Intro Duca o

Introduo
1 - Introduo:
A lectina ligadora de manose (MBL) uma protena plasmtica, com

papel importante no sistema de defesa inato
(Thiel
et
al,
1995),
que
constitui o primeiro componente de ativao da via das lectinas do sistema

complemento e atua na neutralizao de microorganismos patognicos por
um mecanismo independente de anticorpo (Turner, 1996; Wallis et al, 2000;
Guardia et al, 2003). A MBL encontrada no soro de mamferos e
considerada uma protena de fase aguda (Ezekowitz et al, 1988; Thiel et al,
1992).
O padro de reconhecimento da MBL definido atravs da
conformao espacial e do sentido de orientao de seu domnio de
reconheciemento de carboidrato (CRD), determinando o tipo de ligante da
proteina, que so microorganismos com grande quantidade de manose (ou
N-acetil-D-glucosamina ou similar) e glicanos em sua superfcie (Jack et al,
2003).
Quando ocorre a ligao ao microorganismo, a MBL pode
desencadear vrias atividades anti-microbianas. A protena interage com,
pelo menos, quatro protenas relacionadas ao Sistema serino protease
associado (MASP): MASPs 1, 2, 3 e uma forma truncada de MASP 2, a
Map 19. Essa interao, por sua vez, ativa a cascata do complemento com a
lise dos microorganismos diretamente ou com o aumento da fagocitose
(Turner, 1996; Wallis et al, 2000; Jack et al, 2003).
O gene mbl2, localizado no brao q11.2-q21 do cromosomo 10,
formado por quatro exons. Trs pontos de mutao foram encontrados na
Chagas, KN. Avaliao do Gene Estrutural da MBL e a sua Relao com a Transmisso
Materno-fetal do HIV.
Introduo
regio estrutural da molcula (cdons 52, 54 e 57) resultando em trs

variantes allicas chamadas de alelos D, B e C, respectivamente. A forma
selvagem denominada A. Essas mutaes ocorrem nos nucleotdeos 223
(C para T), 230 (G para A) e 239 (G para A) do exon 1 para D, B e C,
respectivamente (Steffensen et al, 2000). A regio promotora apresenta
stios de ligao para transcrio de fatores envolvidos na regulao da
resposta de fase aguda (Guardia et al, 2003). Polimorfismos adicionais
foram descritos na regio promotora do gene. Duas variaes H e L, na
posio 550, esto em desequilbrio de ligao com X e Y, variantes da
posio 221, e so encontrados em trs hapltipos: HY, LY e LX (Madsen
et al, 1995; Steffensen et al, 2000; Guardia et al, 2003). O hapltipo HY
associado a altos nveis sricos de MBL; LY com nveis intermedirios e LX
aos nveis sricos mais baixos (Madsen et al, 1995; Steffensen et al, 2000).
As mutaes na regio codificadora do gene afetam o nvel srico da
protena e baixas concentraes de MBL tm sido associadas a defeitos de
opsonizao e fagocitose, resultando em infeces de repetio em recmnascidos e crianas (Steffensen et al, 2000; Guardia et al, 2003). Acredita-se
que este defeito seja freqente na populao geral (5 a 7%) sugerindo tratarse da imunodeficincia primria mais comum (Super et al, 1989; Jack et al,
2001).
Vrios estudos associam os nveis de MBL suscetibilidade a
agentes infecciosos. A deficincia de MBL tem sido associada infeco
pelo HIV (Vrus da imunodeficincia humana) e a outros patgenos como
bactrias, fungos, parasitas e outros vrus, tanto em crianas quanto em
adultos (Kilpatrick et al, 1996-97). O HIV-1 um vrus com envelope, que
Introduo
expressa a gp120/gp41, um receptor de fuso protica na superfcie viral. A

gp120 extensivamente glicosilada, com carboidratos em mais da metade
de sua massa molecular constituindo um excelente alvo para interao com
a MBL (Saifudin et al, 2000).
Os primeiros estudos mostraram que a MBL inibe, in vitro, a infeco
de linfcitos T CD4+ pelo HIV e liga-se, seletivamente, s clulas infectadas
pelo vrus (Ezekowitz et al, 1989). O papel da MBL na infeco pelo HIV
ainda considerado bipolar, isto , a MBL ligada ao vrus pode resultar em
sua neutralizao com a ativao do complemento, mas por outro lado, o
vrus pode utilizar a MBL para ligar-se ao receptor do complemento e utilizlo comco porta de entrada nas clulas. (Thielens et al, 2002).
Embora diversos estudos avaliem uma possvel associao entre a
infeco pelo HIV e os gentipos de MBL, correlacionando-os ao
desenvolvimento e progresso para a AIDS (sndrome da imunodeficincia
adquirida), (Nielsen et al, 1995; Senaldi et al, 1995; Garred et al, 1997;
Thielens et al, 2002; Lian et al, 2004), o papel desta protena na transmisso
materno-fetal do vrus ainda no est esclarecido.
Introduo
2 - Reviso da Literatura:
2.a Sistema Complemento:
Em 1888, Nuttal descobriu que hemcias de carneiro possuam

atividade bactericida para Bacillus anthracis, que era perdida com o
aquecimento do soro a 55C. Logo aps, Bordet (1894) observou que a
atividade imune do soro inativado pelo calor poderia ser restaurada com
pequenas quantidades de soro fresco no imune, que por si s no
apresentava atividade bactericida. Aps quase meio sculo, o sistema
complemento foi definido como uma srie de protenas sricas, ativadas
sequencialmente, cuja atividade resulta em hemlise (Figueroa et al, 1991;
Frank, 1998).
As protenas do sistema complemento possuem atividade proteoltica,
porm so encontradas na forma de pr-enzimas (zimognio), que so
ativadas apenas sob condies particulares. Nos stios de inflamao, estas
enzimas ativadas geram vrias funes efetoras, que resultam em potentes
eventos inflamatrios (Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005).
Por volta dos anos 80, investigadores mostraram que o sistema
complemento constitudo no apenas de componentes solveis que se
depositam na superfcie de microorganismos, mas tambm por protenas de
membrana nas clulas do hospedeiro, que interagem com aquelas (Figueroa
et al, 1991). Cerca de 35 protenas participam do sistema complemento
realizando funes de: protenas efetoras, de receptores de superfcie
celular e com atividade reguladora (Frank, 1998) (Tabelas 1 e 2)
Introduo
Tabela 1 - Componentes das vias clssica, alternativa, das lectinas e da

cascata final do sistema complemento.
Protenas da via clssica

Protena
Concentrao srica
g/mL
C1 (C1qr2s 2)
Funo
Inicia a via clssica.
C1q
75-150
C1r
50
Cliva C1s.
C1s
50
Cliva C4 e C2.
C4
300-600
C2
20
Liga-se a poro Fc de anticorpos.
C4b liga-se a superfcie ativadora e a C4a estimula a inflamao.

C2a a enzima ativa das C3 e C5 convertases.
Protenas da via alternativa

Protena
C3
Concentrao srica
g/mL
1000-1200
Funo
C3b liga-se a superfcie ativadora, componente de C3 e C5
convertase; C3a estimula a inflamao.
Fator B
200
Bb a enzima ativa de C3 e C5 convertase.
Fator D
1-2
Cliva o fator B quando ligado a C3b.
Properdina
25
Estabiliza a C3 convertase (C3bBb) na superfcie ativadora.
Via das lectinas

Protena
MBL
Concentrao srica
g/mL
Funo
1-2
Ligao a resduos de acares na superfcie de microorganismos.
MASP-1
Serinoprotease, cliva C2, ativa C3.
MASP-2
0.5
MASP-3
No conhecida.
MAp-19
No conhecida.
L-ficolina
13.7
Associa-se as MASPs e Map19 e pode ativar a via das lectinas.
H-ficolina
15
Associa-se as MASPs e Map19 e pode ativar a via das lectinas.
Serinoprotease, cliva C4.
Cascata final do complemento

Protena
Concentrao srica
g/mL
Funo
C5
80
C5b inicia o MAC; C5a estimula a inflamao.
C6
45
Liga-se a C5 e recebe C7.
C7
90
Liga-se a C5b6 e insere o complexo na membrana.
C8
60
Liga-se a C5b-7 e inicia a ligao e polimerizao de C9.
C9
60
Liga-se a C5b-8 e forma poros na membrana.
Modificado de Abbas et al, 2000; Winkelstein J et al, 2003; Prodinger et al, 2003.
Introduo
Tabela 2 - Protenas reguladoras e receptores de superfcie dos produtos do

complemento.
Protenas reguladoras da ativao do sistema complemento

Protena
Distribuio e
concentrao srica
(g/mL)
Inibidor de C1
esterase (C1-INH)
Protena plasmtica
Fator I
Protena plasmtica
Interao
C1r, C1s
Inibidor de serinoprotease,
controla as vias clssica e das
lectinas.
C4b, C3b
Serinoprotease, cliva C3b e C4b

com auxlio de cofatores.
C3b
Liga-se a C3b e dissocia-o de

Bb; cofator para fator I.
C4b
Liga-se a C4b e dissocia-o de

C2a; cofator para fator I.
C3bBb
Retarda a dissocoao
espontnea da enzima.
C5b-9
Liga-se a C5b-9 na fase fluida,

inibe a formao do MAC.
200
35
Fator H
Protena plasmtica
480
Protena ligadora de
C4 (C4bp)
Protena plasmtica
Properdina
Protena plasmtica
300
340
Protena S
Protena plasmtica
Funo
340
Receptores de superfcie
Protena cofator de
membrana (MCP)
Leuccitos, clulas
C3b, C4b
epiteliais e endoteliais.
cofator para fator I.
fator acelerador de
decaimento (DAF)
Clulas sanguneas, C4b2a, C3bBb Dissociao da C3 convertase.

CD59
Clulas sanguneas, C7, C8

Bloqueia a ligao de C9 e
impede a formao do MAC.
Modificado de Abbas et al, 2000, Winkelstein et al, 2003; Prodinger et al, 2003.
CR1 - receptor 1 do complemento.
Os hepatcitos sintetizam cerca de 90% dos componentes do sistema

complemento. Apenas alguns deles tm sua origem predominantemente fora
do fgado, como o C1 no epitlio intestinal e em moncitos/macrfagos; o
Fator D no tecido adiposo; as clulas da medula ssea, particularmente os
granulcitos, parecem representar a maior fonte de C7 plasmtico. Alguns
estudos
demonstram
outras
fontes
no
usuais
das
protenas
do
Introduo
complemento, tais como astrcitos, clulas endoteliais, linfcitos, epitlio

renal, rgos reprodutores, entre outras (Volanakis, 1998; Prodinger et al,
2003).
Trs vias de ativao do sistema complemento tm sido descritas: 1)
a via clssica, desencadeada por ligao antgeno-anticorpo; 2) a via das
lectinas, ativada atravs da ligao da MBL a estruturas polissacardicas na
superfcie de microorganismos e 3) a via alternativa, que pode ser iniciada
pela ligao de C3, ativado espontaneamente no plasma, superfcie de
microorganismos. Depois de ativadas, as trs vias formam a enzima C3
convertase, que posteriormente resulta na formao da C5 convertase e
evoluem para a via terminal comum (C5b-9). Nesta via, os componentes so
ativados de maneira no-proteoltica e formam o complexo de ataque a
membrana (MAC). Na fase fluida, as protenas esto inativadas, ou apenas
transitoriamente ativadas, e tornam-se estveis aps a sua ligao com
microorganismos ou com anticorpos (Volanakis, 1998; Abbas et al, 2000;
Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005).
As protenas que formam a cascata de ativao da via clssica
compreendem C1, C2, C4 e C3, nesta ordem, e a regulao exercida por
protenas como o inibidor de C1 esterase (C1-INH), o DAF, a protena de
ligao C4 (C4bp), CR1, o fator I e a protena cofator de membrana (MCP)
(Prodinger et al, 2003). A ligao de C1q superfcie de patgenos ou a
imunoglobulinas, desencadeia uma alterao conformacional no complexo
C1r:C1s, resultando na ativao de C1r que, posteriormente, ativa o C1s
associado, para gerar uma serinoprotease ativa. C1s atua nos prximos dois
componentes da via clssica C4 e C2, clivando-os em dois fragmentos: C4a,
Introduo
fragmento pequeno, com baixa atividade quimiottica, e C4b, maior, que

sofre uma alterao conformacional. Apenas cerca de 5% do C4b torna-se
aderido de forma covalente s partculas de superfcie, ao redor do stio de
ativao. Aps esta adeso, C2 forma um complexo com C4b, e clivado
por C1s, formando dois fragmentos: o menor, C2b, liberado na fase fluida
e o maior, C2a, mantm-se ligado a C4b, para formar o complexo C4b2a,
enzimaticamente ativo, que a C3 convertase da via clssica (Rother et al,
1985; Figueroa et al, 1991; Winkelstein et al, 2003; Prodinger et al, 2003;
Janeway et al, 2005) (Figura 1).
Introduo
Figura 1 - Representao esquemtica da via clssica de ativao do

complemento.
Via Clssica
C1q
C1r
C1s
Carboidrato
C2
C4
C2b
C4a
C2a
C4b2a
C3a
C3
C4b2a3b
Modificado de Walport, 2001.
O C1-INH liga-se enzima ativa C1r:C1s e causa sua dissociao de

C1q, limitando o tempo de durao no qual C1s ativo capaz de clivar C4 e
C2. O complexo C4b2a tem meia-vida curta, aps a qual h dissociao de
C2a em uma forma inativa. A protena srica C4bp liga-se ao C4b,
acelerando a sua dissociao do complexo e impedindo a formao de uma
nova convertase. E tambm, atua como cofator para o fator I, que quebra
C4b em fragmentos menores, inativos. O DAF associado membrana
acelera a dissociao da C3 convertase aderida superfcie de clulas do
hospedeiro (Abbas et al, 2000; Winkelstein et al, 2003; Prodinger et al, 2003;
Janeway et al, 2005).
Introduo 10
A funo mais importante da C3 convertase clivar um nmero

suficiente de molculas C3 para produzir C3b, que se adere superfcie do
patgeno. Ao mesmo tempo, C3a, o fragmento menor, inicia resposta
inflamatria local. A ativao de C3 resulta tambm na formao da C5
convertase, com a ativao de C5 e incio da via terminal (Janeway et al,
2005).
A ativao da via alternativa do complemento pode ocorrer em vrias
superfcies de microorganismos, na ausncia de anticorpo especfico
(Janeway et al, 2005). A ativao de C3, pela clivagem em C3b, a reao
central da cascata. (Prodinger et al, 2003).
Ao contrrio das outras vias, a via alternativa no depende de uma
superfcie ativadora para a sua iniciao, podendo ocorrer hidrlise
espontnea de C3. Normalmente, o C3 plasmtico continuamente clivado
em baixas doses para gerar C3b. Formando C3a e C3b. C3a, o fragmento
menor, uma potente anafilatoxina e exerce seus efeitos em locais distantes
do stio de ativao. O fragmento maior, C3b, altera sua conformao e ligase a nuclefilos prprios e a grupos amida ou hidroxila de qualquer molcula
ao redor (molcula aceptora), incluindo molculas de gua (Frank, 2000;
Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005). Se e ligao no ocorrer, o C3b
permanece na fase fluida e rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e
encerrando a ativao da cascata. Caso o C3b se ligue a uma protena
plasmtica, o fator B, sofre uma mudana conformacional e ativa o fator D.
Este segundo fator determina a quebra do fator B em dois fragmentos Ba,
que fica na fase fluida e Bb, que se mantm aderido a C3b, formando o
complexo C3bBb a C3 convertase da via alternativa. Essa convertase atua
Introduo 11
clivando mais molculas de C3, induzindo a amplificao da ativao da

cascata. O complexo C3bBb regulado positivamente pela ao da
properdina (fator P) que se liga superfcie ativadora e estabiliza a
convertase (Abbas et al, 2000; Frank, 2000; Winkelstein et al, 2003;
Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005) (Figura 2).
Figura 2 - Representao esquemtica da via alternativa de ativao do

complemento.
Via alternativa
C3(HO)
2
B
H2O
D
C3
C3(HO)
B
2
C3(HO)
Bb
2
Ba
C3a
C3bBb
C3
C3a
C3bBb3b
Em superfcies no ativadoras do complemento, como por exemplo,

as clulas humanas, os resduos de cido silico na poro de carboidratos
das glicoprotenas permitem que o C3b aderido membrana seja
rapidamente ligado ao fator H e, subsequentemente, quebrado pelo fator I. O
fator H tambm pode dissociar o complexo C3bBb formado na membrana
Introduo 12
celular ou na fase fluida (Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005). O CR1
e DAF competem com o fator B pelo stio de ligao de C3b e podem
dissoci-lo do complexo C3bBb. O fator I, junto com CR1 e MCP, cliva C3b
em iC3b (forma inativa) impedindo a formao de nova convertase
(Winkelstein et al, 2003; Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005).
A via citoltica ou cascata terminal comum do sistema complemento
inicia-se com a ligao do C3b a C3 convertase, formando um complexo
trimolecular C4b2aC3b ou C3bBbC3b, que atua como C5 convertase, com
seu stio ltico nas molculas de C2a e Bb, respectivamente. A convertase
quebra C5 em dois fragmentos: C5a, que atua em receptores especficos e
promove resposta inflamatria local e C5b, que inicia a formao do
complexo C5b-9 terminal (MAC). C5b sofre alterao conformacional e ligase a C6, formando um complexo que se liga a C7. H exposio de stios de
ligao na membrana e a incorporao do complexo C5b67. Posteriormente,
ocorre a ligao de C8, formando um complexo que j possui atividade ltica.
O complexo C5b-8 atua como polimerizador de C9, que por sua vez, comea
a aderir-se ao complexo e a formar poros na membrana, resultando em lise
celular (Winkelstein et al, 2003; Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005)
(Figura 3).
Introduo 13
Figura 3 - Representao esquemtica da cascata terminal do sistema

complemento.
C4b2a3b
C3bBb3b
C5a
C5
C5b
C5b
C6
C7
C5b
C6
C5b
C7
C8
Complexo de
ataque membrana
Caso o complexo C5b-9 permanea na fase fluida, a protena S ligase a ele, impedindo sua insero na membrana e inibindo a formao do
MAC. A protena de membrana CD59 liga-se ao complexo C5b-8 e inibe a
polimerizao de C9 (Prodinger et al, 2003).
O sistema complemento possui funes importantes na imunidade
inata contra agentes infecciosos e na resposta inflamatria, incluindo:
atividade quimiottica, clareamento de imunocomplexos, ativao da
resposta imune humoral, opsonizao, fagocitose e atividade citotxica e
ltica (Figueroa et al, 1991; Frank, 2000; Prodinger et al, 2003; Janeway et al,
2005) (Tabela 3).
Introduo 14
Tabela 3 - Principais funes biolgicas do sistema complemento.

Funo
Protenas responsveis
Proteo contra infeco

Opsonizao
C3 e C4.
Quimiotaxia e ativao de leuccitos
Anafilatoxinas (C5a, C3a e C4a); receptores

de anafilatoxinas em leuccitos.
Lise de bactrias e clulas
MAC
Interface entre imunidade inata e adaptativa

Aumento da resposta humoral
Intensificao da memria imunolgica
C3b e C4b; receptores de C3 nas clulas B e

nas APC.
C3b e C4b; receptores de C3 nas CFD.
Depurao
Depurao de imunecomplexos dos tecidos
C1q
Depurao de clulas apoptticas
C1q
APC clulas apresentadores de antgenos.

CFD clulas foliculares dendrticas.
2b. Lectina Ligadora de Manose MBL:
A lectina de ligao manose, anteriormente conhecida como

protena de ligao manose (MBP), pertence a uma famlia de protenas
chamadas de colectinas. Esta protena caracterizada pela presena de trs
subunidades de cadeias polipeptdicas, de 32 kD, covalentemente ligadas
por pontes de dissulfeto (domnio NH2 terminal, rico em cistena), uma
seqncia de segmento semelhante ao colgeno e um domnio carbxiterminal (CRD, ligante de clcio - domnio lectina) em cada subunidade. Esta
ltima poro confere molcula a capacidade de reconhece resduos de
carboidratos com especificidade primria para manose, fucose ou Nacetilglucosamina (Holmskov et al, 1994; Summerfield et al, 1995; Prodinger
Introduo 15
et al, 1998; Ghiran et al, 2000; Kilpatrick, 2003; Jack et al, 2003), no se
ligando significativamente a D-galactose (Jack et al, 2001).
No homem, so reconhecidas trs protenas da famlia das colectinas:
a MBL, que se apresenta sob as formas srica e heptica, produtos do
mesmo gene, e as protenas surfactantes pulmonares A e D. Todas so
protenas solveis (Jack et al, 2001; Kilpatrick, 2002). Descreve-se,
atualmente, que as ficolinas (H e L), protenas com domnio de
reconhecimento semelhante ao fibrinognio, tambm se associam as
MASPs e a Map19 e podem ativar a via das lectinas pelo reconhecimento de
estruturas de carboidratos especficos. Esta observao indica que a MBL
no o nico componente da famlia das lectinas que ativa o sistema
complemento (Schwaeble et al, 2002). Recentemente, foram descritas mais
duas formas de colectinas humanas: 1) a colectina heptica-1 (CL-L1) e 2) a
colectina placentria-1 (CL-P1) (Ohtani et al, 1999; Ohtani et al, 2001).
O conceito de via das lectinas na ativao do sistema complemento
relativamente recente e decorrente da observao de que resduos de
carboidratos em microorganismos invasores podiam ativar complemento na
ausncia de anticorpo e por um mecanismo independente da via alternativa.
A via das lectinas composta pela MBL e pelas MASP-1, -2, -3 e a Map-19,
porm, apenas MASP-1 e -2 apresentam funes definidas. A MBL circula
no sangue em um complexo na forma zimognio da serinoprotease MASP
apresentando a mesma estrutura modular de C1r:C1s (Petersen et al,
2001a; Schwable et al, 2002; Prodinger et al, 2003; Janeway et al, 2005).
Os resduos de ligao para a MBL na superfcie do microorganismo
esto arranjados em padres, com ordem repetitiva. Acredita-se que seja
Introduo 16
esta conformao que resulte em alvo apropriado para a ligao da protena.

Os padres, dos trs stios de ligao ao acar de cada subunidade
oferecem uma plataforma lisa, com distncias constantes entre os stios
(45) (Jack et al, 2001). Esses stios constantes e simultneos so
essenciais devido constante de dissociao (kD) de cada interao
separada MBL-acar ser relativamente baixa (10-3M). Todos estes padres
facilitam a interao da MBL com a superfcie de microorganismos e
minimiza as chances de ligao com as clulas do hospedeiro, onde so
limitados nas glicoprotenas e no esto arranjados de forma repetitiva, com
distncia de 20-30 entre si. Alm disso, a maioria das estruturas de
carboidratos nas clulas animais termina com galactose ou cido silico, no
reconhecidos pelas colectinas (Jack et al, 2001; Gadjeva et al, 2001; Botos
et al, 2005).
Aps a ligao aos resduos de acares, o complexo MBL-MASP
sofre alterao conformacional e h uma auto-ativao de uma nica cadeia
do zimognio MASP para uma serinoprotease ativa de cadeia dupla. O stio
enzimaticamente ativo na cadeia B da serinoprotease classicamente
descrito como componente cataltico triplo. Composto por serina, histidina e
resduo de cido asprtico, que esto separados na estrutura primria, mas
aproximam-se na estrutura quaternria. Seqencialmente, h clivagem de
C4 e, posteriormente, de C2, formando-se a C3 convertase (C4b2a) tal como
na via clssica (Prodinger et al, 2003).
O complexo MBL-MASP-2 suficiente para ativar o complemento,
sem necessidade de outra serino protease, demonstrando assim, que a
MASP-2 o componente efetor da via das lectinas. O complexo MBL-MASPChagas, KN. Avaliao do Gene Estrutural da MBL e a sua Relao com a Transmisso
Introduo 17
1 responsvel pela ativao direta de C3, funcionando como C3

convertase e determinando uma via alternativa via das lectinas, embora
alguns autores considerem este assunto controverso (Hajela et al, 2002;
Schwaeble et al, 2002). MASP-1 cliva C2 e parece ser capaz de clivar C3
diretamente, enquanto que MASP-2 cliva C4 e C2. As atividades
proteolticas de MASP-1 e MASP-2 so inibidas pelo C1-INH, ambas
podendo ligar-se de maneira covalente ao complexo MBL/MASP-2 ativado
(Thiel et al, 1992; Reid, 1998; Wallis et al, 2002; Guardia et al, 2003;
Prodinger, et al, 2003; Janeway et al, 2005) (Figura 4).
Introduo 18
Figura 4 - Representao esquemtica da via das lectinas de ativao do

complemento.
Via das lectinas

MBL
MASP-1
MASP-2
Carboidrato
C2
C4
C2b
C4a
C2a
C4b2a
C3a
C3
C4b2a3b
Por microscopia eletrnica, a MBL apresenta uma aparncia de

buqu de tulipas, semelhante a C1q. A regio de colgeno dos trs
polipeptdeos forma uma tripla-hlice, formando uma subunidade trimrica
de cerca de 90 kD. No soro, um complexo de massa molecular grande
(cerca de 200-700 kD) de MBL circulante evidenciado e, provavlemente,
estabilizado atravs das regies NH2 terminal, ricas em cistena, das
subunidades trimricas adjacentes. Este complexo forma unidades de
Introduo 19
dmeros a hexmeros, mas a sua atividade funcional completa requer a

presena das estruturas maiores (Turner, 1996; Saiffudin et al, 2000; Ghiran
et al, 2000; Jack et al, 2001) (Figura 5).
Figura 5 - Representao da estrutura polipepitdica da cadeia de MBL.
Modificado de Petersen et al, 2001a.
A MBL secretada pelo fgado, mas moncitos/macrfagos, assim

como outros leuccitos, tambm parecem sintetizar a protena (Ogden et al,
2001; Kilpatrick, 2003). Seu nvel srico geneticamente determinado,
variando de 1 a 2 g/mL e apresenta elevao de at trs vezes na fase
aguda do processo inflamatrio (Ezekowitz, et al, 1988; Prodinger, et al,
1998; Saiffudin, et al, 2000). Um estudo com anlises sucessivas de
amostras sangneas de crianas, no dia do nascimento, com 1 e 5 meses e
com 1 e 2 anos de idade, demonstrou que a concentrao srica de MBL
aumenta aps o nascimento, tornando-se mxima aps 1 ms de vida
(Aittoniemi, et al, 1996). Os autores sugerem que a rpida elevao dos
nveis sricos de MBL seja devido ao estresse do nascimento e adaptao
Introduo 20
no perodo neonatal. A concentrao de MBL no sangue de cordo umbilical

muito semelhante encontrada no adulto e no h aumento (ou se h,
este muito pequeno) dos nveis de MBL durante o primeiro trimestre
(perodo mais crtico) de gestao (Kilpatrick et al 1997; Kilpatrick, 2000).
A principal funo biolgica da MBL a opsonizao, pois suas
estruturas de colgeno so ligantes para receptores de colectinas presentes
nos fagcitos, ou seja, atua diretamente como opsonina (Holmskov, et al,
1994; Summerfield, et al., 1995; Turner, 1996). Sua regio N-terminal
interage com receptores partilhados com C1q na superfcie de fagcitos:
cC1qR/calreticulina, uma protena multifuncional localizada no retculo
endoplasmtico e na superfcie de vrias clulas; gC1qR, uma protena
mitocondrial e C1qRp, expresso na superfcie das clulas mielides
(macrfagos, moncitos e neutrfilos), clulas endoteliais, plaquetas e
clulas pluripotentes que repopulam a medula ssea (Gadjeva et al, 2001;
Holmskov et al, 2003). CR1/CD35 tambm foi descrito como receptor para
todas as opsoninas primrias do complemento: MBL, C1q solvel, C4b e
C3b (Ghiran et al, 2000; Holmskov et al, 2003; Guardia et al, 2003). O CD91
est associado com a captao de clulas apoptticas pelos macrfagos,
mediada pela MBL (Ogden et al, 2001; Guardia et al, 2003).
A MBL parece ser um dos componentes mais versteis do sistema
imune inato, sendo funcionalmente anloga IgM pois liga-se a vrios
substratos atravs de mltiplos CRD. Esta ligao fraca, entretanto a
interao de vrios CRD resulta em maior avidez. Tambm pode ser
comparada IgG e IGA, por atuar diretamente como opsonina, interagindo
com um ou mais receptores de colectina. E tambm, assemelha-se C1q,
Introduo 21
interagindo com outras serinoproteases (MASP) para a ativao do sistema

complemento (Turner, 1996).
So descritos dois genes correlacionados MBL, o mbl-1, um pseudo
gene e o mbl-2, localizado no brao q11.2-q21 do cromossomo 10, que
codifica a protena. O gene composto por quatro exons: a) o exon 1
codifica a regio 5 no-transcrita, um peptdio sinal, um seguimento Nterminal rico em cistena e a primeira poro da regio semelhante ao
colgeno rica em glicina; b) o exon 2 codifica o restante da regio
semelhante ao colgeno; c) o exon 3 codifica uma estrutura em espiral
helicoidal, que conhecida como a regio de pescoo e d) o exon 4
codifica o domnio de reconhecimento de carboidrato, que adota uma
configurao globular, e a regio 3 no-transcrita (Guardia et al, 2003)
(Figura 6).
Introduo 22
Figura 6 - Representao do gene mbl-2 e das mutaes do exon 1.

Exon 1
DNA 5` 256bp
Exon 3
Exon 2
5`UT
N-Term
GINGFPGKDGRDGTKGEKGEPGQGL
R
Gly 37 Glu
Gly 34 Asp
1 C
Exon 4
2 C
Variante A: tipo selvagem

Variante C
Variante B
Arg 32 Cys
Variante D
Modificado de Guardia et al, 2003 e Petersen et al, 2001a.
Introduo 23
As
mutaes
gnicas
evidenciadas
so
resultantes
de
trs
substituies nucleotdicas, independentes, no exon 1: no cdon 54,

decorrente da troca da glicina pelo cido asprtico (alelo B); no cdon 57,
decorrente da troca da glicina pelo cido glutmico (alelo C) e no cdon 52,
decorrente da troca da arginina pela cistena (alelo D). O alelo normal para a
MBL o A e a designao usual para os alelos variantes O (Turner, 1996;
Garred, et al, 1997; Saiffudin, et al, 2000; Petersen, et al, 2001a). Estudos
sugerem que todas as trs variantes impedem a habilidade da MBL em
formar cadeias polipeptdicas com estrutura de tripla-hlice semelhante ao
colgeno nas formas homo ou heterozigotas, ou ainda, tornam as
subunidades mais vulnerveis degradao (Butter at al, 2002; Petersen, et
al, 2001a; Reid, 1998; Garred, et al, 1997) Consequentemente, os alelos B,
C e D resultam em deficincia completa ou em nveis sricos baixos da
protena.
A expresso gncia da MBL diferente nas diversas populaes
mundialmente estudadas. A variante B mais freqente entre caucasianos
europeus (29%) e em populaes japonesas (37%); a variante C
caracterstica das populaes africanas do sub-Sahara, com freqncia de
50 a 60% e a mutao D alcana freqncias baixas em todas as
populaes (Sumiya et al, 1991; Lipscombe et al, 1992; Sasaki et al, 2000)
(Tabela 4).
Tabela 4 - Freqncias allicas do gene mbl2 em diferentes populaes.

Populao
Dinamarca
HYPA
LYQA
LYPA
LXPA
HYPD
LYPB
LYPD
LYQC
250
0.31
0.19
0.04
0.26
0.06
0.11
0.03
Introduo 24
Dinamarca
100
0.285
0.235
0.045
0.195
0.085
0.135
0.002
Inglaterra
54
0.245
0.31
0.07
0.085
0.01
Inglaterra
258
0.33
0.23
202
0.34
0.18
0.08
0.22
0.06
0.11
0.0025
0.0025
61
0.08
0.25
0.13
0.24
0.04
0.02
0.24
154
0.06
0.27
0.3
0.13
0.24
32
0.13
0.25
0.27
0.11
0.02
0.03
0.2
Euro-BR
Kenia
Moambique
Afro-BR
Fonte: a) Madsen et al, 1998; b) Steffensen et al, 2000;
c) Crosdale et al, 2000; d)
Mullighan et al, 2000; e) Madsen et al, 1995; f) Boldt et al, 2002.
A concentrao srica da proteina tambm varia devido a

polimorfismos encontrados na regio promotora do gene, responsveis pela
variabilidade dos nveis sricos de MBL na populao geral, mesmo em
indivduos sadios (Garred, et al, 1997). Duas variaes H e L, na posio
550, esto em desequilbrio de ligao com X e Y, variantes da posio
221, e so encontrados em trs hapltipos: HY, LY e LX. O hapltipo HY
associado com altos nveis sricos de MBL; LY com nveis intermedirios e
LX com os nveis sricos mais baixos. Hapltipos de indivduos contendo a
variante X resultam em nveis de MBL similares s variantes B, C e D
(Madsen et al, 1995; Steffensen et al, 2000; Guardia et al, 2003). Os
hapltipos descritos so HYPA, LYPA, LYQA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD.
Foram relatados, ainda, outros dois hapltipos: HXPA, encontrado em trs
pacientes americanos, negros, com diagnstico de Lupus Eritematoso
Sistmico e LYPD, recentemente encontrado em um indivduo brasileiro
(Sullivan et al, 1996; Boldt et al, 2002; Steffensen et al, 2003).
As formas allicas distintas so efetivamente diferentes na ativao
do sistema complemento. Acredita-se que essas diferenas, qualitativas e
quantitativas, influenciem na predisposio infeco (Prodinger, et al,
Introduo 25
1998) e impeam a protena de ativar o sistema complemento (Summerfield,

et al, 1995).
At o presente momento no h consenso clnico do ponto de corte
para o valor de referncia da protena. Como guia usa-se: nvel srico alto,
acima de 1000 ng/mL; mdio, entre 500 e 1000 ng/mL; baixo, porm
suficiente, entre 200 e 500 ng/mL e nvel srico muito baixo e provavelmente
insuficiente, abaixo de 200 ng/mL (Guardia et al, 2003).
Introduo 26
2c. Deficincia de MBL e suas Repercusses Clnicas:
A deficincia de MBL foi reconhecida, inicialmente, em 1968, por

Miller e col., que descreveram uma criana de 3 meses de idade, do sexo
feminino, com quadro de eczema refratrio, falncia de crescimento e
episdios intermitentes de diarria. A criana apresentava histria familiar de
eczema atpico grave, em parentes paternos e um primo materno com
quadro de dermatite similar ao seu. Aps avaliao laboratorial, demonstrouse deficincia na capacidade fagoctica, sem alterao nos demais exames
imunolgicos
avaliados
(CH50).
Este
caso
clnico
representou,
provavelmente, o primeiro relato de deficincia de MBL.

Em 1976, Soothill e col. avaliaram 11 crianas e seus famliares, com
quadro de infeces de repetio e detectaram um defeito semelhante na
opsonizao de partculas fngicas, porm, com manifestaes clnicas
diferentes. Em 1989, Super e col. identificaram, pela primeira vez, a
deficincia srica de MBL, usualmente relatada em crianas e tambm
observada em indivduos adultos. A otite mdia, a diarria crnica e a
meningite foram descritas como as infeces mais comuns nesta deficincia,
isolando-se nos pacientes patgenos como S. aureus, N. meningitidis,
Klebisiella, Proteus, Pseudomonas e Candida (Summerfield, et al., 1995;
Aittoniemi, et al., 1997). Estima-se que cerca de 5 a 7% dos indivduos da
populao geral sejam acometidos por deficincia de MBL, o que resultaria
na imunodeficincia primria mais comum (Super, et al, 1989; Jack, et al,
2001).
Introduo 27
Alguns trabalhos evidenciam a inter-relao entre MBL e infeces de

repetio e sugerem que a protena desempenhe uma importante proteo
adicional contra infeco (efeito ante-anticorpo) em crianas durante o
perodo de imaturidade do sistema imune e de suscetibilidade infeco
(Sastry, et al, 1993). Esta observao pode ser confirmada pela
demonstrao de nvel srico de MBL maior na populao peditrica que
nos indivduos adultos (Tabela 5).
Tabela 5 - Associao entre protena ligadora de manose e infeces.
Autores
Quadro Clnico
Resultados
Miller et al, 1968
eczema, diarria, dermatite grave
Soothill et al,
infeco freqente sem explicao Fagocitose diminuda em 10

crianas.
1976
Summerfield et al,
Fagocitose ausente.
infeces no usuais e graves
Mutao no gene da MBL; nvel

srico baixo.
Ten et al, 1999
pansinusite, infeces recorrentes
MBL- diminudo; CH50- normal;

Imunoglobulinas - normal
Koch et al, 2001
Infeco aguda de vias areas

(IVAS)
maior risco de IVAS nos pacientes

homo e heterozigotos para
mutaes no gene.
Cedzynski et al,
Infeces do aparelho respiratrio

pelo VSR
Maior risco de infeco nos

pacientes com defeito de resposta
humoral e deficincia de MBL.
1995
2004
VRS vrus sinsicial respiratrio.
Vrios estudos demonstram que a lectina apresenta afinidade por

carboidratos presentes em bactrias (Salmonella, E. coli, Staphylococcus,
Streptococcus, micobactrias, etc.), vrus (Influenza A, HIV, etc.), fungos
(Candida) e parasitas (Leishmania major e L. mexicana) (Holmskov, et al,
1994; Polotsky, et al, 1997; Guardia et al, 2003) (Tabela 6).
Introduo 28
Tabela 6 - Caractersticas de ligao da MBL com os micoorganismos.
Ligao eficiente
Padro heterogneo de
ligao
Ligao baixa ou nenhuma

ligao
Candida albicans,
Saccharomyces cerevisiae,
Aspergillus fumigatus,
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Salmonella typhimurium,
Salmonella montevideo, N.
gonorrhoeae, Bifidobacterium
bifidum, Veillonella dispar e
formas no encapsuladas de
Listeria monocytogenes,
Haemophilus influenzae,
Neisseria cinera e N. subflavi.
E. coli, Klebisiela, H.
influenzae tipo b, N.
meningitidis sorogrupo A,
Propionibacterium acnes,
Actinomyces israelli,
Fusobacteria e Leptotrichia
buccalis.
Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus epidermidis,
Clostridium sp, Bacterides
sp, Fusobacteria mortiferum,
Eubactria, Neisseriae
mucosa, N. meningitidis
sorogrupo B e Cryptococcus
neoforman.
Modificado de Guardia et al, 2003.
H tambm alguns autores que relatam um papel protetor dos nveis

sricos diminudos de MBL e a infeco por microorganismos intracelulares,
o que poderia ser explicado pela diminuio da ativao do sistema
complemento com consequente diminuio do processo inflamatrio (Sobrog
et al, 2003; El Sahly et al, 2004). Mais recentemente, Dahl e col. (2004)
publicaram um estudo no qual 9245 pacientes foram avaliados quanto ao
nvel srico e a genotipagem de MBL, na tentativa de correlacionar a
deficincia da protena com risco de infeces ou morbidade aumentada por
outras doenas, ou comportamentos sociais associados, e no encontraram
significncia estatstica na correlao entre os indivduos com deficincia de
MBL comparados ao grupo controle.
2d. Interao MBL e o Vrus da Imunodeficincia Humana tipo 1 (HIV-1):

Introduo 29
O HIV-1, agente etiolgico da AIDS, foi inicialmente identificado no

tecido linfide de um paciente masculino, homossexual, de 33 anos de
idade, em 1983 (Barre-Sinoussi et al, 1983). O HIV um RNA vrus,
pertence famlia dos retrovrus e subfamlia dos lentivrus, caracterizado
pela complexidade de seus genomas, pois contm alm de genes comuns
de retrovrus (gag, pol e env), outros seis genes reguladores: vif, vpu, vpr,
tat, rev e nef.
O envoltrio externo do vrus composto por duas
glicoprotenas, que se originam de uma protena precursora, a gp160: as

glicoprotenas transmembrana gp41 e de superfcie gp120, responsveis
pela interao com os ligantes (Greene, 1991).
A produo dos componentes do HIV est sob comando dos genes
virais. O gene env responsvel pela codificao das protenas do
envelope, por sua vez as enzimas integrase, protease, transcriptase reversa
e ribonuclease so codificadas pelo gene pol e o gene gag responsvel
pela formao dos componentes do core (Greene, 1993).
A estrutura da gp120 importante para a interao vrus-receptor e
conseqente entrada do vrus na clula. Vrias pontes de dissulfeto
contribuem para a dobradura do envelope. A gp120 uma protena muito
glicosilada. Os n-glicanos nelas interligados so necessrios para a criao,
mas no para a manuteno da conformao bioativa. As alteraes
induzidas por drogas no padro de glicosilao da gp120 podem impedir a
fertilidade do vrus (Greene, 1991; Pavlakis, 1997). O core contm quatro
protenas nucleocapsdeos: p-24, p-17, p-9 e p-7. Em seu interior,
Introduo 30
encontram-se as duas fitas de RNA e enzimas virais importantes para a sua

replicao: transcriptase reversa, integrase e protease (Greene, 1991).
O papel do sistema complemento na infeco pelo HIV tem sido
intensamente avaliado. Em 1987, Perricone e col. verificaram, pela primeira
vez, a ativao reduzida das vias clssica e alternativa em pacientes HIV
soropositivos. Slder e col. (1989) observaram que esta ativao poderia
ocorrer sem a participao do anticorpo. Foi estabelecido que as protenas
do complemento e os anticorpos competem pelo mesmo stio de ligao na
gp120 (Prohszka et al, 1997a). E tambm, observou-se que as protenas
DAF e fator H relacionvam-se com a resistncia do HIV lise mediada pelo
complemento (Stoiber et al, 1996). Posteriormente, foi evidenciado que a
ligao de C1q poro globular do seu receptor bloqueia a interao entre
CD4 e gp120 (Szab et al, 2001).
As possveis conseqncias da ativao do complemento pelo HIV
poderiam evoluir para dois sentidos distintos: 1) aumento da infeco devido
maior ligao de vrions s clulas alvo, atravs de receptores do
complemento ou 2) eliminao do vrus devido sua lise ou lise das
clulas infectadas, ou ainda, neutralizao do vrus por clulas fagocitrias
(Haurum et al, 1993; Speth et al, 1997; Stoiber et al, 2003).
Com relao via das lectinas, em 1989, Ezekowitz e col.
demonstraram a inibio in vitro de clulas T CD4+ pelo vrus. Pouco tempo
depois, foi relatado que a ativao do sistema complemento ocorreria aps a
ligao da MBL gp120 (Haurum et al, 1993).
Introduo 31
Figura 7- Representao do HIV, e as glicoprotenas de superfcie, e sua

interao com a MBL.
MBL (tetrmero)
CRD
Regio de pescoo
Domnio semelhante ao colgeno
Domnio rico em cistena
gp120
HIV
Glicanos ricos em manose
10 nm
Modificado de Ji X et al, 2005.
Em 1995, um estudo clnico com 80 pacientes HIV-soropositivos

evidenciou que a distribuio do nvel srico de MBL nestes indivduos era
semelhante de pessoas saudveis, sem influencia no risco de infeco
pelo HIV. Porm, o maior nmero de pacientes com nvel srico indetectvel
estava presente entre os indivduos infectados. No se comprovou a
associao entre o nvel de MBL e o declnio de clulas T CD4+; o tempo de
demora da soro-converso ou com a durao da doena at a morte
(Nielsen et al, 1995). Senaldi e col. (1995), descreveram que os nveis
sricos de MBL esto elevados em todos os estgios da infeco pelo HIV e
so estatisticamente semelhantes aos da populao normal, corroborando
Introduo 32
os dados de Nielsen. Estes autores tambm no associaram a deficincia de

MBL ao desenvolvimento ou progresso da infeco pelo HIV (Nielsen et
al, 1995; Senaldi et al, 1995).
Em 1997, Garred e col. descreveram pacientes, HIV-soropositivos,
nos quais a presena das mutaes do exon 1 do gene mbl2 (homo e
heterozigose) estavam associadas a maior morbi-mortalidade dos pacientes,
devido a suscetibilidade aumentada de infeces durante o curso da doena.
Por outro lado, as concentraes sricas aumentadas de MBL poderiam ser
decorrentes do grande nmero de infeces oportunistas.
Prohszka e col. (1997a) encontraram nveis sricos de MBL
significativamente mais baixos nos indivduos HIV-soropositivos que no
grupo controle HIV-soronegativos e concluem que a MBL pode afetar a
progresso da AIDS de duas formas: 1) a MBL pode se ligar a gp120 no
envelope dos vrions, resultando em ativao da via das lectinas, e os
fragmentos das protenas ativadas do complemento poderiam se ligar aos
vrions e aumentar a sua infectividade e 2) a ativao das vias das lectinas
poderia ocorrer atravs da gp120 livre, adsorvida clula T CD4+, o que
poderia facilitar a destruio destas clulas e, conseqentemente, a
progresso da AIDS (Prohszka et al, 1997b).
Ao contrrio destes relatos, Maas e col. (1998) evidenciaram um
efeito protetor, embora fraco, da variante do exon 1 nos pacientes HIVsoropositivos sem doena. Malik e col. (2003) avaliaram pacientes HIV
positivos (n=138) e HIV negativos (n=40) e no observaram diferena
estatstica na freqncia de alelos homo ou heterozigotos da MBL entre os
dois grupos. Em um estudo previamente realizado em nosso laboratrio,
Introduo 33
foram avaliados 107 pacientes HIV positivos, evidenciando-se que 20,6%

apresentavam dosagem de MBL acima do limite superior (> 7,5 g/mLl) e
elevao dos nveis sricos de MBL nos estgios mais avanados da
doena, porm sem significado estatstico (Lian et al, 2004). Alves e col.
(2004) relataram maiores valores de carga viral nos pacientes soropositivos
que apresentavam a variante allica B, sugerindo que os baixos nveis
sricos de MBL nestes pacientes poderiam levar a uma eliminao ineficaz
do vrus na circulao e, conseqentemente, ao aumento da carga viral
plasmtica. Todos estes relatos demonstram o quo controverso este
assunto tem se mostrado.
2e. MBL e a Transmisso Materno-Fetal do HIV:
Considerando-se a importncia da MBL na resposta imune inata, sua

capacidade de ligao com a gp120 e a dificuldade no estabelecimento dos
diversos fatores relacionados com a transmisso materno-fetal do HIV,
suspeitou-se da influncia desta protena nesta situao.
H poucos estudos desenvolvidos, tentando correlacionar o gene da
MBL e o risco de transmisso materno-fetal do HIV e, ainda, a evoluo para
AIDS. Em 1999, Amoroso e col. avaliaram a presena do alelo B em
crianas HIV-soropositivas infectadas por transmisso materno-fetal e em
crianas expostas ao risco, porm no infectadas. No houve diferena
significativa na freqncia de distribuio deste entre os grupos porm, nas
crianas infectadas notou-se um risco maior (3.68) para progresso rpida
da doena quando a mutao estava presente.
Introduo 34
Boniotto e col. (2000) avaliaram a presena de mutaes ou

polimorfismos da protena em trs grupos de pacientes infectados pelo HIV:
1) filhos de mes HIV positivas infectados pelo vrus, 2) filhos de mes HIV
positivas sem infeco viral e 3) pacientes saudveis, sugerindo que a
influncia da MBL na transmisso materno-fetal do vrus e a progresso para
AIDS poderiam ser decorrentes de mutaes da regio codificadora do gene
mbl2, que alterariam a estrutura da protena, ou a regio promotora, por
regular a concentrao srica da MBL.
Posteriormente, em 2003, Boniotto e col. ainda avaliaram filhos de
mes HIV-soropositivas, com e sem infeco, evidenciando maior freqncia
do alelo O nas crianas infectadas e que a sua presena determinava um
risco de 1.37 para a infeco pelo HIV.
Apenas no trabalho mais recente (Arraes et al, 2004) foi feita uma
correlao entre os dados maternos e do lactente ao gentipo da MBL, onde
se encontrou uma freqncia maior de alelos O nas mes transmissoras.
Porm, as mes acompanhadas neste estudo no receberam tratamento
durante a gestao e os seus filhos tambm no receberam AZT ao
nascimento e durante as seis primeiras semanas de vida. Os autores
sugerem que a transmisso materno-fetal do vrus depende somente do
gentipo de mlb2 da me e da criana.

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Introduo

A lectina ligadora de manose (MBL) uma protena plasmtica, com

constitui o primeiro componente de ativao da via das lectinas do sistema

regio estrutural da molcula (cdons 52, 54 e 57) resultando em trs

expressa a gp120/gp41, um receptor de fuso protica na superfcie viral. A

2.a Sistema Complemento:

Em 1888, Nuttal descobriu que hemcias de carneiro possuam

Tabela 1 - Componentes das vias clssica, alternativa, das lectinas e da

Protenas da via clssica

Liga-se a poro Fc de anticorpos.

C4b liga-se a superfcie ativadora e a C4a estimula a inflamao.

Protenas da via alternativa

Bb a enzima ativa de C3 e C5 convertase.

Cliva o fator B quando ligado a C3b.

Estabiliza a C3 convertase (C3bBb) na superfcie ativadora.

Via das lectinas

Ligao a resduos de acares na superfcie de microorganismos.

Serinoprotease, cliva C2, ativa C3.

Associa-se as MASPs e Map19 e pode ativar a via das lectinas.

Associa-se as MASPs e Map19 e pode ativar a via das lectinas.

Serinoprotease, cliva C4.

Cascata final do complemento

C5b inicia o MAC; C5a estimula a inflamao.

Liga-se a C5 e recebe C7.

Liga-se a C5b6 e insere o complexo na membrana.

Liga-se a C5b-7 e inicia a ligao e polimerizao de C9.

Liga-se a C5b-8 e forma poros na membrana.

Tabela 2 - Protenas reguladoras e receptores de superfcie dos produtos do

Protenas reguladoras da ativao do sistema complemento

Serinoprotease, cliva C3b e C4b

Liga-se a C3b e dissocia-o de

Liga-se a C4b e dissocia-o de

Liga-se a C5b-9 na fase fluida,

cofator para fator I.

Clulas sanguneas, C4b2a, C3bBb Dissociao da C3 convertase.

Clulas sanguneas, C7, C8

Os hepatcitos sintetizam cerca de 90% dos componentes do sistema

complemento, tais como astrcitos, clulas endoteliais, linfcitos, epitlio

fragmento pequeno, com baixa atividade quimiottica, e C4b, maior, que

Figura 1 - Representao esquemtica da via clssica de ativao do

Modificado de Walport, 2001.

O C1-INH liga-se enzima ativa C1r:C1s e causa sua dissociao de

A funo mais importante da C3 convertase clivar um nmero

clivando mais molculas de C3, induzindo a amplificao da ativao da

Figura 2 - Representao esquemtica da via alternativa de ativao do

Modificado de Walport, 2001.

Em superfcies no ativadoras do complemento, como por exemplo,

Figura 3 - Representao esquemtica da cascata terminal do sistema

Modificado de Walport, 2001.

Tabela 3 - Principais funes biolgicas do sistema complemento.

Proteo contra infeco

Quimiotaxia e ativao de leuccitos

Anafilatoxinas (C5a, C3a e C4a); receptores

Lise de bactrias e clulas

Interface entre imunidade inata e adaptativa

C3b e C4b; receptores de C3 nas clulas B e

Depurao de clulas apoptticas

APC clulas apresentadores de antgenos.

2b. Lectina Ligadora de Manose MBL:

A lectina de ligao manose, anteriormente conhecida como

esta conformao que resulte em alvo apropriado para a ligao da protena.

1 responsvel pela ativao direta de C3, funcionando como C3

Figura 4 - Representao esquemtica da via das lectinas de ativao do

Via das lectinas