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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 CITOLOGIA

CITOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

RETCULO ENDOPLASMTICO

Antes de adentrar ao estudo, propriamente dito, do Retculo endoplasmtico, devemos entender onde que esta
organela pode ser encontrada. As clulas eucariontes diferem das clulas procariontes em vrios aspectos, dos quais,
os mais significativos so: a presena de uma membrana nuclear, diferenas quanto a transcrio e traduo do DNA,
presena de um citoesqueleto, e por fim e mais importante para a manuteno vital desta clula a presena de um
sistema de organelas endomembranosas. Estas, por sua vez, formam discretos compartimentos que faz com que as
atividades da clula ocorram.
O Retculo Endoplasmtico (ser citado como RE ao longo deste projeto), que uma organela
endomembranosa, atuar na sntese de protenas, e a partir dos ribossomos aderidos a sua superfcie, a protena vai ser
encaminhada para outras organelas, da seguinte maneira:
No momento em que ocorre o inicio da traduo, os ribossomos sintetizam protenas, a partir de uma serie de
reaes biolgicas que compreendem a hiptese do sinal, e a partir da estas vo sendo levada at os ribossomos e
ento sendo processadas e dobradas. Do RE, as protenas vo sendo encaminhadas via transporte vesicular para o
complexo de Golgi, e l ocorre o processo de organizao e processamento de protenas, levando ento estas para os
lisossomos, membrana plasmtica ou para ser secretadas pela clula.

EVOLUO
importante saber sobre a evoluo, pois
a partir desta h a compreenso como ocorre a
interao dentre os diferentes compartimentos de
uma clula eucaritica moderna. Acredita-se que
as primeiras clulas eucariticas, tenham sido
formado a partir de micro-organismos simples,
semelhantes bactrias, possuidora de uma
membrana plasmtica e ausente de membranas
internas. Esta membrana plasmtica seria ento
responsvel por vrios processos como sntese de
ATP, sntese de lipdios, etc. As bactrias podem
sobreviver desta maneira, pelo fato de serem
pequenas e de que sua relao superfcie/volume
ser alta.
Enquanto as clulas eucariontes no podem em decorrncia de seu grande volume, at 10000 vezes maior do
que uma bactria tpica como E. Coli, de modo que sua relao superfcie/volume seja baixa e no sobreviveria com
uma membrana plasmtica, sendo a nica membrana.
Acredita-se que as membranas nucleares, membrana do RE, do Golgi, dos lisossomos, dos endossomos
originaram a partir de invaginaes da membrana plasmtica formando ento um sistema de endomembranas.
Em bactrias a nica molcula do DNA est ligada a membrana plasmtica. Acredita-se que em uma clula
procarionte ancestral, que possui apenas a membrana plasmtica e o DNA, esta por sua vez invaginou, de modo a
circundar completamente a molcula de DNA, e formando uma dupla camada, que se destacou da membrana
plasmtica, formando um compartimento nuclear com duas camadas, e ento vestgios desta membrana formaram o RE,
sobre o qual aderiram ribossomos e a partir deste esquema hipottico, presume-se o porqu da continuidade entre as
membranas nucleares interna e externa com o lmen o RE (Retculo Endoplasmtico).

CLASSIFICAO
Existem dois tipos morfolgicos de RE: o retculo endoplasmtico
liso (REL), que no possui ribossomos, e o retculo endoplasmtico rugoso
(RER), que possuem ribossomos associados a sua membrana.
Os ribossomos que esto associados ao RE esto na forma de
polirribossomos, isto , ligados membrana por uma molcula de RNA
mensageiro (RNAm). Esses ribossomos so responsveis pela produo de
protenas a serem utilizadas pelo prprio RE e para serem transportadas
para o Golgi, formar os lisossomos ou serem secretadas pela clula. no
interior do RER que as protenas formam sua estrutura secundria. Os
ribossomos livres no citosol produzem protenas utilizadas pelo ncleo,
mitocndrias, Retculo-endoplasmtico e peroxissomos.
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ESTRUTURA
Por ter uma mesma origem bsica, ambos os tipos de RE possuem a mesma estrutura de membrana, que se
assemelha com a prpria membrana plasmtica, diferenciando apenas na posio da bicamada lipdica.
A membrana que delimita o lmen do retculo endoplasmtico basicamente composta por uma bicamada
lipdica associado a protenas. Apresenta exclusivamente na camada voltada para o lmen lipdios como fosfatidilcolina e
esfingomielina. Na camada citoslica, lipdios como fosfatidilenositol, fosfatidilcerina e fosfatidiletanolamina.

OBS: Note que a membrana do RE possui lipdios de forma invertida em comparao a membrana plasmtica.

A bicamada lipdica do retculo endoplasmtico contnuo com a membrana nuclear (carioteca), o que permite
que as substncias sintetizadas pelo retculo endoplasmtico tenha livre transito pelo lmen da carioteca.
Ambos os tipos de RE compreendem em um sistema de membranas que contm um espao (luz) separado do
citosol que o circunda. A composio desse espao luminal (ou cisternal) do interior da membrana do RE muito
diferente daquela do espao citoslico que o rodeia. A diferena bsica entre o RER e o REL que no primeiro existem
ribossomos aderidos a sua superfcie citoslica, contudo as diferenas entre esses dois tipos de organelas muito
maior.
O RER uma organela extensa composta principalmente por sacos achatados e interconectados (cisternas).
Alm disso, contnuo com a membrana externa do envelope nuclear, a qual tambm possui ribossomos na sua
superfcie citoslica.
J os elementos membranosos do REL so tipicamente tubulares e formam um sistema interconectado de
canalculos curvos atravs do citoplasma. Quando as clulas so homogeneizadas, os fragmentos do REL formam
vesculas de superfcie lisa, enquanto os fragmentos do RER formam vesculas de superfcie rugosa. Assim, esses dois
tipos de vesculas possuem densidades diferentes.

RETCULO ENDOPLASMTICO LISO

O retculo endoplasmtico liso ou agranular formado por sistemas de tbulos cilndricos sem ribossomos
aderidos membrana.
O retculo endoplasmtico liso tem funo principal de desintoxicar o organismo. ele quem faz o metabolismo
do etanol (lcool), nas clulas do fgado, de medicamentos, e outras substncias estranhas ao organismo. Ele tambm
responsvel pela produo de alguns lipdios, como o colesterol. Nas clulas musculares, ele guarda o ATP, molcula
que armazena energia, que ser utilizada nos movimentos.
Esse tipo de retculo abundante principalmente em clulas do fgado e das gnadas.

a) Sntese de Lipdios. A maior parte das enzimas para biosntese de fosfolipdios da membrana esto circunscritas
ao REL. Como os precursores dessas molculas so citoslicos (colina, cidos graxos, glicerolfosfato), os
fosfolipdios formados ficam inseridos na metade citoslica da dupla camada do REL. Alm disso, em ambas as
lminas da membrana do REL, contm translocadores fosfolipdicos (flipases) que movem essas molculas da face
citoslica para a luminal. Os fosfolipdios recm sintetizados, podem ser liberados para constituio das membrana
celulares, sendo transportados por protenas de intercambio de fosfolipdios que se encontram no citosol.
b) Sntese de Triglicerdeos. O REL encontra-se bem desenvolvido nos adipcitos brancos e nos da gordura parda.
Durante a absoro intestinal dos lipdios, estes so emulsionados pelos sais biliares e parcialmente hidrolisados
pelas lpases digestivas. Os produtos resultantes se difundem atravs da membrana dos entercitos e so captados
pelo REL que reconstitui os triglicerdeos.
c) Sntese de Esteroides. O REL a organela mais proeminente em todas as clulas das glndulas endcrinas.
Estudos bioqumicos demonstraram que as enzimas que intervm na sntese de colesterol a partir do acetato
residem em suas membranas. Essas enzimas so necessrias para a remoo da cadeia lateral do colesterol de
modo a convert-la a um precursor comum a todos os hormnios do tipo esteroides.
d) Desintoxicao Transformao de substancias qumicas ou escrias metablicas. O principio geral da
inativao consiste em transformar molculas ou substancias qumicas (medicamentos, drogas) lipossolveis (que
tendem a entrar na clula) em compostos ionizveis altamente hidrossolveis para serem eliminados rapidamente
do organismo por diversas vias, principalmente pela urina. Geralmente, isso ocorre em duas fases: (1) Oxidao da
substncia, aumentando a sua solubilidade e (2) une-se substancia oxidada com outra molcula que resulta em
um conjugado ionizado ainda mais solvel e excretvel. As enzimas necessrias para oxidao compem o
chamado sistema oxidativo de funo mista, e esto presentes no REL do fgado. Uma caractersticas das oxidases
de funo mista intervir em reaes oxidativas, por exemplo, o benzol sendo transformado em fenol ou atuando
na degradao do etanol ingerido em bebidas alcolicas. As principais enzimas presentes na fase 2 da
desintoxicao so as transferases que esto presentes na membrana do REL heptico.
2+
e) Armazenamento e Liberao de Clcio. necessrio para as clulas manter uma certa quantidade de ons Ca
no citosol bem como o sequestro desses ons como no caso das fibras musculares em relaxamento. A manuteno
desse gradiente constante feito pelo REL. Em quase todos os tipos celulares, o acmulo endomembranoso se
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produz por transporte ativo mediante a bomba de Clcio ou ATPase Ca dependente para pequenos elementos

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tubulares ou vesiculares, s vezes denominados calciossomos, que so considerados componentes do REL e

integrantes do chamado compartimento sequestrador de clcio.

RETCULO ENDOPLASMTICO RUGOSO

uma das organelas membranosas, sendo composta por uma rede tridimensional de tbulos e cisternas
interconectados, que vai desde a membrana nuclear (a cisterna do RE contnua com a cisterna perinuclear) at a
membrana plasmtica.
O RER, tambm denominado de Retculo endoplasmtico granular, faz parte da composio de uma clula
eucaritica, onde muito importante para a sntese de protenas, pois enquanto a traduo est em andamento, varias
protenas destinadas para o Retculo endoplasmtico, complexo de Golgi, lisossomos, membrana plasmtica so
sintetizadas nos ribossomos que esto aderidos a sua membrana, da seria a sua classificao como rugoso. A
ligao de polirribossomas superfcie citoslica do RER feita atravs de protenas integrais:
Docking protein (partcula receptora de reconhecimento de sinal)
Riboforinas I e II (protenas receptoras do ribossoma)
Protena do Poro

Mas, no somente pelo fato de que esta organela apresenta ribossomos aderidos em sua superfcie, que se
pode distinguir de um REL. Essas diferenas so mais amplas, pois o RER tipicamente uma organela extensa,
composta, principalmente, por sculos achatados e interconectada e tambm continua com a membrana externa do
envelope, que tambm possui ribossomos na sua superfcie citoslica. Por isto, ele to desenvolvido em clulas com
intensa sntese proteica, destinada exportao ou a organelas com membrana.
Os principais estudos sobre as funes do RER foram feitos em pelo fato de que ocorrer grande atividade de
sntese proteica ou em clulas secretoras do muco que recobrem o trato digestivo.
A principal funo do RER o encaminhamento, processamento, controle de qualidade das protenas. Alm
disso, o RER tambm participa de modificaes ps-traducionais proteicas: sulfatao, pregueamento e glicosilao.
a) Glicosilao de protenas. A maioria das protenas solveis e das protenas da membrana que produzida
pelo Retculo endoplasmtico, incluindo-se aquelas protenas que so transportadas para o aparato de Golgi,
aos lisossomos, a membrana plasmtica e ao espao extracelular so glicoprotenas, ou seja possuem resduos
de aucares ligados covalente.
Uma das principais funes biossintticas do retculo endoplasmtico a adio de acares as protenas, essa
adio denominada de glicosilao. Na membrana do Retculo endoplasmtico encontra-se um lipdio que
promove a formao do oligossacardeo que ira se ligar a um aminocido especfico dessas protenas, esse
lipdio denominado de dolicol. O dolicol promove a formao de um oligossacardeo constitudo de 14 unidades
de acares, sendo 2 de N-acetilglicosamina, 9 de manose e 3 de glicose, esse oligossacardeo permanece
ligado ao dolicol por meio de uma ligao pirofosfato de alta energia, sendo esta energia a responsvel por
ativar a reao que transferir o oligossacardeo para o resduo especfico de asparagina ( aminocido
encontrados em muitas protenas do organismo vivo), com influncia da enzima oligossacaril transferase.
Ainda no retculo endoplasmtico trs unidades de glicose e uma unidade de manose so retiradas para que
participem no processo de dobramento de protenas.

b) Adio da ncora de GPI. Algumas protenas so ancoradas a membrana por meio de glicolipdeos que
possuem fosfatidilinositol, a essa unio d-se o nome de ancora de GPI, ou seja, ancora de
glicosilfosfatidilinositol. Essas ncoras de GPI so formadas dentro do retculo endoplasmtico e nela
encontram-se duas cadeias de cidos graxos, uma poro de oligossacardeo consistindo em inositol e outros
acares e etanolamina.
Aps serem produzidas e aps a concluso da sntese da protena, a ancora de GPI adicionada no carboxi
terminal do cruzamento da membrana com a unio com o grupo NH2 da etanolamina.
Por fim a regio transmembrana da protena trocada pela ancora de GPI mantendo a protena ligada a
membrana por meio de seu glicolipdeo associado.
A orientao das protenas dentro do retculo endoplasmtico ordena que as protenas associadas ao GPI sejam
expostas no meio exterior da clula para que seja transportada, por meio da via secretora para a superfcie
celular como componentes da membrana.

HIPTESE DO SINAL
Explica, de modo parcial, como grandes polipeptdios relativamente polares passam atravs da membrana do
RER medida que so sintetizados.
As protenas sintetizadas pelas clulas eucariontes possuem duas origens e dois caminhos respectivos distintos:
as protenas sintetizadas pelos ribossomos livres no citoplasma tem como destino o ncleo, mitocndrias, cloroplastos,
peroxissomos, etc.; j as protenas sintetizadas pelos ribossomos aderidos membrana do RE tm como destino
vesculas de secreo, lisossomos e membrana plasmtica. A hiptese do sinal demonstra como uma protena
reconhecida pelo RE para que dele seja exportada.

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Em toda sntese proteica, o RNAm traz o cdon inicial AUG (metionina) e por fim do processo de sntese, um dos
seguintes cdons: UGA, UAG ou UAA. Vale lembrar tambm que todo processo de sntese proteica por ribossomos
divido em trs etapas: iniciao, elongao e terminao.
Quando a protena tem como seu destino exportao, o ncleo realiza uma pr-informao, fazendo com que o
anticdon inicial, trazido pelo RNAt, traga consigo um peptdeo de curta ou longa cadeia com carter hidrofbico: o
peptdeo sinal (diferentemente do sinal para importao de protenas para o ncleo, em que o peptdeo sinal de
cadeia curta e hidroflica).
Ao decorrer da sntese dessa protena de exportao (ligada ao peptdeo sinal), uma protena citoslica
reconhece esse sinal: a protena reconhecedora de sinal (PRS), fazendo parar a sntese imediatamente durante a fase
de elongao.
A PRS traz o ribossomo de encontro parede do retculo endoplasmtico, a fim de que a prpria PRS e o
ribossomo sejam reconhecidos por um complexo proteico presente na membrana da organela: o translocon, que
composto por quatro protenas receptoras fundamentais: receptor de ribossomos (riboforina I ou II), receptor de PRS, bip
(chaperona) e a peptidase sinal.
Quando o receptor de PRS reconhece e se liga a PRS, ela quebra a ligao dessa PRS com o peptdeo sinal e a
manda de volta ao citoplasma. Esse ato faz com que a sntese proteica previamente interrompida na fase de elongao
seja continuada, porm em direo ao lmen do RER, e a partir da, no ter mais contato com o meio citoslico.
Durante o processo de crescimento da protena em direo ao lmen, a protena chaperona bip faz a funo de
catraca, trazendo, cada vez mais para o lmen da organela a protena de exportao.
Quando a sntese do polipeptdio de exportao concluda, a protena peptidase sinal realiza a clivagem da
sequncia sinal (peptdeo sinal) fazendo com que ela retorne ao citosol para ser desintegrada. Por fim, a protena de
exportao j est previamente formada para futuramente ser enviada ao complexo de Golgi para sofrer algumas
modificaes necessrias.

CORRELAES CLNICAS
1. Hiperbilirrubinemia neonatal. Em geral, o sistema desintoxicante do REL heptico ativo em recm-nascidos,
porm sua capacidade completa alcanada apenas depois de vrios meses. Por isso no raro observar a
chamada hiperbilirrubinemia neonatal, que, inicialmente, se desenvolve como uma pigmentao amarelada
caracterstica da pele e das mucosas, produzida pelo acumulo de bilirrubina livre devido a um relativo
subdesenvolvimento do REL. A soluo simples e mostra as vantagens de converter os compostos hidrfobos
em hidrfilos, com o propsito de elimin-los do organismo. Para isso, o recm-nascido exposto a ao de
uma luz intensa como a dos tubos fluorescentes comuns.
2. Tolerncia ao lcool. O etanol, ou mesmo certas drogas, como sedativos, quando ingeridos em excesso ou
com frequncia, induzem a proliferao do retculo no-granuloso e de suas enzimas. Isso aumenta a tolerncia
do organismo droga, o que significa que doses cada vez mais altas so necessrias para que ela possa fazer
efeito. Esse aumento de tolerncia a uma substncia pode trazer como consequncia o aumento da tolerncia a
outras substncias teis ao organismo, como o caso de antibiticos. Esse uma alerta importante para que
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possamos entender parte dos problemas decorrentes da excessiva ingesto de bebidas alcolicas e do uso de
medicamentos sem prescrio, e controle mdico.
3. Doena de Parkinson. Quando o retculo endoplasmtico no realiza corretamente sua funo de enrolar
protenas um stress no retculo endoplasmtico pode surgir devido ao acmulo de protenas mal enroladas como
a Pael-R, podendo levar a doenas neurodegenerativas como a doena de Parkinson, caracterizada por temores
rtmicos e rigidez facial. O acmulo dessas protenas decorre de estmulos externos e internos como infeco
patognica e viral, mutao dos genes ou diminuio do transporte de protenas para o complexo de Golgi,
desencadeando respostas por meio da ativao de protenas por parte de chaperonas BIP, essa ativao por
parte da BIP um sinal para a promoo de respostas, as quais so denominadas de UPR- resposta a
protenas desenroladas, que consiste em 3 mecanismos:
a. Reduo da traduo afin de limitar de limitar a acumulao de protenas mal enroladas.
b. Ativao da transcrio dos genes que codificam os chaperonas do RE como a BIP.
c. ERAD (ER associaded degradation) que reduz o stress, restaurando assim a capacidade do
enrolamento das protenas, atravs do reconhecimento das protenas mal enroladas, que encotram-se
no RE, para o citoplasma, para seram degradados pelos proteossomas.
4. Diabetes. Tambm cahamada de Diabetes Mellitus uma doena crnica caracterizada pelo aumaneto dos
nveisa de glicose no sangue. A glicose nos fornece energia atravs de sua oxidao e para que esta acontea
nescessrio a presena da insulina, hormnio produzido pelas clulas do pncreas. H dois tipos de Diabetes
Mellitus:
Tiopo I: tambm denominada diabetes insulino-dependente, um tipo mais raro de diabetes, causada
pela destrio das clulas do pncreas por parte do sistema imunitrio.
Tipo II: mais cumon e de carter hereditrio, aparecendo quando, em indicvduos de precedencia
gentica, possuem um hbito de vida e de alimentaa errados, e por vezes devido ao stress.
Os primeiros passos para a formao da insulina, ocorrem no RE das clulas , localizadas nas Ilhotas de
Langerhans, no pncreas e so responsveis por apresentar um ou mais cristais de insulina. Calcula-se que as
Ilhotas de Langerhans produzam cerca de 10 mg de insulina ou aproximadamente 5 vezes a necessidade diria.
Mutaes no Retculo Endoplasmtico causam profundo impacto nas clulas das Ilhotas de Langerhans e
principalmente nas clulas , sendo causas de sndrome como a sndrome da diabete infantil, que uma
desordem caracterizada por uma destruio antecipada das clulas , causadas por mutaes no gene que
codifica a informao para a produo de insulina pelo Retculo Endoplasmtico.
Assim como nesta doena, a destruio das clulas pode aumentar a concentrao de glicose no sangue,
causando ento a diabete nas suas formas mais normais.