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FÁRMACOS UTILIZADOS

NO TRATAMENTO DA
OBESIDADE
Veni Maria Andres Felli
guiluve@usp.br

FCF / USP
OBJETIVOS DA AULA

Proporcionar a formação em aspectos químico farmacêuticos,


especialmente aqueles com a estrutura química e a atividade
biológica, dos fármacos utilizados no tratamento da obesidade.

CONTEÚDO DA AULA
 Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina: - sibutramina
- fluoxetina
 Inibidores irreversíveis da lípase hepática: orlistate

 Agonista do receptor GLP-1: liraglutida

 Outros
.
Obesidade

Como vou fazer para emagrecer?

Será que preciso mesmo tomar


remédio?

Antes de tomar essa decisão


preciso saber:
- como eles agem em meu corpo
- em que condições posso usá-lo
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA
OBESIDADE

Como se trata a obesidade


 Reeducação alimentar

 Aumento da atividade física


 Eventualmente, uso de medicações auxiliares
 Dependendo do paciente, pode estar indicado o
tratamento comportamental envolvendo o psiquiatra
 Na obesidade 2ária – tratamento da causa do
distúrbio
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE

Considerações sobre o tratamento


farmacológico
1 – Reduzir o peso corporal, a morbidade e a
mortalidade relacionada

2 - A taxa risco/benefício do fármaco deve ser favorável.


A taxa tem sido pobre com potencial de abuso alto
para indivíduos não obesos

3 – A disponibilidade futura deve importante


TRATAMENTO DA OBESIDADE

Uso de 2 ou mais é CONTRA - INDICADO

Dietas radicais com medicamentos – ENGORDAR TUDO DE


NOVO, EFEITOS ADVERSOS, MORTE

Hormônios da tireóide, diuréticos, laxantes e sedativos - NÃO


SÃO RECOMENDADOS

Fármacos contribuem para acelerar a perda de peso, mas seu


USO DEVE SER TEMPORÁRIO

Controle deve ser por dieta, exercícios e terapia comportamental


FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
Interferência
1. Serotoninérgicos na entrada de
Fluoxetina energia
2. Serotoninérgico e catecolaminérgico (diminuindo
Sibutramina consumo de
3. Inibidor de absorção de gorduras alimentos)
Orlistat

4. Termogênicos Interferência
no gasto de
Efedrina, cafeína, aminofilina
energia
5. Agonista do receptor GLP-1
Liraglutida
6. Outros
AGENTES NORADRENÉRGICOS

anfetamina femproporex Desobesi


RETIRADOS
Efeitos adversos não são
letais, mas incluem:
- quadros psiquiátricos
graves (dependência,
depressão e comportamentos
anfepramona que poderiam colocar o
(dietilpropiona) mazindol paciente em risco)
Dualid Fagolipo - complicações cardíacas
AGENTES SEROTONINÉRGICOS

Inibidores da recaptura de serotonina

*  Antidepressivo que tem


como efeito colateral o
Nor
metabólito
emagrecimento
ativo
 Apesar de não atuar no
centro de controle da
Fluoxetina
fome, ajudar a controlar
 (S) e (R) enantiômeros ativos a ansiedade

 (S)-fluoxetina é eliminada mais lentamente,


sendo o enantiômero predominante encontrado
no plasma.
AGENTES SEROTONINÉRGICO
E CATECOLAMINÉRGICO

(Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina


(SNRIs)
Iniciamente antidepressivo
 inibidor central da recaptura de
monoaminas que agem aumentando
a saciedade

 também termogênico (menor efeito)


Sibutramina
EXISTEM DUAS FORMAS

Cloridrato monoidratado de sibutramina – estudos

Sibutramina anidra - sem estudos clínicos de


noradrenalina
eficácia e segurança e tem origem desconhecida
Sibutramina

Tratamento da ansiedade na redução de peso

• AMINA 3ária QUE SOFRE DESMETILAÇÃO


• amina 2ária (metabólito 1)
Mais
• amina 1ária (metabólito 2) ativos

• Meia - vida
Fármaco = 1,1 hora
Metabólito 1 = 14 horas
Metabólito 2 = 16 horas
1980s – antidepressivo
1997- antiobesidade
Atual – uso controlado
TOPIRAMATO

 anticonvulsivante

 obesidade

Principais mecanismos
responsáveis pela perda de peso
 Sulfa monossacarídea - reduzida sensação de sabor
 Vários centros assimétricos - aversão à comida
- perda de sensação de fome e
 Anéis não planares - uma redução dos níveis de glicose
TOPIRAMATO e FENTERMINA

Qsymia Aprovado pelo FDA

Topiramato Fentermina
(anticonvulsivante usado no tratamento (derivado da anfetamina que funciona
da epilepsia e enxaquecas) como supressor de apetite)
Proibido no Brasil em 2011
INIBIDORES DA LIPASE PANCREÁTICA

Lipstatina Isolada de Streptomyces


toxytricini, em 1987

Hoje – fermentação ou síntese

 – lactona

Novo e muito potente inibidor


da lipase pancreática
(enzima chave na digestão
intestinal de gorduras)

Orlistate – derivado sintético hidrogenado


ORLISTATE (tetraidrolipstatina)
Xenical®
orlistate
Europa, 1998
USA,1999 (adultos)
2003 ( adolescentes)

 Derivado sintético hidrogenado


da lipstatina
lipstatina
 Inibidor da lipase pancreática

 Devido a simplicidade e
estabilidade é melhor que lipstatina

Agente gastrointestinal
(inibe absorção de gordura)
AÇÃO DO ORLISTATE

X
orlistate

inibição
ORLISTATE E INIBIÇÃO DA LIPASE

C6H13
C6H13
O
orlistat O HO
O O

OH
N
H
O
N Ser-152 e acilderivado do orlistate
H O e acilderivado do orlistat
Ser - 152
Ser-152
Ser - 152 da lipase
da lipase Muito lentamente hidrolisado
pancreática
pancreática

 Reage com nucleófilos específico, como Ser-152 da lipase pancreática


 Forma ésteres que hidrolizam muito lentamente, sendo a inibição
essencialmente irreversível.
Estudo com derivados do ácido esquárico

Importante para interação


com sítio receptor da lipase
pancreática

 Anel
 Grupos carbonila

Seletividade

Tipo de substituintes
QUITOSANA
Control®, Lipenan®, Magrix®

deacetilação

Quitina Quitosana
(polissacarídeo encontrado (polissacarídeo catiônico)
no exoesqueleto de crustáceo)

Age de duas formas:

 Complexação com lipídeos no trato intestinal, sendo eliminado


através das fezes (carga positiva atrai carga negativa das
gorduras ingeridas)

 Retardamento da ação de lipases digestivas.


AGONISTA DO RECEPTOR GLP-1

Liraglutida (Victoroza) GLP-1 sintético


 Troca de Lys por Arg
 Adição de glutâmico
ácido graxo C16
(palmitoil)  Acilação com palmitoil

FARMACOCINÉTICA
MODIFICADA
 Absorção lenta
 Ligação com albumina
- Depuração renal
reduzida
- Menor degradação
pela enzima DPP-IV
Liraglutida (Victoroza)

VANTAGENS
 Circula no organismo em quantidades 8 vezes maior
 Efeito no organismo – GLP-1 – 3 min Sensação de
- sintético – 24 h saciedade por Redução no
consumo de
mais tempo calorias

AÇÃO
 Melhora a função das células-beta, aumentando a produção de insulina apenas
quando a glicemia está elevada.

 É capaz de inibir o apetite, retardar o esvaziamento do estômago, reduzir muito


discretamente a pressão arterial e o nível de triglicérides após a refeição.

 Reduz o colesterol total e o LDL (o mau colesterol); também reduz a PCR


(proteínaC reativa), um marcador de risco cardiovascular.

O efeito sobre o esvaziamento do estômago é uma das explicações para a


ocorrência de náuseas no início do tratamento
Liraglutida (Victoroza)

Fármaco sintético injetável aprovado:


EMEA (jul/2009)
FDA e Japão (jan/2010)
ANVISA (mar/2010)

Análogo de GLP

Medicamento descoberto para o


tratamento de diabetes tipo 2 e
uma nova alternativa de
emagrecimento rápido.
O efeito incretina

O contato da glicose (e de outros nutrientes) com o intestino promove a liberação


de hormônios (incretinas) que incrementam a produção de insulina, sendo
responsáveis por metade do volume de sua secreção após a alimentação.
Efeito da liraglutida para perda de peso
LOCARSERINA (Belviq)

Locarserina
 Benzazepina
 Estrutura similar a dexfenfluramina
(anorético retirado devido a efeitos
cardiovasculares)
 Agonista do receptor 5-HT2C no cérebro
fenfluramina
 FDA – 27/jun/2012
 Aditivo a uma dieta de baixas calorias e
exercícios de sobrepeso crônico

Vabicarserina (antipsicótico e anorético)


LOCARSERINA

Lorqess® (Europa)

Belviq (USA)

 O mecanismo de ação envolve a ativação do receptor 2C da serotonina


(5-HT2C)
 Ativação ajuda na redução da ingestão alimentar e na indução da
sensação de saciedade
ADIPODITE

Peptideomimético com sequência


CKGGRAKDC-GG- D (KLAKLAK) 2

 Em Fase Clínica de Triagem 1


 Diferente dos fármacos atuais,não age no cérebro
 Ação específica e precisa nos vasos sanguíneos
que alimentam as células de gordura. Impede
suprimento de nutrientes essenciais para a
sobrevivência da célula
 Diminui a resistência à insulina e inibe o apetite
 Apresentou efeitos nocivos sobre os rins, mas os
pesquisadores acreditam que a redução das doses
Injeções diárias
possa resolver o problema.
CIRURGIA BARIÁTRICA

2008 – 38 mil pessoas


No Brasil 2009 – 45 mil pessoas
2010 – 60 mil pessoas
2011 - 72.000 pessoas

Cuidados especiais
Complicações da cirurgia a longo caso:
 Diminuição da absorção de nutrientes (falta de vitamina A, B, D e cálcio)
pode levar a osteoporose e requerer suplementação destes

 Desnutrição: rara 1%
REFERÊNCIAS

John C. Clapham, Jonathan R.S. Arch*, Mohammad Tadayyo. Anti-obesity


drugs: a critical review of current therapies and future opportunitines.
Pharmacol. Therapeutics, v. 89, 81-123, 2001

L. Arthur Campfield,* Franc¸ oise J. Smith, Paul Burn. Strategies and


Potential Molecular Targets for Obesity Treatment. Science, v. 280, p.
1383-1387, 1998

Raj S Padwal, Sumit R Majumdar. Drug treatments for obesity: orlistat,


sibutramine, and rimonabant. Lancet, v. 369, p. 71-77, 2007

Wilding, J. P. H. Treatment strategies for obesity. Obesity Reviews, v.


8, suppl. 1, p. 137-144, 2007
CASO
Uma mulher de 19 anos de idade com sintomas de paranóia aguda
recebeu apenas sibutramina (10mg/dia) para tratamento de
obesidade.
Após 8(oito) semanas de terapia e a dose aumentada para 15 mg/dia,
ela ficou ansiosa, teve distúrbios no sono, perdeu o apetite, teve
constipação e severa dor abdominal.
A terapia com sibutramina foi então retirada e os efeitos colaterais
lentamente diminuiram, mas no 7o (sétimo) dia seu estado mental
progressivamente deteriorou.
Os autores do estudo concluíram que em indivíduos vulneráveis à
psicose, sibutramina pode induzir sintomas psicóticos e sugerem
cuidado com o estado mental do paciente antes do início do
tratamento quando se usa um fármaco novo.