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atualizao

Novos sedativos hipnticos


The newer sedative-hypnotics

Lucia Sukys-Claudino1, Walter Andr dos Santos Moraes1, Sergio Tufik1, Dalva Poyares1
1
Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP), So Paulo, SP, Brasil

Resumo Abstract
Nas ltimas dcadas houve um esforo para o desenvolvimento de There has been a search for more effective and safe hypnotic drugs in the
hipnticos mais seguros e eficazes. Zolpidem, zaleplona, zopiclona, last decades. Zolpidem, zaleplon, zopiclone, eszopiclone (the z-drugs) and
eszopiclona (drogas-z) e indiplona so moduladores do receptor GABA-A, indiplon are GABA-A modulators which bind selectively 1 subunits,
os quais agem de forma seletiva na subunidade 1, exibindo, desta forma, thus, exhibiting similar mechanisms of action, although recent evidence
mecanismos similares de ao, embora evidncias recentes sugiram que a suggests that eszopiclone is not as selective for 1 subunit as zolpidem
eszopiclona no seja to seletiva para a subunidade 1 quanto o zolpidem. is. Ramelteon and tasimelteon are new chrono-hypnotic agents, selective
Ramelteon e tasimelteon so novos agentes crono-hipnticos seletivos para for melatonin MT1 and MT2 receptors. On the other hand, the
os receptores de melatonina MT1 e MT2. Por outro lado, nos ltimos consumption of sedative antidepressant drugs is significantly increasing
anos, o consumo de drogas antidepressivas sedativas tem aumentado for the treatment of insomnia, in the last years. As an experimental
significativamente no tratamento da insnia. Como droga experimental, drug, eplivanserin is being tested as a potent antagonist of serotonin 2-A
a eplivanserina tem sido testada como um potente agonista inverso do receptors (ASTAR) with a potential use in sleep maintenance difficulty.
subtipo 5-HT2A da serotonina, com um uso potencial na dificuldade da Another recent pharmacological agent for insomnia is almorexant, which
manuteno do sono. Outro agente farmacolgico para o tratamento da new mechanism of action involves antagonism of hypocretinergic system,
insnia o almorexant, o qual apresenta um novo mecanismo de ao thus inducing sleep. Finally we also discuss the potential role of other
envolvendo antagonismo do sistema hipocretinrgico, desta forma levando gabaergic drugs for insomnia.
induo do sono. Finalmente, tambm discutiremos o potencial papel
de outras drogas gabargicas no tratamento da insnia. Descriptors: Hypnotics and sedatives; Physiological effects of drugs; Receptors,
melatonin; Antidepressive agents; Sleep initiation and maintenance disorders
Descritores: Hipnticos e sedativos; Efeitos fisiolgicos de drogas;
Receptores de melatonina; Antidepressivos; Distrbios do incio e da
manuteno do sono

Introduo
A insnia , sem dvida, na atualidade, o distrbio do sono mais hipntico-sedativas, desde o marco da sntese do zolpidem,
comum, afetando de 10 a 50% da populao1,2. As concluses de incluindo os agonistas do receptor GABA-A Omega 1, agonistas
um consenso do National Institutes of Health (NHI) indicam que do receptor da melatonina, agonistas gabargicos e outras drogas
quando utilizamos como critrio diagnstico a necessidade de em desenvolvimento (Tabela 1).
comprometimento ou impacto nas atividades diurnas, a prevalncia Apesar de vrias dentre elas terem sido aprovadas para uso,
da insnia cai para cerca de 10%3. Estima-se que cerca de 40% dos muitas das drogas apresentadas ainda no esto disponveis para
indivduos insones apresentem comorbidade psiquitrica4. comercializao no Brasil.
Desde a dcada de 50, a psicofarmacologia vem evoluindo no
tratamento da insnia em busca do hipntico ideal, que mantenha 1. Hipnticos de 2 gerao
um sono fisiolgico e, principalmente, que seja seguro para uso O zolpidem uma imidazopiridina. Possivelmente, por ser o
em longo prazo, uma vez que a insnia um transtorno crnico5. primeiro agonista seletivo do receptor GABA-A para a subunidade
Este manuscrito tem por objetivo, a partir de um levantamento 1, foi apontado como o hipntico mais prescrito no mundo6.
bibliogrfico livre e com a seleo dos artigos recentes mais Apresenta uma meia vida de 2,4 horas e no tem metablitos
relevantes no assunto, descrever brevemente as novas drogas ativos. Sua principal indicao para rpida induo, com algum

Correspondncia
Lucia Sukys-Claudino
R. Vitor Konder, 125, sala 703
88015-400 Florianpolis, SC, Brasil
Submitted: 10 Fevereiro 2010 Tel.: (+55 48) 3035-3196 Fax: (+55 48) 3024-4060
Accepted: 12 Maio 2010 E-mail: lucia@neuromeddiagnosticos.com.br

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Novos sedativos hipnticos

efeito na consolidao sono. Sua eliminao renal e est reduzida do tempo total de sono. Uma verso de liberao modificada
em pacientes com insuficincia renal crnica. A dose teraputica do zolpidem foi sintetizada (MR), mantendo concentraes
mdia para insnia em adultos de 10mg e de 5mg para idosos7,8. plasmticas sustentadas no meio da noite, melhorando a
A zopiclona uma ciclopirrolona e difere do zolpidem por ter manuteno do sono11. Um estudo multicntrico publicado
uma meia vida maior (5,3 horas) e por ser menos seletiva, atuando recentemente demonstrou segurana e eficcia no uso do zolpidem
em receptores que contm subunidades tanto 1 quanto 2. de liberao modificada trs a sete vezes por semana por seis meses
Apresenta maior potencial de sonolncia residual pela manh, e no tratamento da insnia crnica11.
em estudos de eletroencefalografia induziu alteraes similares aos
benzodiazepnicos8,9. 2. Hipnticos de 3 gerao
A zaleplona uma pirazolopirimidina. Apresenta meia vida 1) Eszopiclona
ultracurta (0,9 horas) e perfil de ligao ao receptor GABA-A Vrios estudos tm sido publicados com eszopiclona, um
similar ao zolpidem, sendo que sua principal indicao ismero da zopiclona, aprovado pelo Food and Drug Administration
para rpida induo de sono, com pouco efeito em sua manuteno, (FDA) para tratamento da insnia. O Lunesta foi o primeiro
podendo ser utilizada no meio da noite, em casos de despertar hipntico liberado para uso em insnia crnica (tempo superior
precoce. A dose teraputica tambm de 10mg para adultos8,10. a um ms de durao) e est indicado tanto para a dificuldade em
O zolpidem e a zaleplona alteram pouco a estrutura do sono, so iniciar como para manter o sono. A dose recomendada de 3mg
bem tolerados e esto pouco associados ocorrncia de tolerncia para adultos e 2mg para idosos12.
e dependncia ao uso prolongado. Ambos reduzem a latncia para Hanson et al. observaram que a eszopiclona pode exibir
o incio do sono e o zolpidem pode causar aumento adicional diferentes propriedades de ligao no receptor GABA-A,

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Sukys-Claudino L et al.

comparada com o zolpidem, alm de ser menos seletiva para o por um perodo de seis meses a um ano. O mesmo estudo
receptor GABA-A que contm a subunidade 113. no identificou potencial para induo de insnia de rebote,
A eszopiclona mostrou-se efetiva no tratamento da insnia sintomas de abstinncia, potencial para abuso e/ou dependncia,
crnica primria de acordo com os critrios do Manual comprometimento cognitivo ou motor, sugerindo ser uma
Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais - 4 Edio opo teraputica em pacientes com histria prvia de abuso de
- Texto Revisado (DSM-IV-R). Alm disso, em um estudo substncias e em pacientes idosos22.
duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, melhorou o A apresentao disponvel de comprimidos de 8mg, os quais
funcionamento durante o dia, por pelo menos seis meses, na dose devem ser administrados 30 minutos antes de deitar.
de 3mg, sem evidncias de tolerncia, dependncia ou abuso. 2) Melatonina de liberao prolongada
Entretanto, causou leves e transitrios problemas de memria A melatonina um hormnio produzido pela glndula pineal,
em alguns pacientes14. secretado no perodo noturno, e funciona como um regulador
2) Indiplona endgeno do ciclo sono-viglia.
A indiplona uma nova pirazolopirimidina com seletividade Os efeitos crono-hipnticos da melatonina exgena e de
para receptores contendo a subunidade 1, e alguma seletividade drogas melatoninrgicas so mediados via receptores MT1 e
para a subunidade 615. Um estudo com polissonografia mostrou MT2, especialmente no ncleo supraquiasmtico. A meia-vida
que indiplona promove reduo da latncia do sono, do nmero de de eliminao ultracurta (0,5-0,8horas) da melatonina o
despertares aps o incio do sono, alm de no apresentar efeitos maior obstculo para seu uso no tratamento da insnia crnica
residuais diurnos devido a sua meia-vida curta16. primria, o que favoreceu o surgimento da formulao de liberao
A indiplona rapidamente absorvida, atingindo nveis prolongada, Circadin23.
teraputicos em torno de 30 minutos. apresentada sob as O uso da melatonina no tratamento dos distrbios do ritmo
formulaes de liberao rpida (Indiplon IR) e controlada circadiano j tem seu papel estabelecido conforme dados da American
(Indiplon MR). A primeira possui efeito com durao mdia de Academy of Sleep Medicine24. No entanto, no caso da insnia crnica
quatro horas e est indicada para insnia com dificuldade para primria, os resultados ainda no so to consistentes na questo
iniciar o sono, ou nos casos de despertares noturnos. A segunda, manuteno do sono, exceto em populaes especficas, como,
devido durao mdia de efeito de sete horas, tem principal por exemplo, em pacientes acima de 55 anos25. Segundo dados da
indicao nos casos de dificuldade de manuteno do sono17. No literatura, a melatonina apresenta bom perfil de tolerabilidade e
foram observadas diferenas na farmacocintica da droga entre segurana, com poucos efeitos colaterais23,25.
indivduos jovens e idosos, tornando-se uma opo teraputica A melatonina de liberao prolongada est disponvel na
para idosos com insnia crnica. As doses teraputicas variam entre apresentao de 2mg, a qual pode ser administrada uma hora
15 e 30mg, nas formulaes de liberao imediata ou controlada18. antes do horrio de deitar.

4. Agonistas GABA-A
3. Melatoninrgicos 1) Tiagabina
1) Ramelteon A tiagabina um bloqueador especfico do GAT-1 transportador
Trata-se de um agente agonista com alta seletividade para receptores do GABA. rapidamente absorvida aps administrao oral,
de melatonina MT1 e MT2 localizados no ncleo supraquiasmtico e com pico de ao em torno de 90 minutos. Apresenta ao
que esto envolvidos na induo do sono e regulao do ciclo viglia- anticonvulsivante, sendo seu uso aprovado para este fim desde
sono. Quase no possui afinidade por outros receptores tais como 199726.
dopamina, serotonina, benzodiazepnicos, opioides e histamina. Walsh et al. demonstraram que a tiagabina na dose de 4mg
rapidamente absorvido, com pico de ao de cerca de 30 minutos e promove alteraes benficas na arquitetura do sono. No entanto,
meia-vida em torno de 1,2 horas. Existe relativo aumento da meia- doses acima de 8mg esto associadas elevada incidncia de efeitos
vida plasmtica em indivduos idosos, porm sem potencializao dos adversos, efeitos residuais e reduo do alerta em pacientes idosos27.
efeitos adversos19. Em 2005, o FDA publicou uma recomendao advertindo o
O Ramelteon no deve ser usado conjuntamente com risco do uso da tiagabina em indicaes alm das descritas na bula,
fluvoxamina, assim como tambm em combinao com outros em virtude da ocorrncia de crises epilpticas28.
inibidores da CYP1A2, tais como ciprofloxacino e norfloxacino.
A coadministrao de ramelteon com cetoconazol e fluconazol ou 5. Antidepressivos
indutores tais como rifampicina, carbamazepina ou barbitricos 1) Doxepina
deve ser evitada20. Descoberta na Alemanha em 1963, a doxepina um
Doses entre 8mg e 64mg promovem efeitos similares e antidepressivo tricclico que foi aprovado pelo FDA em 1974. Ao
significativa reduo na latncia e aumento no tempo total de longo de muitos anos, tem se mostrado um antidepressivo seguro
sono sem, no entanto, alterar sua estrutura21. e efetivo em doses variando de 10-300mg/dia. A sedao parece
Mayer et al. observaram segurana e boa tolerabilidade com ser um de seus efeitos colaterais mais comuns e dose-dependentes.
baixa incidncia de efeitos adversos durante o uso de ramelteon A doxepina afeta mltiplos sistemas de neurotransmissores

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Novos sedativos hipnticos

e, recentemente, o interesse nesse frmaco foi renovado no 4) Almorexant


tratamento da insnia, pelo seu potente efeito antagonista H1 um novo agente que vem sendo avaliado com alguns resultados
especfico quando em baixas doses29. promissores no tratamento da insnia nos estudos pr-clnicos e
Estudos recentes utilizaram a doxepina nas doses 1, 3 e 6mg de fase 2, promovendo o sono em animais e humanos. Trata-se de
em pacientes adultos e idosos com insnia crnica primria e um antagonista dual dos receptores da orexina (OX1 e OX2). O
insnia transitria. Tais doses so menores que as utilizadas para sistema orexininrgico parece desempenhar um papel de destaque
tratamento de depresso, como ocorre com outros antidepressivos na promoo e manuteno da viglia, alm de outras funes
sedativos, tais como trazodona e mirtazapina. O medicamento regulatrias. Redues nos nveis de orexina podem estar associadas
foi bem tolerado, seguro e eficaz em todas as doses, produzindo a um efeito promotor do sono39.
melhora significativa subjetiva e objetiva do sono, com efeitos Os resultados destes primeiros estudos demonstraram que o
colaterais comparveis ao placebo, sem efeitos residuais ou almorexant reduziu o alerta e aumentou o tempo de sono em
comprometimento de memria no dia seguinte29,30. modelos animais e humanos, quando administrado durante a fase
2) Agomelatina ativa do ciclo circadiano40,41.
A agomelatina, um novo antidepressivo com perfil farmacolgico
distinto, um agonista dos receptores da melatonina MT1 e MT2, Discusso
e apresenta efeito antagonista dos receptores serotoninrgicos Uma vez que insnia um transtorno crnico e necessita de
5-HT 2C31. A agomelatina apresenta efeito de melhora na tratamento de longo prazo, cresce a literatura e a busca para tais
sincronizao dos ritmos circadianos, o que poderia contribuir com tratamentos, sejam eles medicamentosos ou comportamentais.
a melhora do humor em pacientes com depresso32. A agomelatina Apesar de esta atualizao focar na terapia medicamentosa da
diminui a latncia para incio do sono, o nmero de despertares, insnia, os autores reconhecem a importncia da terapia cognitivo-
pode aumentar o sono de ondas lentas e a eficincia do sono33. comportamental, que mostra melhora significativa nos sintomas
Ensaios clnicos demonstraram eficcia no tratamento da insnia, alem de exercer papel na manuteno da melhora aps
da depresso em doses de 25 a 50mg, com segurana, boa o tratamento medicamentoso2,42.
tolerabilidade e menor potencial de efeitos colaterais, tais como Observa-se a recente aprovao para uso clnico dos agonistas
disfuno sexual34. GABA-A, zolpidem MR e eszopiclone para uso em longo prazo
para insnia, considerando aspectos de segurana. Entretanto, j
6. Outras molculas em desenvolvimento se observava um aumento significativo do uso de antidepressivos
1) Tasimelteon sedativos entre pacientes com insnia, dentre eles a trazodona
Tasimelteon um agente crono-hipntico em desenvolvimento e mais raramente a mirtazapina43. Duas possveis explicaes
e, assim como o ramelteon, um agonista dos receptores MT1 e seriam: primeiro, o fato de antidepressivos serem medicamentos
MT2 e est em fase 3 de investigao35. utilizados para uso prolongado; segundo, mesmo que indicados em
2) Gaboxadol doses subteraputicas para depresso, no se pode excluir alguma
Essa medicao ainda encontra-se em fase de testes e no tem melhora no humor e ansiedade em tais pacientes, comorbidades
aprovao para uso em insnia. Diferentemente dos hipnticos comumente associadas insnia crnica.
no benzodiazepnicos, os quais so agonistas moduladores A busca de novos agonistas do receptor GABA-A, mais seletivos
do GABA, pois agem em stios alostricos, induzindo para o efeito sedativo-hipntico, que se ligam subunidade 1 de
mudanas na conformao do receptor GABA-A; o gaboxadol tal receptor e com meia-vida de eliminao ultracurta ou curta,
propriamente um agonista, pois assim como o GABA, ele de at cinco horas, considera aspectos de segurana e eficcia em
ativa diretamente os receptores GABA-A, constituindo-se mdio e longo prazos, tendncia atual da literatura para insnia
assim numa nova classe de hipnticos36. Resultados iniciais de crnica. Entretanto, estudos recentes apontam que algumas das
estudos em idosos mostraram melhora da qualidade subjetiva drogas-z podem se ligar a outras subunidades que no somente
do sono; entretanto, pode estar sujeito s mesmas restries 1. Alm desses, os novos agonistas melatoninrgicos e novos
que a tiagabina em termos de segurana para pacientes com antagonistas 5HT2 mostram que o efeito sedativo das diferentes
distrbios do sono. medicaes investigadas d-se por ativao ou inibio de distintos
3) Eplivanserina sistemas de neurotransmisso, o que pode determinar maior ou
A eplivanserina um novo agente, com novo perfil farmacolgico, menor eficcia de cada um desses medicamentos. Novas evidncias
que vem sendo desenvolvido e testado no tratamento da insnia surgiro com a explorao de novos sistemas de neurotransmisso
crnica. um agonista inverso do subtipo 5-HT2A da serotonina. envolvidos na regulao viglia/sono, tais como a hipocretina, no
De modo similar trazodona, um antagonista 5HT 2A, a tratamento da insnia.
eplivanserina quase no tem afinidade para dopamina ou
histamina. Alm disso, parece no ter afinidade pelos receptores Agradecimentos
adrenrgicos. Atualmente, existem estudos clnicos de fase 3 em Dalva Poyares e Sergio Tufik recebem financiamento do Conselho
andamento com o seu uso37,38. Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq), Brasil.

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Sukys-Claudino L et al.

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