RESUMO PATOLOGIA

 Os quatro aspectos de um processo de doença que formam o cerne da patologia são:

sua causa (etiologia), os mecanismos bioquímicos e moleculares do seu
desenvolvimento (patogenia ou patogênese), as alterações estruturais provocadas nas
células e órgãos do corpo (alterações morfológicas) e as consequências funcionais
dessas alterações (manifestações clínicas).
 As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis às alterações
fisiológicas (p. ex., gestação) ou a alguns estímulos patológicos. A resposta adaptativa
pode consistir em um aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da sua atividade
funcional, um aumento do número de células (hiperplasia), uma diminuição do
tamanho e da atividade metabólica das células (atrofia) ou uma mudança do fenótipo
das células (metaplasia). Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar ao seu
estado original sem ter sofrido qualquer consequência danosa.
 Se os limites das respostas adaptativas forem excedidos ou se as células forem
expostas a agentes ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem
comprometidas por mutações que afetem constituintes celulares essenciais, ocorre
uma sequência de eventos denominada lesão celular. A lesão celular é reversível até
certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a
célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular.
 Existem duas vias principais de morte celular, a necrose e a apoptose.

Adaptações celulares:

Adaptações são alterações reversíveis no tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou

funções das células, em resposta a modificações em seu meio ambiente. Quando as
modificações ou o estresse é eliminado, a célula pode voltar ao normal, porém, se os limites de
adaptação forem ultrapassados, isso levará à lesão celular a qual, se for persistente, pode levar
à morte celular.

 Hipertrofia: Aumento das funções celulares com aumento volumétrico das células e
dos órgãos atingidos. Pode ter causas fisiológicas ou patológicas.
Resultado do ↑ da produção de proteínas celulares
O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores.

Mecanismo da hipertrofia em três etapas:

Primeiro há ações integradas de sensores mecânicos (que são iniciadas por aumento da carga
de trabalho), fatores de crescimento e agentes vasoativos.

Esses sinais originários da membrana celular ativam uma rede complexa de vias de transdução
de sinal. Essas vias de sinalização ativam um conjunto de fatores de transcrição. Esses fatores
de transcrição trabalham coordenadamente para aumentar a síntese das proteínas
musculares que são responsáveis pela hipertrofia. Ou seja, esses fatores aumento da síntese
de proteínas contrateis, aumento na produção de fatores de crescimento e indução de genes
embrionários/fetais.
  Hiperplasia: aumento do número de células de um órgão ou parte dele por aumento
da taxa de replicação celular.

Hiperplasia Fisiológica: devido à ação de hormônios ou fatores do crescimento ocorre em

várias circunstâncias - quando há necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos
hormônio sensíveis, quando há necessidade de aumento compensatório após lesão ou
ressecção Ex: Compressão provocada por sapatos mal ajustados provoca hiperplasia no pé.

Hiperplasia Patológica: a maioria das formas de hiperplasia patológica é causada pela ação
excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento sobre suas células-alvo. A
hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia anormal induzida por hormônio, além
dela, podemos citar a que ocorre de infecções virais, como o HPV.

Mecanismos da Hiperplasia:

A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de

crescimento, e em alguns casos, o aumento ocorre pelo surgimento de novas células a partir
de células-tronco teciduais. Por exemplo, após hepatectomia parcial, são produzidos no fígado
fatores de crescimento que se ligam a receptores nas células remanescentes e ativam vias de
sinalização que estimulam a proliferação celular.

 Atrofia: Atrofia é definida como a redução do tamanho de um órgão ou tecido que

resulta da diminuição do tamanho e do número de células.
Pode ser fisiológica (como diminuição do tamanho do útero pós-parto) ou patológica.

Causas patológicas:

1. Redução da demanda funcional. Ex: Imobilização gessada, repouso prolongado no

leito.
2. Perda da inervação (atrofia por denervação – as celulas das fibras antes inervadas
atrofiam).
3. Diminuição do suprimento sanguíneo. Ex: Doenças oclusivas, idade.
4. Nutrição inadequada. Ex: desnutrição protéico-calórica profunda está associada ao uso
do músculo esquelético como fonte de energia.
5. Compressão.
6. Perda de estimulação endócrina. Ex: atrofia do epitélio vaginal na menopausa.

Mecanismos da atrofia:

Inicialmente, há uma diminuição na atividade metabólica daquela celula, podendo ser gerada
por todas as causas citadas acima. Consequentemente, há diminuição na síntese de proteínas.
Além disso, a falta de nutrientes e desuso aos quais a célula está submetida, ativa a ubiquitina,
a qual marca proteínas para serem degradadas por proteossomos, por isso usa-se o termo via
ubiquitina-proteossomo.
Vale citar ainda, que a atrofia é geralmente acompanhada pela autofagia. A autofagia é o
processo no qual as células privadas de alimento digerem seus próprios componentes na
tentativa de reduzir a demanda nutricional igualando-a ao fornecimento.

 Metaplasia: um tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo celular (mais
capaz de sobreviver ao ambiente hostil).
Exemplo: no fumante, as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos
brônquios, são, com frequência, substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. O
epitélio escamoso estratificado, mais resistente, é capaz de sobreviver sob circunstâncias nas
quais o epitélio colunar especializado, mais frágil, teria sucumbido. Entretanto, a mudança
para células escamosas metaplásicas tem um preço. Por exemplo, no trato respiratório,
embora o revestimento epitelial se torne resistente, os importantes mecanismos de proteção
contra infecções — a secreção de muco e o movimento ciliar do epitélio colunar — são
perdidos.
Além disso, as influências que predispõem à metaplasia, se persistentes, podem iniciar a
transformação maligna no epitélio metaplásico.

Mecanismo da metaplasia:

Vale lembrar que a metaplasia não é alteração no fenótipo de um tipo celular já diferenciado,
mas sim uma reprogramação em células tronco ou mesenquimais indiferenciadas que já estão
no tecido conjuntivo.
A diferenciação de células tronco é provocada por sinais gerados por citocinas, fatores de
crescimento, vitamina A e componentes da matriz extracelular presentes no ambiente celular.
Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que dirigem as células para uma via
de diferenciação específica.

Geneticamente, a metaplasia consiste em inativar os genes cuja expressão condiciona a

diferenciação do tecido que sofre metaplasia e a desrepressão dos genes que condicionam o
novo tipo de diferenciação, aquela que é desejada, necessária naquelas circunstâncias.

Lesão celular :

A lesão celular surge quando a célula é estimulada tão intensamente que não consegue mais
realizar a adaptação celular (são todos os mecanismos acima, hiperplasia, metaplasia, etc). A
lesão é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde
o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular (que pode ser por
necrose ou apoptose).

1. Lesão celular:

 Causas:

Privação de Oxigênio: a hipoxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por
reduzir a respiração celular. As causas da hipoxia incluem a redução do fluxo sanguíneo
(isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e a
redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia, por exemplo.

Agentes físicos: traumas, alteração de temperatura, radiação.

Agentes químicos: meios hiper ou hipo tônicos, arsênico, cianeto, CO.
Agentes infecciosos
Defeitos genéticos
Desequilíbrios nutricionais

Principais características da lesão celular:

  Tumefação celular: é a primeira manifestação em quase todas as formas de agressão
às células. É uma alteração morfológica que surge quando as células se tornam
incapazes de manter a homeostase hidroeletrolítica e é resultante da falência das
bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática. É reversível.

 Degeneração gordurosa: Ela é manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no

citoplasma. É observada principalmente em células envolvidas e dependentes do
metabolismo da gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas.

Principais características ultraestruturais da lesão celular:

1. Alterações da membrana plasmática, como formação de bolhas, apagamento e perda das

microvilosidades .

2. Alterações mitocondriais, que incluem tumefação e o aparecimento de pequenas

densidades amorfas.

3. Dilatação do retículo endoplasmático, com destacamento dos polissomas; figuras de mielina

intracitoplasmáticas podem estar presentes.

4. Alterações nucleares, com desagregação dos elementos granulares e fibrilares.

Necrose:

Resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula

lesada letalmente. As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e
seus conteúdos sempre são liberados no meio externo, um processo que provoca a inflamação
no tecido circundante. As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos
das próprias células.

Padrões de Necrose Tecidual

1. Necrose coagulativa: arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por um

intervalo de alguns dias. A lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas
também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise das células mortas.
2. Necrose liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na
transformação do tecido em uma massa viscosa líquida.

3. Necrose gangrenosa: em geral é aplicado a um membro, geralmente a perna, que

tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha sofrido necrose (tipicamente
necrose de coagulação), envolvendo seus diversos planos teciduais. Evolução da
necrose de coagulação, ocorre a associação do tecido morto com bactérias anaeróbias
levando a putrefação do tecido necrótico

4. Necrose caseosa: a é encontrada mais frequentemente em focos de infecção

tuberculosa. O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência
esbranquiçada da área de necrose.
5. Necrose gordurosa: ela se refere a áreas focais de destruição adiposa, resultantes da
liberação de lipases pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na cavidade
peritoneal. Isto ocorre na emergência abdominal calamitosa, conhecida como
pancreatite aguda. Os focos de necrose exibem contornos indistintos de adipócitos
necróticos, com depósitos de cálcio basófilos, circundados por uma reação
inflamatória.

6. Necrose fibrinoide: geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos
sanguíneos quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes
das artérias, eles em combinação com a fibrina que extravasa, resulta nessa aparência.

7. Necrose gomosa: observa-se na sífilis. É como se fosse uma necrose de coagulação

mas com especificidades de infecção pelo agente da sífilis.
Mecanismos de lesão celular:

Princípios que são pertinentes à maioria das lesões celulares:

 A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua
intensidade: uso breve em pequenas doses de um agente toxico leva à uma lesão
reversível, enquanto se o uso for intenso e em doses altas, pode levar à morte celular
ou à lesão celular irreversível que se encaminhará para a morte celular.
 As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da
célula agredida.
 A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em
vários componentes celulares essenciais: os componentes mais lesados geralmente
são mitocôndrias, membranas celulares, maquinaria de síntese, etc.

Os mecanismos bioquímicos que podem ser ativados por diferentes estímulos agressivos e
que contribuem para a lesão celular e a necrose:

 Depleção de ATP: A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular
por necrose. É frequentemente associada à lesão isquêmica e química (tóxica).
Lembrando que a produção de ATP pode ser de duas formas – via glicolítica ou via de
fosforilação oxidativa.
E quais são as causas da depleção de ATP? Redução do fornecimento de oxigênio e
nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas (p. ex.,
cianeto).

E quais as consequências da diminuição de atp?

1. A bomba de sódio e
potássio que depende
desse atp, possui sua
atividade reduzida. Logo,
o sódio começa a entrar
na célula e acumular-se e
o potássio a sair. Uma vez
concentrada, a célula
ganha agua e ocorre o
processo de tumefação
celular, com dilatação do
retículo endoplasmático.
2. O metabolismo
energético celular é
alterado. Ocorre
aumento da glicólise
anaeróbica e,
consequentemente, as
reservas de glicogênio
são exauridas e ocorre
acúmulo de ácido láctico,
diminuindo o ph
intracelular e resultando na inativação de várias enzimas.
 3. Falência da bomba de cálcio, cálcio acumula-se dentro da célula. Há o
desprendimento de ribossomos, na privação de oxigênio as proteínas dobram-se
anormalmente e acumulam-se, por fim, há dano irreversível às mitocôndrias e às
membranas lissosomicas e a celula sofre necrose.

 Danos mitocondriais: as mitocôndrias são elementos críticos na lesão e na morte

celular em todas as suas formas. Porque elas fornecem a energia através da produção
de ATP. A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca 2+ citosólico, espécies
reativas de oxigênio,
privação de oxigênio.
Além disso, mutações de
genes mitocondriais são
a causa de algumas
doenças hereditárias.

E quais as consequências dos

danos mitocondriais?

1. Abertura de um canal,
chamado canal de
condutância que leva a
perda do potencial da
membrana, resultando
em falha na fosforilação
oxidativa e na depleção
progressiva do ATP,
culminando na necrose
da célula.
2. A fosforilação oxidativa anormal produz espécies reativas de oxigênio (ERO).
3. O aumento da permeabilidade externa da membrana pode liberar caspases no citosol
e resultar em apoptose.

 Influxo de cálcio e perda da homeostase do cálcio:

O cálcio em concentrações intracelulares baixas protege as células contra lesões celulares.

Entretanto, a isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do
cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca 2+ dos estoques intracelulares e,
posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática.

E quais as consequências do influxo de cálcio?

1. O acúmulo de cálcio na mitocôndria leva à falência na produção de ATP.

2. O aumento do cálcio citosólico ativa diversas enzimas com efeitos deletérios sobre
a célula. São elas: fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases.
 3. O aumento dos níveis de Ca 2+ intracelular resultam, também, na indução da
apoptose, pela ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade
mitocondrial.

 Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo): a lesão

celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é
um importante mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas, como a
lesão química e por radiação, lesão de isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e
morte de micorganismos pelos fagócitos. O acúmulo pode levar tanto à ocorrência de
necrose, quanto da apotose.

Quais as causas desse acúmulo?

1. As reações de redução-oxidação que ocorrem durante processos metabólicos normais.

2. Absorção de energia radiante.
3. Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos ativados durante a inflamação.
4. O metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou fármacos.
5. Os metais de transição como o ferro e o cobre.
6. O óxido nítrico (NO).

E como remover esses radicais?

1. Antioxidantes que ou bloqueiam a formação de radicais livres, ou os inativam (p. ex.,

remoção). São exemplos as vitaminas lipossolúveis E e A.
2. Ligação de Fe a proteínas de transporte e armazenamento. Ex: Ferritina.
3. Diversas enzimas atuam como sistemas de remoção radicais livres: glutationa
peroxidase, superóxido dismutase, catalase.

Quais as consequências geradas pelo acúmulo de radicais livres?

1. Peroxidação lipídica nas membranas. Na presença de O2 , os radicais livres causam

peroxidação dos lipídios dentro das membranas plasmáticas e das organelas.
 2. Modificação oxidativa de proteínas. Pode danificar os sítios ativos das enzimas,
romper a conformação de proteínas estruturais e intensificar a degradação, pelos
proteossomas, de proteínas não dobradas ou mal dobradas, provocando uma
devastação por toda a célula.
3. Lesões no DNA.
 Defeitos na permeabilidade da membrana: A perda precoce da permeabilidade
seletiva da membrana, evoluindo no final para um dano evidente da membrana, é uma
característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose).

Mecanismos de danos à membrana:

 Espécies reativas de oxigênio causam lesão às membranas celulares através da

peroxidação lipídica.
 Diminuição da síntese de fosfolipídios. Nas células, a produção de fosfolipídios está
reduzida em consequência de uma função mitocondrial defeituosa ou pela hipóxia.
 Aumento na quebra dos fosfolipídios, pelo aumento do cálcio intracelular e nas
mitocôndrias, o qual ativa fosfolipases.
 Anormalidades citoesqueléticas. Ativação de proteases pelo cálcio que causam dano
ao citoesqueleto.

Consequências do dano à membrana: Os locais mais importantes de danos à membrana

durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as
membranas dos lisossomos.

1. Lesão às membranas dos lisossomos. A ativação dessas enzimas promove a digestão

enzimática das proteínas, RNA, DNAe glicogênio, e a célula morre por necrose.
2. Dano à membrana mitocondrial. Levando à diminuição de ATP e liberação de
proteínas que disparam a morte por apoptose.
3. Dano à membrana plasmática. O dano à membrana plasmática leva à perda do
equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como à perda do conteúdo
celular.
  Danos ao DNA e proteínas: As células possuem mecanismos que reparam danos ao
DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após exposição do DNA
a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um programa de
suicídio que resulta em morte por apoptose.

Lesão reversível x lesão irreversível: Dois fenômenos caracterizam consistentemente a

irreversibilidade — a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda de fosforilação
oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o término da agressão original, e alterações
profundas na função da membrana. Como mencionado, a lesão das membranas lisossômicas
resulta na dissolução enzimática da célula lesada, que é característica da necrose.

Exemplos Selecionados de Lesão e Necrose Celulares

 Lesão isquêmica x lesão hipóxica: a lesão isquêmica ocorre quando há

comprometimento da via de respiração oxidativa e da via glicolítica. Já a lesão hipóxica
compromete apenas a via oxidativa, preservando a via glicolítica. Por essa razão, a
isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na
ausência de isquemia.

Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica:

Os mecanismos que se seguem após isquemia ou hipóxia são diversos. Primeiramente,

quando a pressão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação
oxidativa e diminuição da geração de ATP. A depleção de ATP resulta em falha da
bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular.
Ocorre também influxo de cálcio, com seus muitos efeitos deletérios. “Figuras de
mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, são vistas dentro do
citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. Se a hipoxia continua, a
depleção ainda maior de ATP causará deteriorações adicionais. O citoesqueleto se
dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades
e formação de “bolhas” na superfície celular. Se o oxigênio for restaurado, todas
essas alterações são reversíveis.

Se ele não for restaurado, ocorrerá lesão irreversível seguida de necrose. A lesão
irreversível está associada, morfologicamente, com a intensa tumefação das
mitocôndrias, extenso dano da membrana e tumefação dos lisossomos. A morte é
principalmente por necrose, mas a apoptose também ocorre; ativada pela liberação de
moléculas pró-apoptóticas das mitocôndrias muito permeáveis.

 Lesão de Isquemia-Reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos

isquêmicos pode promover a recuperação de células, se elas foram reversivelmente
lesadas, mas também pode, paradoxalmente, exacerbar a lesão e causar morte celular.

Mecanismos da lesão de isquemia – reperfusão:

 Estresse oxidativo. Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento
da geração de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. As espécies reativas de O2
 podem promover a transição da permeabilidade mitocondrial, impossibilitando a
energização e recuperação ATP;
 Sobrecarga de cálcio intracelular. Ela é exacerbada durante a reperfusão devido ao
influxo de cálcio resultante dos danos à membrana plasmática e da lesão ao retículo
sarcoplasmático.
 Inflamação. Produção de citocinas e agentes que recrutam células inflamatórias (PMN)
que causam lesão adicional.

 Lesão química:

Direta: atua diretamente pela combinação com componentes moleculares críticos.

Ex: Cloreto de mercúrio – aumenta permeabilidade da membrana.
Cianeto – inibe fosforilação oxidativa.

Indireta: Precisa da conversão em metabólitos tóxicos reativos, que irão agir sobre
células alvo. Ex: Paracetamol

Apoptose:

A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio

finamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que
degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e citoplasmáticas. As células
apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos. Esses corpos
são fagocitados. Ela pode ter causas fisiológicas ou patológicas.

 Em situações fisiológicas: eliminar células que não são mais necessárias e manter um
número constante.

Como a destruição programada de células durante a embriogênese, na Involução de tecidos

hormônio-dependentes sob privação do hormônio (menstruacao, por exemplo).

 Em condições patológicas:

Como ocorre dano ao DNA da célula (radiação, medicamentos, hipóxia), quando há acúmulo
de proteínas mal dobradas, morte celular em certas infecções, entre outros.

Alterações morfológicas na apoptose:

 Retração celular, condensação da cromatina, formação de bolhas
citoplasmáticas e corpos apoptóticos e fagocitose das células apoptóticas ou
corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos.

Mecanismo da apoptose:

A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases. Duas vias distintas convergem
na ativação das caspases: a via mitocondrial e a via do receptor de morte.
Temos caspases desencadeadoras – 8 e 9.
E caspases executoras – 3 e 6, que induzem a ativação das enzimas digestivas.
1. Via intrínseca/mitocondrial: é a principal via de apoptose. Ela ocorre devido ao
aumento da permeabilidade da membrana externa da mitocôndria, resultando na
liberação de moléculas pró-apoptóticas (como o citocromo C) no citoplasma. A
liberação dessas moléculas é controlada por uma família de proteínas chamada BCL2.
Essa família é dividida em três grupos:
- pró apoptotico (BAK e BAX), antiapoptótico (BCL2, entre outras) e sensores (BH3).

Os fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a produção de

proteínas antiapoptóticas, tais como a BCL2, evitando, assim, a saída de proteínas
indutoras de morte para fora da membrana mitocondrial externa. Quando as células
são privadas de sinais de sobrevivência ou seu DNA é lesado, ou proteínas mal
dobradas provocam o estresse do RE, as proteínas somente-BH3 “percebem” a lesão e
são ativadas. Esses sensores ativam fatores pró apoptóticos, como BAK e BAX, os quais
permitem que proteínas internas da membrana mitocondrial sejam liberadas, uma
dessas proteínas, é o citocromo C. Além disso, vale citar que as proteínas BH3 também
ligam-se a BCL2, inativando-a.

2. Via Extrínseca da Apoptose (Iniciada por Receptor de Morte): Esta via é iniciada pela
ativação de receptores de morte na membrana plasmática. Os dois mais bem
conhecidos receptores de morte são: Fas e TNF-1.

Vamos falar um pouco sobre a ação do Fas: ele possui um ligante chamado FasL,
quando o FasL se liga ao Fas, há formação de um sítio de ligação para uma proteína
adaptadora denominada FADD. A FADD ligada aos receptores de morte, por sua vez,
liga-se a uma forma inativa da caspase-8 , ativando-a. Essa caspase-8 ativará outras
caspases executoras, as quais culminarão no processo de apoptose.
 Exemplos de apoptose:

 Quando há privação de fator de crescimento. É iniciada pela via intrínseca

(mitocondrial).
 Quando há lesão de DNA.
 Quando há proteínas anormalmente dobradas. O acúmulo dessas proteínas
ativa caspases.
 Induzida por receptores TNF.
 Mediada por linfócitos T citotóxicos.

Distúrbios Associados à Apoptose Desregulada: acredita-se que a apoptose desregulada

(“muito pouca ou em excesso”) esteja relacionada com uma ampla gama de doenças.

1. Distúrbios associados à apoptose defeituosa e aumento da sobrevida celular. Uma taxa

demasiadamente baixa de apoptose permite a sobrevida de células anormais, com
uma série de consequências. Portanto, a apoptose defeituosa é a base dos distúrbios
autoimunes.
2. Distúrbios associados ao aumento da apoptose e à morte celular excessiva. Essas
doenças caracterizam-se por uma perda de células e incluem: (1) doenças
neurodegenerativas, manifestadas por perda de grupos específicos de neurônios, nos
quais a apoptose é causada por mutações e proteínas anormalmente; (2) lesão
isquêmica, como no infarto miocárdico e no acidente vascular encefálico e (3) morte
de células infectadas por vírus, em muitas infecções virais.

Autofagia:

É um processo no qual a célula digere seu próprio conteúdo, é uma resposta adaptativa que é
reforçada durante a privação de nutrientes, permitindo que a célula se canibalize para
sobreviver. Ela envolve a entrega de materiais citoplasmáticos ao lisossomo para degradação.
Ela é desencadeada por diversos fatores, como o envelhecimento celular e processos
patológicos. Dependendo da forma como o material é entregue, a autofagia pode ser
classificada em três tipos:

1. Mediada por chaperonas

2. Microautofagia (invaginação para dentro da membrana lisossomal para a entrega).
3. Macroautofagia. Sequestro e transporte de porções de citoplasma para dentro de um
vacúolo autofágico revestido por dupla membrana que é o autofagossomo.

Está presente na atrofia. A diminuição da célula ocorre por dois mecanismos: digestão de
proteínas e digestão de organelas. Proteínas mal dobradas são marcadas pela ubiquitina e
degradadas pelo proteossomo. Antes desse processo de degradação pode ainda acontecer
tentativa de reparo. Existem as chaperonas, fazendo basicamente o mesmo que o p53 só que
com proteínas. Preservam integridade de proteínas dobradas corretamente e pra proteínas
que foram dobradas anormalmente ela tenta fazer o reparo. Quando esse reparo não é
possível, a ubiquitina se liga e encaminha para o proteossomo e ai ocorre degradação da
proteína mal dobrada.

Acúmulos intracelulares
“São alterações bioquímicas que resultam no acúmulo de substâncias no meio intracelular.”
Uma das manifestações de alterações metabólicas nas células é o acúmulo intracelular de
quantidades anormais de diversas substâncias que são inofensivas ou estão associadas com
graus variados de lesão. Essas substâncias, muitas vezes, podem extravasar para o interstício.
Os acúmulos podem estar em uma forma inerte ou podem representar prejuízo. As
substancias podem ter duas fontes: endógena ou exógena.

1. Substância endógena normal: falhas nos mecanismos de remoção. Exemplo: água,

lipídeos (esteatose), proteínas e carboidratos. Nenhum problema com a substância,
ela só está se acumulando porque o processo de remoção está falhando.
2. Substância endógena anormal. Exemplo: produtos de um gene mutado.

Exemplo: mecanismo da lesão pulmonar. É pela deficiência ou baixa concentração de AAT (alfa
1 antitripsina) no trato respiratório.
Quando há inflamação pulmonar, há a presença de neutrófilos que migram com intuito de
fagocitar bactérias, esses neutrófilos liberam uma enzima chamada elastase proteolítica. Essa
enzima quebra elastina, que é proteína do tecido conjuntivo e da elasticidade. Os alvéolos
apresentam grande quantidade dessa proteína porque expandem e comprimem. Para manter
os alvéolos abertos é necessária a elasticidade. Quando os neutrófilos vão pra lá, eles liberam
essa elastase. Só que indivíduos saudáveis têm capacidade de inativar essa elastase para que
os neutrófilos atuem primeiramente sobre os microrganismos sem lesar o tecido. A AAT
inativa a elastase de neutrófilos para que eles não causem lesão. Só que o indivíduo que
possui baixa AAT, não consegue neutralizar a elastase e o excesso dela no pulmão vai levar a
quebra da elastina e agressão ao parênquima pulmonar, perda progressiva da estrutura
pulmonar, aumento da produção de muco, levando a bronquite, enfisema, etc.

Situações onde a AAT pode estar diminuída:

 Defeito congênito, provocando dano tecidual, levando a lesão alveolar e enfisema.
 Agente exógeno, como cigarro, pela produção de espécies reativas de oxigênio.
Nicotina leva a um aumento da produção de elastase.
 Os radicais livres podem atacar proteínas prontas. Podem acabar levando a
dobramentos anormais, provocando dano tecidual e enfisema.

Quatro mecanismos básicos que geram acúmulos intracelulares:

1. Quando a substância que se acumula tem característica normal, a única alteração é

na quantidade. E essa substância se acumula porque os mecanismos de remoção
estão comprometidos. Nesse caso, temos, por exemplo, acúmulo de água devido ao
comprometimento da bomba de sódio e potássio, na falta de ATP.
2. Quando a substância endógena é anormal. Acúmulo de uma substância endógena
anormal como resultado de defeitos genéticos ou adquiridos em seu dobramento,
acondicionamento, transporte, ou secreção.
3. Defeito no dobramento ou transporte de uma proteína. Falha em degradar um
metabólito devido a deficiências enzimáticas hereditárias.
4. Quando substâncias exógenas são introduzidas no meio intracelular mas não temos
maquinaria especifica para degradar essas substâncias. Metais, prata, sílica.
Consequentemente, há acúmulo.
Exemplo 2: silicose. Refere-se ao acúmulo de sílica nos pulmões. Acontece principalmente com
pessoas que trabalham com vidros, metalúrgicas, etc. Acabam inalando e a sílica ao longo dos
anos se deposita nos pulmões e é reconhecida como um corpo estranho. Um macrófago
fagocita, mas não consegue digerir. Só que não desiste de neutralizar, então isso gera uma
inflamação crônica, na qual não é possível eliminar o agente desencadeador e ela continua
exercendo papel de antígeno no pulmão.

 Lipídeos :

Esteatose (Degeneração Gordurosa): os termos esteatose e degeneração gordurosa

descrevem acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. As
causas de esteatose incluem substâncias tóxicas, desnutrição proteica, diabetes melito,
obesidade e anoxia. Não há problema na molécula de gordura, mas sim na remoção.
Exemplo: ácidos graxos entram no hepatócito, sofrem metabolismo e saem na forma de
lipoproteínas. Se há desnutrição proteica, há acúmulo de lipídeos, pois eles não conseguem
sair. Um dos tratamentos seria fazer reposição de proteínas na alimentação. A impressão da
lâmina, histologicamente, é que o tecido está furado. Mas na verdade as gotículas se juntam e
formam um vacúolo maior. Quando passo os solventes, a gordura é removida e sobra só o
espaço que estava sendo ocupado pela gordura.

Lipidoses: acúmulo intracelular de colesterol ou ésteres de colesterol.

 Aterosclerose: é um exemplo de acúmulo de lipídeo localizado. Células musculares

lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima de artérias estão repletos de vacúolos
lipídicos.
 Colesterolose: acúmulo local de macrófagos repletos de colesterol na vesícula biliar.
 Xantomas: acúmulo intracelular de colesterol dentro de macrófagos. Causa:
hipercolesterolemia hereditária ou adquirida. Aqui o lipídeo está em outra célula, não
no adipócito.

 Proteínas:
As proteínas que se acumulam podem ser diversas, como: proteínas estruturais, enzimas,
proteínas do citoesqueleto e até proteínas inespecíficas.

Exemplo 1: acúmulo de proteínas nas células dos túbulos renais. No indivíduo normal, pelo
fato das proteínas terem tamanho grande, elas não passam para o filtrado glomerular. O
pouco de proteína que consegue passar é reabsorvido na etapa de reabsorção tubular. No
indivíduo com lesão renal uma grande quantidade de proteína chega a esse filtrado, nesse
caso, o processo de reabsorção é muito mais intenso. Se no indivíduo saudável pouca
quantidade de proteína é reabsorvida e retorna a circulação para que sejam
reaproveitadas, no indivíduo que apresenta proteinúria (perda significativa de proteína na
urina) essa reabsorção é intensa e, consequentemente, observamos grande quantidade de
proteínas nos túbulos renais. As proteínas que se acumulam são aquelas que são
reabsorvidas na tentativa de serem reaproveitadas.

Exemplo 2: quando as proteínas se acumulam devido a uma produção aumentada. Ocorre

quando há acúmulo de imunoglobulinas (que apresentam estrutura proteica) em células
do sistema imune, como os plasmócitos, em situações de infecções, por exemplo.
Na microscopia, os plasmócitos, apresentam corpúsculos como se fossem vacúolos
contendo essas imunoglobulinas, chamados de corpúsculos de Russel. Os plasmócitos são
células do sistema imune que apresentam o núcleo em roda de carroça, o qual é deslocado
na presença desses corpúsculos.

Exemplo 3: já falamos sobre as consequências da deficiência da enzima alfa-1antitripsina,

fisiologicamente, ela neutraliza a atividade proteolítica da elastase. Os neutrófilos
produzem elastase e a alfa-1antitripsina neutraliza-a, impedindo que ela destrua fibras
elásticas do pulmão. Nos indivíduos que apresentam mutação no gene que codifica a alfa-
1antitripsina, um intermediário na produção dela não consegue ser metabolizado.
Consequentemente, se essa enzima não é produzida corretamente, ela não consegue ser
secretada pelos hepatócitos. Uma vez que ela não é secretada, ela acumula-se nos
hepatócitos e se ausenta no pulmão. Como consequência, há lesão pulmonar decorrente
dos efeitos da elastase proteolítica (que não mais é inativada), como surgimento de
enfisema e bronquite, devido à diminuição da complacência pulmonar.

Exemplo 4: devido ao acúmulo de proteínas do citoesqueleto. Pode exercer efeito

neurotóxico, como ocorre na doença de Alzheimer, na qual há acúmulo de proteínas beta
amiloide e emaranhados fibrilares contendo neurofilamentos e outras proteínas
estruturais, que, com o tempo, levam a perda de tecido neuronal.

Exemplo 5: fígado dos pacientes que consomem altas doses de etanol. Nessa situação,
pode haver precipitação de proteínas do citoesqueleto. Na microscopia, são observados
emaranhados pigmentados.

Exemplo 6: acúmulo de proteínas anormais em tecidos sob a pele. Como exemplo, temos
o depósito amiloide sobre a pele na região da pálpebra (pele mais fina).

 Glicogênio (carboidratos):
O acúmulo de glicogênio acontece, principalmente, em situações onde há
anormalidade no metabolismo da glicose. Em pacientes com diabetes, esse acúmulo é
representado como vacúolos claros dentro do citoplasma. Podem ocorrer por defeitos
na síntese (aumentada) ou por falhas nas enzimas que quebram o glicogênio para
fazer liberação de glicose (metabolização).

Exemplo 1: um dos principais órgãos que apresenta depósitos de glicogênio no

paciente com diabetes descompensada é o fígado. O estímulo para que ocorra quebra
do glicogênio é a baixa glicemia, se ele tem glicemia alta, não há porque o glicogênio
ser metabolizado. Entre os principais tecidos está o fígado, porém, esse acúmulo pode
ainda acontecer nos rins. Pela falta de insulina, temos aumento da glicemia e um
mecanismo compensatório para diminuí-la é a glicosúria (perda de glicose na urina).
Nos indivíduos saudáveis, a glicose não deve ser perdida na urina, somente uma
pequena quantidade, porém mesmo essa pequena quantidade acaba sendo
reabsorvida. Se uma grande quantidade de glicose chega até a urina, uma grande
quantidade de glicose vai ser reabsorvida. Sendo assim, no paciente com diabetes
descompensada, observaremos acúmulo de glicogênio devido ao acúmulo de glicose
decorrente da glicosúria acentuada.

 Degeneração mucoide:
Essa degeneração, ou esse tipo de acúmulo intracelular, ocorre em tecidos que
apresentam epitélio mucoso. É o acúmulo de muco por células mucíparas, secretoras
de muco. Elas estão principalmente no TGI e trato respiratório e em determinadas
situações eu tenho aumento da produção de mucina, levando ao acúmulo de muco
 nas células do epitélio dessas regiões. Geralmente, a produção de muco aumenta
quando a perfusão dessas mucosas aumenta, em inflamações, por exemplo.
A outra situação seria quando há produção exagerada de mucina devido ao
aparecimento de adenomas ou adenocarcinomas.
Na microscopia, o vacúolo de muco formado, desloca o núcleo da célula para a
periferia.

Doenças causadas por deficiência enzimática que resultam no acúmulo de muco em

determinadas células, são chamadas de mucopolissacaridoses.

Pigmentos:

Os pigmentos são substâncias coloridas que se acumulam nas células em circunstâncias

especiais. Esses pigmentos em algumas situações não representam dano algum, mas em
outras o acúmulo é exagerado e pode apresentar toxicidade e requer investigação. Os
mecanismos pelos quais os pigmentos se acumulam nos tecidos são os mesmos envolvidos nos
acúmulos em geral. Relembrando:

- quando são produzidos em excesso

- falhas em mecanismos de remoção
- entram em contato com nosso corpo pelo meio externo e são substâncias que não podem ser
digeridas

Temos dois tipos básicos de pigmentos: endógenos e exógenos. Os endógenos são aqueles que
são produzidos pelo nosso próprio organismo, ou fisiologicamente ou em processos
patológicos nos quais, determinado pigmento pode se acumular (melanina acumulada de
forma localizada em lesões do tipo melanoma). Pode haver distribuição desigual ou produção
em excesso. Os pigmentos exógenos entram em contato com o nosso corpo pelo trato
respiratório, pelo trato digestório ou por vias parenterais.

Pigmentos exógenos:
São fagocitados por células fagocíticas que não conseguem digeri-los de forma total, fazendo
com que essas substâncias se acumulem em determinados tecidos.

Exemplo 1: pigmento exógeno que entra em contato pelo trato respiratório, temos a
ocorrência da antracnose pulmonar. Ela ocorre
devido ao contato inalatório com carvão.
Trabalhadores em minas de carvão pela
exposição ocupacional a essa substância, pode
acontecer em pacientes tabagistas e pode
acometer pessoas idosas que vivem em cidades
muito poluídas devido a longa data de
exposição a poluentes contendo carvão.
Esse carvão assimilado por macrófagos,
encaminhado por canais linfáticos até os
linfonodos chega e se acumula no pulmão. Às
vezes, é observado no hilo ou no parênquima
pulmonar, inclusive nos linfonodos. Após esse
carvão ser assimilado, durante sua degradação,
ele é convertido em ácido carboxílico que
promove uma lesão alveolar que repercute em uma reação inflamatória, que resulta em uma
fibrose pulmonar, enfisema e pneumoconiose.
O termo pneumoconiose se refere a inflamações crônicas dos pulmões devido ao contato com
agentes externos. Nas figuras observamos microscopia evidente de depósito de carvão e na
macroscopia, as flechas vermelhas assinalam os locais onde ocorre concentração desse tipo de
pigmento.

Exemplo 2: pigmento que entra em contato por meio do trato digestório. Um exemplo é na
argiria, se refere ao acúmulo de prata nos tecidos e além dele acontecer nas vísceras, pode
acontecer na pele, fazendo com que o individuo tenha modificação na tonalidade de pele.

Exemplo 3: via parenteral. Tatuagens, os pigmentos são introduzidos na derme onde são
fagocitados e permanecem nesse tecido.

Ainda sobre pigmentos exógenos, podemos ter acúmulo de chumbo presente em alimentos ou
agua. Essa intoxicação pode trazer alterações neurológicas, dores abdominais. Outra situação
que pode ocorrer é a silicose, o acumulo de sílica nos pulmões, em indivíduos com exposição
ocupacional, levando a uma inflamação crônica dos pulmões.
É necessário eliminar ou diminuir exposição ao agente. Existe a possibilidade de tratamentos
que levem a eliminação parcial desses pigmentos e o que é necessário sempre é um
tratamento de suporte, sintomático das alterações provocadas por esses acúmulos.

Pigmentos endógenos:
São produzidos pelo organismo fisiologicamente ou em situações patológicas e em
determinadas situações possuem sua produção aumentada. Um dos mais importantes é a
lipofuscina.

Exemplo 1: lipofuscina. Durante a atrofia, tenho ligação da ubiquitina a proteínas que são
degradas pelo proteossoma e organelas são envolvidas em um autossomo que se funde aos
lisossomos que digerem os componentes dessa organela e como resultado eu tenho:
diminuição no numero de organelas, diminuição no número de proteínas e a célula diminui de
tamanho, o que caracteriza a atrofia celular. O que é a lipofuscina? Seria o resto desse
processo de autodigestão, o resíduo lipídico do processo de autofagia. É um pigmento
insolúvel conhecido como lipocromo ou pigmento de desgaste.
A lipofuscina é composta de polímeros de lipídios e fosfolipídios formando complexos com
proteínas, sugerindo que é derivada da peroxidação de lipídeos. Então as membranas
celulares que envolviam essas organelas ou compunham a vesícula onde estava contida essa
organela, ao final da degradação da organela, o resíduo de membrana, esse resíduo lipídico
peroxidado que sobra é esse pigmento marrom acastanhado denominado lipofuscina.
Por si só esse acúmulo que dá coloração parda ou marrom aos tecidos, não representa risco ao
indivíduo. O significado disso é do que aconteceu antes desse depósito se consolidar. A
importância de identificar a lipofuscina é porque ela indica uma lesão por radicais livres,
desgaste, atrofia, envelhecimento. Esses depósitos podem ser observados no músculo cardíaco
de idosos. O coração já apresenta um tamanho reduzido, devido a um processo de
envelhecimento a ocorrência de doenças vasculares crônicas que diminuem a perfusão do
músculo cardíaco fazendo com que as fibras musculares diminuam em tamanho. Pode ainda
aparecer em neurônios, músculo estriado esquelético, entre outros.

Exemplo 2: acúmulo de melanina. Pigmento endógeno de cor preto acastanhado, produzida

pela ação da enzima tirosinase. Seu papel fisiológico é de conferir coloração a cabelos, cílios,
pele e tem como função proteção contra a radiação UV. A produção de melanina pode estar
aumentada em determinadas situações, por exemplo, quando há exposição solar. O que
preocupa mais ó acúmulo localizado de melanina que sugere principalmente o aparecimento
de tumores de pele, sendo o melanoma o mais grave. Em várias situações podemos observar
esse acúmulo de melanina. Uma condição mais benigna é o nevo azul.
O acúmulo pode ser devido aumento da produção que geralmente ocorre de forma difusa ou
devido a má formação congênita que leva ao aumento de melanócitos ou má formação
decorrente/crescimento do número de melanócitos em uma neoplasia.
No nevo azul, como já citado, temos uma má formação congênita pigmentada. Muitas vezes o
individuo já nasce com essa lesão. Nesse estado, é uma lesão benigna AINDA. Mas, acredita-se
que esses indivíduos podem apresentar uma pré-disposição maior em apresentar um
melanoma. De forma preventiva, eles são removidos.
Nos nevos, temos margens bem delimitadas, lesão com aspecto homogêneo, mesma
coloração, mais simétrica. Nos melanomas eu posso ter lesões assimétricas com colorações
diferentes, com margens irregulares e que apresentam crescimento.

Exemplo 3: depósitos de hemossiderina, muito comuns na clínica. A hemossiderina é um

pigmento granular cristalino com coloração amarela, castanha, parda ou dourada, derivada da
hemoglobina. Ela é observada em duas situações:

 Quando há excesso local de ferro. Um exemplo é a hemorragia, na qual há

extravasamento de hemácias, consequentemente, o pigmento contido nelas, a
hemoglobina, também extravasa. Esse pigmento é liberado, a hemoglobina é
metabolizada em bilirrubina e depois metabolizada em hemossiderina.

 Excesso de ferro no organismo, sistêmico. A hemossiderina é depositada em muitos

órgãos e tecidos, uma condição denominada hemossiderose. A ferritina é quem forma
os grânulos de hemossiderina que se acumulam. Esse acúmulo pode dar-se por:

1. Aumento da absorção do ferro da dieta.

2. Anemias hemolíticas, em que a lise prematura das hemácias conduz à liberação de
quantidades anormais de ferro.
3. Transfusões de sangue repetidas, porque as hemácias transferidas constituem
uma carga exógena de ferro.

A evolução desse metabolismo da hemoglobina é representado nos hematomas. Nos

primeiros dias, há acumulo de hemoglobina, coloração avermelhada, em dois dias mudança
para coloração roxa que passa a assumir coloração esverdeada até desaparecer por completo.
Um hematoma é uma hemorragia onde as hemácias ficam contidas em tecidos sólidos, não
extravasam, geralmente nos músculos. Em relação à evolução dos hematomas, eu vejo a
hemorragia em todas as etapas.
Há também o acúmulo de hemossiderina nas pernas de pacientes que possuem varizes,
representadas como manchas marrons. Nesses pacientes, o sangue não consegue retornar
adequadamente ao coração, ficando contido nas veias das pernas por mais tempo
sobrecarregando valvas, gerando varizes. Nesses pacientes com dificuldade de retorno venoso
o sangue fica congestionado aumentando a pressão sobre a parede dessas veias, a pressão
aumentada forca o extravasamento de hemácias individualmente, saindo por diapedese.
Como se fossem micro hemorragias, levando ao deslocamento de hemácias das veias das
pernas para o meio extra vascular, liberando hemoglobina metabolizada em biliverdina,
bilirrubina, hemossiderina e esta última não consegue ser removida do tecido devido à
circulação ineficiente. Eles se mantem conferindo a coloração marrom característica dos
membros de pessoas que tem problemas de varizes.

Calcificações patológicas

“A calcificação patológica é a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos, junto com
quantidades menores de ferro, magnésio e outros sais minerais.”

Primeira consideração a se fazer seria diferenciar calcificações patológicas de fisiológicas, as

fisiológicas ocorrem em processos fisiológicos e se dão devido aos depósitos de sais de fosfato
de cálcio, principalmente, nos ossos durante o crescimento, no reparo de fraturas. A
particularidade da calcificação fisiológica é que o depósito dos cristais de cálcio se da sobre os
tecidos cartilaginosos, principalmente nas epífises (mineralização das epífises em um processo
de crescimento).
Já a calcificação patológica é caracterizada por depósitos de cristais de cálcio, de fosfatos de
cálcio em outros tipos de tecidos, muscular liso, vísceras, sob a pele, pulmões. Esses depósitos
podem ser tanto localizados no meio intracelular quanto no meio extracelular. No meio
intracelular, se dão principalmente nas mitocôndrias. Porém esses cristais intracelulares
podem crescer muito levando ao rompimento da célula e sendo levados ao meio extracelular.

Da onde vem o cálcio que se deposita? Muitas vezes esses processos de calcificação
acontecem sem trazer prejuízo para o tecido, como nos processos de cicatrização. Em outras
situações desses depósitos podem levar à morte celular. Quando o cálcio se deposita no meio
intracelular, supondo que esse depósito se inicie através das mitocôndrias, fica claro que se
um grande número de mitocôndrias for comprometido, a produção de atp fica comprometida
e sua viabilidade também.
De uma maneira geral, a concentração de cálcio no sangue é aprox. 10mg/dl já a concentração
de fosfato no sangue ela é 3,5mg/dl. Em condições normais se a calcemia e o nível de fosfato
estiverem normais, não é esperado que ocorram calcificações.

Os níveis de cálcio sérico são determinados por vários fatores, então o nível no sangue é
determinado pelo quanto de cálcio que absorvemos na alimentação, pelo quanto de cálcio que
eliminamos na urina e principalmente dependente do metabolismo ósseo, pois os depósitos
de cálcio nos ossos são dinâmicos. A reabsorção e a deposição são processos dinâmicos.
Outros fatores que influenciam na reabsorção e deposição: idade (até os trinta anos a
deposição de cálcio é maior que a reabsorção, gradativamente após essa idade a reabsorção se
iguala e posteriormente supera a deposição, levando ao enfraquecimento ósseo),
características genéticas, doenças pré-existentes, desnutrição e até mesmo exercícios de
impacto também atuam como estímulo para deposição de cálcio nesses tecidos.
Ademais, temos osteoclastos e osteoblastos trabalhando de forma mais intensa, absorção
intestinal de cálcio interferindo na sua concentração no plasma e excreção. É importante saber
quais os fatores determinam a concentração plasmática do cálcio porque a alteração em
qualquer um desses fatores faz com que a concentração de cálcio seja alterada podendo gerar
um dos processos de calcificação patológica.

Temos a classificação dos dois tipos de calcificações:

Calcificação distrófica:
 É uma condição localizada em tecidos que estão morrendo ou em células que já
sofreram necrose. Em regiões como, por exemplo, áreas de necrose gangrenosa,
caseosa, de coagulação ou até mesmo gordurosa (liberação de ácidos graxos eles
formam sais com o cálcio proveniente de células necróticas).
 A calcificação distrófica ocorre apesar de níveis séricos de cálcio normais e na ausência
de alterações no metabolismo do cálcio.

Vale ressaltar que em condições normais, no meio intracelular, os níveis de cálcio são mil vezes
menores que no meio extracelular. Por quê? Devido às bombas de cálcio que jogam ele para
fora e o cálcio que estaria livre no citoplasma fica retido no RE ou em mitocôndrias. Após a
necrose ou no decorrer do processo de necrose, com a fragmentação de membranas, os
depósitos de cálcio, mitocôndrias, por exemplo, são os primeiros a se calcificar e ocorre
rompimento de membranas mitocondriais, plasmáticas ou do RE.
A liberação do cálcio desses depósitos e até do MEC esse cálcio tem acesso a locais que
chamamos de locais de nucleação, núcleos de precipitação (locais onde os íons cálcio
conseguem se aderir para precipitar) e ao se ligar a esses locais de nucleação eu tenho início
do crescimento dos cristais de cálcio.

Mas ainda encontramos nas placas de ateroma, na aterosclerose avançada. Nas quais há
processos inflamatórios crônicos da túnica íntima das artérias e deposição de colesterol nessas
placas o que confere um volume a elas, diminuindo a luz do vaso onde elas estão localizadas.
Elas são endurecidas pelos depósitos de cálcio que ocorrem nessas regiões. Também pode
acontecer em valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas. Primeiro preciso de células
necróticas e de um ponto de adesão para que o cálcio precipite e dê início a formação dos
cristais. E ai essas valvas oferecem essa superfície de adesão para esses cristais se iniciarem.
Pode ocorrer também em locais de infecção, cicatrização.

Calcificação metástatica:
  A calcificação metastática ocorre nos tecidos normais sempre que há hipercalcemia
secundária a algum distúrbio no metabolismo do cálcio. É o excesso de cálcio sérico.
 Em alguns casos ainda pode ocorrer por excesso de fosfato, como no paciente com
insuficiência renal. O fosfato acumulado leva ao processo de calcificação metastática.

Depósito de cálcio e o ph:

Os depósitos de cálcio ocorrem principalmente em locais onde o ph é alcalino, porque o ph
ácido tende a solubilizar os cristais. Eles são mais solúveis em ácido, logo, é mais difícil a
ocorrência de calcificação. Nas veias, circula sangue venoso, o qual é mais ácido e como
consequência, as calcificações não ocorrem na circulação venosa. Nas veias pulmonares e
artérias sistêmicas, como o sangue é arterial, pode ocorrer calcificação pois o ph é mais
alcalino, devido a ausência do gás carbônico.

Como ocorrem os depósitos de cristais?

É mais comum que eles sejam formados de cálcio e fosfato (o qual pode vir até da membrana
celular). O cálcio pode se ligar a grupos fosfato da própria membrana celular de uma célula
íntegra ou de membranas que se fragmentam num processo de necrose. A partir dai, tenho
crescimento com depósitos alternados com íons fosfato e cálcio.
Conforme o cristal vai crescendo, temos a formação dos cristais chamados de hidroxiapatita,
tanto por vias patológicas quanto fisiológicas.
A formação dos cristais é a seguinte:

(1) Ca liga-se aos fosfolipídios presentes na membrana da vesícula;

(2) fosfatases associadas à membrana geram grupos de fosfato, que se ligam ao Ca;
(3) o ciclo de ligação de cálcio e fosfato é repetido, produzindo um depósito perto da
membrana;
(4) ocorre uma alteração estrutural no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um
microcristal.

A formação dos cristais é semelhante nas duas calcificações, o que muda são as circunstâncias.
Sendo que na calcificação distrófica tenho calcemia normal e os depósitos de cálcio são
restritos a locais que tiveram lesão celular. O cálcio provém das células que sofreram necrose.
Na metastática, o indivíduo apresenta calcemia alta e algumas vezes, fosfato alto também.
Ocorre em tecidos normais. O paciente pode apresentar os dois tipos de calcificação. Ele pode
ter tido um infarto que leva a necrose de células musculares estriadas cardíacas e no processo
de reparo tenho calcificação distrófica. Por outra doença concomitante, pode ser que esse
mesmo paciente tenha calcificação metastática também. Devido a uma alteração hormonal,
por exemplo. O nível de cálcio sanguíneo aumentado, ela pode agravar a calcificação distrófica
que ocorreu devido a uma necrose.
Considerando que não ha lesão e que não há causa para calcificação distrófica, só a calcemia
aumentada já é suficiente para levar a precipitação de cristais de cálcio em determinadas
regiões do organismo.

Situações que podem levar a essa calcemia elevada: é um aumento de cálcio no sangue.
Apesar do cálcio ser capaz de se depositar em qualquer tecido, observamos preferência por
tecidos como estômago, rim (não tem haver com cálculos renais), superfícies ósseas.

Causas:
 Hiperparatireoidismo – excesso de produção do paratormônio. Podemos ter aumento
do paratormônio por causa primária ou secundária. O aumento por causa primária
seria devido, por exemplo, a um tumor benigno da glândula paratireoide, produção
aumentada de paratormônio, o qual ativa atividade de osteoclastos e ai muito
 paratormônio, muito osteoclasto ativo (que faz reabsorção óssea), fazendo com que a
calcemia aumente. Outros tumores, de outras regiões que apresentam células capazes
de produzir paratormônio.

 Por causas secundárias ocorre aumento do paratormônio.

1. Paciente com insuficiência renal: faz com que o paciente apresente perda de cálcio
na urina. Retenção de fosfato e perda de cálcio na urina devido à lesão renal gerando
hipocalcemia. A hipocalcemia diminuída é detectada pela paratireoide que responde
secretando paratormônio, que ativa osteoclastos que levam à reabsorção óssea para
que o nível de cálcio sanguíneo seja normalizado. Esse excesso de paratormônio leva a
um aumento exagerado dos níveis de cálcio no organismo levando a calcificação
metastática.
2. Destruição do tecido ósseo: tumores ósseos, na medula óssea ou de metástases
esqueléticas difusas como câncer de mama faz em vértebras, por exemplo. Esses
tumores levam a destruição da matriz óssea levando o íon cálcio à corrente sanguínea
e elevando a calcemia, levando a condições de calcificações metastáticas.
3. Distúrbios relacionados à vitamina D: ela é responsável por auxiliar absorção de
cálcio intestinal. Quem apresenta excesso, pode haver excesso de cálcio leva ao
aumento da calcemia predispondo o paciente a calcificações metastáticas.

Outras causas menos comuns de aumento da calcemia: intoxicação por alumínio que ocorre
em pacientes sob diálise renal crônica e Síndrome do leite-álcali, que resulta da ingestão
excessiva de cálcio e antiácidos absorvíveis como o leite ou carbonato de cálcio.

Aula patologia II ead – 15/04/20

Cálculos: massas sólidas, esféricas, ovais ou facetadas, compactas de consistência argilosa a

pétrea, que se formam em certos órgãos, particularmente vesícula biliar e rins. São massas
livres, distendidas de uma superfície.

Sinônimo= litíase. Dependendo do órgão em que se forma: nome do órgão afetado + litíase,
por exemplo: nefrolitíase (rim), colelitíase (vesícula biliar), sialolitíase (glândula salivar).

Composição dos cálculos varia de acordo com o órgão, com a causa que gerou os compostos.
Na vesícula biliar, ele se forma a partir de modificações dos componentes da bile: colesterol,
bilirrubinato, sais orgânicos e inorgânicos de cálcio e sais biliares. Nos cálculos, ocorre
saturação de um desses componentes (quando uma solução fica saturada, o mesmo soluto ao
ser adicionado na mesma solução passa a precipitar), daí tem precipitação das frações
insolúveis.

O que é preocupante, é que os cálculos que se formam nas vesículas biliares eles podem se
alojar nos ductos, obstruindo os fluxos de secreções. Pode haver obstrução das vias biliares
com acúmulo de bile, ou quando obstrui uma porção abaixo da união com o ducto
pancreático, pode ter pancreatite aguda, pois as secreções pancreáticas não terão vasão para
a luz intestinal.
Os cálculos renais se formam de maneira semelhante...no sistema urinário observa-se
formações de cálculos formados por oxalato de cálcio ou de fosfato de cálcio. Para esses
cristais se formarem, eles precisam de um ponto de adesão: geralmente, alguma região com
um tipo de lesão que apresente alguma rugosidade, que sirva como ponto de “ancoragem”
para os íons cálcio irem se fixando. No sistema urinário, os cálculos podem se formar na pelve
renal, obstruindo a saída da urina do rim; podem estar localizados nos ureteres ou na bexiga.
Quando pequenos (desde que o diâmetro permita), eles podem passar pela uretra e serem
eliminados na urina. Os maiores devem ser fragmentados ou o indivíduo tem que ser
submetido a alguma cirurgia, ou colocar um cateter para ajudar na retirada dos cálculos.

Envelhecimento celular: seria o estudo a nível celular no que observamos no individuo. “É o

resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celular causado por anomalias
genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a
influências exógenas.”

Assim como envelhecimento do organismo como um todo, ele é influenciado por

características genéticas, dieta, estilo de vida e por doenças pré-existentes. Nesse sentido, a
nível celular os prejuízos podem ser diferentes dependendo dessas influências. Ele varia
também de acordo com o tipo de célula, as células germinativas, apesar de poderem acumular
danos ao longo do tempo, apresentam uma tendência menor, do que as apresentadas pelas
células somáticas. A nível celular, o envelhecimento sofre influência de quatro mecanismos
principais:

1. Encurtamento dos telomeros: seria como um marcador de idade, de senescência. Nas

células somáticas, que são aquelas que não sofrem mitose ou que não são
germinativas, após as mitoses consecutivas, observamos encurtamento dos telomeros
ate um comprimento pequeno suficiente q não permita mais q a duplicação celular
aconteça e a partir desse momento, não tem mais duplicação, só senescência. Nas
células somáticas, é como se os telomeros suportassem um numero limitado de
divisões celulares. Realizadas todas as divisões possíveis, os telomeros ficam
encurtados e não é mais possível fazer a duplicação do DNA e, conquentemente, a
divisão celular e a partir desse momento inicia o processo de senescência.
Nas células germinativas temos a enzima telomerase ativa (ausente nas células
somáticas). Essa atividade mantida das enzimas telomerases nas células germinativas
impede esse encurtamento, o qual impediria a divisão celular.

2. Insultos ambientais: entre os principais, citamos os radicais livres, os quais podem

atacar todos os componentes da membrana, reagem com a água, proteínas, lipídeos
de membrana, enzimas, componentes do DNA, enfim. Provocam danos que se não
puderem ser reparados levam ao envelhecimento ou aceleram esse processo.

3. Lesão no DNA – também pode ser causada por radicais livres. Os defeitos no reparo no
DNA podem ser por outras causas, como mutações no p53, no p16 que levam a lesões
no DNA não corrigidas e o acúmulo dessas mutações pode acelerar o processo de
envelhecimento.

4. Diminuição de sinalizadores de manutenção celular: sinalização anormal de fatores

de crescimento. O mecanismo aparece como uma interrogação na figura, o
mecanismo aprece uma interrogação porque não sabemos como os fatores de
crescimento atuam na manutenção da viabilidade celular, sabemos que eles
estimulam uma proliferação, mas em relação à viabilidade os mecanismos não estão
esclarecidos totalmente.

5. Ativação de proteínas chamadas de Sirtuínas – parecem inibir ou corrigir lesões de

DNA. Parece que elas são produzidas em momentos de restrição calórica, dai algumas
teorias falam que o jejum intermitente poderia ser importante para os processos de
diminuição os danos causados pelo envelhecimento. Quanto maior a ingestão de
calorias, maior a oxidação pra produção de energia e sabemos que todas as reações
oxidativas podem gerar radicais livres e acúmulo de mutações. O mecanismo exato de
como a restrição calórica leva a ativação dessas Sirtuínas ainda não está totalmente
elucidado. **não é muito importante p prova

Alterações que contribuem para envelhecimento:

Sabemos que ocorre diminuição da replicação celular, uma das causas seria a diminuição dos
telômeros, que diminuem ate um ponto que não é possível a duplicação do DNA. Em crianças,
como as células são mais jovens, elas passaram por menos ciclos e por isso ciclos celulares são
mais frequentes que em indivíduos adultos.

 Diminuição da replicação celular.

 Após n divisões  replicação para = Senescência

  Crianças = Mais ciclos celulares

 Pessoas mais velhas = Menos ciclos

 Hipótese: a cada divisão há uma replicação incompleta das extremidades dos

cromossomos (telômeros), que finalmente resulta em interrupção do ciclo celular.
*nas células somáticas não observamos a enzima telomerase ativa, já nas células germinativas,
observamos.

Esse gráfico compara o nível de duplicação celular de um recém-nascido e de individuo de cem

anos. Essa figura trás ainda, em vermelho, assinalado a linha q representa o número de células
de um individuo portador de Síndrome de Werner, a qual é uma doença genética onde o nível
de duplicação celular é diminuído e ai mesmo cronologicamente, o indivíduo tendo um tempo
de vida menor, um adolescente, um jovem adulto, as suas células tem comportamento
semelhante à de indivíduos mais velhos, com um nível de duplicação menor. Os indivíduos
com essa síndrome tem um número de duplicação em um número inferior a um indivíduo de
cem anos, mesmo sendo mais jovens em idade.
Conforme o tempo passa, o individuo envelhece cronologicamente, mas a apresentação da
idade é sempre superior a que ele realmente possui. Sinais de envelhecimento mais evidentes.

Comprimento dos telômeros em células germinativas:

 Como elas apresentam telomerase ativa, após as divisões celulares, essa enzima
repõe esses trechos, mostrando que a cada divisão eu tenho essa perda e a enzima
telomerase ativa, acrescenta a extensão do filamento de DNA. Nas células tronco,
ainda temos atividade dessa enzima, então observamos o comprimento do telomero
ainda maior que nas células somáticas e nas células normais, conforme o numero de
divisões vai acontecendo, os telomeros vão encurtando ate que essas divisões sejam
interrompidas e observamos a parada de crescimento e inicio de senescência.
 Esse mecanismo pode até ser considerado um mecanismo antitumoral, uma vez que
as células não conseguem se dividir, eu não vou ter proliferação exagerada, o que é
característico de uma lesão neoplásica. Nas células tumorais, a gente observa falhas
nesse controle, pode ser por atividade da telomerase, porém há manutenção da
duplicação celular e essa proliferação descontrolada que caracteriza uma lesão
neoplásica/tumoral.

Outras alterações que contribuem para o envelhecimento:

 Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas. Observamos que pessoas que se expõem
a radiação, apresentam envelhecimento da pele mais visível comparado a pessoas que
não se expõem.

 Aumento de lesões por EROs.

 Evidências: longevidade entre espécies inversamente proporcional a formação de

íons superóxido. Exemplo: quem apresenta atividade alta da enzima superóxido
dismutase e catalase, que é capaz de neutralizar os radicais livres, teria uma
expectativa de vida maior.

↑SOD e catalase = ↑ vida Drosophilla