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DIRETORIA DA FEBRASGO

2020 / 2023

Agnaldo Lopes da Silva Filho Marta Franco Finotti


Presidente Vice-Presidente
Região Centro-Oeste
Sérgio Podgaec
Diretor Administrativo Carlos Augusto Pires C. Lino
Vice-Presidente
César Eduardo Fernandes Região Nordeste
Diretor Científico
Ricardo de Almeida Quintairos
Olímpio B. de Moraes Filho Vice-Presidente
Diretor Financeiro Região Norte

Maria Celeste Osório Wender Marcelo Zugaib


Diretora de Defesa e Valorização Vice-Presidente
Profissional Região Sudeste

Jan Pawel Andrade Pachnicki


Vice-Presidente
Região Sul

Imagem de capa e miolo: passion artist/Shutterstock.com


COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA
EM MASTOLOGIA - 2020 / 2023
Presidente
Felipe Pereira Zerwes

Vice-Presidente
Cynthia Mara Brito Lins Pereira

Secretário
Eduardo Camargo Millen

Membros
Adriana Magalhães de Oliveira Freitas
Andrea Pires Souto Damin
Fabio Bagnoli
Fabricio Palermo Brenelli
Francisco Pimentel Cavalcante
Guilherme Novita Garcia
Hilka do Espirito Santos
Ivo Carelli Filho
Rosemar Macedo Sousa Rahal
Sabas Carlos Vieira
Vilmar Marques de Oliveira
Vinicius Milani Budel

2021 - Edição revista e atualizada | 2018 - Edição anterior


Lesões precursoras do câncer de mama

Descritores
Neoplasias da mama/prevenção & controle; Lesões pré-malignas; Lesões marcadoras de risco;
Prevenção primária; Quimioprofilaxia

Como citar?
Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). Lesões
precursoras do câncer de mama. São Paulo: FEBRASGO; 2021. (Protocolo FEBRASGO-
Ginecologia, n. 54/Comissão Nacional Especializada em Mastologia).

Introdução
As lesões precursoras do câncer de mama compreendem entidades
heterogêneas com padrões variáveis de apresentação, morfologia e
comportamento clínico que podem vir a se tornar câncer de mama.
Há lesões consideradas marcadoras de risco, mas que não possuem
potencial de se transformar em câncer.(1,2) O principal objetivo do re-
conhecimento dessas lesões é que podem estar associadas a carci-
noma ductal in situ (CDIS) ou carcinoma invasor (CI), necessitando
de tratamento complementar, ou relacionadas ao aumento de chan-
ce de desenvolvimento de câncer de mama, que pode ser reduzido
significativamente com a utilização de medidas preventivas, como
quimioprofilaxia.

* Este protocolo foi elaborado pela Comissão Nacional Especializada em Mastologia e validado pela
Diretoria Científica como Documento Oficial da FEBRASGO. Protocolo FEBRASGO de Ginecologia, n.
54. Acesse: https://www.febrasgo.org.br/
Todos os direitos reservados. Publicação da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e
Obstetrícia (FEBRASGO).

Protocolos Febrasgo | Nº54 | 2021


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CNE em Mastologia

Fisiopatologia
Algumas lesões proliferativas, mediante proliferação clonal, que ocor-
rem após evento iniciador e com similaridades genéticas e molecula-
res com o carcinoma evoluem para câncer de mama. O estrogênio
é considerado o principal agente carcinogênico estimulador dessa
transformação e sabe-se que nem todas as lesões precursoras se trans-
formarão em câncer, pois, além da lesão precursora, há também ques-
tões inerentes ao microambiente local e à imunologia da paciente.(3,4)

Atipia epitelial plana (AEP)(5-7)


Diagnóstico
Definição: alterações clonais na unidade ducto-lobular terminal
(UDLT) caracterizadas por ácinos variavelmente aumentados, ali-
nhados por proliferação de células com três a cinco camadas de es-
pessura e atipias citológicas de baixo grau (monomórficas).
Terminologias relacionadas: alterações de células colunares
com atipias/ hiperplasia de células colunares com atipias.
Manifestações clínica e imaginológica: microcalcificações agru-
padas, assimetrias focais e achados incidentais.
Risco relativo para desenvolvimento de câncer (RR): 1,5 vez.
RR para o desenvolvimento do câncer pode ser menor que 1,5 vez
quando se trata de AEP pura se comparada à AEP associada a outros acha-
dos, como hiperplasia ductal com atipia cujo RR pode chegar a 4,74, como
demonstrado em estudo coorte da Mayo Clinic que avaliou 282 pacien-
tes com AEP, com seguimento de 16,8 anos.(8) Coorte prospectiva seguiu
por cinco anos 33 mulheres com diagnóstico de AEP pura em material
de biópsia percutânea, sem nenhum caso de câncer no período.(9) Poucos
dados oriundos de séries pequenas, com seguimento clínico limitado, su-
gerem que apenas poucos casos de AEP possam evoluir para CI.(10)

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Lesões precursoras do câncer de mama

Tratamento cirúrgico
Recomenda-se tratamento da AEP na presença de lesão residual sus-
peita (microcalcificações após biópsia percutânea). Tratamento ci-
rúrgico é baseado na marcação radiológica da área da lesão seguida
de setorectomia ou ressecção segmentar. Na ausência de lesão resi-
dual após biópsia, não se deve realizar cirurgia.(11)
Conduta após diagnóstico: na ausência de lesão residual suspei-
ta, deve-se realizar apenas seguimento clínico usual da paciente.

CONDUTA
WHO - CLASSIFICATION OF TUMORS, 5th edition.
AMERICAN SOCIETY OF BREAST SURGEONS (ASBS)

AEP pura

LESÃO RESIDUAL

SIM NÃO

CIRURGIA OBSERVAÇÃO

Fonte: World Health Organization (WHO). Breast tumors: WHO classification of tumors. 5th
ed. Geneva: WHO; 2018.(5) The American Society of Breast Surgeons. Consensus Guideline on
Concordance Assessment of Image-Guided Breast Biopsies and Management of Borderline or
High-Risk Lesions. American Society of Breast Surgeons; c2018. [cited 2020 Nov 8]. Available
from: https://www.breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-Concordance-
Assessment-of-Image-Guided-Breast-Biopsies.pdf(11)

Hiperplasia ductal com atipias (HDA)(5,12,13)


Diagnóstico
Definição: proliferação epitelial com características citológicas e ar-
quiteturais semelhantes às do CDIS de baixo grau, porém menos de-
senvolvida em arquitetura e grau de envolvimento da UDLT, até dois
espaços ductais ou menos que 2 mm de extensão.
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CNE em Mastologia

Terminologias relacionadas: hiperplasia intraductal atípica.


Manifestações clínica e imaginológica: microcalcificações agru-
padas presentes em 2% a 14% das biópsias realizadas durante rastre-
amento mamográfico.
Risco relativo para desenvolvimento do câncer: quatro a cinco
vezes.
Um estudo com seguimento de mais de 25 anos de pacientes com
hiperplasia atípica (HDA) evidenciou que risco de desenvolvimento
de CI foi de 30%, ou seja, o risco de pacientes com HDA desenvolver
câncer de mama é de 1% ao ano.(2)
Além de ser considerada lesão precursora, outro grande pro-
blema do diagnóstico de HDA proveniente de material de biópsia
percutânea é o subdiagnóstico. Estudos mostram que quando o re-
sultado é proveniente de biópsia com agulha grossa (core biopsy),
a subestimação pode chegar a 56% e a 20% quando é proveniente
de biópsia com agulha grossa assistida a vácuo (mamotomia).(14,15) O
número de focos de atipias provenientes de exames de mamotomia
por microcalcificações também implica mais risco de subestimação,
como encontrado por Kohr et al., com taxas de subestimação de 28%
quando estavam presentes três ou mais focos de HDA.(16)

Tratamento cirúrgico
A recomendação de tratamento da HDA geralmente é independente
da presença de lesão residual e a conduta é realizar ressecção seg-
mentar da área biopsiada.(11) Em casos selecionados de lesão unifocal
com remoção completa na biópsia percutânea, em pacientes idosas,
o seguimento pode ser realizado com exames clínico e de imagens.
Conduta após diagnóstico: inúmeros estudos demonstram a
eficácia da utilização de terapia com moduladores seletivos dos
receptores de estrogênio (SERMs) ou inibidores da aromatase
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Lesões precursoras do câncer de mama

como modalidade de quimioprevenção para diminuir o risco de


desenvolvimento de CDIS ou CI nessas pacientes. A taxa de redu-
ção de risco pode variar de 30% a 70%, dependendo do fármaco
utilizado, do status de receptor hormonal no tumor invasivo e do
status menopausal da paciente. Mastectomia bilateral redutora
de risco pode ser considerada terapia de exceção em casos muito
selecionados e nos quais outros fatores pessoais e familiares es-
tejam presentes.(17) A terapia medicamentosa é introduzida após
a realização de cirurgia. Quimioprevenção será discutida poste-
riormente neste capítulo.

CONDUTA
WHO - CLASSIFICATION OF TUMORS, 5th edition.
AMERICAN SOCIETY OF BREAST SURGEONS (ASBS)

HDA

INDEPENDENTE DE LESÃO RESIDUAL

CIRURGIA

Fonte: World Health Organization (WHO). Breast tumors: WHO classification of tumors. 5th
ed. Geneva: WHO; 2018.(5) The American Society of Breast Surgeons. Consensus Guideline on
Concordance Assessment of Image-Guided Breast Biopsies and Management of Borderline or
High-Risk Lesions. American Society of Breast Surgeons; c2018. [cited 2020 Nov 8]. Available
from: https://www.breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-Concordance-
Assessment-of-Image-Guided-Breast-Biopsies.pdf(11)

Hiperplasia lobular com atipias (HLA)(5,12,18)


Definição: proliferação neoplásica não invasiva de células pequenas,
não coesas, originárias na UDLT com ou sem envolvimento pagetoi-
de dos ductos terminais. Ocupa menos de 50% do ácino na UDLT.
Terminologias relacionadas: neoplasia lobular.

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CNE em Mastologia

Manifestação: carece de manifestações clínicas e imaginológi-


cas; 0,5% a 1,2% (biópsias por outros achados) e 1,6% a 2,9% de ma-
moplastias redutoras.
Risco relativo: quatro a cinco vezes.
Conduta após diagnóstico: semelhante à da HDA, pacientes com
HLA se beneficiam da quimioprofilaxia com o uso de SERMs por até
cinco anos.

Carcinoma lobular in situ (CLIS)(5,12)


É importante documentar que pela oitava e última edição de estadia-
mento do American Joint Committte on Cancer (AJCC), CLIS não recebe
mais a classificação pTis,(19) ou seja, deixa de ser considerado uma ne-
oplasia para ser apenas uma lesão precursora. Entretanto, a variante
pleomórfica do CLIS ainda é considerada neoplasia por alguns auto-
res e deve ser classificada separadamente dos outros tipos de CLIS.
Definição: proliferação neoplásica não invasiva de células pe-
quenas, não coesas, originárias na UDLT, com ou sem envolvimen-
to pagetoide dos ductos terminais. Ocupa mais de 50% do ácino na
UDLT.
Terminologia relacionada: neoplasia lobular.
Manifestação: pequena manifestação imaginológica (microcal-
cificações: menos de 2%); mais comum em achados incidentais (bi-
ópsias por outros motivos).
Risco relativo: oito a dez vezes.
Em um estudo longitudinal com 236 pacientes com CLIS se-
guidas, em média, por 35 anos, a chance de CDIS ou CI ao longo do
tempo foi de 35%, ou seja, 1% ao ano.(20) Em outro estudo conduzi-
do no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nova York
(EUA), 831 pacientes com CLIS foram seguidas ao longo de 15 anos,
das quais 25% desenvolveram câncer de mama, sendo risco de 1,5%
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Lesões precursoras do câncer de mama

a 2% ao ano. Desses casos, 65% eram CI (proporção igual de lobular


e ductal) e 35%, CDIS. Destes carcinomas diagnosticados, 63% foram
ipsilateral à lesão, 25%, na mama contralateral e 12% dos casos fo-
ram bilaterais (11 dos 18 casos foram sincrônicos).(21)

Tratamento cirúrgico
A necessidade de ressecção cirúrgica após resultados de biópsias
percutâneas assistidas a vácuo com resultado de HLA e CLIS com
retirada completa da lesão (ausência de lesão residual ao exame de
imagem) é controversa.
Resultados de estudos têm demonstrado que parte de HLA e CLIS
podem ser acompanhados clinicamente e por exames de imagem
em vez de serem submetidos a tratamento cirúrgico quando não há
lesão residual, principalmente naqueles resultados de achados inci-
dentais ou com comprometimentos focais (menos de três unidades
ducto-tubulolobulares) em razão das baixas taxas de subestimação
e evolução para carcinoma.(18,19,22) Já nos casos de presença de lesão
residual, torna-se mandatória ressecção cirúrgica.(11,23-25)
Conduta após diagnóstico: como descrito anteriormente, CLIS
é uma lesão marcadora de risco importante. Um estudo do MSKCC
que comparou o uso de quimioprevenção em pacientes que apre-
sentaram CLIS em biópsia versus o grupo que apenas acompanhou
clinicamente demonstrou redução de 70% no risco de câncer: 7% de
casos no grupo quimioprevenção versus 21% de casos no grupo se-
guimento após dez anos de diagnóstico.(21)
Mastectomia bilateral redutora de risco pode ser considerada
em casos muito específicos, levando em consideração fatores de his-
tórias pessoal e familiar de câncer. Neste estudo, todas as pacientes
que realizaram esse procedimento não desenvolveram doença no se-

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CNE em Mastologia

guimento e 11% delas tiveram diagnóstico de neoplasia como acha-


dos incidentais nas espécimes de mastectomia.(21)

CONDUTA
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HLA/CLIS clássico

LESÃO RESIDUAL

SIM NÃO

CIRURGIA OBSERVAÇÃO*
(Casos selecionados)

* Achado incidental = sem lesão residual

Fonte: World Health Organization (WHO). Breast tumors: WHO classification of tumors. 5th
ed. Geneva: WHO; 2018.(5) The American Society of Breast Surgeons. Consensus Guideline on
Concordance Assessment of Image-Guided Breast Biopsies and Management of Borderline or
High-Risk Lesions. American Society of Breast Surgeons; c2018. [cited 2020 Nov 8]. Available
from: https://www.breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-Concordance-
Assessment-of-Image-Guided-Breast-Biopsies.pdf(11)

Carcinoma lobular in situ pleomórfico e florido


Atenção separada e especial deve ser dada a este subtipo de CLIS. São
mais agressivos que o CLIS. Apresentam o mesmo arranjo arquitetu-
ral das formas clássicas, porém alto grau de atipia nuclear, podendo
estar associados a comedonecrose e microcalcificações, negativida-
de para receptores hormonais e positividade para HER2.
São lesões mais raras de serem encontradas, por isso faltam da-
dos robustos na literatura para sistematizar uma conduta específica.
As taxas de subestimação após biópsia e associação com CI ou CDIS
podem variar de 25% até 53%.(26)

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Lesões precursoras do câncer de mama

Tratamento cirúrgico adequado ainda está sob debate. Por sua


baixa prevalência, não existem estudos prospectivos nem randomi-
zados. Uma recente revisão demonstrou que a taxa de recorrência
após excisão do CLIS pleomórfico seria semelhante à do CDIS. Nesta
revisão de quatro principais artigos, os melhores resultados foram
obtidos com ressecção local com margens superiores a 2 mm. Adição
de radioterapia adjuvante aparentemente apresenta melhores resul-
tados, mas os dados são frágeis para tornar essa conduta padrão. Os
casos devem ser discutidos individualmente.(27)

CONDUTA
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AMERICAN SOCIETY OF BREAST SURGEONS (ASBS)

CLIS P/F

CIRURGIA

RADIOTERAPIA???

 Fonte: World Health Organization (WHO). Breast tumors: WHO classification of tumors. 5th
ed. Geneva: WHO; 2018.(5) The American Society of Breast Surgeons. Consensus Guideline on
Concordance Assessment of Image-Guided Breast Biopsies and Management of Borderline or
High-Risk Lesions. American Society of Breast Surgeons; c2018. [cited 2020 Nov 8]. Available
from: https://www.breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-Concordance-
Assessment-of-Image-Guided-Breast-Biopsies.pdf (11)

Quimioprevenção
Define-se como quimioprevenção ou quimioprofilaxia a administra-
ção de medicamentos a pacientes com alto risco de desenvolvimento
de câncer de mama com o intuito de reduzir o risco. Os medicamen-
tos utilizados incluem SERMs ou fármacos inibidores da aromatase
(IA). A maioria dos estudos levava em conta o risco pessoal de câncer

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CNE em Mastologia

de mama (calculado, na maioria das vezes, pelo modelo de Gail) e a


presença de lesões atípicas, como HDA, HLA e CLIS clássico.
Inúmeros estudos demonstraram os benefícios da administra-
ção de SERMs (tamoxifeno 20 mg/dia versus placebo ou uso de ralo-
xifeno 60 mg/dia) ou da utilização de IAs em mulheres na pós-me-
nopausa (examestano 25 mg/dia versus placebo ou uso de anastrozol
1 mg/dia versus placebo) em pacientes com lesões atípicas da mama.
Raloxifeno é prescrito apenas para mulheres na pós-menopausa.(17,28)
Todos esses estudos mostraram a eficácia desses medicamentos
em reduzir de 30% a 86% (estudo NSABP- P1) o risco de desenvolvi-
mento de CDIS e CI após o diagnóstico de hiperplasias atípicas.(17,29) O
maior benefício foi observado na redução dos tumores com recepto-
res hormonais positivos.
O maior problema relacionado à quimioprevenção são os efeitos co-
laterais dos fármacos e a aderência das pacientes ao tratamento, que
diminui gradativamente ao longo do período estipulado de cinco
anos. Basicamente, pode-se utilizar a seguinte estratégia:
• Pacientes na pré-menopausa: tamoxifeno 20 mg/dia.
• Pacientes na pós-menopausa: tamoxifeno 20 mg/dia, exames-
tano 25 mg/dia, anastrozol 1 mg/dia ou raloxifeno 60 mg/dia.
Recentemente, foi publicado um estudo multicêntrico que ran-
domizou pacientes com CDIS e HAs (20% de HDA e 11% de CLIS) para
usar tamoxifeno na dose de 5 mg/dia, durante três anos, versus pla-
cebo. O estudo, após seguimento médio de cinco anos, demonstrou
redução de risco de eventos neoplásicos na mama ipsilateral em 50%
dos casos e redução de 75% de chance no surgimento de neoplasia
na mama contralateral. Além disso, os efeitos colaterais observados,
como embolia pulmonar e trombose venosa profunda (TVP), foram
menores se comparados aos da dose padrão, demonstrando que a

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Lesões precursoras do câncer de mama

redução na dose e no tempo de tratamento com esse medicamento


preserva os efeitos benéficos da terapia e diminui significativamente
os efeitos colaterais.(30)
Por fim, deve-se lembrar que a quimioprofilaxia não faz parte
das medicações disponibilizadas pelo Sistema Único de Saúde.

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