos temas que


surgem naturalmente no grupo. Entre os temas emergentes mais comuns temos: a relao mdico/paciente, tratamentos alternativos para a DA, temas relacionados ao prurido, relacionamento familiar, ambiente
escolar, preconceito, religio e espiritualidade. Nessa
fase deve-se tentar limitar o nmero de temas emergentes, na medida em que no aconselhvel deixar
temas sem um mnimo de resoluo. Isso quer dizer
que cada tema deve ser apresentado, discutido e, dentro do possvel, esclarecido. Temas como, por exemplo,
o preconceito e a discriminao sofridos pela criana
com dermatite atpica na escola so freqentemente
trazidos ao grupo. Nesse caso, oferecer solues como
conversar com a professora responsvel ou levar material educativo sobre a dermatite atpica para a escola so teis. Sempre orientamos a busca de solues
prticas para os problemas, caso contrrio, o grupo
de apoio acabar sendo apenas mais um criadouro de
queixas e questes sem soluo.

Os grupos de apoio so formados por pacientes


e seus familiares, mdicos, psiclogos e outros profissionais da rea da sade. A estrutura bsica de uma
reunio do grupo inclui:
abertura;
apresentao dos membros do grupo;
discusso de temas emergentes;
discusso de temas mdicos;
fechamento.
A durao total da reunio varia de 60 a 120 minutos.
3.1. ABERTURA
o momento inicial, quando o coordenador do grupo apresenta os objetivos da reunio. O coordenador
do grupo, de preferncia, deve ser mdico ou outro
profissional da rea da sade, com certa experincia em
lidar com portadores de dermatite atpica. O coordenador deve utilizar uma linguagem simples e direta para
ser compreendido por todos os participantes.
3.2. APRESENTAO DOS MEMBROS DO GRUPO
Cada membro do grupo se apresenta para os outros presentes. Normalmente existe um certo grau de
ansiedade e antecipao quando os pacientes e familiares participam do grupo pela primeira vez. Isso
mais do que justificvel. Uma das razes mais bvias
a de se estar participando de experincia nova e desconhecida. No entanto, logo nas primeiras apresentaes, d-se o incio da criao de um espao sagrado
e seguro para a troca de experincias. A apresenta-

150

3.3. DISCUSSO DE TEMAS EMERGENTES

3.4. DISCUSSO DE TEMAS MDICOS


Temas relacionados com o tratamento medicamentoso so apresentados e discutidos. No deve ser o
objetivo principal dos grupos de apoio e, dessa forma,
dedicamos pouco tempo a essa fase. Um dos motivos
principais que os pacientes participantes dos grupos
de apoio devem, de preferncia, j estar fazendo algum
tipo de seguimento mdico. Pode-se no mximo esclarecer dvidas com relao a um tratamento j receitado
ou ao mecanismo de droga j em uso. Os grupos de
apoio no podem ser espao para troca de receitas de
tratamentos entre pacientes. Isso deve ser deixado bem
claro durante as reunies. muito comum tambm que

D e r m a t it e at pica A sp ec t o s p si co ss o c iais - Gr up o s d e ap o io

C a p t u l o 12
o mdico que coordena o grupo de apoio seja colocado no pedestal, como o salvadorda-ptria. Isso deve ser
combatido a todo custo, pois o trabalho do grupo que
tem que ser estimulado nesse momento e no o desse
ou daquele mdico em particular.
3.5. FECHAMENTO
Nessa fase final da reunio do grupo de apoio so
relembrados os pontos mais importantes que foram
discutidos, trazendo solues e esclarecimentos na
medida do possvel. O doente e seus familiares geralmente apresentam inmeras dvidas sobre a doena
e importante deixar claro que no vai ser em apenas
uma reunio que essas sero resolvidas.
interessante notar que alguns participantes do
grupo podem no retornar s reunies seguintes. Isso
no deve ser visto como fracasso do grupo de apoio.
Um dos motivos pode ser o participante realmente no
ter gostado ou concordado com a experincia do grupo. Por outro lado, o no-retorno pode ser devido ao
fato de o participante ter obtido tudo aquilo que queria ou tudo aquilo que precisava do grupo de apoio.

que ponto o estresse emocional estava envolvido na


doena e de que modo a DA poderia afetar sua vida
e a de seus familiares. O Questionrio Psicolgico da
DA, bem como os questionrios de qualidade de vida,
podem ser importantes instrumentos no tratamento,
pois mostram o interesse do mdico pelo lado emocional do paciente.
Estes so alguns dos resultados de pequena pesquisa com o Questionrio Psicolgico da DA em 48
pacientes e familiares:
Voc acredita que o estresse emocional pode causar ou piorar a dermatite atpica?

8% 2%

90%
Sim
No
No sabe

At que ponto a dermatite atpica atrapalha a


sua vida?

4. QUESTIONRIO PSICOLGICO DA
DERMATITE ATPICA 1990
Em 1990, conjuntamente com a criao do grupo
de apoio do HC/FMUSP e antes da disseminao dos
questionrios atuais de qualidade de vida, criamos o
Questionrio Psicolgico da Dermatite Atpica. Uma
das finalidades mais interessantes deste era avaliar at

27%

4%

90%
Muito
Mdio
Pouco

Tabela

Resultado da avaliao dos pacientes e familiares


que freqentaram os grupos de apoio no ano 2000
Achei a experincia vlida

100%

Conheci outras pessoas com o mesmo


problema

67%

Consegui informaes e orientao


mdica

63%

Aprendi a conviver melhor com a doena

63%

A dermatite atpica melhorou

59%

De que maneira a dermatite atpica atrapalha a


sua vida?
Aumenta o nervosismo 88%;
Piora a aparncia fsica 84%;
Dificulta o relacionamento com as pessoas 52%;
Fica mais dependente de outras pessoas 44%;
Causa depresso 40%;
Causa perda de dias na escola/trabalho 36%;
Piora o aproveitamento na escola/trabalho 24%;
Outros 28%.

Der ma tit e a t pi c a As pe c t o s ps ic o s so c iais - Gr u p o s d e ap o io

151

C ap t u l o 12
O que voc espera do seu mdico e do tratamento?
As respostas mais freqentes foram:
cura ou melhora da DA;
parceria no tratamento;
ateno e interesse;
conduta profissional e competente;
medicao apropriada;
sinceridade e pacincia.

Przybilla B, Ring J, Ruzicka I, editors. Handbook of Atopic


Dermatitis. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1991.
Rajka G. Essential Aspects of Atopic Dermatitis. BerlinHeidelberg: Springer-Verlag, 1989.

Concluses
Os grupos de apoio para portadores de dermatite
atpica so experincias vlida, rica e interessante;
os grupos fornecem melhor apoio mdico e psicolgico e melhoram a adeso ao tratamento;
a discusso em grupo, bem como o uso de questionrios, estimulam o autoconhecimento;
a troca de experincias comuns entre os pacientes e
familiares quebra o isolamento;
em concluso, os grupos de apoio podem proporcionar melhor tratamento e qualidade de vida para o
portador de dermatite atpica.
5. INFORMAES SOBRE GRUPOS DE APOIO
PARA PACIENTES COM DERMATITE
ATPICA NA INTERNET
Associao de Apoio Dermatite Atpica (Brasil)
http://www.aada.org.br
National Eczema Association for Science and
Education (EUA) http://www.nationaleczema.org
National Eczema Society (Reino Unido) http://
www.eczema.org
LITERATURA RECOMENDADA
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D e r m a t it e at pica A sp ec t o s p si co ss o c iais - Gr up o s d e ap o io

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