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HIV

(Vírus da imunodeficiência humana)


Lentivírus
- Vírus que causam doenças lentas (fase aguda e estado persistente, só depois a AIDS).
- Esféricos, core cilíndrico – duplo capsídeo cilíndrico.
- RNA de filamento simples, linear e sentido positivo – genoma não traduzido,
transcrito no DNA celular. São diploides (dois RNA separados)
- Envelope glicoproteico (como todos os vírus com envelope) com grande variedade
antigênica (para o SI toda semana um vírus diferente)
- Possui uma transcriptase reversa (TR) e uma integrasse – já entra na célula com as
proteínas dele prontas, já entram agindo.
- A partícula brota pela membrana citoplasmática
- São não oncogênicos e podem ser citocinas (mata a célula)
- Infecta algumas células do sistema imune (LTh, macrófagos e células nervosas – deixa
irritado, com burro)
- Pró-vírus permanece associado à célula, integrado ao genoma (quando a célula
prolifera ele prolifera junto)
- Expressão viral ocorre em algumas células (em algumas ele só se mantém como pró-
vírus, que se ativam de vez em quando na fase crônica)
- GP120 – proteína produzida por HIV que infecta células normais e favorecem sua
morte pelo SI
- Causa doença lenta e progressiva – fase aguda (virose séria) e fase crônica (10 anos)
- Replicação geralmente é espécie-específica
- Deprime o linfócito T, dessa forma favorece o desenvolvimento de câncer.
HIV mostrando as moléculas do MHC na superfície

- 2 RNA
- 2 a 10 transcriptases reversas
- P24: capsídeo (só aparece quando o
vírus está replicando)
- P17: mantém a forma do vírus
- Envelope: parte lipídica vem da célula,
glicoproteínas (gp41 importante na fusão,
gp120 se liga ao CD4) vem do vírus.
- MHC na membrana não faz nada, só
tenta enganar o SI.
Estrutura do Vírus

HIV mostrando as moléculas do MHC na superfície


Envelope de origem celular
Proteína gp41 (proteína transmembrânica)
Proteína gp120 (proteína de superfície)
Proteína de matriz p17 (forra o vírus por dentro)
Núcleo capsídeo cilíndrico
Possui 2 RNAs
Transcriptase reversa (pelo menos 1 para cada genoma,
normalmente possui em torno de 8-10).
Protease
Integrase (integrar o genoma do vírus ao genoma da
célula).
Vpr (modular a resposta)
RNAt (iniciador) - inicia a síntese proteica.
P24 (CA - proteína de capsídeo) – quando essa proteína
está em grande quantidade no sangue, isso significa que o
vírus está replicando.

Genes do HIV

LTR – sítio de ligação para fatores de


transcrição (que ativa o LT para produzir
IL) do hospedeiro – quando ativa o LT
infectado ele ao invés de produzir IL
produz o vírus
Gag: proteínas de core e matriz, proteína
de grupo –, codificam p24 (capsídeo) e
p17 (determina o grupo do vírus)
Pol: codifica enzimas (transcriptase
reversa, integrase, protease,
ribonuclease)
Env: codifica envelope (adsorção e fusão
– gp41 e gp120)
Interação Vírus-Célula

- CD4 se liga ao gp120, puxa o vírus


para a superfície da célula e se
dobra.
- Gp120 toca no receptor de
quimiocinas, que se abre e facilita a
entrada do vírus na célula;
- Gp120: sem inserção na
membrana, 5 pontos de grande
glicosilação (pontos de grande
variabilidade V1, V2, V3, V4 e
V5*)
*CD4 se liga aqui onde não
há variação nenhuma
-Gp41: inserida na membrana

Entrada do HIV na célula

Mecanismo de entrada do HIV em uma célula. No modelo apresentado, alterações conformacionais


sequenciais em gp120 e em gp41 são induzidas pela ligação ao CD4;
- gp120 entra em contato com o co-receptorFigura do ciclo de evida
de quimiocina é ativada, libera a proteína gp41 que estava
dobrada em seu interior;
- gp41 se desdobra e sua parte hidrofóbica penetra na membrana da célula;
- O vírus e a célula se fundem, o vírus entra no citoplasma. O nucleocapsídeo entra e o envelope se funde com
a membrana celular;
- Quando o nucleocapsídeo entra no citoplasma, ele se desfaz liberando os 2 RNAs;
- A transcriptase vai converter os RNAs em DNA viral e destrói o RNA;
- DNA viral vai para o núcleo e se integra ao genoma da célula. O DNA pode ser ativado logo e entrar em
replicação ou pode demorar anos para ser ativado;
A célula é ativada por uma citocina (ex: Interleucina 2), o receptor de IL2 vai ativando o núcleo. Na
hora que a IL2 ativar a síntese, o vírus vai ser copiado e dar origem a uma nova progênie viral.
- Quando a célula for ativada, os DNAs vão ser transcritos em RNAs.
- Vão se formados RNAs (a partir dos RNAs copiados maiores) da progênie e mensageiros. Os mensageiros
vão dar origem as proteínas livres (dentro do capsídeo – integrase, protease e transcriptase reversa) e as
proteínas do capsídeo (p24 e p17). As proteínas do capsídeo vêm e formam o capsídeo e já trazem as enzimas
do vírus, formando-o. O RNA genômico que vai dar origem a progênie viral será carregado para dentro do
capsídeo.
- Agora esse vírus imaturo brota na célula (liberados no espaço extracelular) com a protease dentro dele. Vai
haver a auto ativação da protease. Essa protease vai clivar certas proteínas fazendo a partícula viral tomar
forma, então o vírus fica maduro, se torna um vírion (infeccioso), também vai haver formação do capsídeo.
Agora é capaz de entrar em outra célula.

Quando o ácido nucleico cai no citoplasma da célula, ele e as proteínas do capsídeo são transportados para o
núcleo usando os microtúbulos (microfilamentos). E algumas proteínas do vírus (Vpr, Vpu) vão auxiliar
nesse transporte do genoma, enquanto que a transcriptase reversa já deu origem ao DNA.
A integrase vai integrar o genoma do vírus ao genoma da célula, ele pode ficar integrado ao genoma da célula
como um pró-virus ou formar como se fosse um epissomo (as duas extremidades se juntam e formam um
epissomo).
Replicação do HIV

A transcriptase reversa alterna sua forma de transcrição, por isso os vírus variam
tanto.

A segunda imagem tem os 5 pontos de ação dos antivirais (geralmente, toma-se um coquetel com todas elas):
- na ligação do vírus com o CD4;
- a fusão do vírus;
- a transcrição do RNA viral;
- a integração dos DNAs do vírus com o da célula;
- a ação da protease que torna o vírus infectante.

Papel da protease viral (tornar o vírus infeccioso)


Efeitos da clivagem por protease

Env Protease celular (clivagem do polipeptídio)


Polipeptídeos componentes do envelope viral
GAG Protease viral (clivagem do polipeptídeo)
Poliproteínas estruturais
GAG-POL Protease viral (clivagem do polipeptídeo)
Poliproteínas estruturais e enzimas virais estruturais e
enzimas virais estruturais (transcriptase reversa, integrina e
protease)
Progressão da infecção por HIV
A progressão da infecção pelo HIV se relaciona com a disseminação do
vírus a partir do local da infecção inicial para tecidos linfoides por todo o
corpo (em 4 ou 11 dias o vírus já chegou no linfonodo, onde vai proliferar
e destruí-lo). A resposta imune do hospedeiro controla temporariamente
a infecção aguda (sintomas: cefaleia, febre, linfedemotia e
esplenomegalia), mas não evita o estabelecimento da infecção crônica
das células do tecido linfoide. O estímulo das citocinas induzido por
outros microrganismos acentuam a produção do HIV e a progressão para
a AIDS.

Em uma mucosa qualquer, o vírus encontra um


linfócito T CD4. Já pode encontrar o linfócito T na porta de
entrada (mucosa) ou então pode ser carreado pelas células
dendríticas. Normalmente, quando uma célula dendrítica
encontra um antígeno lá fora, ela captura esse antígeno,
ingere, digere e leva ao linfonodo. Só que o HIV se liga a
célula dendrítica de uma forma que ela não consegue ingeri-
lo, apenas serve como um transportador. Ela carrega esse
vírus para o linfonodo e baço, onde o vírus encontrará com
muita facilidade células T CD4 e são nesses órgãos onde
ocorre a resposta imunológica. Tem muitas células que não
foram ativadas, então o vírus entra nelas e prolifera dentro
delas. Depois ele sai pelos vasos linfáticos, caem na
circulação, se propagando pelo corpo e aí já estão sendo
formados anticorpos.
As células T CD8, linfócito responsável por matar
células parasitadas, começam a matar as células T auxiliares
que estão parasitadas, sendo que ele é ativado pelo próprio
linfócito T auxiliar. Nessa fase o vírus entra em controle
parcial da infecção, mas o vírus continua replicando e às
vezes uma partícula viral é ativada, o vírus vai proliferar e
estabelece uma infecção. Mas o infectado fica cerca de 10
anos sem apresentar nenhum sintoma clínico que indique
que ele é portador do HIV e de uma hora para outra pode ter
uma infecção oportunista em que uma bactéria, um fungo,
um protozoário vai ativar uma célula que está com o vírus
dentro (pró-vírus) que vai replicar e não vai mais ter
condição de ser controlado. Os órgãos linfoides que foram
Obs: geralmente uma pessoa com AIDS tem fibroses, tecido gorduroso dentro do linfonodo e do baço.
• Ocorre a infecção primária das células de sangue e mucosa;
Infecção das mucosas e viremias (04-11 dias);
• Infecção estabelecida nos tecidos linfoides;
Ciclo viral 2,6 dias (+/- 3dias) para o vírus entrar na célula e sair uma progênie viral;
• Síndrome aguda do HIV, disseminação da infecção para todo o corpo;
50 a 75% dos pacientes – cefaleia, febre, fadiga, dor de garganta, linfadenopatia e esplenomegalia;
Passam-se muitos anos, enquanto as células T auxiliares vão sendo mortas, enquanto essa doença (em adulto
normal) permanece em torno de 10 anos, o sistema imune vai se esgotando (pois durante todos esses anos o
sistema manda células de defesa que vão sendo destruídas, a resposta imunológica causa a queda no número
de linfócitos TCD4).
• Existe uma proliferação viral intensa no início da doença (linha amarela) e depois essa proliferação
cai (12 semanas) e depois ela se mantém constante (+/- 10 anos) e quando começam a aparecer os sintomas
clínicos, tem-se a AIDS e a MORTE. Então o indivíduo só tem a AIDS a partir do momento em que as
doenças oportunistas começam a aparecer;
• As células TCD4 (linha azul): no início uma pessoa normal tem em torno de 1000-1200 na circulação.
Após a contaminação com o HIV, morrem muitas dessas células decaindo pela metade o número de
linfócitos CD4. Normalmente seu sistema imune consegue controlar, ocorrendo uma melhora na quantidade
de CD4, mas nunca mais voltara ao nível encontrado em uma pessoa normal. Durante a latência clínica (+/-
10anos) o número de células CD4 vai caindo aos poucos e ao chegar ao nível de em torno de 200, fica difícil
de controlar, então qualquer infecção é oportunista;

Viremia plasmática, contagem de LT CD4 e estágios clínicos da doença

A Viremia plasmática, contagem de células T CD4+ • marrom- o organismo detecta a p24 enquanto
no sangue e estágios clínicos da doença. Cerca de 12 o vírus está proliferando (proteína que forma o
semanas após a infecção, a concentração de vírus no capsídeo) depois que começa a cair a quantidade de
sangue (viremia plasmática) é reduzida para níveis p24 o vírus deixou de replicar;
muito baixos (detectável apenas por ensaios
• Azul- linfócito T citolíticos ( CTLs), é
sensíveis de reação em cadeia da polimerase da
encontrado no início. Normalmente 75% são
transcriptase reversa) e assim permanecem por
linfócitos T auxiliares e 25% linfócitos T citolíticos.
muitos anos. Contudo, a contagem de células T
Quando a quantidade de linfócitos T auxiliares
CD4+ continua a declinar durante este período de
começa a se comparar a de linfócitos T citolíticos,
latência clínica porque há replicação viral ativa e
significa que o infectado não está bem ( auxiliar que
infecção de células T nos linfonodos. Quando a
diminui). Então deve-se sempre acompanhar essas
contagem de células T CD4+ está abaixo de um
duas células no laboratório. Ele aumenta no começo
determinado nível crítico (cerca de 200/mm3), o
da doença( pois mata células parasitadas) ( durante
risco de infecção e outras características clínicas da
12 semanas) e depois começa a cair;
AIDS é alto. B, Resposta imune a infecção pelo
HIV. A resposta de CTLs contra o HIV é detectável • Amarela- o anticorpo envelope ( GP120 e
em 2 ou 3 semanas após a infecção inicial e atinge GP41) , não são anticorpos que neutralizam o vírus e
seu pico entre 9 e 12 semanas. Uma expansão demoram muito a aparecer. Ao encontrar esse
expressiva de células T CD8+ específicas para o anticorpo em enzames, só indicam que a pessoa é
vírus ocorre durante este período e até 10% dos portadora do HIV, não diz em qual fase o infectado
CTLs do paciente podem ser específicos para o HIV se emcontra;
em 12 semanas. O pico da resposta imune humoral
ao HIV ocorre aproximadamente 12 semanas após a • Verde limão- anti-p24, quando a p24 começa
infecção inicial. a cair o anti-p24 começa a subir e vice-versa. Esses
anticorpos só aparecem cerca de 6 semanas depois
que o vírus já penetrou;
Obs: JANELA IMUNOLÓGICA: fase em que o vírus não pode ser detectado. No caso
do anti-p24 é encontrado durante 6 semanas, esse período seria o de janela imunológica.
Por isso, os exames precisam ser repetidos de tempos em tempos.
Fatores que contribuem com a depressão da Imunidade Celular
(hipersensibilidade tardia)

- Lise direta do LT cd4 mediada pelo vírus;


- Formação de sincício de ltcd4 (associada o cxcr4-
receptor de quimiocina). A célula torna-se grande e
cheia de núcleos e deixa de funcionar bem, passa a ter
vida curta;
- Liberação de gp120 e ligação com a cd4 de células
normais e associação a anticorpos anti-cd4 ( que leva a
fagocitose, morte e destruição das células normais;
- Favorecimento da imunidade humoral-
hipergamaglobulinemia (tem uma grande quantidade da
gamaglobulina, mas são anticorpos que não estarão
impedindo o vírus);
- Quando a célula t morre, libera uma grande quantidade
de citosinas (que vão desorganizando o organismo),
fatores pró-apoptóticos;

Fatores que contribuem para variabilidade genética do HIV


- Erro na transcrição reversa- ela erra muito, pois começa a transcrever um RNA e
depois abandona para transcrever outro, mais na frente volta para um que já tinha sido
abandonado;
- Elevada frequência de recombinação;
- Grande quantidade de vírus produzidos por infecção (109- 1010 por dia );
- Grande número de indivíduos infectados;
- Taxa de mutação elevada- cerca de 6% em um indivíduo quasispecies e 50% em
regiões diferentes;
Grupos de hiv-1 baseado nos genes gag e env (são proteínas virais)
São divisões em subtipos das formas de HIV encontradas até hoje.
MAJOR – M
 95% dos isolados
 O subtipos ou classes
 Divergem 30% no gene env
OUTLIER – O

 Apenas um subtipo 5%- na África central

Nem m e nem o  n – só ocorre em camarões


Formas recombinantes circulantes- crfs (quando a pessoa é infectada por formas
diferentes do vírus hiv)
Vírus híbridos/recombinantes- crfs (32)
EXEMPLOS: CRF A/B
TIPOS: CRF A/G/H/K
 Acredita-se que haja uma superinfecção.

Epidemiologia subtipos
 No brasil são encontrados: b,c,f, crf b/f, além de :crf28_bf / crf29_bf.

Existem várias formas recombinantes do vírus no brasil.


Disfunções neurológicas associadas ao HIV (encontra-se RNA e DNA virais
no SNC e SNP)

 Ocorre em 40% a 90% dos pacientes adultos


- Mielopatias, encefalites, meningites e neuropatias periféricas.
 Complexo de Demência por AIDS em adultos (25% a 65%)
- Deficiência de memória, apatia, dificuldade de concentração,
deficiência motora, mudança de comportamento.
 Pediátrico ocorre em 12% das crianças
- Deficiência de atenção, retardo do desenvolvimento, agressividade.

Diagnóstico Laboratorial

1. Isolamento do vírus;
2. Determinação sorológica de anticorpos antivirais de 1 a 6 meses, no sangue e
secreções orais;
3. Quantificação de ácido nucleico no sangue – DNA ou RNA;
4. Relação CD4/CD8 – normal: 75% LTCD4+ e 25%LTCD8+, se essa relação está
mudando significa que o número de LTCD4+ está diminuindo.

Drogas antivirais

1. Inibidoras de Transcriptase reversa (nucleotídeos/ não nucleotídeos).


2. Inibidores da Protease do HIV (essencial para a produção de vírus e é específica
para o vírus)
3. Inibidores da fusão do vírus com a célula (recente)
Quando se começa o tratamento com HIV, suponhamos que você tenha 200.000
partículas de HIV no seu sangue. Com um dia de tratamento você mata os HIV que
tinham no seu CD4+, a carga viral cai para 10.000. Na segunda semana você
começa a matar os HIV que estão dentro do macrófago. Daqui para baixo, o
aparelho não detecta mais a carga viral.

A pessoa portadora do HIV deve ser alertada de que:

1. Quase todas as pessoas infectadas serão infectadas por toda a vida.


2. Indivíduos assintomáticos podem transmitir o vírus, e devem ser seguidos por
equipe de saúde.
3. Devem se abster de doas sangue, sêmen e órgãos.
4. Escovas de dentes, barbeadores, alicate de unha podem transmitir a doença.
5. Devem informar ao dentista e ao parceiro sexual que é portador.
6. Se for profissional da área da saúde deve ter muito cuidado em procedimentos
invasivos para não contaminar o paciente.
7. Mulheres soropositivas devem considerar a possibilidade de não engravidar.
8. Homens soropositivos devem se submeter a prática de fecundação assistida ou
considerar a possibilidade de evitar filhos.

Medidas de controle da AIDS

1. Testar o sangue de todos os doadores de sangue e órgãos (presença de


anticorpos)
2. Manchas de sangue provenientes de acidentes devem ser lavadas com água
sanitária
3. Pinções na pele como: acupuntura e tatuagens devem ser feitas com agulhas
esterilizadas
4. Instrumentos cirúrgicos de toda a natureza devem ser esterilizados após
utilização por cada paciente
5. Equipamentos de plástico devem ser descartados
6. Testes de anticorpos para o HIV devem ser garantidos (pelos serviços de saúde)
7. Qualquer relação sexual entre pessoas de praticada com segurança (uso de
preservativos sexuais – lembrando que não protege completamente contra o
HPV)
8. Mães soropositivas devem ser medicadas antes e durante o parto e não usar seu
leite para amamentar a criança