Genética Citogenética

Estudos citogenéticos extensivos de adenomas pleomórficos mostraram que aproximadamente

70% dos tumores são cariotípicamente anormais. Quatro grandes subgrupos citogenéticos
podem ser discernidos:

> Tumores com rearranjos envolvendo 8q12 (39%)

> Tumores com rearranjos de 12q13-15 (8%)

> Tumores com alterações clonais esporádicas que não envolvem 8q12 ou 12q13-15 (23%)

> Tumores com cariótipo aparentemente normal (30%).

Considerando que t (3; 8) (p21; q12) e t (5; 8) (p13; q12) são as translocações mais
freqüentemente observadas no primeiro subgrupo, em (9; 12) (p24; Ins (9; 12) (p24; q12q15)
são os rearranjos mais freqüentes observados no segundo subgrupo. Além disso, foram
identificadas muitas translocações variantes nas quais um número de outros segmentos
cromossómicos são encontrados como parceiros de translocação tanto de 8q12 como de 12q13-
15. Alterações cromossômicas secundárias, incluindo trissomias, dicentrias, anéis e duplos
minutos, são encontradas em cerca de um terço dos casos com cariótipos anormais. Estudos
anteriores também indicaram que pacientes com adenomas cariotipicamente normais são
significativamente mais velhos do que aqueles com rearranjos de 8q12 (51,1 anos versus 39,3
anos, p <0,001) e que os adenomas com cariótipos normais são frequentemente mais estroma
ricos do que tumores com 8q12 anormalidades.

O gene alvo em adenomas pleomórficos com anormalidades 8q12 é PLAG1, um gene de dedo
de zinco de desenvolvimento regulado. As translocações envolvendo 8q12 resultam geralmente
em troca / substituição de promotor entre PLAG1 e um gene de parceiro de translocação ubi
camente expresso, conduzindo à activação da expressão de PLAG1. Os pontos de interrupção
invariavelmente ocorrem nas regiões não codificantes em 5 'do gene alvo e dos genes dadores
promotores. As fusões mais frequentemente observadas são CTNNB1-PLAG1 e LIFR-PLAG1,
resultantes de translocações t (3; 8) (p21; q12) e t (5; 8) (p13; q12), respectivamente.
Recentemente, as fusões de genes crípticos envolvendo CTNNB1-PLAG1 e SII-PLAG1 também
foram encontradas em adenomas cariotipicamente normais. A proteína PLAG1 é uma
oncoproteína nuclear que funciona como um factor de transcrição de ligação ao ADN. A
desregulação dos genes alvo de PLAG1, incluindo IGF2, é susceptível de desempenhar um papel
importante na génese de adenomas pleomórficos. O gene alvo em adenomas com rearranjos de
12q14-15 é o gene de proteína de grupo de alta mobilidade, HMGA2 (a.k.a. HMGIC). HMGA2
codifica um fator de transcrição arquitetônico que promove a ativação da expressão gênica
modulando a conformação do DNA. A proteína contém três domínios de ligação ao ADN que se
ligam ao sulco menor do ADN rico em AT. A maioria dos pontos de interrupção em HMGA2
ocorre dentro do terceiro intrão grande, resultando na separação dos domínios de ligação a ADN
do domínio carboxi-terminal altamente ácido. Dois genes de fusão, HMGA2-NFIB e HMGA2-
FHIT, foram identificados em adenomas com ins (9; 12) e t (3; 12), respectivamente. Uma vez
que não foi encontrado qualquer domínio funcional comum entre os parceiros de translocação,
o evento crítico parece ser a separação dos domínios de ligação ao ADN dos motivos potenciais
de desestabilização do mRNA na 3 '-UTR, conduzindo à desregulação da expressão da
oncoproteina HMGA2. A expressão de alto nível de HMGA2 resultante da amplificação genética
foi recentemente sugerida como sendo importante para a transformação maligna de adenomas
pleomórficos. Os cinco genes de fusão contendo PLAG1 e HMGA2 até agora identificados são
todos específicos do tumor e podem por isso ser utilizados como marcadores de diagnóstico
para adenomas pleomórficos. As fusões podem ser detectadas através de RT-PCR ou por
hibridação in situ de fluorescencia de fase.