FARMACOLOGIA APLICADA FARMCIA MAGISTRAL

Monografias dos medicamentos de uso corrente

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FRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA ENDCRINO

Evidncias Farmacolgico-Clnicas:
Lenita Wannmacher

Monografias:
Ana Paula Barroso Hofer Carla Beatrice Crivellaro Gonalves Christiane dos Santos Teixeira Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro Tatiana Chama Borges Luz

Contedo
ANTIDIABTICOS ....................................................................................................... 6 INTRODUO ...................................................................................................... 6 BENEFCIO DEFINIDO ......................................................................................... 8 Controle glicmico intensivo versus convencional .......................................... 8 Controle intensivo versus convencional de presso arterial ........................... 9 Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes ................................ 11 Sulfonilurias de segunda gerao no tratamento de diabetes tipo 2........... 12 Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2 ............................ 12 BENEFCIO PROVVEL ..................................................................................... 13 Intervenes no medicamentosas na preveno primria de diabetes tipo 2 ............................................................................................................................ 13 Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2 ............ 14 BENEFCIO DESCONHECIDO ........................................................................... 15 Anlogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1.................................. 15 Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2 ............ 15 NECESSIDADE DE AVALIAO ENTRE BENEFCIO/RISCO .......................... 16 Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqentes episdios de hipoglicemia.................................................................................................. 16 SUGERIDA INEFICCIA/RISCO ........................................................................ 16 Associao de insulina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 1 . 16 Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2 ................................................... 17 HORMNIOS DA TIREIDE ..................................................................................... 18 INTRODUO .................................................................................................... 18 BENEFCIO DEFINIDO ....................................................................................... 19 Em hipotireoidismo e cretinismo...................................................................... 19 BENEFCIO PROVVEL ..................................................................................... 20 Terapia supressiva de ndulo solitrio benigno ............................................. 20 Pgina | 2

NECESSIDADE DE AVALIAO BENEFCIO/RISCO....................................... 20 Em hipotireoidismo subclnico ......................................................................... 20 SUGERIDA INEFICCIA/RISCO ........................................................................ 22 Em bcio simples .............................................................................................. 22 Preveno de distrbio de desenvolvimento neurolgico em prematuros ... 23 ANTITIREOIDIANOS.................................................................................................. 23 INTRODUO .................................................................................................... 23 BENEFCIO DEFINIDO ....................................................................................... 24 Em hipertireoidismo .......................................................................................... 24 Em hipertireoidismo na gestao e na lactao .............................................. 26 BENEFCIO PROVVEL ..................................................................................... 27 Em crise tireotxica ........................................................................................... 27 Terapia coadjuvante de cirurgia ....................................................................... 27 SUGERIDA INEFICCIA/RISCO ........................................................................ 28 Terapia coadjuvante de radioterapia ................................................................ 28 FRMACO UTILIZADO PARA ABLAO DA TIREIDE ........................................ 29 INTRODUO .................................................................................................... 29 BENEFCIO PROVVEL ..................................................................................... 30 Tratamento de hipertireoidismo ....................................................................... 30 Tratamento da oftalmopatia de Graves ............................................................ 31 Tratamento de metstases de cncer de tireide ........................................... 32 AVALIAO DE RISCO/BENEFCIO ................................................................. 32 Ablao de restos de carcinoma diferenciado de tireide aps tireoidectomia ............................................................................................................................ 32 SUGERIDA INEFICCIA/RISCO ........................................................................ 33 Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao ........................... 33 MONOGRAFIAS ........................................................................................................ 34 GLIBENCLAMIDA .................................................................................................. 34 Sinonmia ........................................................................................................... 34 Mecanismo de ao ........................................................................................... 34 Indicaes .......................................................................................................... 34 Contra-indicaes ............................................................................................. 34 Precaues ........................................................................................................ 34 Reaes adversas ............................................................................................. 35 Interaes medicamentosas ............................................................................. 35 Farmacocintica ................................................................................................ 36 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 36 Formas farmacuticas ....................................................................................... 36 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 37 INSULINA HUMANA (ISFANA) ........................................................................... 37 Pgina | 3

Sinonmia ........................................................................................................... 37 Mecanismo de ao ........................................................................................... 37 Indicaes .......................................................................................................... 37 Contra-indicaes ............................................................................................. 37 Precaues ........................................................................................................ 38 Reaes adversas ............................................................................................. 38 Interaes medicamentosas ............................................................................. 39 Farmacocintica ................................................................................................ 39 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 39 Formas farmacuticas ....................................................................................... 40 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 40 INSULINA HUMANA (REGULAR) ......................................................................... 41 Sinonmia ........................................................................................................... 41 Mecanismo de ao ........................................................................................... 41 Indicaes .......................................................................................................... 41 Contra-indicaes ............................................................................................. 41 Precaues ........................................................................................................ 41 Reaes adversas ............................................................................................. 42 Interaes medicamentosas ............................................................................. 43 Farmacocintica ................................................................................................ 43 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 44 Formas farmacuticas ....................................................................................... 45 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 45 IODO RADIOATIVO ............................................................................................... 46 Sinonmia ........................................................................................................... 46 Mecanismo de ao ........................................................................................... 46 Indicaes .......................................................................................................... 46 Contra-indicaes ............................................................................................. 46 Precaues ........................................................................................................ 47 Reaes adversas ............................................................................................. 47 Interaes medicamentosas ............................................................................. 47 Farmacocintica ................................................................................................ 48 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 48 Formas farmacuticas ....................................................................................... 49 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 49 LEVOTIROXINA ..................................................................................................... 49 Sinonmia ........................................................................................................... 49 Mecanismo de ao ........................................................................................... 49 Indicaes .......................................................................................................... 50 Pgina | 4

Contra-indicaes ............................................................................................. 50 Precaues ........................................................................................................ 50 Reaes adversas ............................................................................................. 50 Interaes medicamentosas ............................................................................. 51 Farmacocintica ................................................................................................ 51 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 51 Formas farmacuticas ....................................................................................... 52 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 52 METFORMINA........................................................................................................ 53 Mecanismo de ao ........................................................................................... 53 Indicaes .......................................................................................................... 53 Contra-indicaes ............................................................................................. 53 Precaues ........................................................................................................ 53 Reaes adversas ............................................................................................. 54 Interaes medicamentosas ............................................................................. 54 Farmacocintica ................................................................................................ 54 Prescrio/Cuidados de administrao ........................................................... 54 Formas farmacuticas ....................................................................................... 55 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 55 METIMAZOL .......................................................................................................... 55 Sinonmia ........................................................................................................... 55 Mecanismo de ao ........................................................................................... 55 Indicaes .......................................................................................................... 55 Contra-indicaes ............................................................................................. 55 Precaues ........................................................................................................ 55 Reaes adversas ............................................................................................. 56 Interaes medicamentosas ............................................................................. 56 Farmacocintica ................................................................................................ 56 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 56 Formas farmacuticas ....................................................................................... 57 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 57 PROPILTIOURACILA............................................................................................. 57 Sinonmia ........................................................................................................... 57 Mecanismo de ao ........................................................................................... 57 Indicaes .......................................................................................................... 58 Contra-indicaes ............................................................................................. 58 Precaues ........................................................................................................ 58 Reaes adversas ............................................................................................. 58 Interaes medicamentosas ............................................................................. 58 Pgina | 5

Farmacocintica ................................................................................................ 59 Prescrio / Cuidados de administrao ......................................................... 59 Formas farmacuticas ....................................................................................... 59 Aspectos farmacuticos ................................................................................... 59

ANTIDIABTICOS
Lenita Wannmacher

INTRODUO
A prevalncia de diabetes melito continua crescendo rapidamente nos diferentes pases, constituindo-se em permanente desafio para o atendimento mdico e os sistemas de sade1. Apesar dos novos mtodos de preveno e tratamento, orientados por extensa pesquisa na rea, no h sinais de que a morbidade e a mortalidade da doena estejam em declnio2. Na verdade, estima-se que o nmero de diabticos (110 milhes em 1994) cresa para 221 milhes em 20103. Para isso parecem contribuir a alta prevalncia de obesidade e a falta de atividade fsica nas populaes urbanas ocidentais, indubitveis fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes. A desigualdade de acesso a tratamento e a inadequada aplicao das medidas de controle da doena continuam a obstruir o encaminhamento de solues3. Aqui sero discutidos os medicamentos indicados para o controle dos quatro subtipos de diabetes melito: tipo 1 (deficincia absoluta de insulina), tipo 2 (resistncia insulina, deficincia relativa de insulina ou defeito de secreo de insulina), tipo 3 (defeitos genticos da funo das clulas beta-pancreticas ou da ao de insulina e doenas do pncreas excrino) e tipo 4 (diabetes gestacional). Explicit-los significa ter alvos mais especficos para os tratamentos, com eventuais melhores desfechos4. O curso clnico de diabetes mudou dramaticamente nos tempos modernos. O advento de insulina h oitenta anos e de antibiticos permite hoje quase 100 % de sobrevivncia em 10 anos a partir do estabelecimento do diagnstico5. Essa maior longevidade levou ao aparecimento de complicaes crnicas da doena, subdivididas em macro e microvasculares, imprimindo perfil bem diferente de morbimortalidade. Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se as causas mais freqentes de morte. Cegueira e amputao de membros inferiores passaram a determinar a invalidez de muitos pacientes. Por isso, o enfoque contemporneo no se reduz ao controle glicmico para obteno de melhoria dos distrbios metablicos que caracterizam a doena. Ao contrrio, estende-se preveno primria e secundria das complicaes da doena, avaliando tambm o diabetes como importante fator de risco para doena cardiovascular. Para alcance de tal alvo, tem-se polemizado sobre a necessidade de controle intenso da glicemia versus o tratamento convencional, bem como sobre a pertinncia de reduzir nveis pressricos abaixo do habitual em diabticos hipertensos. Em relao ao primeiro aspecto, o estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)6 evidenciou o benefcio da interveno no surgimento das complicaes Pgina | 6

microvasculares em diabticos tipo 1 (preveno primria) e na progresso dessas condies (preveno secundria). O aumento da longevidade e a melhora da qualidade de vida suplantaram os mais altos custos desta estratgia e a dificuldade de seu cumprimento pelos pacientes. Adeso a tratamento intensivo, necessria e difcil, deve ser estimulada, mediante tcnicas que levem em conta os benefcios de vida, vistos pela ptica do prprio paciente7. Manejam-se dieta, atividade fsica, esquemas flexveis de administrao diria de insulina e/ou uso de antidiabticos orais para obter concentraes sricas de glicose to prximas quanto possvel das encontradas em no-diabticos8. Os desfechos de real interesse medidos aps variados tratamentos tm sido: sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), preveno e reduo na progresso de complicaes clnicas a longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia perifrica, neuropatia autonmica, infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico, doena vascular perifrica), minimizao de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), alm do impacto fsico, emocional e social da doena e do tratamento para o indivduo e sua famlia8. luz do conhecimento contemporneo, sero analisadas e categorizadas as evidncias sobre as intervenes modernas em diabetes melito.
Referncias bibliogrficas: 1. Orchard T. Diabetes: a time for excitement and concern. BMJ 1998; 317: 691-92. 2. Amos AF, McCarthy DJ, Zimmer P. The rising of global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14 (suppl 5): S1-S5. 3. Griffin SJ. The management of diabetes. BMJ 2001; 323: 946-47. 4. Wareham NJ, ORahilly S. The changing classification and diagnosis of diabetes. New classification is based on pathogenesis, not in insulin dependence. BMJ 1998; 317: 359-60. 5. Krolewski AS, Warram JH. Epidemiology of late complications of diabetes. In: Kahn CR, Weir GC editors.. Joslin's diabetes mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994. p. 605-19. 6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86. 7. Wolpert HA, Anderson BJ. Management of diabetes: are doctors framing the benefits from the wrong perspective? BMJ 2001; 323: 994-96. 8. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

Evidncias sobre intervenes com antagonistas H2 Benefcio definido

Controle glicmico intensivo versus convencional em diabetes tipo 1 (complicaes microvasculares e neuropticas) e diabetes tipo 2 (complicaes microvasculares, infarto do miocrdio e morte relacionada ao diabetes) Controle intensivo versus convencional de presso arterial em diabetes tipo 2 (complicaes macrovasculares) Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes Sulfonilurias de segunda gerao no tratamento de diabetes tipo 2

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Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Benefcio provvel
Intervenes no medicamentosas na preveno primria de diabetes tipo 2 Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2

Benefcio desconhecido
Anlogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1 Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Necessidade de avaliao entre benefcio/risco

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqentes episdios de hipoglicemia

Sugerida ineficcia/risco
Associao de insulina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 1 Associao de metformina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 2 no responsivos monoterapia Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

BENEFCIO DEFINIDO Controle glicmico intensivo versus convencional

Em metanlise1 de uma reviso sistemtica e 16 ensaios clnicos, realizados em diabticos tipo 1, evidenciou-se benefcio do tratamento intensivo sobre retinopatia, neuropatia e nefropatia. Estes dados foram confirmados pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)2 - ensaio clnico multicntrico, randomizado, prospectivo, realizado em 1441 pacientes com diabetes tipo 1, com seguimento de 6,5 anos que randomizou pacientes para receber insulina em 3 ou mais injees dirias ou bomba de infuso (controle intensivo) ou 1 ou 2 injees dirias (tratamento convencional). Demonstrou benefcio (prevenes primria e secundria) sobre complicaes microvasculares e neuropticas (ver quadro abaixo), o qual persiste por 4 anos, mesmo que o controle estrito tenha sido suspenso3. Tambm houve diminuio de menor magnitude em complicaes macrovasculares (reduo de RR de 41% ;IC95%: 10%-68%), talvez pelo fato de os pacientes includos estarem em faixa etria em que tais eventos so raros. Nesse estudo a incidncia de morte foi igual nos dois grupos. Desenvolvimento e progresso de complicaes microvasculares e neuropticas em diabticos tipo 1 submetidos a controle glicmico intensivo(dados do DCCT)
Progresso de retinopatia de risco de 54% Desenvolvimento de retinopatia risco de 76% Desenvolvimento ( de risco 34%) e progresso de nefropatia ( de risco de OR (IC95%) 0,39 (0,28-0,55) NNT (IC95%) 5 (4 a 7) OR (IC95%) 0,22 (0,14-0,36)

NNT (IC95%) 6 (5 a 7) OR (IC95%) 0,50 (0,39-0,63)

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43%) Desenvolvimento e progresso de neuropatia ( de risco de 60%)

NNT (IC95%) 7 (6 a 11) OR (IC95%) 0,36 (0,24-0,54)

NNT (IC95%) 13 (11 a 18)

O resultado do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 foi avaliado no estudo Kumamoto 4 - prospectivo, de interveno, com seguimento de 6 anos, que randomizou 110 pacientes que necessitavam insulina. Houve reduo de retinopatia e nefropatia no grupo interveno. O estudo UKPDS5 de nmero 35, abrangendo 4585 pacientes com diabetes tipo 2, comprovou a associao de hiperglicemia com a incidncia de complicaes micro e macrovasculares. A reduo da hemoglobina glicosilada (mdia de 7%), comparada com o valor mdio obtido com tratamento convencional (7,9%), determinou menor risco de mortes relacionadas a diabetes (21%), infarto do miocrdio (14%) e complicaes microvasculares (37%). Estes resultados confirmaram os previamente vistos em dois estudos do mesmo grupo de investigadores. Os diferentes artigos do grupo britnico de estudo de diabetes (UKPDS) tm sido alvo de crticas metodolgicas 6,7. Seus crticos advogam que os resultados desses estudos no justificam o tratamento agressivo do diabetes tipo 2. Outros autores, na mesma sesso de educao e debate, vm em defesa do rigorismo cientfico do grupo UKPDS.
Referncias bibliogrficas: 1. Wang MJ, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive blood glucose control on late complications of type 1 diabetes. Lancet 1993; 341: 1306-09. 2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86. 3. DCCT Research Group Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med 2000; 342: 381-89. 4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progresin of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103-17. 5. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. 6. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomized controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000; 320: 1720-23. 7. Ewart RM. The case against aggressive treatment of type 2 diabetes: critique of the UK prospective diabetes study. BMJ 2001; 323: 854-58.

Controle intensivo versus convencional de presso arterial

No estudo de Parving e colaboradores1 - em 45 diabticos tipo 1, com diminuio de filtrao glomerular e albuminria proporcionais elevao da PA - o controle da HAS acarretou diminuio da queda mensal de valores de depurao renal e da taxa de excreo renal de albumina em 50%, conforme visto em seguimento de 6 Pgina | 9

anos. Seis pacientes foram tratados somente com diurticos e 36 receberam diurticos associados a metoprolol, captopril, metildopa, nifedipina e hidralazina. Inmeros estudos apontam para o benefcio de inibidores da enzima de converso de angiotensina (IECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo, o qual foi observado em diabticos normotensos com aumento na excreo de albumina e mesmo proteinria. Ensaio clnico randomizado2, com durao de 8 anos, confirmou a preservao da filtrao glomerular e a preveno de nefropatia diabtica em pacientes com diabetes tipo 2 sob uso de captopril. Lewis e colaboradores3 em estudo randomizado, duplo-cego, com acompanhamento de 4 anos, realizado em 409 diabticos de tipo 1 com proteinria e insuficincia renal leve - mostraram que captopril diminuiu o tempo necessrio para dobrar o valor da creatinina srica em 48% dos pacientes e reduziu desfechos combinados de morte, dilise e transplante renal em 50%. Em pessoas com diabetes tipo 2 h maior incidncia de doenas cardiovascular, cerebrovascular e renal do que na populao em geral. A hipertenso arterial mais comum nos diabticos, constituindo-se em fator de risco para infarto do miocrdio e acidente vascular enceflico. O estudo observacional4, multicntrico e prospectivo UKPDS de nmero 36, realizado em 4801 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que o controle intensivo da presso arterial sistlica reduziu o risco de complicaes micro e macrovasculares. O descenso de cada 10 mmHg na presso sistlica mdia correspondeu a redues em mortalidade (15%), infarto do miocrdio (11%) e complicaes microvasculares (13%). O risco foi mais baixo nos pacientes que atingiram nveis de presso sistlica inferiores a 120 mmHg. O controle sistemtico com betabloqueador (atenolol) ou IECA (captopril) visando atingir presso arterial inferior a 150/85 mmHg - reduziu eventos macrovasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 39)5. Ambos os frmacos diminuram similarmente a PA. Mesma proporo de pacientes exigiu o uso de trs ou mais frmacos para controlar a presso no nvel desejado. Aps 9 anos, houve deteriorao de retinopatia e aparecimento de albuminria de forma similar nos grupos tratados com os dois anti-hipertensivos. No se confirmou a idia de que os inibidores da ECA tenham efeito protetor renal especfico. Uma preocupao pertinente o acrscimo do custo do tratamento intensivo versus o convencional. Assim, realizou-se anlise de custo-efetividade a respeito do melhor controle de presso arterial em diabticos de tipo 2 (UKPDS 40)6. A anlise levou em conta necessidade de recursos de sade em cada tipo de abordagem e no tratamento das complicaes, tempo de vida livre de complicaes e anos ganhos de vida. Concluiu-se que o tratamento intensivo reduz o custo das complicaes, aumenta o intervalo sem complicaes e a sobrevida e tem custo-efetividade favorvel.
Referncias bibliogrficas: 1. Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 49: 1778. 2. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24-25. 3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456.

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4. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-19. 5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-20. 6. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998; 317: 720-26.

Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes

indiscutvel o benefcio advindo do uso de insulina nos diferentes tipos de diabetes. Em diabetes tipo 1 o medicamento que repe a deficincia absoluta do hormnio endgeno. No de tipo 2, usada quando dieta e antidiabticos orais no foram suficientes para o controle da glicemia e, de maneira transitria, em gestao, lactao e condies de estresse (cirurgias, traumas). No estudo DCCT1 que avaliou pacientes com diabetes tipo 1, insulina (3 ou mais injees dirias ou bomba de infuso) mostrou definido benefcio em preveno primria e secundria de complicaes microvasculares e macrovasculares. No UKPDS 33, realizado em pacientes com diabetes tipo 2, a insulina em regime intensivo causou a mesma proteo. Apesar de estarem arrolados pacientes com mais idade e, por isso, mais propensos hipoglicemia, insulina no determinou aumento de infarto do miocrdio e de outros eventos cardiovasculares, talvez porque o perodo de 10 anos de seguimento seja insuficiente para demonstrar desenvolvimento de leso ateromatosa2. Formulaes de insulina, mtodos e vias de administrao e esquemas de tratamento constituem os aspectos que mudaram modernamente3. H nova proposta para administrar insulina em pacientes com diabetes gestacional e pr-gestacional. Ensaio clnico4 randomizado e controlado avaliou a administrao de insulina duas vezes ao dia versus quatro vezes ao dia. O segundo esquema melhorou o controle glicmico e os eventos perinatais (hipoglicemia e hiperbilirrubinemia nos recm-nascidos), sem aumentar riscos hipoglicmicos para a me. Frente aos novos alvos de tratamento, visando as complicaes crnicas, pacientes com tipos 1 e 2 de diabetes necessitam insulina mais precoce e agressivamente3. Concluso: Todas as formulaes de insulina humana (regular e isfana) so consideradas como medicamentos de referncia, pela flexibilidade que permitem aos esquemas de administrao e pelo menor ndice de alergenicidade.
Referncias bibliogrficas: 1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86. 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53. 3. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739-46. 4. Nachun Z, Bem-Shlomo I, Weiner E, Shalev E. Twice daily versus four times daily insulin dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ 319; 319: 122327.

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Sulfonilurias de segunda gerao no tratamento de diabetes tipo 2

Sua eficcia no controle de sintomas de diabetes melito tipo 2 incontestvel. Todos os representantes deste grupo de antidiabticos mostraram-se to eficazes quanto insulina em reduzir risco de complicaes microvasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 33)1. Nesse estudo, sulfonilurias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida) no aumentaram taxas de infarto do miocrdio ou morte relacionada ao diabetes. Em obesos, sulfonilurias e insulina no superam os resultados da dieta na reduo de desfechos maiores2. Todos os representantes tm eficcia e toxicidade similares. A farmacocintica tambm similar: todas se metabolizam no fgado e os metablitos se excretam pelo rim. Embora tenham meias vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicmicos perduram por 12-24 horas, permitindo uma administrao diria. Portanto, na seleo todas so intercambiveis, preferindo-se a que mais testada. Concluso: O medicamento de referncia selecionado glibenclamida, grandemente testada em estudos de porte.
Referncias bibliogrficas: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53. 2. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet 1998; 352: 832-33.

Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Em obesos, metformina usada para obter controle intensivo de glicemia mostrou-se significativamente melhor em reduzir eventos relacionados a diabetes (32%), morte por diabetes (42%) e mortalidade geral (36%) do que terapia convencional em diabetes tipo 2 (UKPDS 34)1. Associou-se com perda de peso e menor nmero de crises hipoglicmicas. Assim, considerada como primeira escolha em obesos (IMC>30) com diabetes tipo 2. As reaes adversas agudas mais freqentes (20%) so digestivas (dispepsia, gosto metlico, anorexia e diarria)2. Acidose lctica rara, mas sua letalidade alcana 50%. Calcula-se que o risco esteja entre 5-9 casos/100.000 pacientes/ano3. A grande estratgia para evitar este efeito indesejvel obedecer s contra-indicaes: insuficincias renal e heptica, histria prvia de acidose lctica de qualquer causa, insuficincia cardaca, doena pulmonar obstrutiva crnica. Concluso: Metformina o representante das biguanidas selecionado como medicamento de referncia em obesos com diabetes tipo 2, pois foi o nico agente eficaz em prevenir complicaes macrovasculares nestes pacientes.
Referncias bibliogrficas: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet 1998; 352: 854-65. 2. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet Groc 2001; 14: 7-8. 3. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. New Engl J Med 1998; 338: 265-66.

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BENEFCIO PROVVEL Intervenes no medicamentosas na preveno primria de diabetes tipo 2

H muito tempo associa-se diabetes tipo 2 a fatores ambientais e comportamentais, dentre os quais se situam obesidade, hbitos dietticos inadequados, falta de exerccio fsico regular, tabagismo e consumo de lcool. A maioria dos estilos de vida inadequados resulta da industrializao das sociedades1. Intervenes multifatoriais so desejadas em diabetes tipo 2, mas representam um constante desafio. So de difcil adeso a longo prazo, embora haja o apelo de que as mudanas de estilo de vida so pouco onerosas, no apresentam efeitos adversos e promovem sade e bem estar como um todo, conduzindo a melhor qualidade de vida. Estudo chins2, randomizado s para clnicas e no para indivduos, verificou os efeitos de dieta e exerccio em pessoas com intolerncia glicose, com vistas reduo de progresso para diabetes tipo 2. Cada interveno isoladamente e sua associao reduziram significativamente o desenvolvimento de diabetes. Em 2001 publicaram-se os resultados de ensaio clnico randomisado finlands3, situado no projeto comunitrio North Karelia. Em 522 pessoas de meia idade, com sobrepeso e intolerncia glicose, a instituio de mudanas de estilo de vida (reduo de peso, dieta com baixa ingesto de gorduras e aumento na ingesto de fibras, atividade fsica regular) reduziu em 58% o risco de desenvolver diabetes tipo 2 em quatro anos. A diminuio de peso foi discreta (3,5 kg no grupo interveno versus 0,8 kg no grupo controle), mas a incidncia cumulativa de diabetes depois de 4 anos foi de 11% e 23%, respectivamente nos grupos interveno e controle. Um caso de diabetes foi evitado a cada 5 indivduos com intolerncia glicose tratados por 5 anos ou a cada 22 indivduos tratados por um ano. Ensaio clnico multicntrico4 randomizou 3234 indivduos obesos, nodiabticos e com intolerncia glicose para receber um programa de modificao de estilo de vida (controle de peso e atividade fsica regular), metformina (850 mg/dia) ou placebo, acompanhando-os em mdia por 2,8 anos. A incidncia de diabetes foi de 11, 7,8 e 4,8 casos por 100 pessoas/ano nos grupos de placebo, metformina e mudana de estilo de vida, respectivamente. A ltima interveno foi mais eficaz que metformina. Para prevenir um caso de diabetes em 3 anos, 6,9 pessoas deveriam participar do programa e 13,9 deveriam receber metformina. Outro grande ensaio clnico randomizado - Diabetes Prevention Program (DPP)5,6 testa estratgias para evitar ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em 3234 indivduos de alto risco e com intolerncia glicose, por perodo de 5 anos, com previso de trmino em 2002. A comparao se faz entre intenso programa de mudana de estilo de vida, metformina e placebo, esses acompanhados por cuidados usuais. Troglitazona foi includa, mas suspensa devido toxicidade heptica.
Referncias bibliogrficas: 1. Narayan KMV, Bowman BA, Engelgau ME. Prevention of type 2 diabetes. BMJ 2001; 323: 63-64. 2. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The DA Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-44. 3. Tuomilehto J, Lindstorm J, Eriksson JG, et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 333: 390-92.

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4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction of incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002; 346: 393-403. 5. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program. Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 623-34. 6. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 2000; 23: 1619-29.

Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e2

Acarbose e miglitol so inibidores competitivos da alfa-glicosidase intestinal, reduzindo a absoro dos carboidratos da dieta e, conseqentemente, a hiperglicemia ps-prandial. Sua ao reversvel, dose-dependente, no restrita inibio da absoro dos carboidratos, podendo ser utilizados tambm logo aps as refeies1. Tm profundos efeitos nos nveis de hemoglobina glicosilada em pacientes com diabetes tipo 2 altamente hiperglicmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia leve ou moderada fazem controle glicmico menor do que os outros antidiabticos orais. Costumam ser usadosem associao com insulina ou outros antidiabticos orais. Ensaio clnico randomizado, duplo-cego, multicntrico foi realizado com acarbose em pacientes com diabetes tipo 1 que faziam uso de dieta e insulina2. Houve diminuio dos nveis de glicose ps-prandial e de hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos. No houve aumento de reaes hipoglicmicas. Os efeitos adversos relatados foram flatulncia, diarria e dor abdominal. Ensaio clnico alemo3, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou o efeito da monoterapia com acarbose em diabetes tipo 2. O controle da glicemia em jejum e ps-prandial se efetuou de forma satisfatria. Outro ensaio clnico4, multicntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou eficcia e efetividade de acarbose em pacientes com diabetes tipo 2 em uso de dieta e insulina. Houve diminuio de nveis de glicemia e hemoglobina glicosilada, bem como da necessidade diria de insulina. Os efeitos adversos foram similares aos vistos no estudo anterior. O Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)5 est em andamento para avaliar a eficcia de acarbose em evitar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em indivduos com intolerncia glicose. Randomizou-os para receber acarbose (100 mg, trs vezes ao dia) e placebo e pretende acompanh-los em mdia por 3,9 anos. Acarbose tambm tem sido usada em pacientes no responsivos a dieta, sulfoniluria ou metformina6.
Referncias bibliogrficas: 1. Rosak C, Nitzsche G, Knig P, Hofmann U. The effect of the timing and the administration of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diabetic Medicine 1995; 12: 979-84. 2. Hollander P, Pi-Sunyer X, Coniff RE. Acarbose in the treatment of type I diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 248-253. 3. Braun D, Schnherr U, Mitzkat H-J. Efficacy of acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind study conducted in general practice. Endocrinol Metabol 1996; 3: 275-80.

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4. Coniff RE, Shapiro JA, Seaton TB, et al. A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 928-32. 5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor ti prevent type 2 diabetes in population with impaired glucose tolerance: rationale, design and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998; 21: 1720-25. 6. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet Groc 2001; 14: 7-8.

BENEFCIO DESCONHECIDO Anlogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1

Lispro anlogo de insulina regular, recentemente liberado. Tem latncia e durao mais curtas, podendo ser administrado imediatamente antes das refeies, com maior comodidade para o paciente. Seu perfil farmacocintico aproxima-se do da insulina regular. Alguns estudos detectam menor ndice de hipoglicemia em comparao com insulina humana em bomba de infuso1. Glargina anlogo de insulina humana, possuindo ao longa, pois se absorve lentamente a partir do tecido subcutneo. Por isso pode ser administrada uma vez ao dia, proporcionando concentraes sustentadas sem pico dirio. Tendo pH cido, no pode ser misturada a insulina regular e lispro. A eficcia clnica destes compostos sobre desfechos de real interesse ainda no foi testada. Sua vantagem parece ser exclusivamente de carter farmacocintico.
Referncia bibliogrfica: 1. Melki V, Renard E, Lassman-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients with lispro insulin analogue in external pumps. Diabetes Care 1998; 21: 977-81.

Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Repaglinida e nateglinida so secretagogos orais de insulina propostos para tratamento de diabetes tipo 2. Da primeira se conhecem apenas caractersticas farmacodinmicas e farmacocinticas. Os efeitos sobre glicemia so similares aos das sulfonilurias. Deve ser administrada com cautela em insuficientes hepticos e renais. A segunda tem perfil muito similar. Estudos preliminares apontam para latncia mais curta e durao de efeito menor comparativamente ao primeiro agente1 e para menor induo de episdios hipoglicmicos2. Estes agentes ainda no foram avaliados em estudos clnicos de porte que permitam avaliar sua eficcia e segurana, pelo que no podem ser recomendados.
Referncias bibliogrficas: 1. Kalbag JB, Walther YH, Nedelman JR, McLeod JF. Mealtime glucose regulation with nateglinide in healthy volunteers: comparison with repaglinide and placebo. Diabetes Care 2001; 24: 73-77.

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2. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-65.

NECESSIDADE DE AVALIAO ENTRE BENEFCIO/RISCO Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqentes episdios de hipoglicemia
No tratamento intensivo efetuado no estudo DCCT1, houve maior risco de desenvolvimento de hipoglicemia (0,6 episdios/paciente/ano) em comparao ao tratamento convencional (0,2 episdios/paciente/ano). A hipoglicemia no acarretou repercusses neuropsicolgicas. Mesmo assim, a Associao Americana de Diabetes contra-indica o controle glicmico intensivo em crianas com menos de 2 anos e recomenda cautela nas com idade entre 2 e 7 anos, devido ao risco de a hipoglicemia causar problemas no desenvolvimento cerebral. Idosos com problemas ateroesclerticos tambm so mais suscetveis aos riscos da hipoglicemia. No DCCT, a qualidade de vida foi considerada similar nos dois grupos. O custo de tratamento foi maior quando se fez controle intensivo. Houve tambm acrscimo no peso - 4,6 kg em 5 anos. O balano entre benefcio e risco foi menos favorvel em crianas abaixo de 13 anos e adultos acima de 70 anos e naqueles com repetidos episdios de hipoglicemia no bem tolerados2.
Referncias bibliogrficas: 1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86. 2. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

SUGERIDA INEFICCIA/RISCO Associao de insulina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 1

Em diabetes tipo 1 terapia combinada de insulina e sulfonilurias no leva a melhor controle da glicemia. Em diabetes tipo 2, os resultados so inconclusivos1. Alguns estudos resultados no revelam benefcios, enquanto outros apontam para melhor controle metablico.
Referncia bibliogrfica: 1. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editorss.. Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1679-1714.Associao de metformina a sulfonilurias em pacientes com diabetes tipo 2 no responsivos monoterapia

Adicionar biguanida a pacientes no-responsivos a doses mximas de sulfonilurias est sob cauo, pois o estudo UKPDS 34 demonstrou maior risco de morte relacionada a diabetes e morte geral1. Entretanto, os pacientes tinham Pgina | 16

condies basais mais graves, o que dificulta a interpretao de resultados. Para melhor avaliao, requerem-se novos estudos.
Referncia bibliogrfica: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet 1998; 352: 854-65.

Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

Esta classe de frmacos age em fgado, tecido adiposo e msculo esqueltico, sensibilizando-os ao de insulina e, com isso, aumentando a absoro de glicose. No estimulam a secreo de insulina. Atuariam, portanto, contra a resistncia insulina, defeito proeminente no diabetes tipo 2. Este mecanismo de ao similar ao de biguanidas. Integram este grupo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona. A troglitazona, a primeira a ser estudada, foi eficaz em diminuir glicemia em jejum e hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos, em diabetes tipo 2. No entanto, devido aos efeitos adversos (43 casos de insuficincia heptica aguda, com 28 mortes e sete transplantes de fgado associados droga), foi retirada do mercado norte-americano pelo FDA em 21 de maro de 2000. Rosiglitazona, tambm demonstrando efeito em glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada e menor requerimento dirio de insulina, induziu mais hipoglicemia em pacientes submetidos associao do frmaco com insulina do que nos em uso de monoterapia com insulina. Pioglitazona teve sua eficcia estudada em seis ensaios cujos resultados s foram publicados como resumos. Novamente foram apontados desfechos substitutos, dentre os quais efeitos sobre lipdeos. No entanto, alguns dos pacientes estudados tambm usavam agentes hipolipemiantes, o que impede qualquer avaliao de eficcia. Os efeitos adversos associados a esses agentes foram hepatotoxicidade, edema e ganho de peso. A associao de rosiglitazona com hepatotoxicidade menos clara (relato de dois casos). Em relao pioglitazona, nenhum relato foi publicado. Edema, reteno de fluido, congesto circulatria e ganho de peso so efeitos comuns a todos os representantes. O custo destes medicamentos alto, acrescido do que se relaciona necessria monitorizao heptica e hematolgica, que deve ser realizada a cada dois meses no primeiro ano de tratamento2. O uso desses frmacos em monoterapia no parece racional, j que sua eficcia s foi testada contra placebo, analisando desfechos substitutos, tm baixa segurana e alto custo1. H agentes mais eficazes, seguros e menos onerosos para tratamento de diabetes tipo 2. Na Europa esses agentes foram liberados com indicaes restritas: em associao com metformina em pacientes obesos com insuficiente controle glicmico ou em combinao com sulfoniluria se metformina no tolerada ou est contraindicada (por exemplo, em insuficincia renal)3. A associao de rosiglitazona com insulina aumentou a incidncia de insuficincia cardaca, pelo que foi contra-indicada. So necessrios estudos mais bem delineados, com seguimentos de longo prazo, que definam melhor a eficcia e o perfil de segurana desses medicamentos, principalmente definindo se afetam a morbimortalidade cardiovascular2.

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Referncias bibliogrficas: 1. Krische D. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173: 54-57. 2. Annimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butllet Groc 2001; 14:7-8. 3. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazoliidinediones for type 2 diabetes. BMJ 2000; 321: 252-53.

HORMNIOS DA TIREIDE
Lenita Wannmacher

INTRODUO
Os hormnios produzidos e secretados pela tireide so tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), alm de calcitonina. A produo de T3 e T4 se d em resposta liberao de hormnio estimulante da tireide (TSH) pela hipfise. Sua ao mediada por receptores nucleares, modulando a transcrio gnica e, portanto, a sntese protica. T3 liga-se a esses receptores com maior afinidade que T4, sendo assim oito vezes mais potente em suas aes. T4, com quatro tomos de iodo na molcula, inativo, podendo converter-se em T3 em tecidos perifricos e sendo responsvel por 80% do T3 circulante. Essa converso realizada enzimaticamente, possibilitando seu controle homeosttico. Os hormnios da tireide tm importante funo em crescimento, desenvolvimento e controle metablico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso, cardiovascular e sseo, alm de inibirem a secreo hipofisria de TSH. Em humanos, o hormnio da tireide tem definido papel no desenvolvimento cerebral desde a metade da gestao at o segundo ano de vida. As principais indicaes teraputicas de T4 e T3 so reposio hormonal, quando sua secreo endgena deficiente (hipotireoidismo, cretinismo) ou h resistncia congnita ao hormnio (com leve hipotireoidismo, bcio e outros defeitos) ou em Sndrome de Pendred, em que um defeito gentico limita a incorporao de iodo no hormnio da tireide, causando hipotireoidismo e bcio1. A supresso da secreo de tireotrofina (TSH) por hormnio da tireide tambm pode ser desejada, em situaes especficas, como nos carcinomas diferenciados de tireide2. Triiodotironina tem sido preconizada como agente potencializador no tratamento de depresses refratrias aos antidepressivos tricclicos3. Alguns estudos encontraram associao entre hipotireoidismo subclnico e resposta insatisfatria a tratamento antidepressivo, com sugesto de que T3 e TSH pudessem acelerar a recuperao em depresso aguda4. A eficcia do hormnio da tireide em indicaes clssicas est bem definida. Na atualidade ainda se discute seu uso em algumas situaes. A seguir relatam-se as poucas evidncias contemporneas que fundamentam decises em relao a tpicos ainda polmicos, pois no se encontram suficientes revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos randomizados com nmero considervel de pacientes.

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Referncias bibliogrficas: 1. Phillips JA. Thyroid hormone disorders. Disponvel em: < http://www.csa.com/hottopics/thyroid/oview.html > 2. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.575-83. 3. Kan CK, Ho TP. Triiodothyronine augmentation for the treatment of depression in substance misusers unresponsive to tricyclic antidepressants. Hong Kong Medicine J 2001; 7: 299302. 4. Lasser RA, Baldessarini RJ. Thyroid hormones in depressive disorders: a reappraisal of clinical utility. Harv Rev Psychiatry 1997; 4: 291-305.

Evidncias sobre intervenes com hormnios da tireide Benefcio definido

Tratamento de hipotireoidismo e cretinismo (T4)

Benefcio provvel
Terapia supressiva em ndulo solitrio benigno

Necessidade de avaliao benefcio/risco

Tratamento de hipotireoidismo subclnico

Sugerida ineficcia/risco
Terapia supressiva em bcio atxico Preveno de distrbio de desenvolvimento neurolgico em prematuros

BENEFCIO DEFINIDO Em hipotireoidismo e cretinismo

Administrao de tiroxina (T4) tratamento de escolha para casos de hipotireoidismo, j que tem meia-vida mais prolongada e se converte perifericamente em T3, facilitando titulao de dose para atingir eutireoidismo e tendo menos chance de induzir hipertireoidismo em doses excessivas. Pode ser administrada uma vez ao dia, o que auxilia na adeso a tratamento1. Triiodotironina pode ser usada quando se deseja incio ou trmino de ao mais rpidos, como em raros casos de coma mixedematoso ou preparo de pacientes com carcinoma de tireide para terapia com 131I, respectivamente. menos empregada em reposio crnica por exigir maior nmero de tomadas dirias, ter custo mais elevado e induzir mais freqentemente hipertireoidismo.2 Medicamentos que combinam T3 e T4 so disponveis comercialmente. Esses preparados no so recomendados, j que freqentemente ocasionam elevaes suprafisiolgicas de nveis de T3 e acarretam maior dificuldade na monitorizao do tratamento. fundamental tratar hipotireoidismo clnico (HC) e subclnico (HSC) durante a gravidez. Abalovich e colaboradores3 estudaram a evoluo de 150 gestaes em 114 mulheres com hipotireoidismo primrio. Cinqenta e uma gestaes ocorreram sob hipotireoidismo, 16 clnicos e 35 subclnicos. Noventa e nove gestaes transcorreram Pgina | 19

em mulheres eutireideas sob tratamento com hormnio da tireide. Quando o tratamento foi inadequado, os desfechos foram aborto (60% e 71,4%, para HC e HSC, respectivamente), parto prematuro (20% e 7,2%, para HC e HSC, respectivamente) e parto a termo (20% e 21,4%, para HC e HSC, respectivamente). Sob tratamento adequado, 100% das mulheres com HC e 90,5% das com HSC tiveram parto a termo. Nas mulheres que estavam eutireideas no momento da concepo, abortamento, parto prematuro e parto a termo ocorreram em 4%, 11,1% e 84,9%, respectivamente. Para esses autores a evoluo da gestao depende do adequado controle hormonal, e no do tipo de hipotireoidismo apresentado. Concluso: Para essa indicao selecionou-se como medicamento de referncia tiroxina (T4), por sua eficcia e melhor disposio famacocintica.
Referncias bibliogrficas: 1. Volta C, Mazzardo G, Albarini M. Treatment of thyroid dysfunction. Acta Biomed Ateneo Parmense 2000; 71: 75-78. 2. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96. 3. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, et al. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid 2002; 12: 63-68.

BENEFCIO PROVVEL Terapia supressiva de ndulo solitrio benigno

Levotiroxina terapia alternativa para pacientes com ndulo nico de tireide, definido como benigno, e TSH srico normal. A supresso do TSH diminuiria o tamanho do ndulo e deteria seu crescimento. O benefcio dessa conduta varia muito. Nem todos os ndulos so suprimveis, como os autnomos, em que os nveis de TSH so subnormais. Ndulos hipofuncionantes so os que mais respondem terapia supressiva. Esta tem tambm contra-indicaes em idosos e em coronariopatas1.
Referncia bibliogrfica: 1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

NECESSIDADE DE AVALIAO BENEFCIO/RISCO Em hipotireoidismo subclnico

Pacientes assintomticos que apresentam elevao moderada de TSH sem diminuio de T3 ou T4 so considerados portadores de hipotireoidismo subclnico, com risco aumentado de dislipidemia e doena coronariana. Anticorpos antimicrossomais (AAM) elevados indicam maior probabilidade de evoluo para hipotireoidismo franco e, nesses casos, indica-se tiroxina. Os pacientes que mais se beneficiam da terapia hormonal so os com bcio, doena auto-imune da tireide, hipercolesterolemia, disfuno cognitiva e gravidez. Nesta ltima condio, qualquer que seja o grau de hipotireoidismo, evidenciado pela elevao srica do TSH, a terapia deve ser instituda, pois h associao entre hipotireoidismo subclnico Pgina | 20

materno e desenvolvimento psicomotor levemente prejudicado na criana1, alm de evoluo gestacional mais complicada. Em ensaio clnico, randomizado e duplo-cego2, alocaram-se 63 mulheres com hipotireoidismo subclnico para receber levotiroxina ou placebo, evidenciando-se reduo significativa de colesterol total (3,8%; P=0,015) e de colesterol de baixa densidade (8,2%; P=0,004), bem como melhoria significativa dos escores clnicos que aferiam sinais e sintomas de hipotireoidismo (P=0,02). Com a melhoria do perfil lipdico, estima-se uma reduo de risco de 9-31% para mortalidade cardiovascular. Outro ensaio clnico3 randomizou 20 pacientes com hipotireoidismo subclnico para receberem tiroxina ou placebo, com seguimento de um ano. O grupo controle foi constitudo por 20 indivduos normais, pareados por sexo e idade. Hipotireoidismo afeta estrutura e contratilidade miocrdica, alteraes que podem ser revertidas durante a terapia com tiroxina. Na ausncia de AAM ou de bcio, a reposio de T4 permanece controversa4. A deciso deve ser tomada em base individual, pois nem todos os pacientes beneficiam-se da terapia. Os benefcios (por exemplo, melhora da funo cardaca) devem ser confrontados com os riscos (por exemplo, osteoporose)4. No se administrando tiroxina, o paciente deve ser reavaliado regularmente para detectar possvel piora da deficincia hormonal (a taxa de progresso de hipotireoidismo subclnico para o clinicamente evidente de aproximadamente 5% ao ano)5,6. Hak e colaboradores7, em estudo populacional cruzado, arrolaram 1149 mulheres ps-menopusicas. Em 10,8% havia hipotireoidismo subclnico, associado a aumento da prevalncia de aterosclerose artica (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6) e infarto de miocrdio (OR 2,3; IC95% 1,3-4,0). A associao foi mais forte para mulheres com hipotireoidismo subclnico e anticorpos contra a peroxidase, tanto para ateroesclerose artica (OR 1,9; IC95% 1,1-3,6) quanto para infarto do miocrdio (OR 3,1; IC95% 1,56,3).
Referncias bibliogrficas: 1. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxford) 1999; 50: 149-55. 2. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860-66. 3. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind , placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-15. 4. Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717-24. 5. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996; 100: 217-23. 6. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 575-83. 7. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000; 132: 270-78.

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SUGERIDA INEFICCIA/RISCO Em bcio simples

Bcio simples ou atxico o aumento de volume tireoidiano, sem anormalidade clnica funcional e no associado a neoplasia ou inflamao da glndula. a alterao tireoidiana mais freqente, especialmente em mulheres e em reas com deficincia de iodo. Comumente assintomtico, manifesta-se clinicamente apenas quando o crescimento excessivo comprime estruturas cervicais vizinhas, podendo causar rouquido, tosse seca, disfagia ou dispnia1. A eficcia da terapia supressiva para diminuir o tamanho do bcio no est comprovada, ainda associando-se a perda de massa ssea e alteraes da funo cardaca2-4. A taxa de sucesso desse tratamento varia de 0 a 68% em diferentes estudos5, sendo que aproximadamente 30% dos ndulos diminuem seu tamanho pela metade sem qualquer tratamento6. Em ensaio clnico7 foram randomizados 64 pacientes com bcio no txico espordico para receber tratamento supressivo com levotiroxina ou I131. Em acompanhamento de dois anos avaliaram-se tamanho do bcio, funes da tireide, indicadores de turnover sseo e densidade ssea. O bcio reduziu em 44% dos pacientes submetidos radiao e em 1% dos que receberam tiroxina (P<0,001). Pacientes no responsivos (reduo do bcio < 13%) corresponderam a 1 em 29 pacientes irradiados versus 16 de 28 pacientes em tratamento com tiroxina (P=0,00001). Nos responsivos, a diminuio da tireide foi maior no grupo do I131 (46% versus 22%; P < 0,005). Sintomas tireotxicos, indcios de ressorpo ssea e diminuio da densidade ssea apareceram predominantemente no grupo da tiroxina (P < 0,001). Neste estudo, iodo radioativo mostrou-se mais eficaz e mais seguro no tratamento de bcio no txico. Tiroxina associou-se a significativa perda ssea.
Referncias bibliogrficas: 1. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 575-83. 2. Cheung PS, Lee JM, Boey JH. Thyroxine suppressive therapy of benign solitary thyroid nodules: a prospective randomized study. World J Surg 1989; 13: 818-22. 3. Reverter J, Lucas A, Salinas I, Audi L, Foz M, Sanmarti A. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endocrinol 1992; 36: 25-28. 4. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. JAMA 1994; 271: 1245-49. 5. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.). Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96. 6. Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid nodules. Am J Med 1995; 99: 642-50. 7. Wesche MF, Tiel-V Buul MM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomised trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 994-97.

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Preveno de distrbio de desenvolvimento neurolgico em prematuros

Estudos observacionais mostraram associao entre baixos nveis de hormnio da tireide na primeira semana de vida e desenvolvimento neurolgico anormal em prematuros, sugerindo que a reposio hormonal corrigiria esse problema. Reviso Cochrane1 pesquisou se a administrao de hormnios da tireide (T4 e T3) a neonatos com menos de 32 semanas de gestao, sem hipotireoidismo congnito, prevenia morte, paralisia cerebral ou sndrome da membrana hialina. Foram includos quatro estudos randomizados e um quase-randomizado, todos de pequeno porte. A metnalise dos cinco ensaios no evidenciou diferena na mortalidade neonatal entre os que usaram hormnio da tireide em comparao aos controles (RR 0,70; IC95% 0,42-1,17). Metanlise dos dois estudos que fizeram adequados seguimentos mostrou no haver diferena significativa em ndices que medem desenvolvimento neurolgico em at dois anos de evoluo, incidncia de paralisia cerebral (RR 0,72; IC95% 0,28-1,84) e escore de QI (diferena mdia pesada (WMD) 2,10 IC95% 7,91-3,71) aos 5,7 anos de idade. A durao de ventilao mecnica e a incidncia de doena pulmonar crnica no foram reduzidas em prematuros que receberam hormnio da tireide precocemente. Logo, no houve evidncia de que a reposio hormonal tenha trazido benefcios aos prematuros, embora os autores ressaltem que o pequeno nmero de prematuros arrolados pelos ensaios clnicos limita o poder da metanlise em detectar diferenas nos desfechos neonatais. Alm de no mostrar benefcio, tiroxina pode ser deletria se houver suplementao exagerada2.
Referncias bibliogrficas: 1. Osborn DA. Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm infants (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD 001070. 2. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeksgestation. N Engl J Med 1997; 336: 21-26.

ANTITIREOIDIANOS
Lenita Wannmacher

INTRODUO
A hiperfuno da tireide proveniente da doena de Graves ou de ndulos hiperfuncionantes da tireide - pode ser inibida por antitireoidianos que interferem diretamente com a sntese do hormnio; inibidores inicos que impedem o transporte de iodo necessrio sntese; altas concentraes de iodo que diminuem a liberao de hormnios pela glndula e podem reduzir a sntese hormonal; e iodo radioativo que destri o tecido glandular. Antitireoidianos pertencem ao grupo das tionamidas, tendo como representantes propiltiouracila (PTU), metimazol e carbimazol que se converte em metimazol para agir, sendo seus efeitos e doses equivalentes. Esses frmacos so empregados no tratamento de hiperfuno da tireide (hipertireoidismo). Inibem a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificao do Pgina | 23

iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqentemente, sntese dos hormnios tireoidianos. Propiltiouracila ainda inibe a converso perifrica de T4 em T3. PTU e metimazol reduzem as concentraes sricas de anticorpos anti-receptor de TSH e aumentam a atividade de linfcitos T-supressores, sugerindo ao imunodepressora. O tratamento do hipertireoidismo tambm inclui terapias ablativas (iodo radioativo e cirurgia), muitas vezes escolhidas em razo de efeitos adversos das drogas ou falta de adeso a tratamento. Como todas as alternativas so eficazes no tratamento da doena de Graves, no h consenso sobre a melhor estratgia teraputica, devendo a escolha ser feita segundo as peculiaridades de cada paciente. Medicamentos antitireoidianos tm sido preconizados no controle definitivo do hipertireoidismo, para acelerar a remisso espontnea da Doena de Graves; em conjunto com iodo radioativo, assegurando a recuperao enquanto se aguarda o efeito da radioterapia; para controle dos sintomas antes da cirurgia. A seguir relatam-se as poucas evidncias contemporneas que fundamentam decises em relao a tpicos ainda polmicos, pois no se encontram suficientes revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos randomizados com nmero considervel de pacientes. Predominam na literatura revises, diretrizes, sries de casos, levantamentos, relatos de casos.
Referncia bibliogrfica: 1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors.. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

Evidncias sobre intervenes com tionamidas Benefcio definido

Tratamento definitivo de hipertireoidismo (metimazol) Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao (metimazol e propiltiouracila)

Benefcio provvel
Tratamento de crise tireotxica Terapia coadjuvante de cirurgia

Sugerida ineficcia/risco
Terapia coadjuvante de radioterapia

BENEFCIO DEFINIDO Em hipertireoidismo

O eutireoidismo pode ser inicialmente atingido com drogas antitireoidianas, associadas ou no a -bloqueadores. Tionamidas tambm so a primeira escolha em crianas e adolescentes. Metimazol a droga de escolha na maioria dos casos, j que efetivo em dose nica diria e associa-se a menor risco de agranulocitose em doses moderadas. Em ensaio clnico randomizado1, com durao de 12 semanas, doses nicas dirias de metimazol (15 mg) e propiltiouracila (150 mg) foram comparadas quanto eficcia (medida por dosagens sricas de T4, T3 e TSH) de induzir eutireoidismo em Pgina | 24

71 pacientes com diagnstico recente de doena de Graves. Nveis de T3 foram mais baixos no grupo de metimazol em todo o estudo (2,22+/- 1,42 versus 4,30 +/- 1,78 nmol/L; P <0,05). Para T4, a modificao teve a mesma tendncia, mas s houve diferena significativa relativa ao PTU em 8 semanas (101,67 +/- 54,05 versus 176,32 +/- 66,92 nmol/L; P< 0,05). Ao final do estudo mais pacientes do grupo do metimazol tinham valores de T3 e T4 abaixo do limite superior da faixa de normalidade hormonal. Neste grupo, trs pacientes tiveram hipotireoidismo, o que no ocorreu em nenhum dos do grupo do propiltiouracila. Com as doses usadas neste estudo, metimazol induziu mais eficaz e rapidamente eutireoidismo em pacientes com doena de Graves. Ensaio clnico randomizado, prospectivo e multicntrico2 arrolou 309 pacientes com doena de Graves para receber doses dirias de 10 mg (n=153) ou 40 mg (n=156) de metimazol, comparando-as quanto ao ndice de remisso em 3 e 6 semanas e 3,6,9 e 12 meses. No grupo que recebeu 10 mg, 68,4% dos pacientes estavam eutireoideus em 3 semanas, proporo que aumentou para 84,9% em 6 semanas. Nos que receberam 40 mg, as porcentagens nos mesmos tempos foram 83,1% e 91,6%. Houve remisso em 196 pacientes (63,4%). As recidivas ocorreram em 35,9% (para 40 mg) e 37,2% (para 10 mg). No houve diferena significativa de eficcia entre as duas doses. Porm efeitos adversos apresentaram-se em 15,5% e 26% nos grupos com 10 e 40 mg, respectivamente. A porcentagem de remisso por longo prazo do hipertireoidismo tratado varia de 10 a 80%3,4. A durao de tratamento com antitireoidianos para evitar recidivas tem sido questo polmica. Estudo japons5 avaliou a incidncia de remisso e recidiva durante e aps tratamento com metimazol em 107 pacientes com doena de Graves, tentando associ-las s concentraes sricas de imunoglobulina E (IgE). Remisso foi obtida aps 18 meses de tratamento em 20 dos 41 pacientes com IgE elevada (48,8%) e em 53 dos 66 pacientes com nveis normais (80,3%) (P = 0,0014). O tratamento foi suspenso em 73 pacientes que foram acompanhados por 26-48 meses. Ocorreu recidiva em 13 pacientes. A remisso teve menor durao nos indivduos com nveis elevados de IgE. Interleucina (IL)-13 srica foi maior em pacientes sem remisso e naqueles com recorrncia em relao aos com remisso de longo prazo (47,1%, 38,55 e 13,3%, respectivamente; P = 0,0012). Esses indicadores podem servir para prognstico dos pacientes submetidos terapia com antitireoidianos. Pacientes com bcios pequenos e disfuno leve parecem ser mais suscetveis terapia medicamentosa. Sinais de remisso so reduo do bcio e ausncia de sintomas, mesmo com baixas doses no perodo de manuteno. Concluso: Em hipertireoidismo sem outras intercorrncias, metimazol foi selecionado como medicamento de referncia por demonstrar mais eficcia e esquema de uso mais operacional.
Referncias bibliogrficas: 1. Homsanit M, Sriussadaporn S, Vannasaeng S, et al. Efficacy of single daily dosage of methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism. Clin Endocrinol 2001; 54: 385-90. 2. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Gravesdisease therapy. European Multicenter Study Group in Antithyroid Drug Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21. 3. Klein I, Becker DV, Levey GS. Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern Med 1994; 121: 281-88. 4. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994; 330: 1731-38. 5. Komiya I, Yamada T, Sato A, et al. Remission and recurrence of hyperthyroid Graves disease during and after methimazole treatment when assessed by IgE and interleukin 13. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3540-44.

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Em hipertireoidismo na gestao e na lactao

A principal causa de hipertireoidismo durante a gestao a doena de Graves, estando associada a aumento de mortalidade fetal. A gravidez complica o manejo do hipertireopidismo. Gestantes que permanecem tireotxicas apresentam risco aumentado de complicaes maternas e fetais1. Antitireoidianos, iodetos e betabloqueadores efetivamente da circulao materna para o feto1. adrenrgicos passam

Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha, devido sua menor passagem transplacentria. A menor dose capaz de controlar a doena (com monitorizao de T3 e T4 sricas) recomendada para minimizar o risco de bcio e hipotireoidismo fetais1. T4 livre deve manter-se no limite superior da normalidade (a dose requerida para controlar a doena geralmente menor do que fora da gestao)2. Doses altas sugerem a necessidade de tireoidectomia subtotal, preferentemente realizada no segundo trimestre (para evitar possvel induo de parto prematuro). Iodo radioativo est contra-indicado pelo risco de causar hipotireoidismo no feto. Hoje se postula que metimazol tambm seguro 3-5. No entanto, est descrita uma embriopatia associada ao uso de metimazol, a qual inclui dismorfias menores, atresia anal e/ou esofgica, retardo de crescimento e desenvolvimento. Para verificar a incidncia de efeitos adversos de metimazol na gestao, 241 mulheres que recebiam aconselhamento em servios de informao teratolgica por exposio a metimazol foram prospectivamente comparadas com 1089 gestantes referidas aos mesmos servios devido exposio a drogas no-teratognicas (grupo controle). No houve maior incidncia de anomalias maiores ou abortamento espontneo ou induzido nas mulheres expostas em relao s do grupo controle. Dois recm-nascidos foram afetados por uma das anomalias que fazem parte da postulada embriopatia: atresia anal e atresia esofgica, tendo havido exposio entre 3 e 7 semanas da gestao. Assim, sugere-se que propiltiouracila seja o frmaco escolhido para uso no perodo frtil e gestacional6. Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha durante a amamentao, j que aparece em quantidades muito pequenas no leite e no parece afetar a tireide do lactente. Pequenos estudos mostraram relativa segurana com metimazol dado durante a amamentao. Para estudar os efeitos do frmaco sobre funo tireoidiana e desenvolvimento intelectual de lactentes amamentados durante um ano, examinaramse 139 nutrizes e seus filhos. Cinqenta e uma mulheres haviam recebido metimazol durante a gestao e continuaram com o frmaco durante a amamentao, enquanto 88 receberam 10 mg/dia (n=46) ou 20 mg/dia (n=42) de metimazol por um ms, 10 mg/dia no segundo ms e 5-10 mg/dia da em diante. Medidas sucessivas de T3, T4 e TSH monitoraram o tratamento nas nutrizes e nos lactentes. Valores de T3 e T4 maternos foram reduzidos proporcionalmente s doses empregadas no primeiro ms, o mesmo ocorrendo com a elevao do TSH. Os lactentes mantiveram-se eutireideos durante o perodo do estudo. Exames do desenvolvimento intelectual de 14 crianas expostas a metimazol e de 17 controles foram efetuados aos 48 e 74 meses de idade. Nestes dois momentos, a funo tireoidiana no foi diferente entre os dois grupos. O quociente de inteligncia foi de 107+/-14 versus 106+/-16 nos expostos e nos controles, respectivamente. Tambm no houve diferena entre o desempenho verbal dessas crianas. Assim, no houve efeitos deletrios sobre funo tireoidiana e desenvolvimento fsico e intelectual de lactentes cujas mes foram tratadas com doses at 20 mg/dia de metimazol durante a amamentao7. Concluso: Propiltiouracila foi selecionado como medicamento de referncia na gestao. Tanto ele como metimazol mostram igual nvel de segurana em nutrizes. Pgina | 26

Referncias bibliogrficas: 1. Atkins P, Cohen SB, Phillips BJ. Drug therapy for hyperthyroidism in pregnancy: safety issue in mother and fetus. Drug Saf 2000; 23: 229-44. 2. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Clin Obstetr Gynecol 1997; 40: 45-64. 3. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3633-36. 4. Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS, et al. Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobe. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 30993102. 5. Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev 1993; 14: 194202. 6. Di Gianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo PP, et al. Adverse effects of prenatal methimazole exposure. Teratology 2001; 64: 262-66. 7. Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectual development of infants nursing by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3233-38.

BENEFCIO PROVVEL Em crise tireotxica

Trs modalidades de tratamento de crise tireotxica antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo radiativo foram comparados em relao eficcia e custo-efetividade. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no perodo mnimo de um ano. As taxas de sucesso foram, respectivamente 11%, 54,5% e 96%. Alm de ser mais eficaz, iodo radioativo teve o menor custo e no induziu efeitos adversos1. Na opo por tratamento medicamentoso, propiltiouracila tem sido preferido por ter adicionalmente impedir a converso perifrica de T4 em T3. Aps a primeira dose, associa-se iodeto. Dexametasona intravenosa dada como tratamento suportivo e como possvel inibidora da converso de T4 em T3. Betabloqueadores controlam as arritmias.
Referncia bibliogrfica: 1. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3 different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.

Terapia coadjuvante de cirurgia

Tireoidectomia subtotal preconizada para pacientes jovens com grandes bcios, crianas e gestantes alrgicas s drogas antitireoidianas, pacientes que preferem a cirurgia ou aqueles com bcio nodular txico que no obtiveram remisso com medicamentos. A terapia coadjuvante medicamentosa torna os pacientes eutireideos e reduz morbidade e mortalidade perioperatrias. Ao antitireoidiano, ajunta-se iodeto de potssio para tornar a glndula menos frivel e diminuir sua vascularizao. Em pacientes alrgicos aos antitireoidianos, o preparo pode ser obtido com cido iopanico, dexametasona ou propranolol, todos suspensos antes da cirurgia.

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Referncia bibliogrfica: 1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors.. Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

SUGERIDA INEFICCIA/RISCO Terapia coadjuvante de radioterapia

Pacientes idosos antes de submeter-se radioterapia recebiam antitireoidianos para depletar a glndula de hormnios pr-formados, tentando evitar exacerbao do estado de hiperfuno que se segue radioterapia. A vantagem dessa terapia coadjuvante ainda controversa. Ensaio clnico1 comparou 42 pacientes com doena de Graves, randomizados para receber pr-tratamento com antitireoidianos ou nenhum tratamento, medindo alteraes agudas nos nveis de hormnio da tireide antes e depois da ablao com I131. A maioria dos pacientes pr-tratados (19 em 21, 90,5%) experimentou elevao dos nveis de T4 (46,9%) e T3 (65,3%) aps a suspenso do antitireoidiano. Aps a radioterapia houve pequena elevao adicional. Ao contrrio, a maioria dos sem prtratamento (10 em 21, 90,5%) mostrou rpido declnio nos nveis hormonais aps 14 dias da radioterapia (32,4% para T4 e 32,9 % para T3). Altos nveis de anticorpos antireceptor de TSH no diagnstico associaram-se tireotoxicose aguda que ocorreu aps suspenso do tratamento antitireoidiano. Assim, o pr-tratamento no protege os pacientes da piora de tireotoxicose ps-radioterapia, no sendo recomendado maioria dos pacientes com doena de Graves. Outro ensaio clnico2 randomizou 61 portadores de doena de Graves para receber apenas I131 e I131 quatro dias aps a suspenso do pr-tratamento com metimazol (30 mg/dia). Considerando como cura o atingimento de eutireoidismo ou hipotireoidismo, 80% dos pacientes de ambos os grupos lograram esse resultado aps 3 meses da ablao radioativa. Em um ano, os grupos mostraram-se similares em relao a hipertireoidismo (15,6% versus 13,8%), eutireoidismo (28,1% versus 31,0%) ou hipotireoidismo (56,3% versus 55,2%). Este estudo tambm no verificou efeito de pr-tratamento sobre o tempo requerido para cura e a taxa de sucesso em um ano. Korber e colaboradores3 estudaram 144 pacientes com doena de Graves e 563 com bcio nodular txico por 8 meses aps radioterapia, considerando-a eficaz nos que apresentavam nveis sricos de TSH normais ou elevados. Avaliando as variveis envolvidas no sucesso ou insucesso da terapia, concluram que prtratamento com antitireoidianos no influenciou na doena de Graves, mas foi adverso na radioterapia de ndulos funcionantes da tireide. Estudo retrospectivo4 avaliou 244 pacientes com doena de Graves submetidos ablao radioativa, com (n= 102) e sem (n= 142) pr-tratamento com propiltiouracila e acompanhados por um ano. Os pacientes com pr-tratamento foram subdivididos em quatro grupos, de acordo com o nmero de dias em que propiltiouracila foi suspenso antes da administrao de I131: a (5 dias), b (6-14 dias), c (15 a 30 dias) e d (31 a 60 dias). Controle do hipertireoidismo foi atingido em 76% dos pacientes sem pr-tratamento, similarmente aos grupos b,c e d. Somente pacientes do grupo a tiveram apenas 50% da doena controlada (P< 0,003). Os autores postulam que o prtratamento deva ser descontinuado pelo menos 10 dias antes da radiao.

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Referncias bibliogrficas: 1. Burch HB, Solomon BL, Cooper DS, et al. The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes of thyroid hormone levels after (131) I ablation for Gravesdisease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3016-21. 2. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graveshyperthyroidism: one year follow-up of a prospective, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3488-93. 3. Korber C, Schneider P, Korber-Hafner N, Hanscheid H, Reiners C. Antithyroid drugs as a factor influencing the outcome of radioiodine therapy in Gravesdisease and toxic nodular goiter. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1360-64. 4. Veliz J, Pinela G, Arancibia P, Wohllk N. Treatment of difuse hypterthyroid goiter with radioiodine: influence of propylthiouracil pretreatment. Rev Med Chil 2000; 128: 609-12.

FRMACO UTILIZADO PARA ABLAO DA TIREIDE

Lenita Wannmacher

INTRODUO
O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a glndula, reduzindo funo e/ou tamanho, para tratamento de hipertireoidismo ou ablao de restos e metstases de carcinoma diferenciado de tireide aps tireoidectomia. Iodo radioativo extremamente til no tratamento de hipertireoidismo, tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas situaes dessa condio1. Apresenta segurana, com pequena possibilidade de induo de leucemia, carcinoma de tireide ou efeitos genticos indesejveis. contra-indicado durante a gestao que deve ser excluda antes de sua administrao a mulheres em idade frtil. Deve ser evitado nos meses imediatamente seguintes. Tambm contra-indicado em mulheres que esto amamentando. Apesar da controvrsia, muitas vezes usado em crianas e adolescentes2. Embora o iodo tenha diversos istopos radioativos o de maior uso 131I que tem meia-vida de 8 dias, com emisses radioativas que incluem raios gama e partculas beta. rapidamente captado pela tireide, organificado e depositado no colide folicular. Assim partculas beta - com penetrao tecidual de poucos milmetros - agem quase exclusivamente sobre as clulas do parnquima tireoidiano, com pouco ou nenhum dano aos tecidos circunjacentes. Os efeitos citotxicos podem perdurar por meses a anos, sendo responsveis por aparecimento tardio de hipotireoidismo. A radiao gama passa atravs dos tecidos e pode ser detectada externamente2. Apesar de usada h longo tempo, a ablao radioativa da tireide gera ainda estudos que fundamentam algumas de suas indicaes.
Referncias bibliogrficas: 1. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1991; 1: 12935. 2. Branchtein L. Frmacos e tireide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia Clnica. Fundamentos da teraputica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.575-83.

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Evidncias sobre intervenes com iodo radioativo Benefcio provvel

Tratamento definitivo de hipertireoidismo Tratamento da oftalmopatia de Graves (em associao com glicocorticides) Tratamento de metstases de cncer de tireide

Avaliao de benefcio/risco
Ablao de restos de tireide aps tireoidectomia por cncer de tireide

Sugerido risco
Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao

BENEFCIO PROVVEL Tratamento de hipertireoidismo

Coorte1 de 119 pacientes com bcio txico multinodular que receberam iodo radioativo em dose fixa (555 Mbq) teve seguimento superior a um ano. Observaram-se eutireoidismo em 93 pacientes (78,1%), hipotireoidismo em 10 (8,4%), hipertireoidismo em 11 (9,2%) e hipertireoidismo subclnico em 5 (4,3%). Em outra coorte2 foram arrolados 43 pacientes com doena de Graves, 57 com bcio txico uninodular e 89 com bcio txico multinodular. Drogas antitireoidianas foram suspensas cinco dias antes da irradiao, e seu uso restaurado aps, se necessrio. Aos pacientes com doena de Graves foi administrada dose de iodo radioativo com atividade de 370 MBq. Aps trs meses, havia 32 (74%), 5 (11%) e 6 (15%) pacientes com, respectivamente, hipotireoidismo, eutireoidismo e hipertireoidismo. Trs dos ltimos submeteram-se a nova irradiao enquanto os primeiros receberam hormnio da tireide. Ao fim de 12 meses, nenhum paciente tinha hipertireoidismo, 38 (89%) permaneciam em tratamento substitutivo e 11 apresentavam eutireoidismo. Nos pacientes que tinham bcio uni ou multinodular a irradiao correspondeu a uma atividade de 444 MBq. Trs meses depois, havia 134 (92%) e 12 (8%) pacientes com eutireoidismo e hipertireoidismo, respectivamente. Dois dos ltimos submeteram-se a nova administrao de iodo radioativo. Um ano aps, 142 (97%) pacientes estavam eutireoideus e 4 (%) mostravam nveis de TSH acima do normal. Somente dois requereram de terapia com tiroxina. Ao contrrio de na doena de Graves, a irradiao de bcios nodulares txicos no acarretou hipotireoidismo. Coorte brasileira3 seguiu por um ano pacientes com doena de Graves que receberam diferentes doses de iodo radioativo. Grupos I (n=50) e II (n=48) eram constitudos por pacientes no submetidos a prvio tratamento com antitireoidianos. Pacientes dos grupos III (n=24) e IV (n=27) haviam feito pr-tratamento, por isso recebendo doses maiores para suplantar a possvel resistncia ao I131. Um ano aps, verificou-se que os pacientes sem pr-tratamento apresentaram a maior percentagem de eutireoidismo (60% e 58% nos grupos I e II), seguidos daqueles dos grupos IV (37%) e III (29,2). Hipertireoidismo persistiu em 28% (I), 26% (IV), 12,5% (III) e 8,3% (II). Hipotireoidismo ocorreu em 58,3% (III), 37% (IV), 33,3% (II) e 12% (I). Os autores consideraram a terapia do grupo II a mais eficaz, pois obteve 58% de eutireoidismo, com o menor ndice de hipertireoidismo (8,3%). Porm, a dose usada (I131= microCi/g Pgina | 30

de peso estimado da tireide x 100/24 horas) ainda acarretou 33,3% de hipotireoidismo, mostrando que o protocolo precisa ser melhorado. Estudo retrospectivo4 analisou pronturios de 100 pacientes com doena de Graves, bcio txico multinodular e uninodular, submetidos a trs modalidades de tratamento de crise tireotxica antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo radiativo. Foi comparada a eficcia de cada terapia aps um ano do tratamento. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no perodo mnimo de um ano. Comparou-se tambm custo-efetividade das 3 modalidades. As taxas de sucesso foram, respectivamente, 11%, 54,5% e 96%. Alm de ser mais eficaz iodo radioativo teve o menor custo e no induziu efeitos adversos. Outro estudo5 avaliou desfechos de tratamento cirrgico e radioterapia em doses fixa e calculada. Aps 10 anos, 90,5% dos pacientes que receberam dose calculada estavam com a doena controlada. Em 5 anos 18% apresentavam hipotireoidismo que aumentou para 42% em 20 anos. Nos pacientes que receberam dose emprica havia controle em 89,7%, com ndice de hipotireoidismo de 38,5% em 5 anos. Nos pacientes submetidos cirurgia, 89,2% estavam controlados, com hipotireoidismo de 2% e 27,5% em 5 e 20 anos, respectivamente. Logo, as terapias definitivas tm o mesmo grau de sucesso. A dose calculada em relao emprica de iodo radioativo tem a vantagem causar menos hipotireoidismo. A investigao sobre mortalidade em pacientes com hipertireoidismo tratados com iodo radioativo mostrou excesso de mortes por todas as causas, por doena cardiovascular e cerebrovascular e por fraturas em uma coorte de 7209 indivduos6.
Referncias bibliogrficas: 1. Abos MD, Banzo J, Razola P, Garcia F, Prats E. Treatment with (131) I of toxic multinodular goiter. Assessment of a fixed dose protocol. Rev Esp Med Nucl 2000; 19: 182-86. 2. Giovanella L, De Palma D, Ceriani L, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism using a simplified dosimetric approach. Clinical results. Radiol Med (Torino) 2000; 100: 480-83. 3. Calegaro JU, De Freitas Gomes E, Bae SH, Ulyssea R, Casulari LA. One-year follow-up of Gravesdisease treatment by four different protocols of radioiodine administration. Panminerva Med 2000; 42: 241-45. 4. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3 different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09. 5. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol (Oxford) 1991; 34: 71-76. 6. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality for the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med 1998; 338: 712-18.

Tratamento da oftalmopatia de Graves

Esta uma condio debilitante que interfere na qualidade de vida dos indivduos afetados. Nos casos graves (3-5%), as terapias propostas tem sido radioterapia orbital com ou sem altas doses de glicocorticides e descompresso orbital, esta preferida para oftalmopatia inativa. Novos tratamentos com imunoglobulinas intravenosas e com anlogos de somatostatina esto em avaliao1. Embora usada por mais de 85 anos, a radioterapia na oftalmopatia da doena de Graves no teve sua eficcia plenamente estabelecida. H quem afirme que a radioterapia, ao contrrio dos antitireoidianos e da tireoidectomia, agrava a oftalmopatia pr-existente, principalmente em fumantes. Essa exacerbao seria evitada por corticides1. Vinte pacientes com diagnstico recente de hipertireoidismo de Graves tratados com iodo radioativo foram submetidos a avaliaes oftalmolgicas e Pgina | 31

ressonncia magntica antes do tratamento e aps 2, 6 e 36 meses. Levotiroxina foi administrada quando se fez necessria. Antes do tratamento, 10 pacientes evidenciavam oftalmopatia moderada. Havia diferena significativa entre o volume total de msculos (VTM) identificado pela ressonncia magntica entre os 20 pacientes com hipertireoidismo e 10 controles (P=0,002) e entre os pacientes com e sem oftalmopatia (P=0,001). No houve diferenas nas avaliaes do seguimento quanto aos parmetros avaliados. Logo, iodo radioativo no piorou nem colaborou para o desenvolvimento de oftalmopatia2. Ensaio clnico randomizado, mono-cego e prospectivo3 arrolou 82 pacientes com oftalmopatia de Graves para receber radioterapia orbital com I131 combinada com prednisona oral (100 mg/dia) por 5 meses ou com metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg e aps 7,5 mg/kg) por 8 ciclos, a intervalos de 2 semanas. Ambos os grupos receberam iodo radioativo pouco antes do tratamento da oftalmopatia. Melhoria de proptose, dimenso da plpebra, diplopia, neuropatia ptica e auto-avaliao das condies oculares ocorreu, sem diferena significativa entre os grupos. Entretanto efeitos adversos ocorreram predominantemente nos pacientes em tratamento oral (35 versus 23 pacientes; P < 0,01). Este estudo confirmou a ausncia de risco da radiao na progresso da oftalmopatia.
Referncias bibliogrficas: 1. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves ophtalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev 2000; 21: 168-99. 2. Gupta MK, Perl J, Beham R, et al. Effect of 131 iodine therapy on the course of Gravesophtalmopathy: a quantitative analysis of extraocular muscle volumes using orbital magnetic resonance imaging. Thyroid 2001; 11: 959-65. 3. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous and oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves ophtalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3562-67.

Tratamento de metstases de cncer de tireide

Administra-se terapia com iodo radioativo a pacientes com cncer derivado de clulas foliculares quando se descobrem metstases. Altas doses fixas ou calculadas so usadas, principalmente se as metstases tm tamanho insuficiente para serem incisadas. Recorrncia local e metstases distncia exigem diferentes dosagens. Os efeitos adversos so nusea, vmito, xerostomia por leso de glndulas salivares e edema de partida. Doses muito elevadas tm sido associadas a pequeno risco de cncer de mama e bexiga e leucemia mieloctica aguda.
Referncia bibliogrfica: 1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma.Available from: < http://www.guideline.gov> ( 7 jan. 2002).

AVALIAO DE RISCO/BENEFCIO Ablao de restos de carcinoma diferenciado de tireide aps tireoidectomia

A Associao Americana de Endocrinologistas Clnicos, em suas diretrizes sobre manejo de carcinoma de tireide1, afirma que so necessrios estudos Pgina | 32

prospectivos bem desenhados para determinar a terapia tima, com base em sobrevida, risco, taxa de recidivas e anlise custo/benefcio. O tratamento primrio cirrgico. Aps resseco completa do cncer primrio, iodo radioativo usado adjuvantemente para destruir tecido glandular normal remanescente. Os que advogam essa conduta justificam-na pela possibilidade de destruir clulas cancerosas remanescentes dentro do tecido normal da tireide, pela facilidade de detectar doena recorrente ou persistente e pelo aumento de sensibilidade nas medidas de tireoglobulina no perodo de seguimento. Outros investigadores, no entanto, no usam tal modalidade em pacientes de baixo risco porque sua eficcia permanece indefinida. Preferem tomar deciso caso-a-caso, guiados por julgamento clnico e experincia. Nessa condio preconizam-se pequenas doses de iodo radioativo2. No entanto, Arslan e colaboradores3 indicam altas doses fixas ou calculadas por ultrassonografia para fazer a ablao. O sucesso com o procedimento (ausncia de atividade no leito da tireide em subseqentes estudos de imagem) foi atingido em 218 de 242 pacientes (90%). Em 162 dos 218 pacientes, a ablao ocorreu com apenas uma administrao de iodo radioativo. Dezenove pacientes mostraram metstases aps o procedimento, sendo 11 (57,8%) tratados com sucesso. Quatro pacientes que tiveram metstases distncia haviam recebido empiricamente doses inferiores a 200 mCi.
Referncias bibliogrficas: 1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma. http://www.guideline.gov (Acessado em 7/1/2002). 2. Hurley JR. Management of thyroid cancer: radioiodine ablation, stunning, and treatment of thyroglobulin-positive, (131) I scan-negative patients. Endocr Pract 2000; 6: 401-06. 3. Arslan N, Ilgan S, Serdengecti M, et al. Post-surgical ablation of thyroid remnants with highdose (131) I in patients with differentiated thyroid carcinoma. Nucl Med Commun 2001; 22: 1021-27.

SUGERIDA INEFICCIA/RISCO Tratamento de hipertireoidismo na gestao e na lactao

Uso de iodo ratioativo tem definidas contra-indicaes: gestao, alta possibilidade de gestao (4-12 meses aps o tratamento) e amamentao1. Uma mulher acidentalmente recebeu iodo radioativo para hipertireoidismo, estando na 19a. semana de gestao. O hormnio da tireide fetal mostrou-se normal, mas o TSH estava elevado. O recm-nascido apresentou-se eutireoideu, mas necessitou terapia com hormnio da tireide para normalizar o TSH. O neurodesenvolvimento estava normal aos trs anos de idade2.
Referncias bibliogrficas: 1. Zdrojewicz Z, Gawrys G, Tuchendler R, Sztuka-Pietkiewicz A. Thyrotoxicosis: indications and contraindications for radioiodine treatment. Wiad Lek 2000; 53: 346-54. 2. Welch CR, Hocking M, Franklyn JA, Whittle MJ. Fetal thyrotrophin: the best indicator of long term thyroid function after in utero exposure to iodine-131? Fetal Diagn Ther 1998; 13: 17678. 3. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol 1991; 34: 71-76. 4. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves disease therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.

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MONOGRAFIAS
GLIBENCLAMIDA
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonmia
Gliburida, Glibenzciclamida. Obs: a denominao glibornurida tem sido usada, erroneamente, para designar a glibenclamida.

Mecanismo de ao
As sulfonilurias so derivadas das sulfonamidas, mas no possuem ao antibacteriana. Glibenclamida sulfoniluria de segunda gerao, de longa durao de efeito. Possui eficcia semelhante s sulfonilurias de primeira gerao. Age primeiramente pelo estmulo da secreo de insulina pelas clulas beta do pncreas. Liga-se a receptores nessas clulas, inibindo o canal de potssio ATP dependente (KATP). A estabilizao do efluxo de potssio causa despolarizao e ativao de canal de clcio tipo L. Influxo de clcio, por sua vez, estimula a fase I (rpida) de liberao de insulina. Os nveis de insulina tendem a diminuir aps algum tempo, mas mantmse mais elevados que antes do incio do tratamento. Outra ao se d pelo aumento da resposta tissular insulina. Apesar de controversa, a primeira hiptese nesse caso de que a glibenclamida estaria associada a aumento do nmero de receptores da insulina. A segunda de que glibenclamida tornaria mais eficiente a ligao entre insulina e os receptores. Os efeitos prolongados esto provavelmente relacionados tambm a mecanismos extra-pancreticos, como reduo na glicognese heptica, seja por ao direta e supressiva sobre o fgado, seja pela interao sinrgica com a insulina de modo a suprimir a produo heptica de glicose. Ao contrrio de clorpromamida, glibenclamida produz pouqussimos efeitos antidiurticos. Em relao s demais sulfonilurias, possui menos probabilidade de interao, devido relativa estabilidade de sua ligao s protenas plasmticas. Tem mais segurana para pacientes renais, uma vez que a excreo se d tanto pela bile quanto pelo rim.

Indicaes
Tratamento de diabetes melito tipo 2 (no-insulino dependente) associado a dieta e exerccios fsicos.

Contra-indicaes
Hipersensibilidade glibenclamida ou s demais sulfonilurias. Cetoacidose diabtica. Uso isolado em diabetes tipo 1 (insulino dependente). Porfiria.

Precaues
Em casos de hipoglicemia, infeco, trauma, cirurgias, febre. Em casos de perda do controle da glicemia. Pacientes obesos devem ter cuidado, pois provoca ganho de peso. Deve ser evitada em idosos, dando-se preferncia a sulfonilurias de Pgina | 34

curta durao. As mesmas precaues valem para pacientes com insuficincia renal e heptica, pacientes debilitados e desnutridos, com insuficincia hipofisria ou adrenal, pacientes alcolicos e pacientes submetidos a exerccios fsicos pesados inadvertidamente, pelo risco de hipoglicemia. A segurana e a eficcia em crianas no foram estabelecidas. H relatos de hipoglicemia fetal e malformaes associadas ao uso materno, como microftalmia, surdez, deformidades da face, lbio leporino, malformaes cardacas e artria umbilical nica. conveniente lembrar que tais efeitos podem ser ocasionados pelo inadequado controle da glicemia na gestao. Categoria de risco gestacional C (FDA). No h dados referentes a efeitos durante a lactao

Reaes adversas
A reao adversa mais importante a hipoglicemia, que pode ser grave, requerendo hospitalizao imediata; esse efeito mais comum com a glibenclamida e outras sulfonilurias de longa ao do que com aquelas de ao curta. Reaes observadas incluem: sonolncia, astenia, nervosismo, tremores, dor, insnia, ansiedade, depresso, calafrios, hipertonia, confuso, distrbios da marcha, diminuio da libido, enxaqueca, mialgia, vmitos, fome exacerbada, proctocolite, flatulncia, eosinofilia, pancitopenia, zumbidos, fadiga, rinite, hiponatremia, sangue nas fezes, sede, edema, arritmia, faringite, dor ocular, conjuntivite, hemorragia da retina, disria, hepatite, dispnia, cimbras nos membros inferiores, sncope. >10%: Cefalia, tontura, viso borrada, nusea, sensao de plenitude gstrica, pirose, constipao, diarria, anorexia. DE 1% A 10%: Prurido, rash, urticria e reaes de fotossensibilidade. < 1%: Agranulocitose, anemia aplstica, anemia hemoltica, artralgia, supresso medular, hemlise, vasculite, ictercia colesttica, efeito diurtico, leucopenia, enurese noturna e poliria, parestesia, trombocitopenia, dano s ilhotas de Langerhans, pancreatite, glomerulonefrite, sndrome nefrtica (por depsito de complexos imunes), eritema multiforme e dermatite exfoliativa.

Interaes medicamentosas
So mltiplas, em geral com os demais substratos do citocromo CYP3A3/4. Diminuio do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e demais fenotiazinas, diazxido, colestiramina, alcalinizantes urinrios, estrgenos, rifampicinas, cido nicotnico, fenitona, isoniazida, furosemida, acetazolamida. Corticides, contraceptivos orais e diurticos tiazdicos aumentam a resistncia insulina. Barbitricos induzem seu metabolismo. Bloqueadores de canais de clcio, sendo o mecanismo pouco conhecido. Aumento do efeito hipoglicemiante: inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), lcool, andrognios, antagonistas H2 da histamina, fenfluramina, sais de magnsio, acidificantes da urina, metildopa, antifngicos azlicos (fluconazol, cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil e frmacos antilipmicos similares, fluoroquinolonas, halofenato, heparina, inibidores da MAO, ranitidina, isoniazida (que produz ambos os efeitos), tetraciclinas, antidepressivos tricclicos e hormnios tireoidianos. Por competio pelas protenas Pgina | 35

plasmticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus efeitos: fenilbutazona e derivados, anticoagulantes orais, difenilidantonas, salicilatos, antiinflamatrios noesteroidais, beta-bloqueadores, sulfonamidas (incluindo sulfametoxazol-trimetoprima). Beta-bloqueadores, perexilina e levodopa interferem com o mecanismo regulador da glicose. Beta-bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia. Probenecida, alopurinol e pirazis inibem o metabolismo enzimticoda glibenclamida.Glibenclamida pode aumentar ou diminuir efeitos de cumarnico. A ingesta concomitante de lcool provoca uma reao similar do dissulfiram, com rubor, cefalia, nusea, vmitos, sudorese, taquicardia.

Farmacocintica
rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Alimentos no interferem na absoro. O pico plasmtico ocorre 2 a 4 horas aps a ingesto. A absoro pode ser mais demorada em pacientes com hiperglicemia, dependendo tambm de fatores farmacotcnicos, como tamanho das partculas e formulao. Glibenclamida micronizada atinge pico plasmtico em at 3 horas, enquanto a formulao comum leva 4 horas. Estudos de biodiponibilidade demonstraram que a forma micronizada no bioequivalente forma comum. O efeito inicia-se 30 minutos aps a administrao e dura de 12 a 18 horas. intensamente ligada s protenas plasmticas (>99%). A meia-da de distribuio de 20 a 30 minutos. Sua metabolizao ocorre basicamente no fgado. Os metablitos principais, 4-transhidroxiglibenclamida e 3-cis-hidroxiglibenclamida, demonstram fraca atividade. Cerca de 50% da dose so excretados na urina e 50% soi secretados pela bile e eliminados nas fezes. No se conhece sua concentrao no leite materno. A meia-vida de eliminao de 5 a 10 horas. Aps 24 horas pode ser ainda detectada no plasma. Insuficincias renal e heptica aumentam a meia-vida. Em paciente anricos a meiavida de eliminao pode chegar a 14 horas.

Prescrio / Cuidados de administrao

Via oral Formulao normal: dose inicial - 2,5 a 5 mg/dia, em tomada nica; incrementar 2,5mg/semana, at atingir dose de manuteno 1,25 a 20 mg/dia; doses acima de 10mg/dia podem requerer diviso em duas tomadas. Em pacientes sensveis: iniciar com 1,25 mg/dia. Forma micronizada: dose inicial - 1,5 a 3 mg/dia, em tomada nica; incrementar 1,5 mg/dia at atingir dose de manuteno 0,75 a 12 mg/dia; doses acima de 6 mg/dia podem requerer diviso em duas tomadas. Em pacientes sensveis: iniciar com 0,75 mg/dia. O medicamento deve ser administrado no caf da manh ou com a primeira refeio do dia. As doses devem ser cuidadosamente tituladas.

Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Comprimidos: 1,75 mg, 2,5 mg, 3,5 mg, 5mg Comprimido revestido: 5 mg Pgina | 36

Disponveis no exterior: Comprimidos: 1,25 mg, 2,5 mg e 5 mg Comprimidos sulcados: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg Comprimidos micronizados: 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg Comprimidos micronizados sulcados: 1,5 mg, 3 mg, 6 mg

Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco; seu peso molecular de 494. praticamente insolvel em gua; dissolve-se em solues diludas de hidrxidos alcalinos. As formas farmacuticas devem ser mantidas temperatura ambiente (15 a 30 oC) em recipientes hermticos.

INSULINA HUMANA (ISFANA)

Carla Beatrice Crivellaro Gonalves

Sinonmia
Neutral Protamine Hagedorn Insulin; insulina NPH humana

Mecanismo de ao
A insulina exgena produz resposta biolgica semelhante da insulina endgena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, sndrome causada pela deficincia relativa ou absoluta de insulina, resultante de alterao da funo secretora pancretica ou de resistncia ao da insulina nos tecidos alvos. A insulina um hormnio essencialmente anabolizante, propiciando a utilizao perifrica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenlise e a neoglicognese hepticas e aumentando as snteses protica e lipdica. Promove o deslocamento intracelular de ons potssio e magnsio, temporariamente reduzindo nveis sangneos elevados desses eletrlitos. A insulina obtida de pncreas bovino ou suno e a partir de processo biossinttico que transforma insulina suna em insulina humana. Esta possui mecanismo de ao idntico e potncia comparvel aos da insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de ao intermediria.

Indicaes
a insulina de escolha para o controle crnico do diabetes melito tipo 1 e dos pacientes com diabetes tipo 2 no controlados por dieta, exerccios ou antidiabticos orais.

Contra-indicaes
Reaes alrgicas sistmicas. Hipoglicemia. Cetoacidose diabtica. Situaes de emergncia que requeiram ao rpida de insulina.

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Precaues
Deve ser substituda em situaes nas quais haja aumento das necessidades de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infeces, cirurgias. Cautela em circunstncias em que haja reduo nas necessidades de insulina: diarria, nusea e vmito, m absoro, hipotireoidismo, insuficincia renal e heptica. Cautela e monitoramento do paciente na troca de tipo, formulao e dose de insulina. Quando h substituio de insulina regular por NPH, as doses desta devem corresponder a 2/3 da primeira. A insulina NPH e outras formas em suspenso no podem ser usadas por via intravenosa. Idosos e crianas so mais sujeitos hipoglicemia. Os ajustes de dose so baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiveis que as de glicosrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou medidor glicmico apropriado, o mtodo ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e aps o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar em conta o padro glicmico observado em 2 a 3 dias, alm de alteraes da atividade fsica e dos hbitos alimentares no perodo. A insulina humana no atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle de diabetes na gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destri a insulina quando administrada oralmente, portanto no h absoro pelo lactente.

Reaes adversas
DE 1% A 10%: Palpitao, taquicardia, palidez; fadiga, confuso mental, perda de conscincia, cefalia, hipotermia; urticria, vermelhido; fome, nusea, insensibilidade na boca; atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutneo; parestesia, tremores, fraqueza muscular; presbiopia transitria, viso borrada; diaforese. Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitao, tremor, fome, inquietao, sonolncia, distrbios do sono, ansiedade, viso embaada, dificuldade de fala, humor deprimido, tremor nas mos, ps, lbios ou lngua, sensao de cabea leve, dificuldade de concentrao, cefalia, irritabilidade, comportamento anormal, movimento instvel, alteraes da personalidade. Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientao, inconscincia, convulses e morte. Os primeiros sintomas de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados sob certas condies, tais como: longa durao da doena, neuropatia diabtica, medicamentos associados(betabloqueadores adrenrgicos), alteraes na formulao da insulina ou intensificao no controle do diabetes (trs ou mais injees de insulina por dia). As reaes de hipersensibilidade sistmica so raras. Podem ser imediatas (ocorrem 30 a 120 minutos aps a injeo) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a remisso espontnea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de injeo, urticria generalizada ou bolhas, dispnia, hipotenso, taquicardia, diaforese e anafilaxia. Edema insulnico raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficincia cardaca congestiva e hipertenso. O tratamento consiste na reduo da dose de insulina. A resistncia insulina em pacientes com diabetes tipo 1 incomum e est relacionada a fatores imunes e no imunes. No diabetes tipo 2 associa-se obesidade. Tambm ocorre em diabticos com infeco, trauma, distrbios emocionais, hipertireoidismo, acromegalia e sndrome de Cushing. A resistncia crnica est relacionada com anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia reinstituda. Pgina | 38

Interaes medicamentosas
A ao da insulina antagonizada por somatotrofina, (hormnio de crescimento), epinefrina, glucagnio, hormnios adrenocorticais, hormnios da tireide e estrognios. lcool, alfa e beta bloqueadores adrenrgicos, esterides anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina, cido acetilsaliclico, tetraciclinas, antidiabticos orais podem aumentar a hipoglicemia determinada por insulina. Bloqueadores de canais de clcio, agentes antilipmicos, contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diurticos tiazdicos, furosemida, tabaco e hormnios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicmico de insulina.

Farmacocintica
A biodisponibilidade oral no existe, pois a insulina inativada no trato gastrintestinal. A administrao pode ser feita por vias subcutnea e intramuscular. A absoro subcutnea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeo (ordem decrescente da velocidade de absoro: abdmen, brao e coxa), atividade fsica, excipiente da formulao, tcnica de administrao, dose e tipo de insulina. A absoro subcutnea da insulina humana mais rpida que a das insulinas animais. A insulina NPH humana demonstra incio de ao (60 a 90 minutos) e durao (24 horas) um pouco menores que as da insulina suna purificada. O pico de ao ocorre em 4 a 12 horas. A insulina rapidamente distribuda aos fluidos extracelulares, liga-se 5% s protenas plasmticas e o volume de distribuio de 0,15 l/kg. No atravessa a placenta. metabolizada em 50% no fgado, 30% nos rins e 20% nos msculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomrulos, 98% reabsorvida ou parcialmente destruda nos tbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% so metabolizados nos tbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminao de 198 e 176 minutos aps a administrao subcutnea e intramuscular, respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.

Prescrio / Cuidados de administrao

A insulina NPH usualmente administrada por via subcutnea. Por ser uma suspenso no pode ser administrada por via intravenosa. Pacientes recebendo insulina zncica podem passar diretamente para NPH, pois as doses so equivalentes. A dose de NPH deve corresponder a 2/3 da dose diria total da insulina de curta ao. ADULTOS: Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se necessrio, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As doses dirias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo com a resposta obtida. ADOLESCENTES: 0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas. CRIANAS: 0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas. Antes de iniciar a preparao da injeo, lavar bem as mos; o frasco deve ser levemente vertido para cima e para baixo antes de aspirar a dose, para misturar adequadamente a suspenso; o frasco no deve ser agitado vigorosamente, pois a Pgina | 39

formao de espuma prejudica a preciso da dose; em caso de combinao de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o frasco no se contamine com a insulina de ao intermediria; limpar a pele com algodo embebido em lcool; introduzir a agulha de injeo subcutnea por completo, em ngulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o mbolo para verificar a presena de sangue (se houver, reiniciar a aplicao em outro local); mudar o local de aplicao de insulina de modo a manter uma distncia mnima de 1,5 cm a cada injeo; no reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manuteno da mesma regio anatmica para a aplicao de cada horrio de injeo reduz a variabilidade farmacocintica e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicmico.

Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil: Suspenso estril: 100 unidades/mL Disponvel no Exterior: Suspenso estril: 100 unidades/mL

Aspectos farmacuticos
A insulina humana uma protena biossinttica estruturalmente idntica insulina humana endgena secretada pelas clulas beta do pncreas humano e consiste de duas cadeias de aminocidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espcies tem a mesma estrutura bsica, mas se diferencia pelas seqncias nas cadeias de aminocidos: insulina humana (C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 peso molecular). Uma unidade de insulina humana est contida em 0,03846 mg do primeiro padro internacional.(1986) Os cristais so obtidos por processo de fermentao ou transformao enzimtica do cristal de insulina suna ou sintetizada por uma cepa especial no patognica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em laboratrio, alterada geneticamente pela adio do gene humano responsvel pela produo de insulina humana. So purificadas por filtrao em gel e cromatografia por troca inica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pr-insulina). suspenso cristalina de insulina humana com protamina e zinco em gua estril tamponada, fornecendo uma insulina de ao intermediria, com incio de efeito mais lento e durao de ao mais longa do que a insulina regular. A suspenso tem aparncia turva ou leitosa. Cada 100 unidades USP de insulina isfana contm 10 - 40 microgramas de zinco e 0,15 - 0,25% de fosfato de sdio dibsico. A suspenso pode conter tambm 1,4 1,8% de glicerina, 0,15 0,17% de metacresol e 0,06 a 0,07% de fenol ou 1,4 1,8% de glicerina e 0,2 0,25% de fenol. A insulina isfana apresenta pH de 7 a 7,8. Cada mg de insulina humana tem a potncia biolgica de no menos que 27,5 unidades USP de insulina humana calculada pela base seca. No usar a suspenso se o p permanecer no fundo do frasco aps a agitao, se houver grumos suspensos no lquido aps a agitao, se as partculas no fundo ou na parede derem ao frasco um aspecto fosco. Armazenar a insulina humana NPH em geladeira (2 8C) . No congelar e evitar temperaturas altas. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz. Quando em desuso durante vrias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da data de fabricao . No usar a insulina depois de expirado o prazo de validade. Insulina NPH misturada em qualquer proporo com insulina regular estvel por at 3 meses.

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INSULINA HUMANA (REGULAR)

Carla Beatrice Crivellaro Gonalves

Sinonmia
Insulina cristalina

Mecanismo de ao
A insulina exgena produz resposta biolgica semelhante da insulina endgena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, sndrome causada pela deficincia relativa ou absoluta de insulina, resultante de alterao da funo secretora pancretica ou de resistncia ao da insulina nos tecidos alvos. A insulina um hormnio essencialmente anabolizante, propiciando a utilizao perifrica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenlise e a neoglicognese hepticas e aumentando as snteses protica e lipdica. Promove o deslocamento intracelular de ons potssio e magnsio, temporariamente reduzindo nveis sangneos elevados desses eletrlitos. A insulina obtida de pncreas bovino ou suno e a partir de processo biossinttico que transforma insulina suna em insulina humana. Esta possui mecanismo de ao idntico e potncia comparvel aos da insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de curta ao.

Indicaes
Diabetes melito tipo 1 (esquema inicial ou complementao de esquema com insulina NPH). Cetoacidose diabtica. Coma hiperosmolar. Resistncia imunolgica insulina. Diabetes tipo 2 (complementao de esquema com insulina NPH ou antidiabticos orais, em pacientes no responsivos a outras medidas). Diabetes gestacional (esquema inicial ou complementao de esquema com insulina NPH). Situaes de estresse (cirurgias, infeces, traumas) em diabticos. Tratamento de hipercalemia severa. A vantagem da insulina humana em diabetes gestacional justificada pelo menor potencial terico de formao de anticorpos, supostamente associados com hiperplasia e hiper funo do pncreas fetal. O uso de insulina humana visa minimizar ou evitar a formao de anticorpos contra insulina e, conseqentemente, facilitar o controle glicmico.

Contra-indicaes
Reaes alrgicas sistmicas. Hipoglicemia.

Precaues
Em situaes em que haja aumento das necessidades de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infeces, cirurgias. Tambm naquelas em que haja reduo nas necessidades de insulina: diarria, nusea e vmito, m absoro, hipotireoidismo, insuficincia renal e heptica. Em idosos, os regimes intensivos ( 3 ou mais administraes ao dia de acordo com glicemia, dieta e exerccios) podem aumentar a incidncia de hipoglicemia com probabilidade de acidente vascular cerebral e ataque cardaco. Em pacientes peditricos, esses regimes podem aumentar Pgina | 41

a incidncia de hipoglicemia, com problemas no desenvolvimento neuropsicolgico e intelectual. No mudar o tipo de insulina sem monitoramento do paciente, pois pode haver necessidade de alterao de dosagem. A insulina humana tem incio, pico e durao de ao pouco mais curtos que os das insulinas animais. Os ajustes de dose so baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiveis que as de glicosrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou medidor glicmico apropriado, o mtodo ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e aps o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar em conta o padro glicmico observado em 2 a 3 dias, alm de alteraes da atividade fsica e dos hbitos alimentares no perodo. Insulina regular a nica a ser usada intravenosamente. compatvel com todos os tipos de insulina. Em caso de combinao de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o frasco no se contamine com a insulina de ao intermediria (o aspecto da insulina simples deve ser sempre cristalino). A insulina humana no atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle do diabetes na gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destri a insulina quando administrada oralmente, portanto no h absoro pelo lactente.

Reaes adversas
Hipoglicemia a reao mais comum e a mais temida (cerca de 5% das mortes de diabticos podem ser atribudas a hipoglicemia). Relaciona-se com tipo de preparao, via de administrao, dosagem excessiva, omisso de refeio, aumento de atividade fsica e substituio de insulina animal por humana. DE 1% A 10%: Palpitao, taquicardia, palidez; fadiga, confuso mental, perda de conscincia, cefalia, hipotermia; urticria, vermelhido; fome, nusea, insensibilidade na boca; atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutneo; parestesia, tremores, fraqueza muscular; presbiopia transitria, viso borrada; diaforese. Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitao, tremor, fome, inquietao, sonolncia, distrbios do sono, ansiedade, viso embaada, dificuldade de fala, humor deprimido, tremor nas mos, ps, lbios ou lngua, sensao de cabea leve, dificuldade de concentrao, cefalia, irritabilidade, comportamento anormal, movimento instvel, alteraes da personalidade. Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientao, inconscincia, convulses e morte. importante diferenciar os quadros agudos relacionados ao diabetes, como cetoacidose e coma insulnico, pois o manejo completamente diferente. Sintomas de Hipoglicemia X Cetoacidose
Reao Incio Glicosri ae cetonri a 0/0 Sintomas GI Diverso s Pulso normal globo ocular

SNC
Fadiga, fraqueza, nervosism o,

Respira o
Rpida e superficial

Pele
Palidez, Superfci e mida

Reao Hipoglicmica ( insul-

Repenti no

Fome, nusea, vmito

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nica)

confuso, cefalia, diplopia, convulse s, psicose, vertigem, perda de conscinci a Gradual (horas ou dias) +/+ Sonolnci a, Viso turva Hiperventil a-o Sede, hlito cetnico, nusea, vmito, dor abdomin al, perda de apetite

ou seca, dormnc ia

normal

Cetoaci -dose, coma diabtic o

Seca, Corada

Pulso rpido,

As reaes de hipersensibilidade sistmica so raras. Podem ser imediatas (ocorrem 30 a 120 minutos aps a injeo) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a remisso espontnea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de injeo, urticria generalizada ou bolhas, dispnia, hipotenso, taquicardia, diaforese e anafilaxia. Edema insulnico raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficincia cardaca congestiva e hipertenso. O tratamento consiste na reduo da dose de insulina. A resistncia insulina em pacientes com diabetes tipo 1 incomum e est relacionada a fatores imunes e no imunes. No diabetes tipo 2 associa-se obesidade. Tambm ocorre em diabticos com infeco, trauma, distrbios emocionais, hipertireoidismo, acromegalia e sndrome de Cushing. A resistncia crnica est relacionada com anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia reinstituda.

Interaes medicamentosas
A ao da insulina antagonizada por somatotrofina, (hormnio de crescimento), epinefrina, glucagnio, hormnios adrenocorticais, hormnios da tireide e estrognios. lcool, alfa e beta bloqueadores adrenrgicos, esterides anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina, cido acetilsaliclico, tetraciclinas, antidiabticos orais podem aumentar a hipoglicemia determinada por insulina. Bloqueadores de canais de clcio, agentes antilipmicos, contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diurticos tiazdicos, furosemida, tabaco e hormnios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicmico de insulina.

Farmacocintica
A biodisponibilidade oral no existe, pois a insulina inativada no trato gastrintestinal. A administrao pode ser feita por inalao oral e por vias intranasal, intraperitonial, subcutnea, intramuscular e intravenosa. A absoro subcutnea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeo (ordem decrescente da velocidade de absoro: abdmen, brao e coxa), atividade fsica, excipiente da Pgina | 43

formulao, tcnica de administrao, dose e tipo de insulina. A absoro subcutnea da insulina humana mais rpida que a das insulinas animais. A insulina humana demonstra incio de ao (30 minutos a 1 hora) e durao (8 a 12 horas) um pouco menores que as da insulina suna purificada. O pico de ao ocorre em 2 a 3 horas. A insulina rapidamente distribuda aos fluidos extracelulares, liga-se 5% s protenas plasmticas e o volume de distribuio de 0,15 l/kg. No atravessa a placenta. metabolizada em 50% no fgado, 30% nos rins e 20% nos msculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomrulos, 98% reabsorvida ou parcialmente destruda nos tbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% so metabolizados nos tbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminao de 5 a 15 minutos quando administrada por via intravenosa e de 198 e 176 minutos aps a administrao subcutnea e intramuscular, respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.

Prescrio / Cuidados de administrao

O esquema de administrao deve ser individualizado, com base na determinao de glicemia ou glicosria. A insulina regular deve ser administrada 30 a 60 minutos antes das refeies. Diabetes ADULTOS: Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se necessrio, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As doses dirias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo com a resposta obtida. ADOLESCENTES: 0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas. CRIANAS: 0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas. Hipercalemia Administrar gliconato de clcio e bicarbonato de sdio e depois glicose a 50% (0,4 - 1 ml/kg) e insulina (1 unidade para cada 4 a 5 g de glicose administrada). Cetoacidose diabtica ADULTOS E CRIANAS: Dose de ataque - 0,1 unidade /kg, por via intravenosa; seguida de infuso intravenosa contnua, na velocidade de 0,1 unidade/kg/hora. A reduo ideal da glicemia de 80 a 100 mg/dl/hora. Reajuste de dose: DCE de 10 - 50 ml/min: administrar 75% da dose normal DCE < 10 ml/min: administrar de 25% a 50% da dose normal e monitorar glicemia. Antes de iniciar a preparao da injeo, lavar bem as mos; em caso de combinao de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ao curta para que o frasco no se contamine com a insulina de ao intermediria; limpar a pele com algodo embebido em lcool; introduzir a agulha de injeo subcutnea por completo, em ngulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o mbolo para verificar a presena de Pgina | 44

sangue (se houver, reiniciar a aplicao em outro local); mudar o local de aplicao de insulina de modo a manter uma distncia mnima de 1,5 cm a cada injeo; no reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manuteno da mesma regio anatmica para a aplicao de cada horrio de injeo reduz a variabilidade farmacocintica e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicmico.

Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil: Soluo parenteral estril: 100 unidades/mL Disponvel no Exterior: Soluo parenteral estril: 100 unidades/mL

Aspectos farmacuticos
A insulina humana uma protena biossinttica estruturalmente idntica insulina humana endgena secretada pelas clulas beta do pncreas humano e consiste de duas cadeias de aminocidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espcies tem a mesma estrutura bsica, mas se diferencia pelas seqncias nas cadeias de aminocidos: insulina humana (C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 peso molecular). Uma unidade de insulina humana est contida em 0,03846 mg do primeiro padro internacional.(1986) Os cristais so obtidos por processo de fermentao ou transformao enzimtica do cristal de insulina suna ou sintetizada por uma cepa especial no patognica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em laboratrio, alterada geneticamente pela adio do gene humano responsvel pela produo de insulina humana. So purificadas por filtrao em gel e cromatografia por troca inica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pr-insulina). O pH da insulina regular de 7 e 7,8. A soluo com 100 unidades/ml incolor ou quase incolor. Turbidez e viscosidade no usual indicam deteriorao ou contaminao. A insulina regular pode ser armazenada por at 7 dias sob refrigerao (2 8 C) em seringas plsticas ou de vidro. No congelar, pois pode alterar a estrutura da protena, reduzindo a potncia. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz, podendo ser estocada nestas condies por at 30 dias. Quando em desuso durante vrias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da data de fabricao. No usar a insulina depois de expirado o prazo de validade. A agregao da insulina pode decorrer das condies de estocagem estocagem esttica, movimentos rotacionais ou movimentos alternados, levando a reduo da atividade biolgica. A agregao pode ocorrer na interface ar/gua, gerada pela turbulncia da passagem da soluo atravs de seringa e agulha. O contato com a borracha de silicone tambm promove agregao. Pode ocorrer adsoro da insulina por plstico e vidro. H compatibilidade com glicose a 5 e 10%, gua para injeo, glicose a 5% com cloreto de sdio a 0,9%, solues de ringer e ringer lactato de sdio, cloreto de sdio 0,9%. As misturas devem ser usadas em 2 a 3 horas. A mistura com lipdios de leo de soja a 10% estvel por 48 horas sob refrigerao. Incompatibilidades: amobarbital, dobutamina, levofloxacina, insulina lenta, succinato sdico de metilprednisolona, nafcilina, novobiocina, octreotida, pentobarbital, fenobarbital, fenitona, secobarbital, bicarbonato de sdio, aminofilina, tiopental, citarabina, ranitidina, diltiazem, dopamina, determinadas composies de nutrio Pgina | 45

parenteral. Podendo haver perda por degradao ou ocorrncia de precipitao e mudana na colorao das solues.

IODO RADIOATIVO
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonmia
Iodo 131 (131I); Iodo 123 (123I); Iodo 125 (125I); Iodo 132 (132I)

Mecanismo de ao
Os istopos radioativos do iodo so captados pela tireide como iodo estvel. O iodo radioativo organificado e depositado no colide folicular, incorporado em tireoglobulina, armazenado, metabolizado e secretado como parte integrante dos hormnios tireoidianos. Desse modo, o iodo radioativo, quando empregado em pequenas quantidades, serve para esclarecer a captao de iodo, sua distribuio na glndula e a incorporao aos hormnios tireoidianos. Esse o caso do istopo 123, que emite apenas radiao gama, detectvel externamente. Quando o iodo radioativo empregado em quantidades maiores, irradia seletivamente a tireide e sua funo de provocar danos nas clulas foliculares da glndula, com subseqente destruio das mesmas. O istopo 131 emite radiao gama (10%) e partculas beta (90%). Estas ltimas apresentam penetrao tecidual de poucos milmetros, agindo focalmente sobre as clulas parenquimatosas da tireide, preservando os tecidos prximos. As clulas foliculares sofrem picnose e necrose, com desaparecimento do colide, resultando na fibrose glandular.

Indicaes
Os istopos empregados clinicamente so o Iodo 131 e o Iodo 123, na forma de iodeto de sdio, em situaes especficas. Uso diagnstico, em estudos da funo tireoidiana (exame de cintilografia da tireide) no caso do istopo 123, pela natureza de sua emisso. Iodo 131 empregado no tratamento da tireotoxicose, quando h inefetividade ou problemas de adeso a outros tratamentos, em pacientes cardacos ou naqueles que apresentem recidiva aps retirada da glndula. indicado o tratamento com iodo 131 tambm em pacientes debilitados ou idosos, impossibilitados de recorrer ao tratamento cirrgico, naqueles que apresentam reaes adversas com outros frmacos anti-tireoidianos e em pacientes que possuem bcio multinodular. A indicao em pacientes que apresentam oftalmopatia concomitante, na Doena de Graves, controversa. Alguns casos de carcinoma papilar ou folicular da tireide podem responder ao iodo radioativo. Estmulo da captao pode ser efetivado pelo tratamento conjunto com tireotropina. A captao no ocorre em casos de carcinoma de clulas gigantes, clulas fusiformes ou por carcinomas amilides slidos.

Contra-indicaes
Gravidez e lactao. Grandes ndulos tireoidianos. Doena cardaca tireotxica grave. Em pacientes com vmitos ou diarria pr-existentes.

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Precaues
Alguns estudos tm mostrado que o tratamento com iodo radioativo em pacientes com oftalmopatia concomitante na doena de Graves pode vir a causar piora da prpria oftalmopatia, possivelmente pela liberao de antgenos tireoidianos na reao inflamatria que se segue ao tratamento. Esse efeito pode ser contornado pelo uso de glicocorticides. O uso de iodo radioativo esteve, durante algum tempo, restrito a pacientes jovens, entre 20 e 35 anos, pelo temor de que o frmaco causasse dano gentico e neoplasias. Hoje considerado razoavelmente seguro em pacientes acima de 25 anos; a incidncia de leucemia e outras neoplasias em pacientes tireotxicos que receberam iodo radioativo no diferente daquela naqueles que no fizeram uso do frmaco. A exposio das gnadas por tratamento de cerca de 3 rads. O uso em crianas e adolescentes e adultos muito jovens desaconselhado, no existindo consenso sobre eficcia ou segurana. H grande probabilidade de incidncia de hipotireoidismo com tratamento pelo iodo radioativo. Doses altas devem ser evitadas. O limite por paciente no pode ultrapassar 500 mCi no total. Os pacientes em terapia devem estar adequadamente hidratados, de modo a garantir rpida eliminao do iodo 131 no captado pela tireide. Muito cuidado no tratamento de mulheres em idade frtil. O iodo 131 pode causar dano permanente tireide fetal, alm de efeitos teratognicos. Categoria de risco gestacional X (FDA).

Reaes adversas
Pequeno nmero de pacientes tratados pode sofrer hipotireoidismo, que mais prevalente em pacientes com hipertireoidismo autoimune (doena de Graves), principalmente de 1 a 2 anos aps tratamento. Esta reao dose dependente e pode ser minimizada pelo tratamento adequado. A ocorrncia de hipoparatireoidismo j foi tambm relatada. A tireoidite efeito infreqente, que apresenta dor local e edema, contornvel por corticoterapia. Pode haver crise tireotxica aguda, causada pela elevao sbita de nveis plasmticos de triiodotironina e tiroxina, com graves efeitos cardiovasculares, contornvel pelo pr-tratamento com outros frmacos antitireoidianos. mais freqente a elevao de nveis plasmticos dos hormnios tireoidianos sem sintomas clnicos associados. Ocasional ocorrncia leucemias e outras neoplasias em pacientes jovens. Ocorrncia de piora de distrbios cardacos em pacientes com complicaes anteriores no estabilizados. Dificuldades respiratrias pelo edema da tireide. Alguns casos de meningite assptica foram relatados, mais provavelmente devidos ao contedo pirognico do produto, que continha albumina. Osteoporose tardia pode ocorrer face destruio de clulas produtoras de calcitonina da tireide. Doses altas podem trazer dano testicular e depresso do sistema hematopotico. Outras reaes incluem depresso medular, anemia, discrasias sangneas, leucopenia, trombocitopenia, morte; nusea, vmitos (efeitos da radiao), dor torcica, taquicardia, rash, furunculose, sensibilidade e edema do pescoo, dificuldade ou dor deglutio, dor de garganta e tosse (terceiro dia aps tratamento), queda de cabelo (2 a 3 meses aps tratamento), boca seca, reduo do fluxo salivar, problemas dentrios. Reaes de hipersensibilidade so muito raras; ocorrem em produtos contendo sulfitos como conservantes, em pacientes atpicos ou asmticos.

Interaes medicamentosas
A captao de iodo radioativo pode no acontecer caso o paciente tenha feito uso recente de outras fontes de iodo (iodetos, meios de contraste ou outros) ou por frmacos que interfiram no metabolismo tireoidiano. Alguns frmacos antineoplsicos, como ciclofosfamida, bleomicina e cisplatina podem afetar a resposta a radiofrmacos. Pgina | 47

Farmacocintica
O iodo 131 rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. primariamente distribudo no lquido intersticial, captado pela tireide e rapidamente conjugado a protenas na glndula (na forma de tireoglobulina). No estmago e nas glndulas salivares sofre concentrao, mas no conjugado a protenas. O iodo cruza a barreira placentria e as concentraes no sangue fetal so maiores que no sangue materno; no parece haver mecanismo regulatrio que proteja o feto contra a exposio. O efeito aparece entre 4 a 6 semanas aps tratamento. rapidamente excretado pelo rim. Est presente no leite materno; o tempo mdio entre dose e desaparecimento da radiao, e no da concentrao propriamente dita, no leite, de 14 dias, apesar do tempo de wash out total ser, possivelmente, de 80 dias (10 vezes a vida-mdia).

A capacidade de emisso de energia (radiao) e a diferena de valores de meia-vida entre os istopos radioativos do iodo so as caractersticas que dirigem seu uso clnico. O iodo 131 tem meia-vida fsica de 8,04 dias e um emissor potente de energia. O iodo 123 tem meia-vida de 13 horas. Estes so os istopos empregados clinicamente. J o iodo 125 tem meia-vida de 60 dias e emissor de pouca radiao enquanto que o iodo 132 tem meia-vida to curta que no pode ser empregado, seja para tratamento, seja para diagnstico.

Prescrio / Cuidados de administrao

Via oral Uso: pequenas doses repetidas ou nica dose de maior potncia. Dose tima:80 a 150 microCi por grama de tecido tireoidiano (dose total

entre 3 e 15 mCi)
Carcinoma:

individualizar doses (de 30 at 200 mCi)

Doena de Graves:

2mCi repetidas ou doses nicas fixas entre 5 e 10 mCi.

Bcio multinodular e adenoma txico:

10 a 50 mCi.
Ablao de tecido tireoidiano:

50 mCi, com doses teraputicas subseqentes de 100 mCi e 150 mCi. Dose mxima total: 500 mCi. O paciente deve ser adequadamente hidratado. A passagem esofageana de cpsulas ou comprimidos de iodo 131 mais lenta em homens que em mulheres, dado mesmo volume de gua, posio de ingesto, tamanho do comprimido ou cpsula, idade etc. Deve-se tomar precaues quanto urina, fezes e demais secrees oriundas de pacientes em tratamento, principalmente daqueles recebendo doses altas, pelo risco de contaminao por radiao.

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Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Disponveis no exterior: Como iodo: Cpsulas. Calibradas para apresentar radioatividade de 1 a 50 mCi por cpsula Soluo oral: concentrao de radioatividade de 7,05 mCi/ml na calibrao; frascos com 7, 14, 28, 70 ou 106 mCi na calibrao. (contm EDTA, 1mg/ml) Como iodeto de sdio: Cpsulas: vrias apresentaes .Calibradas para apresentar radioatividade de 0,75 a 100 mCi por cpsula Sol. Oral: concentrao de radioatividade de 3,5 a 150 mCi/frasco (contm 0,1% bissulfito de sdio e 0,2% de EDTA).

Aspectos farmacuticos
Manter temperatura ambiente, mximo de 30 C. Os istopos de iodo podem ser incorporados a muitos compostos, incluindo liotironina, tiroxina, triglicerdios, cidos graxos (como triolena e cido olico) e protenas, como albumina humana. Os produtos resultantes apresentam diferentes graus de estabilidade. Uma soluo oral pode ser preparada utilizando-se gua de grau farmacutico, com tiossulfato e sdio a 0,2% como agente redutor. Diluentes cidos podem baixar o pH da soluo a menos de 7,5, estimulando a volatilizao de cido ioddrico (de 131I). Todo equipamento utilizado para preparo da soluo deve estar livre de substncias cidas. H relatos de incompatibilidades entre radiofrmacos e componentes de seringas e cateteres.

LEVOTIROXINA
Tatiana Chama Borges Luz

Sinonmia
Tetraiodo-L-tironina sdica, tiroxina, L-tiroxina sdica, T4

Mecanismo de ao
Sua ao mediada por receptores nucleares, modulando a transcrio gnica e, portanto, a sntese protica. Levotiroxina (T4) funciona como pr-hormnio para liotironina (T3), j que sua monodeiodinao em tecidos perifricos responsvel por 80% do T3 circulante. Essa converso realizada enzimaticamente, possibilitando seu controle homeosttico. Aumenta o metabolismo de tecidos corporais, o que se observa pela elevao de consumo de oxignio, taxa respiratria, temperatura corporal, volume sangneo, freqncia e fora dos batimentos cardacos, metabolismo de gorduras, protenas e carboidratos, atividades de sistemas enzimticos, crescimento e maturao. Exerce profunda influncia em cada sistema orgnico, especialmente no desenvolvimento do sistema nervoso central. Tem importante funo em crescimento, Pgina | 49

desenvolvimento e controle metablico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso, cardiovascular e sseo, alm de inibir a secreo hipofisria de TSH.

Indicaes
Terapia de reposio hormonal da tireide, sendo comumente utilizado para tratamento de hipotireoidismo. Supresso da secreo de tireotrofina (TSH) no bcio simples. Em situaes especficas, como carcinoma diferenciado de tireide, tireide linfoctica e na preveno dos efeitos bociognicos de alguns frmacos, como cido aminossaliclico, ltio e sulfonamidas.

Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco, tratamento da obesidade, tireotoxicose, infarto do miocrdio recente, insuficincia cortical adrenal, angina, hipertenso no controlada.

Precaues
Deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com desordens cardiovasculares no controladas, incluindo angina, falncia cardaca, infarto do miocrdio e hipertenso. Caso seja necessrio, deve-se considerar a utilizao de esquema teraputico inicial de baixas dosagens, seguido de pequenos incrementos a intervalos longos. Eletrocardiogramas devem ser realizados para auxiliar na distino entre isquemia do miocrdio e mudanas induzidas pelo hipotireoidismo. O frmaco deve ser introduzido gradativamente em pacientes idosos e nos que apresentam hipotireoidismo de longa data, a fim de evitar aumento repentino nas demandas metablicas. O frmaco no deve ser utilizado por pacientes com insuficincia adrenal que no esto sob adequado tratamento com corticosterides. Alm disso, a terapia pode precipitar crise adrenal aguda. Cuidados tambm so requeridos quando o frmaco utilizado por pacientes portadores de diabetes melito, diabetes inspido, doena de Addison, insuficincia hipofisria. O frmaco ineficaz para tratamento de obesidade. Altas dosagens podem causar graves efeitos txicos, especialmente se utilizado concomitantemente com anorexgenos. O tratamento com levotiroxina deve ser continuamente monitorado. Os testes de funo da tireide podem sofrer alteraes devido a vrias condies clnicas que no envolvem diretamente a glndula, bem como por ampla variedade de frmacos (ver interaes medicamentosas). O frmaco considerado categoria A de risco para gestao (FDA), e segundo estudos clnicos sua utilizao no causa qualquer efeito adverso no feto, no sendo necessria interrupo do tratamento. Alm disso, quantidades mnimas do frmaco so detectadas no leite materno, no tendo sido associado a nenhum efeito adverso srio na criana. Durante a gestao, a maioria das pacientes com hipotireoidismo apresenta aumento da necessidade de tiroxina em torno de 25 a 50%, devendo-se monitorizar nveis de TSH a cada trimestre e proceder a ajustes de dose necessrios. A medicao deve retornar dose pr-gestacional imediatamente aps o parto.

Reaes adversas
Os efeitos adversos esto geralmente associados a dosagens excessivas e correspondem aos sintomas do hipertireoidismo, incluindo taquicardia, palpitaes, arritmias cardacas, perda de peso, sudorese, fraqueza muscular, rubor facial, febre, Pgina | 50

vmitos, diarria. Estas reaes usualmente desaparecem aps reduo da dose ou interrupo temporria do tratamento. < 1%: Clica abdominal, alopcia, ataxia, arritmias cardacas, alteraes no ciclo menstrual, dor no peito, constipao, diarria, febre, tremores, dor de cabea, aumento do apetite, insnia, mialgia, palpitaes, taquicardia, perda de peso e falta de ar.

Interaes medicamentosas
Diminuio do efeito da levotiroxina: anticidos, fenitona, carbamazepina, barbitricos, colestiramina, amiodarona, rifampicina, cloroquina, ritonavir, sucralfato, sulfato ferroso, estrognios. Aumento da toxicidade: antidepressivos tricclicos (esta interao pode ocasionar aumento de toxicidade de ambos os frmacos). Anticoagulantes orais tm seus efeitos aumentados. Uso concomitante com cetamina leva a taquicardia e hipertenso. Diminuio das sulfonilurias e teofilina. concentraes plasmticas de propranolol, digoxina,

Alimentos ricos em fibras interferem com a absoro de levotiroxina.

Farmacocintica
A absoro oral incompleta e varivel (50% a 80%), sendo diminuda na presena de alimentos. O incio do efeito teraputico por esta via de 3 a 5 dias. Concentrao plasmtica mxima de 6,5 a 9,5 microgramas/dl atingida cerca de 2 a 4 horas aps administrao do frmaco. Quando utilizado por via intravenosa, produz efeito dentro de 6 a 8 horas, sendo que o efeito mximo ocorre em 1 dia. A ligao s protenas plasmticas extensa (mais de 99%) e o volume de distribuio de 8,7 a 9,7 l/kg. Sofre extenso metabolismo heptico que converte o frmaco a triiodotironina, um metablito ativo. A meia-vida plasmtica de 3 a 6 horas, mas o frmaco eficaz por muito mais tempo por se acumular nas clulas do parnquima tireoidiano. Dessa forma, a organificao do iodeto pela tireide pode permanecer inibida por 24 horas aps dose usual de metimazol. eliminado por urina e fezes.

Prescrio / Cuidados de administrao

Biodisponibilidades diferentes tm sido observadas com as diversas apresentaes comerciais do frmaco. Assim, conseguida a estabilizao do paciente, a prescrio no deve ser, a priori, alterada. A dose do frmaco deve ser individualizada com base na resposta clnica do paciente e em testes bioqumicos, sendo que o tratamento deve ser continuamente monitorado. Deve ser administrada em jejum. Via oral Hipotireoidismo congnito CRIANAS > 12 ANOS: Pgina | 51

2 a 4 g/kg/dia ou 150 g/dia CRIANAS DE 6 A 12 ANOS: 3 a 5 g/kg/dia ou 100 a 150 g/dia CRIANAS DE 1 A 5 ANOS: 5 a 7 g/kg/dia ou 50 a 100 g/dia CRIANAS DE 6 A 12 MESES: 6 a 8 g/kg/dia ou 50 a 100 g/dia CRIANAS DE < 6 MESES: 8 a10 g/kg/dia ou 25 a 50 g/dia Hipotireoidismo ADULTOS: 50 g, em dose nica diria, com aumentos de 25 g a cada 2 a 3 semanas at atingir 100 ou 150 g em dose nica diria. Terapia de supresso da tireide ADULTOS: 2 a 6 g/kg/dia por 7 a 10 dias.

Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Comprimidos: 12,5 microgramas, 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas e 300 microgramas Disponveis no exterior: Comprimidos: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 137 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas Comprimidos sulcados: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas P liofilizado para injetvel: 200 microgramas, 500 microgramas

Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino, fino, quase branco ou amarelo-amarronzado, inodoro e higroscpico. Pode apresentar colorao rsea se exposto luz. Obtida por sntese, corresponde ao sal sdico do ismero levgiro da tiroxina. Peso molecular de 798.9 (forma anidra). muito solvel em gua, pouco solvel em lcool, praticamente insolvel em ter, clorofrmio e acetona. Dissolve-se em soluo de hidrxidos e carbonatos alcalinos. O pH da soluo saturada em gua cerca de 8,9. Deve ser armazenada entre 2 e 8 oC, em recipiente hermeticamente fechado, protegido da luz. A soluo injetvel deve ser preparada imediatamente antes do uso e no pode ser misturada a outros produtos. Pgina | 52

METFORMINA
Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ao
um anti-hiperglicmico (e no hipoglicemiante) oral do grupo das biguanidas que melhora o controle glicmico em pacientes com diabetes melito no-insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produo de glicose heptica (gliconeognese) e sua absoro intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade perifrica insulina e a utilizao celular de glicose. A ao perifrica da metformina sobre a resistncia insulina est associada com possvel ao ps-receptora, independente da melhora na ligao da insulina com os receptores insulnicos. Diferentemente das sulfonilurias, a metformina no produz hipoglicemia em pacientes no diabticos, uma vez que no estimula a secreo de insulina (exceto em situaes especiais) e no provoca hiperinsulinemia.

Indicaes
No tratamento do diabetes melito no-insulino dependente, especialmente em obesos e em pacientes hipersensveis s sulfonilurias. Tambm pode ser usada concomitantemente com sulfoniluria, quando a dieta e a metformina utilizada isoladamente no conduzem a resultados adequados no controle da glicemia.

Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco. Insuficincia renal e insuficincia cardaca congestiva. Acidose metablica aguda ou crnica. Hipoxemia.

Precaues
Antes de iniciar o tratamento com a metformina deve-se medir a creatinina srica e a seguir monitor-la regularmente, pelo menos anualmente. O tratamento com a metformina no deve ser iniciado em pacientes acima de 80 anos, a menos que o resultado da medida dos nveis de creatinina srica indiquem que no h alterao da funo renal, j que estes pacientes so mais suscetveis de desenvolverem acidose lctica. Se for necessrio realizar exames radiogrficos com utilizao de contrastes (urografia excretora, angiografia), deve-se interromper o tratamento com metformina 48 horas antes, de maneira a evitar a ocorrncia de acidose lctica. Cautela em insuficincia heptica. Suspender o frmaco em situao de cirurgia ou trauma. Um paciente diabtico previamente bem controlado com metformina que apresenta alguma anormalidade no resultado dos exames laboratoriais ou doenas clnicas deve ser avaliado prontamente para a ocorrncia de acidose ltica. A hipoglicemia no ocorre em pacientes recebendo metformina isoladamente, mas pode ocorrer quando a ingesta calrica deficiente, quando a realizao de exerccios fsicos no compensada posteriormente por suplementao calrica ou ainda durante o uso concomitante de metformina com frmaco hipoglicemiante ou com lcool. Categoria de risco B para gravidez (FDA).

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Reaes adversas
> 10%: Os efeitos adversos mais comuns incluem reaes no trato gastrintestinal como nusea, diarria, vmito, dor abdominal, flatulncia e anorexia. Estes sintomas ocorrem em cerca de 4% dos pacientes. Durante o incio da terapia com a metformina aproximadamente 3% dos pacientes reclamam de gosto metlico. Apenas em pequeno nmero dos pacientes com alteraes digestivas (cerca de 10%) necessrio interromper o tratamento. Em geral, os sintomas so reversveis com a continuao da terapia ou com a reduo da dose do frmaco. DE 1% A 10%: Fotossensibilidade, rash, prurido, urticria. Diminui os nveis de vitamina B12. < 1%: Agranulocitose, anemia aplstica, discrasias sangneas, anemia hemoltica, trombocitopenia.

Interaes medicamentosas
Cimetidina aumenta a concentrao plasmtica de metformina. Certos agentes hiperglicemiantes (corticosterides, diurticos tiazdicos, contraceptivos orais, simpaticomimticos, hormnio da tireide, fenitona, isoniazida, antagonistas do clcio) diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinao com sulfonilurias ou terapia com insulina. Potencializa a ao hipoglicemiante de insulina ou sulfonilurias. Furosemida aumenta os nveis plasmticos de metformina por alterar sua depurao renal. Substncias catinicas competem com metformina pelo sistema de transporte tubular.

Farmacocintica
A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 500 mg de metformina de 5060%. Estudos utilizando doses nicas dirias de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a 2550 mg indicam que h diminuio da absoro proporcional dose. Em geral, alimentos diminuem a absoro da metformina, mas a importncia clnica deste decrscimo desconhecida. absorvida principalmente no intestino delgado. O volume aparente de distribuio aps dose nica de 850 mg de aproximadamente 654 + 358 L. Praticamente no se liga a protenas plasmticas. A meia-vida plasmtica de cerca de 2 horas. Concentraes plasmticas de 1 micrograma/ml so atingidas dentro de 24-48 horas aps administrao oral. A concentrao plasmtica mxima atingida de 5 microgramas/ml, mesmo aps a administrao de uma dose mxima. A secreo tubular renal a maior via de eliminao do frmaco, em forma inalterada, dentro das primeiras 24 horas. A meia-vida de eliminao de cerca de 6,2 horas.

Prescrio/Cuidados de administrao
Via oral ADULTOS: 500 mg a 2550 mg, em dose nica, no caf da manh ou s refeies Dose mxima: 2550 mg por dia. Pgina | 54

Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Cloridrato de metformina: Comprimidos: 500 mg, 850 mg Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg Disponveis no exterior: Cloridrato de metformina: Comprimidos: 500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg

Aspectos farmacuticos
O cloridrato de metformina composto branco cristalino com peso molecular de 165,63. A metformina muito solvel em gua e praticamente insolvel em acetona, ter e clorofrmio. O pKa da metformina 12,4. O pH da soluo aquosa de cloridrato de metformina a 1% de 6,68. As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior a 40C) e da umidade.

METIMAZOL
Ana Paula Barroso Hofer

Sinonmia
Metilmercaptoimidazol, tiamazol.

Mecanismo de ao
um antitireoidiano pertencente ao grupo das tionamidas que age inibindo a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificao do iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqentemente, a sntese dos hormnios tireoidianos.

Indicaes
Tratamento de hipertireoidismo. Preparo de pacientes com hipertireoidismo para tireoidectomia. Adjuvante na terapia com iodo radioativo e no controle da crise tireotxica.

Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao metimazol, gravidez e lactao.

Precaues
Pacientes em tratamento devem observar alteraes como febre, erupo cutnea, cefalia ou mal-estar. Em tais casos, contagem total e diferencial de leuccitos permite detectar e controlar a agranulocitose. Seu risco maior em Pgina | 55

pacientes acima de 40 anos e nos que recebem mais de 40 mg/dia. Ateno particular deve ser dada queles pacientes em uso concomitante de outras substncias que sabidamente podem causar agranulocitose. Superdosagem com metimazol, alm da agranulocitose, pode causar dermatite, hepatite, neuropatias e depresso e/ou estimulao do SNC. Sua administrao deve ser realizada em intervalos regulares, geralmente a cada 8 horas. O metimazol atravessa a placenta, induzindo complicaes fetais. Categoria de risco para a gestao: D (FDA).

Reaes adversas
> 10%: Febre e leucopenia. DE 1% A 10%: Tontura, nusea, vmito, dor estomacal, gosto anormal, agranulocitose e sndrome similar a lpus. < 1%: Alopcia, anemia aplstica, artralgia, ictercia colesttica, constipao, sonolncia, edema, cefalia, sndrome nefrtica, parestesia, prurido, rash, trombocitopenia, urticria, bcio, glndula salivar inchada, vertigem e ganho de peso.

Interaes medicamentosas
A principal interao medicamentosa do metimazol com os anticoagulantes orais, intensificando o efeito anticoagulante, razo pela qual o uso concomitante destes dois medicamentos deve ser realizado com cautela. Iodeto de potssio e ltio potencializam os efeitos hipotireoidianos do metimazol.

Farmacocintica
Administrado por via oral, rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. A absoro pode ser alterada por alimentos. Sua biodisponibilidade de 80 a 95%. Os efeitos clnicos iniciam-se dentro de 12 a 18 horas e perduram por 36 a 72 horas. Distribui-se para mdula ssea, glndula adrenal, sangue, fgado e bao. Concentrase na glndula tireide. Atravessa a placenta e secretado no leite materno. Seu volume de distribuio de cerca de 0,5 l/kg. No de liga s protenas plasmticas. Sofre metabolismo heptico, sendo excretado principalmente (80%) pela urina (11% sob a forma no modificada). Apresenta meia vida de eliminao de 4 a 13 horas.

Prescrio / Cuidados de administrao

ADULTOS: Inicial: 15 mg/dia, a cada 8 horas; pode-se aumentar a 30 - 60 mg/dia; manuteno: 5 a 15 mg/dia. CRIANAS: Pgina | 56

Inicial: 0,4 mg/kg/dia, fracionados a cada 8 horas; manuteno: 0,2 mg/kg/dia. Dose mxima: 30 mg/dia

Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Comprimidos: 5 mg, 10 mg Disponveis no exterior: Comprimidos: 5 mg, 10 mg Comprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg

Aspectos farmacuticos
Apresenta-se como p cristalino, branco e com odor caracterstico. Seu peso molecular de 114,2. Uma parte da droga solvel em 5 partes de lcool e gua e em 4,5 partes de clorofrmio. Deve ser armazenado em recipientes hermticos, protegido da luz e temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C. Uma preparao extempornea de supositrio de metimazol pode ser preparada dissolvendo 1200 mg da droga em 12 ml de gua. Duas gotas de span 80 em 52 ml de manteiga de cacau aquecida a 37 0C adicionada e misturada soluo aquosa de metimazol e, em seguida, colocada em molde de supositrio e refrigerada.

PROPILTIOURACILA
Tatiana Chama Borges Luz

Sinonmia
PTU

Mecanismo de ao
derivado da tioamida que inibe a formao dos hormnios da tireide por meio de trs mecanismos no totalmente compreendidos: 1. interferncia com a incorporao do iodo em resduos de tirosina na tireoglobulina; 2. inibio do acoplamento de resduos de iodotirosil para formar iodotironinas; 3. inibio da desiodao perifrica de tiroxina em triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Como resultado da inibio dos hormnios da tireide, ocorre reduo dos estoques de tireoglobulina iodada, medida que a protena hidrolisada e o hormnio liberado. A inibio da converso de T4 em T3, mais ativo, possibilita rpido efeito clnico no tratamento de hipertireoidismo grave ou da crise tireotxica. Numerosos estudos in vitro e in vivo tm indicado que o efeito antitireideo se d por inibio da enzima peroxidase quando o heme da enzima encontra-se no estado oxidado. Desse modo, o frmaco inibe o primeiro passo da biossntese de hormnios tireoidianos (incorporao do iodeto oxidado aos resduos de tirosina da tireoglobulina). Durante algum tempo, a inibio da sntese hormonal resulta na depleo dos reservatrios de tireoglobulina iodada medida que a protena hidrolisada e os hormnios so liberados para a circulao. Somente quando o hormnio pr-formado depletado e as concentraes dos hormnios tireoideanos comeam a decair, que os efeitos clnicos so percebidos. Pgina | 57

Indicaes
Tratamento de hipertireoidismo, incluindo o uso como adjuvante antes de cirurgia ou radioterapia. Tratamento de crise tireotxica.

Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao propiltiouracila.

Precaues
Cautela em pacientes com mais de 40 anos de idade, pois pode causar hipoprotrombinemia e hemorragia. Deve-se monitorar o tempo de protrombina durante o tratamento, especialmente antes de procedimentos cirrgicos. Pode causar agranulocitose, devendo os pacientes ser alertados para as manifestaes desse evento. Para que ocorra significativo efeito teraputico, so necessrias 24-36 horas. A remisso do hipertireoidismo no ocorre, usualmente, com menos de 4 meses de tratamento. Idosos devem utilizar doses menores, inicialmente de 150 a 300 mg/dia. O tratamento deve ser descontinuado gradativamente, com avaliao do paciente a cada 4 a 6 semanas nos primeiros 3 meses do primeiro ano aps o final do tratamento, a fim de detectar se est ocorrendo reincidncia do hipertireoidismo. Atravessa a barreira placentria e pode induzir bcio e cretinismo no feto em desenvolvimento. No aconselhvel utilizar o frmaco na amamentao, mas, caso o tratamento seja indispensvel, o frmaco de escolha. Deve-se monitorar continuamente as funes da glndula tireide durante o tratamento. considerado categoria D de risco para gestao (FDA).

Reaes adversas
>10%: Febre, rash cutneo, leucopenia. DE 1% A 10%: Vmitos, nuseas, tontura, agranulocitose, perda de paladar, dor estomacal, lpus eritematoso sistmico. <1%: Alopecia, constipao, anemia aplstica, hemorragia, ictercia colesttica, vasculite cutnea, edema, cansao, febre, dermatite esfoliativa, dor de cabea, bcio, hepatite, nefrite, neurite, parestesia, prurido, trombocitopenia, urticria, ganho de peso, intumescimento das glndulas salivares, coagulao intravascular disseminada, galactorria.

Interaes medicamentosas
Aumenta a atividade de anticoagulantes.

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Farmacocintica
rapidamente absorvido em trato gastrintestinal, com o pico plasmtico ocorrendo em 1 a 2 horas aps administrao. A biodisponibilidade est entre 80 e 95%. Liga-se s protenas plasmticas (75 a 80%). O volume de distribuio varia de 0,3 a 0,4 L/kg. Concentra-se em glndula tireide, medula ssea, glndula adrenal, sangue, fgado e bao. Atravessa a barreira placentria e aparece no leite materno. Sofre biotransformao heptica: 61% conjugam-se a cido glicurnico, 6% a 8%, a sulfatos inorgnicos e 8% a 10%, a cido sulfrico. A meia-vida de eliminao de 1,5 a 5 horas, mas pode chegar a 25 horas. Elimina-se pela urina em forma inalterada (menos de 2% da dose) e como metablitos (mais de 50%, como conjugado do cido glicurnico).

Prescrio / Cuidados de administrao

Via oral ADULTOS: Dose inicial: 50-100 mg, a cada 8 horas, mas tambm possvel utilizar dose nica diria. Dose de manuteno: 100 a 150 mg/dia, divididos a cada 8 horas. O tratamento geralmente continuado por 12-18 meses. As doses devem ser ajustadas para manter nveis normais de T3, T4 e TSH. A elevao de T3 isoladamente pode ser indicador de tratamento inadequado. Concentraes de TSH elevadas indicam dosagens excessivas do frmaco. CRIANAS: Dose inicial: 5-7 mg/kg/dia ou 150 a 200 mg/m2/dia, divididos a cada 8 horas. A dose de manuteno ser determinada pela resposta do paciente ou pode corresponder a 1/3 ou 2/3 da dose inicial, dividida a cada 8 ou 12 horas. A manuteno inicia-se usualmente dois meses aps o comeo de tratamento.

Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil: Comprimido: 100 mg Disponvel no exterior: Comprimido: 50 mg

Aspectos farmacuticos
Apresenta-se na forma de cristais ou p cristalino, branco ou quase branco. Peso molecular de 170,2. levemente solvel em gua, clorofrmio e ter, pouco solvel em lcool, solvel em hidrxido de amnio e hidrxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz.

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