Alterações neuropsicológicas resultantes do uso de anticonvulsivantes

em pacientes com epilepsia

Abstract

The objective of this study was to find correlations for the continuous use of
anticonvulsants and their impact on neuropsychological subjects who use. We
performed a literature review related to the theme found in the main electronic
database as SciELO, LILACS, and PubMed, with the following keywords:
anticonvulsant and cognition, cognitive deficit and anticonvulsants. In addition to the
symptoms and difficulties inherent to epilepsy, found data that make it possible to affirm
the impact the anticonvulsants to cognition, especially with regard to drugs 1st and 2nd
generation, as well as the association of these drugs as in mono-and polytherapy. We
conclude the study with sufficient data to demonstrate a strong association of cognitive
impairment associated with the continued use of anticonvulsants.

Resumo

O objetivo deste estudo foi encontrar correlações referentes ao uso contínuo de

anticonvulsivantes e seus impactos neuropsicológicos nos sujeitos que os utilizam. Foi
realizada uma revisão bibliográfica de artigos relacionados ao tema encontrados nas
principais base de dados eletrônicas como o Scielo, LILACS, e PubMed, com as
seguintes palavras chaves: anticonvulsivantes e cognição; déficit cognitivo e
anticonvulsivantes. Além da sintomatologia e dificuldades inerentes à própria epilepsia,
encontramos dados que possibilitam afirmar o impacto doas anticonvulsivantes à
cognição, principalmente no que diz respeito a medicamentos de 1ª e 2ª geração, bem
como na associação desses fármacos como na mono e politerapia. Concluímos o
estudos com dados suficientes para demonstrar grande associação de déficit cognitivo
associado ao uso contínuo de anticonvulsivantes.

O presente estudo teve como proposta, identificar e descrever os principais

déficits cognitivos encontrados em pacientes portadores de epilepsia que se encontra em
uso de fármacos anticonvulsivantes. Desde sua descoberta e utilização, os fármacos
anticonvulsivantes vêm sendo alvo de pesquisas não só relacionada à sua eficácia
terapêutica, mas também, seus efeitos adversos e colaterais, principalmente no campo
da neurocognição e desenvolvimento cognitivo.

Entende-se por cognição, um processo através do qual somos capazes de atribuir

significados à realidade em que nos encontramos. Realizamos isto por meio do auxílio
de funções como: a atenção, a consciência, a percepção, a memória, a imaginação, a
linguagem, a solução de problemas, a criatividade, a tomada de decisões, o raciocínio,
as mudanças na cognição em termos de desenvolvimento que ocorrem durante a vida, a
inteligência humana e vários outros aspectos do pensamento humano (STERNBERG,
2008).

Percebemos atualmente, grandes avanços na área da epileptologia, desde exames

de neuroimagem a medicamentos que auxiliam no controle das crises, oferecendo aos
pacientes acometidos, melhoria em sua qualidade de vida. No entanto, pelo fato de sua
etiologia basear-se apenas em hipóteses (ainda não foi possível estabelecer uma única
causa para o surgimento das crises), muitas limitações ainda são encontradas. Fármacos
em geral, principalmente os que possuem ação no Sistema Nervos Central (SNC), agem
e interagem modificando, potencializando ou inibindo outros sistemas de
neurotransmissores, provocando assim, alterações na fisiologia e morfologia cerebral,
refletindo então, nas funções cognitivas e comportamento. Outro fator de extrema
importância que vale apena ser mencionado é o fato de que em algumas situações, é
necessário a utilização de dois ou mais anticonvulsivantes simultaneamente, onde a
interação entre duas substancias, hipoteticamente poderiam ocasionar um número maior
de efeitos adversos.

Epilepsia

Para que possamos entender a natureza complexa da epilepsia, faz-se necessário

um breve histórico desta patologia que atinge cerca de 50 milhões de pessoas no mundo,
40 milhões delas em países em desenvolvimento independentemente de raças,
condições socioeconômicas, regiões geográficas, encontrando-se uma ligeira
prevalência em homens (GALLUCCI e NETO; MARCHETTI, 2005). Configurando
então, como uma das principais e mais graves patologias cerebrais.

A palavra epilepsia deriva do verbo grego ëpilamvanein (ataque, convulsão),

refere-se a um tipo de disfunção neurológica caracterizada por alterações
comportamentais súbitas ("crises epilépticas") decorrentes da atividade elétrica cerebral
anormal, excessiva e transitória. Acomete normalmente uma ou mais áreas do córtex
cerebral, de etiologia multifatorial, envolvendo principalmente questões
neurobiológicas. (ENGEL, 2006; MARANHAO, GOMES e CARVALHO, 2011)
 O local de descarga bem como sua extensão são fatores fortemente relacionados
à sintomatologia clínica apresentada, uma vez que cada região é responsável por um
conjunto de funções, ao serem modificadas, interferem profundamente em sua
fisiomorfologia causando alterações em suas expressões. Estas descargas elétricas
anormais podem ser visualmente detectadas através do exame elentroencefalográfico
(EEG) durante uma crise (ENGEL, 2006; GITAI, 2008).

Alguns tipos de epilepsia podem ser vistos como benignas por só expressarem as
convulsões enquanto sintomatologia prevalente, no entanto, ao serem comparados com
a população em geral, pacientes com epilepsia demonstram uma taxa de mortalidade
maior. As causas desta elevação estão constantemente associadas a sintomatologia,
condições resultantes das crises como traumas, pneumonia aspirativa e comorbidades
(NASHEF, RYVLIN, 2009; NEI, HAYS 2010).

Engel (2006) destaca que cerca de 70 a 75% das crises são tratáveis
farmacologicamente, os sintomas variam desde a perda da consciência por poucos
segundos até crises generalizadas prolongadas.

Apesar de que em alguns casos o sujeito permaneça assintomático durante

espaçados períodos de tempo, Gitai (2008), aponta que os impactos gerados no
comportamento e cognição permanecem ocorrendo de forma contínua. Alguns autores
como Goldesohn (1997), destacam que os tipos de comprometimentos mais comuns na
epilepsia estão relacionados à desaceleração no processamento de informações e tempo
de reação, déficits de memória e dificuldades de atenção / concentração, bem como
disfunção cortical específica.

Enquanto tipos de epilepsias, as mesmas podem se apresentar de formas

primárias ou idiopáticas e secundárias ou sintomáticas. Quando primárias, sua causa não
pode ser identificada, ocorrendo cerca de 60% das situações, uma vez que inúmeros
fatores podem comprometer os neurônios bem com suas formas de comunicação. Já na
forma secundária, como o próprio nome sugere, a epilepsia é apenas o sintoma pelo qual
a doença subjacente se manifestou, em alguns casos, encontramos a síndrome de
Rasmussen, traumatismos crânio encefálicos, interrupção do fluxo sanguíneo devido a
acidentes vasculares cerebrais ou problemas cardiovasculares, traumatismos pré ou
perinatais, tumores ou doenças infecciosas. As crises também podem ser classificadas
em parciais (focais) quando são resultantes do acometimento de uma área cerebral
específica ou generalizadas, isto é, resultantes das disfunções de ambos hemisférios
cerebrais (LU e WANG, 2009).

Os déficits cognitivos apresentados por pacientes epilépticos são decorrentes da

combinação de vários fatores, os mais estudados são: extensão e ao local de possíveis
comprometimentos das estruturas cerebrais, ao grau de disfunção fisiológica, à
frequência e severidade das crises, idade de início neurotoxicidade das drogas
anticonvulsivantes etc. (URE, 2004; GITAI, 2008). A politerapia, altas doses e
concentração dos níveis séricos podem aumentar a probabilidade.

Os anticonvulsivantes, no geral são muito eficazes no controle das convulsões,

no entanto, seus efeitos adversos e colaterais são fortemente relatados pelos pacientes,
impedindo algumas vezes, a adesão ao tratamento, muito desses, não acometem apenas
a esfera física, mas cognitivas e comportamentais. Devido a este fator, é interessante a
escolha de um anticonvulsivante que apresente uma grande eficácia no controle das
convulsões com o menor número de efeitos indesejáveis possíveis, visto que sem este
auxílio no controle das mesmas, o paciente pode adquirir traumas e sequelas
provenientes das convulsões (ENGEL, 2006; MARANHÃO, GOMES e CARVALHO
2011).

Anteriormente acreditava-se que a interação de vários fármacos

anticonvulsivantes ocasionaria um controle mais efetivo nas convulsões favorecendo
melhores resultados, no entanto, ao longo de décadas de estudos e evidências empíricas,
foi verificado que a politerapia é mais desaconselhável do que aconselhável, uma vez
que esta modalidade favorece o acúmulo de efeitos colaterais devido a neurotoxicidade
e também por conta das mudanças fisiológicas resultantes da excitação de vários sítios
cerebrais (ALFRADIQUE e VASCONCELOS 2007).

A escolha da medicação adequada é realizada de acordo com o tipo de crise

exibida pelo paciente. Alguns fármacos são mais indicados em crises parciais (simples,
complexas, com generalização secundária), enquanto outros, em crises generalizadas
(ausência, tônico-clônicas, tônicas, atônicas mioclônicas). O tratamento deve focar-se
não apenas na melhora do controle das crises, mas também visar possibilitar melhoria
na qualidade de vida e reintegração social do paciente acometido.( GOLDESOHN,
1997; ENGEL, 2006 ; GITAI, 2008).

Anticonvulsivantes

Anticonvulsivantes ou drogas antiepilépticas são fármacos que tem como

propriedades principais, mecanismos de ação que elevam a atividade sináptica
inibitória, diminuição da atividade sináptica excitatória e controle da excitabilidade da
membrana neuronal e da permeabilidade iônica, deprimindo o sistema nervoso central
de forma seletiva. Muitos teóricos relacionam esses mecanismos como causas preditivas
dos déficits cognitivos apresentados pelos pacientes (GOODMAN & GILMAN, 2005;
DELUCIA e RMO, 2007).

Estatísticas demonstram que cerca de 10% da população exibem apenas um

único episódio convulsivo ao longo da vida, o que não necessariamente dependeria de
intervenções medicamentosas, a não ser que ocorra uma segunda crise e o diagnóstico
seja então corroborado com o auxílio de técnicas diagnóstico, o tratamento
medicamentoso é iniciado. Em muitos casos, pacientes com epilepsia precisam tomar
vários tipos de anticonvulsivantes por conta da sintomatologia e gravidade apresentada,
durante vários anos, muitas vezes, por toda a vida. Devido a isto, é fundamental a
atenção constante aos efeitos que se seguem ao uso do medicamento, evitando o
máximo possível o acúmulo de efeitos colaterais. (MARANHÃO e GOMES, 2011)

Para auxiliar a compreensão dos principais efeitos e impactos das medicações

anticonvulsivantes, apresentaremos e discutiremos os principais mecanismos de ação
das mais utilizadas atualmente, uma vez que a prescrição adequada dos fármacos
anticonvulsivante demanda o conhecimento da farmacocinética da droga, uma vez que
nenhum fármaco é considerado isento de risco.

Benzodiazepínicos: Normalmente, o clonazepam é utilizado em associação a

outros fármacos. Delucia e Rmo (2007) relatam que o mesmo é um fármaco de escolha
principalmente em crises de ausência e mioclonias. Já o diazepam, é muito utilizado no
tratamento emergencial do estado de mal epiléptico. Para a obtenção de um ação mais
rápida, recomenda-se o uso por via intravenosa (ORTINSK, 2003)
 Cabarmazepina: Anticonvulsivante de primeira escolha principalmente em crises
parciais e generalizadas tônico-clônicas secundárias a uma descarga focal. Sua eficácia
terapêutica é superior a Fenitoína e seus efeitos colaterais, inferiores aos do
Fenobarbital. Normalmente utilizado de forma monoterapêutica, em casos onde a
eficácia não seja atendida, a mesma pode ser utilizada em conjunto o ácido valpróico,
com o qual apresenta grande sinergia. (ORTINSK, 2003; DELUCIA e RMO, 2007;
MARANHAO, GOMES, e CARVALHO, 2011)

Fenitoína: Bastante efetiva no tratamento das epilepsias parciais e generalizadas,

no entanto, faz-se necessário o acompanhamento para monitoração das concentrações
plasmáticas e possíveis toxicidade. Age bloqueando os canais de cálcio, limitando os
disparos repetitivos de potenciais de ação, inibindo então a propagação da descarga
(ORTINSK, 2003; DELUCIA e RMO, 2007; MARANHAO, GOMES, e CARVALHO,
2011)

Fenobarbital: Barbitúrico de longa duração, muito efetivo no tratamento de

todos os tipos de epilepsias, excetuando as crises de ausências, o fenobarbital possui
baixos custos, no entanto, massivos efeitos negativos sobre a cognição e o
comportamento. Devido a este fator, o mesmo só é indicado em casos refratários de
crises tônico-clônicas generalizada e em casos onde a sedação é desejada. Seu principal
mecanismo de ação é a potencialização da inibição sináptica através de ação no receptor
GABA A, prolongando então, o tempo de abertura do canal de cloreto (ORTINSK,
2003; MARANHAO, GOMES, e CARVALHO, 2011).

Gabapentina: Atuando inibindo os canais de cálcio e aumentando a produção do

GABA, a Gabapentina vem sendo bastante prescrita no tratamento da epilepsia parcial e
na crise parcial generalizada (ORTINSK, 2003; DELUCIA e RMO, 2007).

Lamotrigina: possuindo uma grande eficácia terapêutica, a Lamotrigina inibe a

liberação do glutamato, bloqueando os canais de sódio e potássio, se mostrando muito
útil no controle das crises de ausência. Mostra-se bastante efetiva quando utilizada
monoterapêuticamente ou em combinação em pacientes adultos que apresentam
epilepsia generalizada ou parcial (MARANHAO, GOMES, e CARVALHO, 2011).

Primidona: Assim como o fenobarbital, a Primidona possui efeitos

anticonvulsivantes seletivos principalmente no grande mal. É metabolizada em
fenobarbital e em outro metabólito ativo - a feniletilmalonamida. Atualmente há muitos
poucos estudos publicados acerca da primidona (MARANHAO, GOMES, e
CARVALHO, 2011).

Topiramato: Bastante semelhante a fenitoína, apresentando efeitos colaterais

mínimos, o Topiramato age bloqueando dos canais de sódio, potencializando a ação do
GABA e bloqueando os receptores de glutamato. Este fármaco recente é indicado na
terapia adicional em casos refratários de epilepsia (BAETA, 2002).

Valproato: Também conhecido como ácido valpróico, sua eficácia é muito

semelhante a carbamazepina e fenitoína, indicado para todos os tipos de crise, incluindo
ausência, atingindo o índice de 80% de controle. Assim como o topiramato, o valproato
atua inibindo o canal de sódio; acredita-se que possivelmente haja o aumento da
quantidade de GABA (inibindo a degradação e aumentando a quantidade na fenda
sináptica – inibe GABA transaminase). (MORALES, 2008; MARANHAO, GOMES, e
CARVALHO, 2011).

Epilepsia e disfunções neuropsicológicas

Umas das dificuldades mais presentes na epilepsia são as de aprendizagens.

Engel (2006) sugere que a gravidade da dificuldade está proporcionalmente relacionada
a frequências das crises e área e grau da extensão da lesão. A neuropsicologia é uma
área que vem estudando extensivamente os danos relacionados às disfunções cerebrais e
a expressão comportamental, bem como a identificação, elaboração de projetos
terapêuticos e de intervenção com o objetivo de melhorar a qualidade de vida e
funcionalidade social dos pacientes (MORALES, 2007; QUESADA 2007)

Os déficits podem ser identificados quando os pacientes são submetidos

avaliações neuropsicológicas e comparados a sujeitos controles Os déficits mais
encontrados, dependendo do tipo de crise, uma vez que o tipo, localização e severidade
são fatores predisponentes a expressões cognitivas e comportamentais diferentes. Os
sujeitos, geralmente mostram comprometimento na linguagem, inteligência, capacidade
visuoespacial, atenção, memória, funções perceptivas e funções executivas, além de
dificuldades nas esferas afetivas. (MOTAMEDI e MEADOR, 2003; ORTINSK ,2003;
MOOG, 2009;)
 Os declínios cognitivos mais frequentes encontrados nesta população foram
relativos à capacidade de nomeação, compreensão na linguagem falada e escrita,
capacidade visuoespacial, visuoconstrutiva, as funções executivas também
apresentavam alterações, sobretudo em tarefas que envolviam estratégia, principalmente
em pacientes com focos epilépticos localizados no lobo frontal. Em pacientes cujas
crises encontram-se controladas, os déficits são mais brandos. Já em pacientes mais
cronificados, observa-se um índice mais baixo na inteligência, atenção e memória, uma
vez que geralmente, apresentam outras comorbidades neurológicas (ORTINSK, 2003;
MOOG, 2009).

Déficits cognitivos associados ao uso de anticonvulsivante

Estudos realizados em sujeitos saudáveis que faziam uso de anticonvulsivantes

como: ácido valpróico, fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepínicos e fenitoína
destacaram que grande parte dos déficits foi encontrada nos sujeitos que faziam uso de
fenobarbital e benzodiazepínicos em cerca de 30% contra 15% nas outras substâncias
citadas, mostrando grandes impactos negativos nas atividades da vida cotidiana,
evocação e fixação de memórias. As informações foram corroboradas por estudos de
neuroimagem, mais precisamente ressonância magnética (MOTAMEDI e MEADOR,
2003 ;MOOG, 2009).

Outros déficits encontrados em sujeitos que faziam uso do fenobarbital, estavam

associados à velocidade de processamento, nível de vigilância, atenção, concentração e
memória, hiperatividade e irritabilidade já nas primeiras semanas de uso
independentemente da dose, em relação aos que utilizavam a carbamazepina e fenitoína,
os déficits foram variáveis, não apresentando diferenças significativas estatisticamente.
(MOTAMEDI e MEADOR, 2003; MOOG, 2009).

No que diz respeito às drogas mais recentes como o Topiramato por exemplo, os
impactos cognitivos estavam correlacionados às doses administradas, onde uma melhora
gradual foi significativa diante da redução da administração do fármaco (BAETA, 2002;
FRENCH, 2004)

Pesquisas relativas ao uso da Lamotrigina, apontaram leves comprometimentos

cognitivos, limitados mais a alterações na concentração e atenção, o mesmo foi
verificado em pacientes em uso da Gabapentina (MOOG, 2009).
 Quando os pacientes foram submetidos à retestagem, pacientes com crises
controladas e sem medicações há um bom tempo, demostraram melhoras significativas
em suas capacidades cognitivas, demonstrando então que o uso dos anticonvulsivantes
interferia na capacidade de processamento e retenção de informações. Foi verificado
também que sujeitos saudáveis têm mostrado efeitos adversos semelhantes aos pacientes
com mono ou politerapia, os efeitos colaterais foram moderados bem como o
comprometimento da capacidade cognitiva, porém, de grande significado clínico
(BAETA, 2002; MOTAMEDI e MEADOR, 2003; FRENCH, 2004; MOOG, 2009).

Conclusão

O comprometimento cognitivo em pacientes com epilepsia está relacionado a

mecanismos fisiopatológicos, ataques prolongados, duração da patologia, idade de
início, gravidade, extensão da lesão, entre outros. Associado a este fenômeno, a
administração de anticonvulsivantes interfere e impactam negativamente as esferas
cognitivas e comportamentais dos sujeitos em uso das mesmas.

Concluímos através deste estudo que a politerapia mostrou-se bem mais

comprometedora frente à monoterapia. Embora nenhum fármaco tenha ficado isento de
riscos e efeitos, mesmo nas substancias que aparentemente apontavam discreto
comprometimento, foi verificado que com o uso contínuo há a tolerabilidade que pode
contribuir para o aumento das dificuldades apresentadas.

Para conclusões definitivas, é necessária a realização de estudos rigorosamente

controlados que sejam capazes de analisar os pacientes em relação ao tipo de uso, dose,
idade, gravidade, duração do tratamento, bem como a sua modalidade: politerapia e
monoterapia, para que seja possível então, afirmar com clareza dados mais concretos.

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