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Dislipidemia no paciente diabtico: aspectos etiopatognicos, clnicos e

teraputicos
Caractersticas da dislipidemia do diabetes
A dislipidemia do diabetes tipo 2 (DM2) associa-se resistncia insulnica e
caracterizada por diminuio do HDL-C, discretas elevaes dos triglicrides
(TG) e mudana no padro de densidade e discreto aumento da lipoprotena de
baixa densidade (LDL). Predominam partculas de LDL pequenas e densas.
Nos portadores de diabetes tipo 1 (DM1), com exceo daqueles com
descontrole glicmico, nos quais pode haver elevao dos TG, raramente
encontram-se

distrbios

marcantes

dos

lpides.

A doena aterosclertica multifatorial, sendo que os fatores de risco, como


hipertrigliceridemia, hipertenso arterial e HDL-C baixo so aditivos, de modo
que o risco cardiovascular aumenta a cada fator de risco adicional presente.
Cabe ainda ressaltar que a presena de diabetes aproximadamente dobra o
risco de evento cardiovascular maior comparado com a populao no
diabtica, independentemente do nmero de fatores de risco. Neste contexto,
as dislipidemias so um dos principais fatores de risco coronariano
modificveis
PRINCIPAIS
AVALIARAM

na
ESTUDOS

populao
CLNICOS

ESPECIFICAMENTE

COM

de

HIPOLIPEMIANTES

INDIVDUOS

PORTADORES

DIABETES
Collaborative

diabticos.
QUE
DE

MELLITUS
Atorvastatin

Diabetes

Study

(CARDS)

O CARDS foi projetado especificamente para avaliar o efeito de estatinas em


cerca de 2.800 pacientes diabticos com idade entre 40 e 75 anos,
independentemente do nvel de colesterol. Os pacientes tinham nveis mximos
de LDL-C, 160 mg/dL, mdia de 117 mg/dL, HDL-C 54 mg/dL e TG de cerca de
150 mg/dL. No apresentavam doena cardiovascular estabelecida, mas
necessitavam apresentar pelo menos um fator de risco associado: hipertenso,
retinopatia, albuminria (micro ou macro) ou tabagismo. Os pacientes
receberam 10mg/dia de atorvastatina, fazendo com que os nveis de LDL-C

cassem em mdia 40% ao longo do estudo. A incidncia de doena


coronariana e foi reduzida em 37%, e o risco de AVC, em 48 % em relao ao
placebo. A mortalidade total diminuiu em 27%, fato que no atingiu significncia
estatstica. Foram prevenidos 37 eventos para cada mil pacientes tratados, ou
seja, o nmero necessrio para se tratar (NNT) foi de 27 pacientes durante
quatro

anos.

Estudo

de

Proteo

do

Corao

(HPS)

O HPS avaliou 5.963 portadores de DM com mdia de idade de cerca de 62


anos com colesterol total >135 mg/dL. O medicamento de escolha foi a
sinvastatina na dose de 40 mg/dia. Desses, 1.125 (19%) j haviam
apresentado doena coronariana e 49% no apresentavam nenhuma doena
vascular prvia. A mdia do LDL-C dessa populao era de 124 mg/dL. O
tratamento com sinvastatina reduziu os eventos coronarianos (IAM fatal ou
no) em 27%, o AVC em 24% e a revascularizao do miocrdio em 17%. Nos
diabticos sem doena vascular prvia houve diminuio de 33% nos eventos
cardiovasculares. O benefcio foi similar entre diabticos e no-diabticos.
Estudo

de

tratamento

para

novas

metas

(TNT)

No TNT foram estudados 1.501 diabticos com DAC prvia. Ao final do estudo
o LDL-C mdio foi de 77 mg/dl no grupo atorvastatina 80 mg e 98,6 mg/dl no
grupo atorvastatina 10 mg. Em relao ao grupo que recebeu 10mg de
atorvastatina, houve reduo de 25% nos eventos cardiovasculares, de 31%
nos de AVC e de 15% nos eventos cardiovasculares totais. No houve
diferena entre os grupos nas taxas de eventos adversos e elevao
persistente de enzimas heptivas. Os dados mostram que indivduos
coronarianos estveis portadores de DM2 se beneficiam da diminuio intensa
do

LDL-C.

Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) - Estudo Alemo de Diabticos sob


Dilise
Este estudo avaliou uma populao especial de diabticos renais crnicos em
programa de dilise. Foram avaliados 1.255 indivduos que receberam 20mg
de atorvastatina ou placebo. Apesar da diminuio de 42 % no LDL-C, no

houve reduo significativa dos eventos cardiovasculares aps cerca de quatro


anos de tratamento, diferentemente do ocorrido nos estudos CARDS e HPS.
Alguns fatores devem ser considerados para essa populao em questo e que
explicariam os resultados desfavorveis. O mais importante seria o tratamento
tardio numa adiantada fase da doena vascular em que o papel do colesterol
seria minimizado por fatores agravantes como doena microvascular, alta
prevalncia de hipertrofia ventricular esquerda, fibrose cardaca, hiperatividade
simptica, entre outros. Os resultados do 4D indicam que os diabticos devem
ser tratados precocemente para que a preveno da aterosclerose seja eficaz.
Metanlises do Cholesterol Treatment Trialists (CTT) de estudos com
estatinas

que

avaliaram

diabticos

A segunda metanlise do CTT publicada em 2008 avaliou os dados individuais


de 18.686 diabticos (1.466 DM1 e 1.7220 DM2) participantes de 14 estudos
randomizados comparando estatinas com placebo. Aps seguimento mdio de
4,3 anos houve redues proporcionais, para queda de cerca de 40 mg/dL no
LDL-C, de 9% para mortalidade total, [RR] 0,91 (99% IC 0,821,01; p=0,02) e
13% para a mortalidade cardiovascular (0,87 IC99% 0,761,00; p=0,008).
Houve reduo de 21% (0,79, IC99% 0,720,86; p<0,0001), nos eventos
vasculares maiores, de 22% (0,78, IC99% 0,69087; p<0,0001) no infarto do
miocrdio ou morte coronria, 25% na revascularizao do miocrdio (0,75
IC99% 064088; p<0,0001) e 21% no acidente vascular cerebral (0,79 IC
99% 0,670,93; p=0,0002) para cada 40 mg/dL de reduo do LDL-C. Os
efeitos foram similares para os portadores ou no de doena cardiovascular
manifesta previamente. Aps 5 anos foram prevenidos 42 (95% IC 3055)
eventos cardiovasculares maiores para cada 1.000 indivduos tratados com
estatinas.
Em 2010 a nova metanlise do CTT avaliou 21 estudos comparando estatinas
contra placebo e 5 estudos comparando doses elevadas versus doses mais
baixas ou estatinas mais potentes versus menos potentes. Esse estudo
mostrou que redues adicionais de LDL-C de 80 a 120 mg/dL diminuram o
risco de eventos aterosclerticos maiores em 40 e 50% respectivamente.
Mesmo indivduos com LDL-C inicial < 80 mg/dL se beneficiaram do tratamento

hipolipemiante. No houve heterogeneidade dos resultados entre DM1, DM2 e


no diabticos. A reduo do LDL-C foi segura e no se associou a neoplasias
ou

AVC

ESTUDOS

DE

hemorrgico.

PREVENO

COM

FIBRATOS

Os fibratos diminuem os TG plasmticos, com elevao do HDL-C, alm de


reduo da VLDL e da LDL pequena e densa. Desse modo, parecem evitar as
alteraes

fisiopatolgicas

que

ocorrem

na

dislipidemia

diabtica.

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

(FIELD)

O estudo FIELD avaliou o fenofibrato micronizado em 9.795 diabticos com


idade entre 50 e 75 anos, e que no usavam estatina na randomizao. Foram
avaliados, respectivamente, 2.131 e 7.664 pacientes com e sem doena
cardiovascular prvia. Estes tinham colesterol total entre 116 mg/dl e 252 mg/dl
e relao colesterol total/HDL-colesterol acima de 4,0 ou TG plasmticos entre
90 mg/dl e 450 mg/dl. O desfecho primrio foi morte por doena coronria ou
IAM no-fatal. Do total de pacientes no grupo placebo, 5,9% tiveram um evento
coronrio ao contrrio de 5,2% do grupo fenofibrato (reduo de risco relativo
de 11%, p=0,16). Este achado correspondeu reduo de 24% no IAM no
fatal (RR=0,76; IC=0,62-0,94; p=0,010) e aumento no significante em
mortalidade por doena arterial coronria (RR=1,19; IC= 0,90-1,57; p=0,22).
Eventos cardiovasculares totais foram reduzidos em 13,9% (RR=0,89, IC=
0,80-0,99; p=0,035). Este achado incluiu uma diminuio de 21% na
necessidade

de

revascularizao

miocrdica

(RR=0,79;

IC=0,68-0,93;

p=0,003). No houve queda na mortalidade total. O Fenofibrato foi associado


com menor progresso de albuminria (p=0,002) e menor retinopatia com
necessidade de tratamento com laser (5,2% vs 3,6%, p=0,0003). A maior
incluso de pacientes em terapia com estatinas no grupo placebo pode ter
mascarado

um

benefcio

moderado

com

uso

de

fenofibrato.

ESTUDOS

DE

ASSOCIAO

DE

FIBRATOS

COM

ESTATINAS

O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-LIPID


avaliou o efeito da associao sinvastatina com fenofibrato versus a primeira
em uso isolado em 5.518 DM2 seguidos por 4,7 anos. Apesar de modificaes
significativas nas concentraes de HDL-C e TG no grupo que recebeu
associao no houve benefcio da mesma para diminuir os eventos
cardiovasculares e mortalidade em relao ao uso isolado da sinvastatina. Uma
das possveis explicaes para o fracasso do estudo foram os nveis pouco
alterados de triglicrides (mediana 162 mg/dL), HDL-C (mdia 38 mg/dL) e
LDL-C (mdia 100 mg/dL) dessa populao. Houve sugesto de benefcio,
porm no estatisticamente significativo, para os indivduos com TG > 204
mg/dL

HDL

<

34

mg/dL

CONSIDERAES

(p=0,057).
FINAIS

Diabticos apresentam elevado risco de desfechos cardiovasculares ao longo


da vida. Embora sua principal dislipidemia sejam alteraes tpicas dos estados
de resistncia insulnica, ou seja, HDL-C baixo e TG elevados, s h evidncia
de benefcio preventivo para a reduo do LDL-C. Embora as diretrizes
preconizem valores de LDL-C < 100 mg/dL e < 70 mg/dL nos indivduos com e
sem doena cardiovascular prvia, a metanlise do CTT mostra benefcio
proporcional a queda do LDL-C e que redues de 80 e 120 mg/dL deste
podem reduzir o risco relativo dos eventos aterosclerticos maiores em 4050%. Logo redues intensivas do LDL-C devem ser tentadas nessa
populao. Embora alteraes no HDL-C e TG possam significar risco residual
de eventos aps o uso de estatinas como mostrado no estudo TNT, no h
evidncia at o momento de que sua modificao

previna eventos

cardiovasculares em pacientes tratados com estatinas. Uma maneira de se


tratar estes lpides que se associa a reduo de risco de eventos
cardiovasculares ocorre pela reduo do colesterol no HDL. O colesterol no
HDL (calculado pela subtrao do HDL-C do colesterol total) deve ficar 30
mg/dl acima da meta do LDL-C recomendada para o grau de risco do paciente.