Panorama atual do uso de xenoenxertos na prática

odontológica
Current overview of the use of xenograft in dentistry

Igor Iuco CASTRO-SILVA1, Willian Fernando ZAMBUZZI2, José Mauro GRANJEIRO3

RESUMO
O reparo de perdas ósseas severas é, ainda, um grande
desafio na Medicina Regenerativa, onde o osso autógeno
continua sendo o padrão-ouro a despeito de apresentar
desvantagens como necessidade de segundo sítio cirúrgico
e morbidade. Alternativamente, o xenoenxerto acelular
e desproteinizado de origem bovina, adequadamente
processado e apresentando-se biocompatível e properties, plays an important role in bone repair. Based
osteocondutor, ocupa um papel de destaque no auxílio ao
reparo ósseo. Estudos in vivo e clínicos baseados em análise
histomorfométrica demonstraram melhor performance em
relação aos materiais aloplásticos e alógenos, possivelmente
em função das propriedades inerentes da apatita natural
e, ainda, da arquitetura porosa naturalmente desenhada.
Estudos recentes tem avaliado a associação de xenoenxertos
a fatores de crescimento e células osteoprogenitoras com
o intuito de aproximar a resposta tecidual ao xenoenxerto
à do enxerto autógeno. Conclui-se que xenoenxertos
adequadamente processados possuem características físico-
químicas e comportamento biológico favoráveis ao reparo
ósseo, demonstrando segurança, aplicabilidade e satisfatória
previsibilidade clínica.
ABSTRACT
Repair of severe bone loss is still a major challenge for
Regenerative Medicine, where the bone graft is the gold
standard in spite of some disadvantages such as need
for second surgical site and morbidity. Alternatively, the
properly processed acellular and deproteinized bovine
xenograft, presenting biocompatibility and osteoconductive
on histomorphometric analysis, in vivo studies and clinical
trials showed better performance compared to alloplastic
materials and allograft, possibly because of the inherent
properties of natural apatite and biologically designed porous
architecture. Recent studies have evaluated the association
of the xenograft, growth factors and stem cells aiming to
attribute autograft properties to xenograft. We conclude
that xenografts handled appropriately, will show physico-
chemical properties and adequate biological behavior helping
to repair bone defects, demonstrating safety, applicability
and satisfactory clinical predictability.
Key words: Transplantation, heterologous. Bone
transplantation. Biocompatible materials.

Palavras-chave: Transplante heterólogo. Transplante

ósseo. Materiais biocompatíveis.

Endereço para correspondência:

José Mauro Granjeiro
Hospital Universitário Antônio Pedro - Laboratório de Bioengenharia, Biomateriais e Mineralização Biológica
Rua Marquês do Paraná, 303 - 4. andar - Emergência - Unidade de Pesquisa Clínica
24033-900 - Niterói - Rio de Janeiro - Brasil
E-mail: jmgranjeiro@gmail.com

Recebido: 05/12/2009
Aceito: 17/12/2009

1. Mestre em Patologia Buco-Dental. Pesquisador do Núcleo de Terapia Celular, Unidade de Pesquisa Clínica, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal
Fluminense, Niterói, RJ, Brasil.
2. Pós-Doutorando em Enzimologia do Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil.
3. Professor Adjunto do Departamento de Biologia Celular e Molecular, Instituto de Biologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil. Professor Visitante da
Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo, Bauru, SP, Brasil.

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INTRODUÇÃO
O reparo de perdas ósseas severas é ainda um grande
desafio na Medicina Regenerativa moderna, especialmente em
cirurgia craniomaxilofacial e ortopédica. A opção de tratamento
é o uso de enxertos ósseos que, de acordo com sua similaridade
genética, podem se classificar em: autógenos (mesmo indivíduo
doador e receptor), alógenos (indivíduos doador e receptor de
mesma espécie), xenógenos (indivíduos doador e receptor de
espécies diferentes), ou aloplásticos (sintéticos).
Embora o autoenxerto seja considerado a primeira opção
para enxertos ósseos ou “padrão-ouro” devido ao seu potencial
osteogênico, osteoindutor e osteocondutor, sua disponibilidade
é baixa, incorre em maiores custos operacionais e morbidade
(sensibilidade aumentada) do sítio doador a curto e longo prazo.
A previsibilidade de resultados clínicos com a utilização de
substitutos ósseos alógenos, xenógenos e aloplásticos levam a
considerar essas opções como válidas para o processo de reparo
tecidual, devido a ausência de reabsorção em volume, ao sítio
cirúrgico unitário e ao melhor pós-operatório6.
Diversas empresas estrangeiras produzem materiais
osteosubstitutos de origem xenógena há cerca de 20 anos,
as quais detém 80% do mercado mundial de enxertos ósseos
dentários. Paralelamente, empresas nacionais também têm
investido no desenvolvimento de materiais biocompatíveis
capazes de aumentar e/ou acelerar o reparo ósseo. As
aplicações mais comuns dos xenoenxertos em Odontologia
são os tratamentos de defeitos periodontais19, sítios pós-
extração dentária9, levantamento de seio maxilar9 e aumento
de rebordo alveolar8.
O objetivo deste trabalho é revisar as características e
propriedades dos xenoenxertos e as avaliações físico-químicas
e biológicas fundamentais para a validação de um xenoenxerto
bovino seguro para o emprego na terapia de defeitos ósseos.
REVISÃO DE LITERATURA
REGULAMENTAÇÕES
A Organização Internacional de Padronização (ISO), através
da norma 10993 e seus subitens, compilou as fases pré-clínicas
necessárias para caracterização de biomateriais, desde os
estudos físico-químicos29 até os biológicos (in vitro e in vivo)11.
Por outro lado, a Sociedade Americana de Testes e Materiais
(ASTM) contribuiu para padronizar os métodos para avaliação da
composição do osso inorgânico bovino para implantes cirúrgicos2
e, no cenário nacional, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) é o órgão responsável por autorizar a comercialização
de dispositivos para a saúde.
A Organização Mundial de Saúde26 e o Conselho de Bioética
de Nuffield14 determinam que animais utilizados como fonte
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de tecidos ou órgãos devem ser, obrigatoriamente, livres de
patógenos conhecidos. Para os xenoenxertos de origem bovina,
a preocupação com a encefalopatia espongiforme bovina
(BSE) foi descartada com base nos seguintes aspectos: 1) uso
de animais livres da BSE; 2) processamento adequado do osso
com substâncias alcalinas capazes de remover o príon, agente
etiológico da BSE, potencialmente existente; 3) extração da
matéria-prima dos tecidos a partir de sítios com mínimo risco de
transmissão da BSE: os ossos e tendões. No caso particular do
Brasil, não há registros de BSE, tornando os materiais produzidos,
desde que convenientemente processados, adequados para uso
como osteosubstitutos.
PROCESSAMENTO DO BIOMATERIAL
Os xenoenxertos são predominantemente de origem
bovina15,17-18, 20-22,25, mas também podem derivar de suínos23 ou
equinos7, sendo sua matéria-prima obtida pelo processamento
de ossos longos20, tendão20, pericárdio27, submucosa intestinal23
ou outros sítios anatômicos.
O processamento de um biomaterial osteosubstituto
xenógeno permite alternativas interessantes quanto às
formas isoladas ou conjugadas dos seguintes constituintes
biológicos: fração orgânica do osso (desmineralizada, com
potencial osteoindutor), fração cortical ou medular inorgânica
desproteinizada, na forma de grânulos ou blocos, ou ainda,
como membrana reabsorvível desmineralizada15. Por vezes, a
dispersão dos grânulos pode dificultar a implantação do material
e a associação com um aglutinante (como colágeno) seria uma
estratégia interessante. Dentre os implantes xenogênicos de
origem bovina, os produzidos com o osso esponjoso revestem-
se de particular interesse devido a sua arquitetura constituída
de poros biologicamente desenhados que favorecem a invasão
celular e vascular até o centro do defeito29.
O processamento do xenoenxerto, com tratamento mecânico
e químico, via álcalis e solventes orgânicos, para remoção de
debris, células e sangue, e ácido clorídrico 0,6M, resultou em
osso bovino desmineralizado biocompatível e biodegradável30.
A temperatura de desproteinização do osso cortical
bovino influencia na resposta tecidual. O tratamento térmico
a 1.000 °C resultou em maior intensidade de fibrose e reação
granulomatosa do tipo corpo estranho de baixa renovação,
contendo macrófagos e células gigantes multinucleadas, porém
não exibindo indícios de atuarem na sua degradação. Por outro
lado, o tratamento a 100 °C promoveu maior interação com as
células gigantes e exibiu sinais de biodegradação após 60 dias
de implantação17. Temperatura superiores a 700 °C permitem a
completa eliminação do conteúdo protéico e manutenção das
característica naturais da fração mineral do osso bovino, resultado
em grânulos com boa estabilidade mecânica do material, livre de
espículas e fragmentos micrométricos prejudiciais ao processo
de reparo e biocompatível5,12.
Uso de blocos de osso bovino inorgânico sinterizado em
defeitos de tamanho crítico em porcos da índia (Cavia aperea)
mostrou, em relação ao tratamento com coágulo sanguíneo
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(controle), após 180 dias de pós-operatório, o valor médio de

espessura vertical do enxerto igual a 279%, osseointegrado
às bordas do defeito, uma espessura vertical 3,8 vezes
superior e um volume total de aumento ósseo 148% maior,
demonstrando a propriedade de osteocondução e reabsorção
lenta do xenoenxerto4.

CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA
Dentre as técnicas de avaliação pela norma ISO, destacam- Figura 1 - Características físico-químicas e morfológicas de
se: para parâmetros físicos, a microscopia ultra-estrutural da Osseus®. (A) FTIR; (B) difração de raios X. (C) micrografia
superfície do material (microscopia eletrônica de varredura eletrônica de varredura exibindo a uniformidade estrutural
- MEV), mensuração de porosidade (BET) e de rugosidade dos grânulos, presença de poros na estrutura do biomaterial e
ausência de fragmentos micrométricos.
(perfilometria ou microscopia de força atômica) e avaliação
tridimensional (microscopia confocal). A análise química
é feita através de difração de raio X (DRX), MEV acoplado à
espectroscopia por energia dispersiva de Raios X (MEV-EDS) ou CARACTERIZAÇÃO BIOLÓGICA
por infravermelho transformada por Fourier (FTIR)5. FTIR é uma
ferramenta útil para avaliação de um biomaterial implantável; CITOCOMPATIBILIDADE
detecta modificação química de hidroxiapatita pela troca de A análise da toxicidade a curto prazo (24 horas) dos materiais
íons entre o ambiente biológico e a apatita, como a inclusão de implantáveis aponta a existência de resíduos tóxicos solúveis no
carbonato 28 dias após enxerto3. xenoenxerto se houver morte de 15% ou mais das células11.
A caracterização físico-química de materiais osteosubstitutos Processamento do osso bovino inadequado pode resultar em
é fundamental, pois parâmetros como cristalinidade, área materiais citotóxicos15, mas a remoção completa de proteínas,
superficial e composição do biomaterial influenciam o reparo debris celulares e lipídios resulta em enxertos inorgânicos na
ósseo e sua taxa de degradação após implantação; produtos forma granular biocompatíveis12,18. É importante a utilização de
com área de superfície baixa associada à cristalinidade alta controle positivo e negativo a fim de orientar a interpretação
decorrente de tratamento térmico (sinterização) podem ser dos resultados in vitro, tornando-os relativos a materiais cujos
assumidos como não-absorvíveis, embora elevadas concentração efeitos biológicos sejam muito bem conhecidos e reproduzíveis
de carbonato atenuem esta tendência5. Xenoenxertos (Figura 2)12.
desproteinizados, constituídos por apatitas naturais, sinterizadas
ou não, têm boas propriedades físicas e químicas (Figura 1)12.
Entretanto, o controle do processo de produção é determinante
para a qualidade dos biomateriais; o estudo mostrou que
dentre seis diferentes hidroxiapatitas (2 naturais/bovinas e 4
sintéticas) comerciais disponíveis no mercado brasileiro, apenas
um dos produtos (HA natural) apresentou concordância nas
propriedades físicas e químicas determinadas no estudo e as
presentes na bula do produto5.

Figura 2 - Gráfico do número relativo de célula em função da

concentração do extrato do pó de titânio (controle negativo),
fenol 2% (controle positivo) e do Osseus® mostrando que o
xenoenxerto proporcional citotoxicidade da ordem de 10 a
15%, não significativamente diferente do titânio, em oposição
à forte citotoxicidade do fenol 2%.

BIOCOMPATIBILIDADE
A caracterização biológica in vivo mostra em sítios ectópicos
(músculo ou tecido subcutâneo) o padrão de resposta celular e

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em sítios ortotópicos (calvária, tíbia, fêmur ou rádio) o padrão
de reparo ósseo, em diferentes modelos animais experimentais
(camundongo, rato, cobaia, porco-da-índia, porco, coelho, cão e
ovelha). O enxerto ósseo ideal deve possuir características como
biocompatibilidade, capacidade osteocondutora, osteoindutora,
resistência e plasticidade29, porém estas propriedades não foram
reunidas, ainda, em um único material.
O osso inorgânico bovino medular é bem tolerado pelo
tecido conjuntivo de ratos, evoluindo a respostas tecidual para
a formação de fibrose, mas livre de reações adversas severas
(presença discreta de células gigantes), após 60 dias da
implantação, com desaparecimento de neutrófilos, linfócitos,
plasmócitos em período tardio, não estimulando a resposta
imunológica e sendo considerado biocompatível (Figura 3)12,28.
A associação de osso cortical inorgânico e colágeno liofilizado,
ambos de origem bovina, pode resultar em um biomaterial
biocompatível e não imunogênico.
A resposta tecidual a um biomaterial cerâmico engloba
basicamente as fases da inflamação (aguda: células
polimorfonucleares, mastócitos, macrófagos; crônica: células
gigantes multinucleadas e mastócitos) e reparo, caracterizado
por alterações vasculares (maior densidade de microvasos) e
maior taxa de proliferação.
Figura 3 - Fotomicrografias após 9 semanas de implantação
de Osseus® no tecido subcutâneo de ratos. Grânulos de
xenoenxertos (*) no tecido conjuntivo denso constituído por
discreto infiltrado inflamatório de células mononucleares
(cabeça de seta), vasos sanguíneos (seta). Aumentos de 10 (A) e
40 (B) vezes. Coloração: hematoxilina e eosina.
EVENTOS BIOLÓGICOS ALIADOS À BIOCOMPATIBILI-
DADE
Uma vez biocompatível, a resposta tecidual aos diferentes
biomateriais, pode exibir propriedades como osteocondução,
osteoindução e osteopromoção. Pioneiro, Urist em 1965,
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realizando experimentos em coelhos, observou acidentalmente
um fenômeno de indução óssea, o qual denominou-se
osteoindução. Neste processo células progenitoras multipotentes
são persuadidas a diferenciarem-se em osteoblastos capazes
de produzir osso, tornando-se evidente a diferenciação de
células-tronco mesenquimais em osteoblastos maduros na
área do defeito1. São exemplos deste processo a matriz óssea
desmineralizada16 e as proteínas morfogenéticas ósseas10.
Por sua vez, a osteocondução se refere ao crescimento ósseo
ordenado sobre a superfície do biomaterial implantado1. Alguns
autores definem osteocondução como o processo pelo qual o
material implantado serve como arcabouço para migração e a
adesão de células osteoprogenitoras e endoteliais, contribuindo
para a aposição de um novo tecido ósseo1.
Por fim, a osteopromoção refere-se ao princípio de utilizar
barreiras mecânicas que evitam a proliferação do tecido conjuntivo
adjacente em meio ao defeito ósseo, permitindo que o mesmo
seja povoado por células osteoprogenitoras24. Esta exclusão
tecidual é realizada com o uso de membranas (barreiras físicas),
que podem ser absorvíveis ou não. As membranas, rígidas ou
com reforço de titânio, são capazes de promover a formação de
quantidade significativa de novo osso e manter espaço suficiente,
sem a adição de material de preenchimento. Isso ocorre devido
à sua capacidade de “efeito tenda”, principalmente quando
fixadas com pequenos parafusos, pois o maior problema das
membranas sem reforço de titânio é a manutenção do espaço
para a neoformação óssea. Clinicamente, estes atributos
conferem uma técnica de regeneração óssea guiada (ROG), a
qual é indicada no tratamento de defeitos ósseos, para aumentar
a altura e largura da crista óssea, entre outras indicações13.
CONCLUSÃO
Especificamente no campo da Odontologia, biomateriais
podem ser aplicados como enxertos ósseos em cirurgia
regenerativas ou corretivas, em procedimentos destinados a
restaurar o tecido ósseo perdido durante a doença periodontal
ou lesões endodônticas, no preenchimento alveolar de dentes
extraídos, com o objetivo de evitar a redução do volume do
rebordo alveolar, em levantamento de assoalho do seio maxilar
entre outras utilizações.
O desenvolvimento biotecnológico, iniciado na década de 50
e notavelmente acelerado a partir dos anos 90, trouxe avanços
significativos para o emprego de biomateriais em tratamentos
envolvendo a remodelação óssea. Juntamente com estas inovações,
novos riscos terapêuticos e outras questões também surgiram
para desafiar profissionais com diferentes formações, que devem
convergir seus esforços para trabalhar questões multidisciplinares
como características químicas, físicas e comportamento biológico.
Assim, no presente momento, biomateriais estão sujeitos a normas
específicas para testes e avaliação.
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Esta interação entre diferentes segmentos da ciência é de
extrema importância para um maior benefício ao paciente,
desde que, cada biomaterial apresenta algum tipo de limitação
e especificidade. Particularmente, os fosfatos de cálcio de origem
natural têm se destacado como materiais biocompatíveis capazes
de auxiliar o tecido ósseo e minimizar ou eliminar a necessidade
de enxerto autógeno em diversos casos.
Nesta revisão foi possível reunir características acerca dos
biomateriais xenogênios, principalmente aqueles de origem
bovina. Baseado no que foi abordado, concluímos que materiais
osteosubstitutos originados de ossos de animais adequadamente
processados resultam em biomateriais biocompatíveis e
parcialmente absorvíveis, favorecendo a regeneração do defeito
ósseo. Além disso, a utilização de materiais de origem bovina
posiciona o Brasil em lugar de destaque no cenário mundial, uma
vez que detém um dos maiores rebanhos de bovinos do mundo.
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