Disciplina: Tecnologia Farmacêutica III

Curso: Farmácia

Nanotecnologia

Prof. Danielle Sóter

 Nanotecnologia
Introdução: Escala nanométrica representa um
bilionésimo do metro (1 nm = 10−9 m)
Materiais com
dimensões
nanométricas

Propriedades De forma geral:

vantajosas aumento de área
superficial para Aplicações em diversas áreas
interações
Definição de regras e padrões
deve considerar cada área

Variam de acordo
com o nanosistema
e o tamanho das
partículas
 Nanotecnologia
Conceitos:
“Nanomateriais: materiais com dimensão de 1 a
100 nm.“
Comunidade Europeia
“Produtos nanotecnológicos: projetados para possuir (em pelo menos uma
dimensão) de 1 a 100 nm. Exibem propriedades físicas, químicas ou biológicas,
atribuíveis à sua dimensão. “
Food and Drug Administration (FDA)

Escala nanométrica compreende 1 a 999 nm, mas as classificações definem os

nanomateriais com base no desempenho e não em definições métricas → quanto
menor a nanopartícula maior poderá ser a penetração e permeação cutânea.

Nanotecnologia: manipular, caracterizar e aplicar materiais em escala

manométrica.
 Nanotecnologia
Classificação (de acordo com o risco sanitário associado):

“Nanopartículas lábeis: biodegradáveis. Ex.: lipossomas, nanopartículas lipídicas

sólidas, nanopartículas poliméricas.

“Nanopartículas insolúveis: não biodegradáveis. Ex.: fulerenos, nanotubos de

carbonos, nanopartículas metálicas.

Comitê Científico de Produtos para Consumo da União Europeia, 2007.

Composição:
Nanocosméticos Nanopartículas lípides e
(maioria) lábeis polímeros
biodegradáveis

Exceção: Composição: Eliminação:

Importante
fotoprotetores Nanopartículas durante o processo
avaliar a
com filtros metálicas (óxidos natural de
segurança!
solares físicos de titânio e zinco) renovação da pele
 Nanotecnologia
Aspectos regulatórios:
Portaria Nº 1.358, de 20 de agosto de 2014
Institui o Cômite Interno de Nanotecnologia da ANVISA: (i) Diretoria de
Controle e Monitoramento Sanitários; (ii) Gerência-geral por área (cosméticos,
medicamentos, alimentos, saneantes e etc); e (iii) Assessoria em Assuntos
Internacionais.
Atribuições:
• Coordenar ações em nanotecnologia e estabelecer classificações de risco;
• Elaborar normas para registro e guias (ex.: avaliação de segurança, controle de
qualidade e etc.);
• Criar banco de dados sobre nanomateriais;
• Capacitar recursos humanos na área de nanotecnologia;
• Realizar seminários, reuniões técnicas, acompanhar ações, eventos e evolução
regulatória internacional;
• Elaborar a Política Nacional de Nanotecnologia.
Guia de referência na área de cosméticos nanotecnológicos: Guidance for industry:
safety of Nanomaterials in cosmetic products. Food and Drug Administration, 2014.
 Administração cutânea de ativos
Desafios: • Espessura e integridade do estrato
córneo;
Fatores biológicos: • Região corporal;
• Idade;
• Fluxo sanguíneo.

• Grau de hidratação da pele;

• Concentração do ativo;
• Coeficiente de partição (polaridade; entre 1 e 4);
• pH da formulação e dos ativos (grau de
Fatores físico-químicos: ionização);
• Forma e tamanho molecular do ativo (< 500 Da);
• Coeficiente de difusão do ativo;
• Temperatura.
Poros da pele:
cerca de 30 Promotores de
Nanocosméticos
nm penetração cutânea
 Nanocosméticos
Diferenciais e incrementos de performance:

• Maior estabilidade de ativos e do produto final;

• Controle da penetração e da permeabilidade cutânea;

• Controle da velocidade de liberação do ativo;

• Maior eficácia (inclusive com a utilização de menores doses);

• Controle da evaporação de fragrâncias e de odores inerentes a alguns insumos;

• Melhora no aspecto sensorial: toque suave e agradável;

• Novas nuances e tonalidades para os pigmentos;

• Redução de aspectos esbranquiçado conferido por filtros solares físicos.

 Nanocosméticos
Desafios e limitações:

• Aspectos regulatórios ainda em elaboração;

• Necessidade de melhor investigação de toxicidade a longo prazo (no caso de

partículas insolúveis);

• Necessidade de redefinições de doses;

• Necessidade de desenvolvimento de protocolos para avaliações clínicas mais

dinâmicos (produtos nanotecnológicos apresentam maior eficácia, portanto os
resultados podem ser obtidos em menor tempo);

• Alguns nanosistemas apresentam difícil transposição para escala industrial.

 Nanocosméticos
Produto pioneiro:
• Empresa → Lancôme (divisão de luxo da L’óreal, França).
• Lançamento em 1993 → Primordiale, creme facial para atenuar os sinais do
envelhecimento cutâneo;
• Desenvolvimento ocorreu na Universidade Paris 11, que patenteou a inovação e
permitiu o licenciamento para a empresa.

Nanotecnologia utilizada:
Nanocápsulas

Ativo encapsulado:
Vitamina E
(antioxidante)
 Nanocosméticos
Produto pioneiro no Brasil:
• Empresa → O Boticário;
• Lançamento em 2005 → Nanoserum, sérum para
atenuar os sinais do envelhecimento cutâneo na área dos
olhos, testa e contorno dos lábios;

• Desenvolvimento ocorreu em parceria com o laboratório

francês Comucel e teve investimento de R$ 14 milhões;

• Em 2007 → lançamento de uma linha completa Active Dermato.

Nanotecnologia Ativos encapsulados: Parecer técnico Nº1, de 4 de janeiro de 2010 da

utilizada: Vitaminas A, C (antioxidantes) e ANVISA
Nanoemulsão K (antioxidante e despigmentante) Proibiu o uso de vitamina K em cosméticos: risco
de dermatites e sensibilização.

Sérum (ou booster): veículo de textura leve, de rápida absorção e fácil espalhabilidade.
Possui alta concentração de ativos, sendo necessário a aplicação de pequenas quantidades do produto.
 Nanoscosméticos
2º Produto Brasileiro:

• Empresa → Natura;
• Lançamento em 2007 → Brumas de Leite, hidratante corporal;
• Neste mesmo ano foi lançado um Spray corporal nanotecnológico para o
público masculino.

Nanotecnologia utilizada: Ativos encapsulados:

Nanoemulsão Extratos vegetais hidratantes

Brumas: veículo aquoso, no qual são adicionados extratos de vegetais. Possuem

função de hidratar, proteger, regenerar e iluminar a pele. Apresentam-se na forma
de spray. Após a aplicação não é preciso espalhar, nem secar, apenas esperar que
a pele absorva.
 Nanocosméticos
Empresas Internacionais:

Vichy (França)

Avène (França)
Lancôme (França)

Uriage (França)

SkinCeuticals La Roche-Posay (França)

(França) Garnier (França)

Anna Pegova
(França)
Chanel Chistian Dior
(França) (França)
Isabelle Lancray (França)
 Nanocosméticos
Mantecorp
Empresas Internacionais: (Estados Unidos)

Johnson & Johnson

(Estados Unidos)

Revlon Procter & Gamble

(Estados Unidos) (Estados Unidos)

Nivea
(Alemanha)
Estée Lauder
(Estados Unidos)

Dr. Rimpler
(Alemanha) Demazone Solutions
(Estados Unidos) Shiseido
(Japão)
 Nanocosméticos
Empresas Nacionais:

Adcos

O Boticário
Natura Vita Derm

Akmos
Bioage
Valmari

Dermage Vitalife Yeva

 Nanocosméticos
Empresas que fornecem insumos nanotecnológicos:

Nanovetores (Brasil)

Chemyunion (Brasil) KosmoScience (Brasil) ViaFarma (Brasil)

Galena (Brasil) Infinity Pharma (Brasil)

Mapric (Brasil)

Lipoid (Alemanha) NanoCs (Canadá)

Avanti (Estados Unidos)
 Nanocosméticos

Desenvolvimento:

Nanoencapsulação: compartimentalização de substâncias em carreadores com

dimensões nanométricas → Sistemas nanoestruturados de liberação de fármacos.

Qualidade do produto é influenciada pela adequada manipulação de fatores

químicos, biológicos, físicos e tecnológicos.

Escolha do sistema nanoestruturado mais adequado:

• Definir com base no uso pretendido, e no local de entrega do ativo;
• Coletar informações sobre as características físico-químicas do ativo (estrutura
química, tamanho, polaridade, solubilidade);
• Definir se a partícula será lábil ou insolúvel.
 Sistemas nanoestruturados
Classificação (com base na composição química):

Lipossomas
Niossomas
Lipossoma Niossoma Nanoemulsão
Nanoemulsões
Sistemas lípidicos: Nanopartículas lipídicas sólidas
Carreadores lipídicos
nanoestruturados
Nanopartículas Carreadores
lipídicas lipídicos
sólidas nanoestruturados
Sistema misto: Micelas
Micela

Nanocápsulas
Sistemas poliméricos: Nanoesferas
Nanocápsula Nanoesfera Nanofibras
Nanofibras
 Sistemas nanoestruturados
Métodos de preparação:

1º Formação do nanosistema

2º Calibração de tamanho Geralmente em

sistemas lipídicos

Em cosméticos,
essa etapa é opcional.

3º Purificação Ativo não encapsulado =

liberação imediata

Ativo encapsulado =
liberação prolongada
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
Bicamada
1. Lipossomas: lipídica

• Sistema reservatório (vesicular): vesículas Núcleo

compostas de uma ou mais bicamadas aquoso
lipídicas dispostas em uma forma concêntrica.
Organizam-se dessa maneira,
espontaneamente, em meio aquoso;

• Encapsulação de ativos: no núcleo aquoso (ativos hidrofílicos), na bicamada

lipídica (ativos lipofílicos), na interface entre núcleo e bicamada (ativos
anfifílicos);
• Liberação controlada de ativos: difusão através membrana lipídica;

• Principal aplicação: veiculação de ativos que precisam penetrar no estrato

córneo para exercer seus efeitos e reposição de lípides naturais do estrato
córneo (mesmo sem ativos encapsulados podem ser utilizados como
hidratantes).
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas
Composição principal:
• Componente estrutural (fosfolípides bicatenários naturais ou sintéticos) e
componentes acessórios (fosfolípides sintéticos e colesterol):

Fosfatildilcolina (lecitinas)

Colesterol
Fosfatidilglicerol
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas
• Penetração no estrato córneo
Lipossomas flexíveis (transfersomas): escolha adequada do fosfolípide, e grupos
hidrofílicos na superfície para captar água, estabilizar e proteger o lipossoma ao
passar pelo poro. A - Ativo é liberado do veículo
e penetra no estrato córneo
em sua forma livre;
B – Componentes do
lipossoma também podem
penetrar no estrato córneo;
C – Adsorção/fusão das
vesículas com o estrato
córneo;
D – Vesícula deformável
penetra íntegra pela via
transepidérmica;
E – Vesícula deformável
penetra íntegra pela via
transfolicular.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

Classificação: de acordo com o tamanho e a lamelaridade.

Mais indicados para

encapsulação
de ativos lipofílicos

(MLV – Multilamelar Vesicles)

Mais indicados para
encapsulação
de ativos hidrofílicos

(LUV – Large Unilamelar vesicles)

(SUV – Small Unilamelar Vesicles)

 Sistemas lipídicos nanoestruturados

1. Lipossomas:
Ativos
hidrofílicos
• Métodos de formação das vesículas: devem ser
A) Método de hidratação do filme lipídico = forma MLV. adicionados
nesse
momento

Agitação em
Solução de fosfolípides vórtex
Formação de Hidratação
em um solvente Evaporação um filme do filme
volátil (ex.: clorofórmio, do solvente lipídico lipídico
etanol)
com fase
aquosa

Ativos lipofílicos
devem ser
adicionados
nesse
momento Obtenção de
lipossomas
MLV
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
Ativos
1. Lipossomas: hidrofílicos
devem ser Micela
adicionados
• Métodos de formação das vesículas: nesse
momento
B) Método de evaporação em fase reversa = forma LUV.

Micela
inversa

Agitação em
Solução de fosfolípides vórtex
Formação de Hidratação do filme
em um solvente
Evaporação um filme lipídico
volátil (ex.: clorofórmio, etanol)
do solvente lipídico com éter: fase
aquosa (3:1)

Evaporação
Ativos lipofílicos do solvente
devem ser
adicionados
nesse
momento Obtenção de
lipossomas LUV
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de formação das vesículas:

C) Método de injeção de etanol (produção industrial) = forma LUV ou SUV.

Solução
etanólica
de lípides
injetadas
rapidamente
Ativos
lipofílicos
Misturadores de
hélice

Fase aquosa

Remoção do etanol: diálise ou diafiltração Ativos hidrofílicos

 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de calibração de tamanho:

A) Extrusão em membranas de policarbonato.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de calibração de tamanho:

B) Sonicação em ultrassom de alta energia.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de calibração de tamanho:

C) Cisalhamento em homogeneizador de alta pressão.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de purificação:
A) Diálise.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de purificação:
B) Filtração em gel.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de purificação:
C) Ultrafiltração.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
1. Lipossomas:

• Métodos de purificação:
D) Ultracentrifugação.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
2. Nanoemulsões

• Sistema: termodinamicamente instável e heterogêneo no qual um líquido

imiscível é disperso em outro líquido; cineticamente estável graças à adição de
emulsionantes. Mais utilizadas em cosméticos: óleo-em-água (O/A);
Microemulsão (A) nanoemulsão (B)

• Encapsulação de ativos: na fase oleosa (ativos lipofílicos) e

na fase aquosa (ativos hidrofílicos);

• Liberação controlada de ativos: muito limitada;

• Principal aplicação: veiculação de ativos hidratantes e ativos para amenizar os

sinais do envelhecimento cutâneo.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
2. Nanoemulsões
• Composição principal:
Triglicerídeo de cadeia média C8 – C18 (ex.: óleo de soja, amendoim ou algodão) e
tensoativos (fosfolípides, polaxamers, óleo de mamona etoxilado, ésteres de
sorbitano etoxilados (polissorbatos, tweens).

• Limitações:
• Vantagens: Baixo controle da liberação de ativos.
Baixo custo;
Fácil preparo;
Fácil transposição de escala;
Estabilidade de substâncias susceptíveis à hidrólise;
Pequeno tamanho e uniformidade dos glóbulos = maior fluidez, espalhabilidade e
maciez ao toque.
Sistemas lipídicos nanoestruturados

3. Nanopartículas lipídicas sólidas

• Sistema matricial (nanopartículas): Semelhantes às nanoemulsões, mas

apresentam uma matriz lipídica sólida;

• Encapsulação de ativos: 1 = de forma homogênea na matriz lipídica, 2 = na

superfície da nanopartícula, 3 = no centro da nanopartícula. Fatores que
influenciam: composição e condições de fabricação.

• Liberação controlada de ativos: difusão a partir da matriz lipídica;

• Principal aplicação: protetores solares, hidratantes oclusivos e encapsulação
de ativos instáveis.
https://www.youtube.com/watch?time_continue=139&v=fd3WRfDKE0c&fe
ature=emb_logo
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
3. Nanopartículas lipídicas sólidas
Composição principal:
• Lipídes sólidos e tensoativos (fosfolípides, polaxamers, óleo de mamona
etoxilado, ésteres de sorbitano etoxilados (polissorbatos, tweens).

Vantagens:
• Fácil preparo;
• Fácil transposição de escala;
• Estabilidade de substâncias susceptíveis à hidrólise;
• Liberação controlada;
• Capacidade de formação de filme oclusivo na pele.
Limitações:
• Encapsulação de ativos lipofílicos;
• Baixas taxas de encapsulação;
• Pode ocorrer expulsão do ativo
• da matriz lipídica.
Método de preparo:
Mesmo das nanoemulsões.
 Sistemas lipídicos nanoestruturados
4. Carreadores lipídicos nanoestruturados

• Sistema matricial (nanopartículas): semelhantes às nanoemulsões e às

nanopartículas lipídicas sólidas em termos estrutural e de composição.

• Encapsulação de ativos, liberação controlada, método de preparo, vantagens

e limitações: semelhante às nanopartículas lipídicas sólidas.

Mais estáveis que as nanopartículas

lipídicas sólidas

Adição do lípide líquido = menor expulsão

do ativo da matriz
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
• São nanosistemas utilizados para encapsulação de ativos, principalmente
lipofílicos;

• Incluem nanocápsulas e nanoesferas, que diferem-se entre si de acordo com a

composição e organização estrutural:

Nanocápsula

Nanoesferas
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
1. Nanocápsulas

• Sistema reservatório (vesicular): invólucro

polimérico disposto ao redor de um núcleo
lipídico;

• Encapsulação de ativos: dissolvidos no núcleo oleoso (a) ou adsorvidos no

invólucro polimérico (b);

• Liberação controlada de ativos: difusão através do invólucro polimérico;

• Principal aplicação: encapsulação de filtros solares químicos (ex.:

metoxicinamato de octila, salicilato de octila, benzofenona-3) no núcleo oleoso
→ formam um filme protetor na pele.
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
2. Nanoesferas:

• Sistema matricial: são formadas

por uma matriz polimérica (não
possuem lípides em sua
composição);

• Encapsulação de ativos: retidos (c) ou adsorvidos (d) na matriz polimérica;

• Liberação controlada de ativos: difusão através da matriz, degradação do

polímero ou ambos os mecanismos;

• Principais aplicações: encapsulação de fragrâncias para maior tempo de

contato com a pele e encapsulação de vitaminas (antioxidantes) para
atenuação dos sinais do envelhecimento cutâneo.
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
Nanocápsulas e nanoesferas

• Composição principal
Polímeros e copolímeros sintéticos biodegradáveis:
Poli(ácido lático) (PLA) Poli(ácido glicólico) (PGA) Poli(ácido glicólico-co-ácido lático) (PLGA)

Poli(-caprolactona) (PCL)

Biodegradação: erosão, clivagem da cadeia polimérica por hidrólise, seguida de

eliminação no Ciclo de Krebs.
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
Nanocápsulas e nanoesferas:

• Método de preparo
Método de precipitação de polímero pré-formado:

Verter no meio aquoso:

polímero + ativo cosmético + solvente volátil
+
tensoativo + lípide (apenas em
nanocápsulas)
Ocorre
precipitação do
polímero =
formação das
nanocápsulas ou
Aquecimento: nanoesferas Evaporação do
água + tensoativo solvente e do
excesso de água

Formulação obtida: suspensão coloidal (tamanho da fase dipersa =

nanométrico).
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
Nanocápsulas e nanoesferas

Vantagens
• Formação de um filme homogêneo e oclusivo na pele (útil para fotoprotetores
e hidratantes);
• Fácil transposição de escala;
• Controle da evaporação de fragrâncias e odores de insumos.
Nanocápsulas

Limitações
• Encapsulação de ativos majoritariamente lipofílicos;
• Possível instabilidade de armazenamento: precipitação e agregação.
 Sistemas poliméricos nanoestruturados
3. Nanofibras:

• Sistema: fibras poliméricas de dimensões

nanométricas e altíssima área superficial;

• Encapsulação de ativos: adsorvidos na fibra polimérica;

• Liberação controlada de ativos: difusão através da fibra polimérica;

• Método de preparo: eletrofiação (electrospinning)

• Laboratorial e industrial →

• Principais aplicações: máscaras faciais

contendo ativos hidratante e cicatrizantes,
veiculação de ácido hialurônico.
Monômero do ácido hialurônico
 Sistemas mistos nanoestruturados
1. Micelas:
• Sistema reservatório: organização dos tensoativos
de forma que o sistema apresente melhor Núcleo
estabilidade termodinâmica; oleoso
• Encapsulação de ativos: no núcleo oleoso (ativos lipofílicos);
• Liberação controlada de ativos: limitada (sistema instável);
• Principal aplicação: veiculação de ativos hidratantes e ativos para higienização
da pele;
• Composição: fosfolípides monocatenários Micelas e lipossomas: antes (A) e após a
extrusão (B)
acoplados a polímeros;

DSPE- PEG2000

• Métodos de preparo: mesmos dos lipossomas.

 Caracterização
Avaliação de tamanho (valor médio e faixas de distribuição):

• Técnica: espalhamento dinâmico da luz.

• Informações obtidas: diâmetro médio e índice de polidispersão

(monodisperso < 0,2).
 Caracterização
Avaliação morfológica
• Técnica: microscopia (microscopia eletrônica de transmissão, de criofratura, de
varredura e microscopia de força atômica).

• Informações obtidas: forma, tamanho,

dispersão, lamelaridade (lipossomas e
niossomas), diferenciação entre
nanocápsulas e nanoesferas.

Lipossomas rígidos (A)

e flexíveis (B)
 Caracterização
Avaliação do potencial hidrogeniônico (pH):

• Técnica: potenciometria ou colorimetria.

• Informações obtidas: se o pH da formulação é compatível com o pH da pele

(5,5 a 7,0) ou adequado para ação do cosmético (ex.: esfoliantes químicos
devem ter pH ácido para maior efetividade), avaliar estabilidade (se houve
hidrólise).
 Caracterização
Avaliação do potencial zeta

• Técnica: espalhamento dinâmico da luz associado à mobilidade eletroforética;

• Informações obtidas: permite predizer a estabilidade de armazenamento da

formulação (evitar agregação por impedimento eletrostático ou estérico),
também permite predizer o potencial de interação com a pele (partículas
carregadas penetram menos que partículas neutras).
 Caracterização
Teor de encapsulação

• Técnicas: analíticas (espectrometria e cromatografia).

• Informações obtidas: quanto de fármaco adicionado durante o preparo

realmente foi encapsulado no nanosistema.

Obs.: também é possível utilizar técnicas analíticas para determinar teor de

componentes da formulação (ex.: lípides, polímeros e etc) para identificar se
houve perda durante o preparo.
 Caracterização
Avaliação da cinética de liberação e permeação cutânea:
• Técnica: célula de difusão de Franz (in vitro);

Grupo pioneiro no
desenvolvimento
de metodologias:
Prof.ª Maria Vitória Bentley (USP)
→ Realiza testes para a Natura.

Membrana humana: pele dissecada (autópsias, amputações e cirurgia estética).

Membrana de animais: muitas diferenças entre as espécies.
Membranas artificiais: também são empregadas porque a pele humana pode ser de
difícil obtenção e apresentar muitas variações entre indivíduos (materiais: acetato de
celulose, borrachas de silicone ou miristato de isopropila).
Cuidado: extrapolação de resultados!