UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – UNIFESP

INSTITUTO DE CIÊNCIAS AMBIENTAIS, QUÍMICAS E FARMACÊUTICAS

VINÍCIUS VIEIRA DE SOUZA

ESTUDO VISANDO À SÍNTESE TOTAL DE MORINDAPARVINA A

EMPREGANDO QUÍMICA DE BENZINO SOB CONDIÇÕES
REACIONAIS BRANDAS

Diadema, 2022
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – UNIFESP
INSTITUTO DE CIÊNCIAS AMBIENTAIS, QUÍMICAS E FARMACÊUTICAS

VINÍCIUS VIEIRA DE SOUZA

ESTUDO VISANDO À SÍNTESE TOTAL DE MORINDAPARVINA A

EMPREGANDO QUÍMICA DE BENZINO SOB CONDIÇÕES
REACIONAIS BRANDAS

Trabalho de conclusão da unidade

curricular Projetos Dirigidos em Química,
como requisito parcial para obtenção do
grau de Bacharel em Química Industrial.

Prof. Dr. CRISTIANO RAMINELLI

Orientador

Diadema, 2022
 AGRADECIMENTOS
Principalmente aos meus pais, Amanda e Luciano, por todo amor, carinho, amizade e
compreensão que foi proporcionado durante toda minha vida, pois sem isso eu não estaria aqui
hoje.
Ao meu orientador, Cristiano Raminelli, por sempre me aconselhar da melhor forma
possível e por essa oportunidade, onde eu pude descobrir o que eu realmente amo fazer.
Aos meus amigos, Breno, Carol e Diego, por todos os anos de amizade, pelos momentos
de humor, felicidade e até mesmo tristeza, obrigado por estarem comigo quando eu mais
precisei.
À minha namorada, Jullyane Matsushima, por todo amor, paixão e cumplicidade. Sua
ajuda dentro e fora do laboratório foram primordiais para tudo isso acontecer.
Aos amigos que fiz na universidade, em especial Matheus, Renan, Bruno, Nicollas e
Junio, por serem essenciais durante esses anos de graduação e também por transformarem os
dias na faculdade muito mais divertidos.
À Tamiris Cipriano, por ser minha dupla de laboratório e me ensinar praticamente tudo
que sei hoje, sua ajuda foi imensa para minha formação como químico.
A todos os alunos e amigos do laboratório 10, principalmente, Gustavo (meninão),
Marcos, Giulia, Priscila, Ariadne, Bianca e Givago por tornarem o ambiente muito melhor,
sempre ajudando um ao outro, seja no que for.
Aos órgãos de fomento, CNPq e FAPESP, pelo apoio financeiro.
 SUMÁRIO

RESUMO................................................................................................................................... v
ABSTRACT ............................................................................................................................. vi
LISTA DE ESQUEMAS ........................................................................................................vii
LISTA DE FIGURAS............................................................................................................viii
LISTA DE ABREVIAÇÕES E SÍMBOLOS ........................................................................ ix
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................... 11
1.1. Antraquinonas ............................................................................................................ 11
1.2. Química de benzino ................................................................................................... 12
2. OBJETIVOS .................................................................................................................... 16
2.1. Objetivo geral ................................................................................................................ 16
2.2. Objetivo específico ........................................................................................................ 16
3. PARTE EXPERIMENTAL............................................................................................ 16
3.1. Procedimentos gerais ..................................................................................................... 16
3.2. Procedimentos experimentais ........................................................................................ 17
3.2.1. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33) ...................................................... 17
3.2.2. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34) ............................... 18
3.2.3. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35) .............................................. 18
3.2.4. Preparação do 5-(trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g)
............................................................................................................................................. 19
3.2.5. Procedimento para a preparação da 3-bromoftalida (37) ........................................... 20
3.2.6. Procedimento para a preparação da 3-hidroxiftalida (38).......................................... 20
3.2.7. Procedimento para a preparação da 3-cianoftalida (30) ............................................ 21
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................... 21
5. CONCLUSÕES ............................................................................................................... 29
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 30
ANEXO .................................................................................................................................... 34

iv
RESUMO
A química de benzino tem encontrado diversas aplicações na síntese de produtos
naturais e na preparação de materiais funcionais. Dentre os métodos para a geração de benzino
e arinos, a reação entre 2-(trimetilsilil)aril trifluorometanossulfonatos e uma fonte de íons
fluoreto tem ganhado destaque em química orgânica preparativa. Em conformidade, realizamos
um estudo visando à síntese total da antraquinona morindaparvina A, um produto natural com
significativa atividade antitumoral, empregando na etapa chave da síntese a reação de anelação
de Hauser-Kraus entre 3-cianoftalida e TMS-aril trifluorometanossulfonato, promovida por
uma fonte de íons fluoreto. No entanto, a reação de Hauser-Kraus não resultou na
morindaparvina A.

Palavras-chave: química de benzino; morindaparvina A; atividade antitumoral.

v
ABSTRACT
Benzyne chemistry has found many applications in the synthesis of natural products and
preparation of functional materials. Among the methods for the generation of benzyne and
arynes, the reaction between 2-(trimethylsilyl)aryl trifluoromethanesulfonates and a source of
fluoride ions has gained prominence in preparative organic chemistry. Accordingly, we carried
out a study aiming at the total synthesis of anthraquinone morindaparvin A, a natural product
with significant antitumor activity, employing in the key step of the synthesis the Hauser-Kraus
annulation reaction between 3-cyanophthalide and TMS-aryl trifluoromethanesulfonate,
promoted by a source of fluoride ions. However, the Hauser-Kraus reaction did not result in
morindaparvin A.

Keywords: benzyne chemistry; morindaparvin A; antitumor activity.

vi
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1. Métodos para geração de benzino (1) e reações empregando arinos (9). ............ 13
Esquema 2. Aplicações da química de benzino em química orgânica preparativa. ................ 14
Esquema 3. Métodos (a e b) e rota sintética (c) desenvolvidos em nosso grupo de pesquisa
envolvendo química de benzino. .............................................................................................. 14
Esquema 4. Preparação de antraquinonas (31b-f) via reação de anelação de Hauser-Kraus
envolvendo química de benzino. .............................................................................................. 15
Esquema 5. Análise retrossintética para a morindaparvina A (31a). ...................................... 21
Esquema 6. Síntese do precursor de arino 8g. ......................................................................... 22
Esquema 7. Mecanismo para a formação de 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33). .................... 22
Esquema 8. Mecanismo para a formação de 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34).
.................................................................................................................................................. 23
Esquema 9. Mecanismo para a formação do derivado fenólico 35. ........................................ 23
Esquema 10. Mecanismo para a formação do precursor de arino 8g. ..................................... 24
Esquema 11. Síntese da 3-cianoftalida (30). ........................................................................... 25
Esquema 12. Mecanismo para a formação de 3-bromoftalida (37)......................................... 26
Esquema 13. Mecanismo para a formação de 3-hidroxiftalida (38). ...................................... 26
Esquema 14. Mecanismo para a formação de 3-cianoftalida (30). ......................................... 27
Esquema 15. Reação visando à preparação de morindaparvina A (31a). ............................... 28

vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estruturas da p-benzoquinona, da antraquinona e do antraceno. ............................. 11
Figura 2. Algumas antraquinonas e suas correspondentes atividades biológicas. .................. 12
Figura 3. Compostos aporfinoides bioativos sintetizados em nosso grupo empregando química
de benzino. ................................................................................................................................ 15
1
Figura 4. Espectro de RMN de H (300 MHz, CDCl3) obtido para o TMS-aril
trifluorometanossulfonato 8g. ................................................................................................... 25
Figura 5. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtido para 3-cianoftalida (30). ........ 28

viii
LISTA DE ABREVIAÇÕES E SÍMBOLOS
Símbolo ou abreviatura Significado
m-CPBA Ácido meta-cloroperbenzóico
CAS Chemical Abstracts Service
J Constante de acoplamento
Cromatografia a gás acoplada à espectrometria de
CG/EM
massas
δ Deslocamento químico
LDA Diisopropilamideto de lítio
d Dubleto
dd Duplo dubleto
ddd Duplo duplo dubleto
eV Elétron-volt
EMAR Espectro de massas de alta resolução
EMBR Espectro de massas de baixa resolução
TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio
g Grama
°C Graus celsius
–OTf Grupo triflato
–TMS Grupo trimetilsilano
Hz Hertz
HMDS Hexametildissilazana
h Horas
IV Infravermelho
lit. Literatura
L Litro
(m/v) Massa por volume
MHz Megahertz
mL Mililitro
m Multipleto
DCC N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
DCU N,N'-Diciclohexilurea
DMF N,N-Dimetilformamida

ix
NBS N-Bromosuccinimida
ppm Parte por milhão
p.f. Ponto de fusão
q Quarteto
(m/z) Razão massa carga
RTA Refletância total atenuada
quant. Rendimento quantitativo
RMN Ressonância magnética nuclear
s Singleto
SEAr Substituição eletrofílica aromática
SN2 Substituição nucleofílica bimolecular
SN1 Substituição nucleofílica unimolecular
t.a. Temperatura ambiente
THF Tetraidrofurano
TMS Tetrametilsilano
t Tripleto
UV Ultravioleta

x
1. INTRODUÇÃO
1.1. Antraquinonas
Antraquinonas constituem um subgrupo das quinonas e são caracterizadas pela presença
de uma estrutura com três anéis semelhante ao antraceno, possuindo dois grupos carbonila como
as quinonas (Figura 1). O nome “antraquinona” foi proposto por Graebe e Liebermann, os
quais foram pioneiros na identificação de uma relação estrutural entre quinonas e antraceno
com as antraquinonas. 1-4

Figura 1. Estruturas da p-benzoquinona, da antraquinona e do antraceno.

Embora a antraquinona tenha sido preparada em 1840 por Laurent2,5 e em 1868 por
Fritzsche,3,5 através da oxidação do antraceno com ácido nítrico e ácido crômico,
respectivamente, havia pouco interesse por este composto até que Graebe e Liebermann
anunciaram a relação estrutural com quinonas e o antraceno.4,5
As antraquinonas apresentam-se comumente como sólidos cristalinos de cor amarela,
laranja ou vermelha. Tais substâncias têm sido relatadas em quase todas as espécies de plantas
do gênero Senna,6 além de serem encontradas em outras plantas, fungos, líquens e bactérias.
Algumas antraquinonas de origem animal são descritas na literatura, dentre elas podemos citar
o ácido carmínico, extraído de fêmeas cochonilha (Dactylopius coccus Costa).7
As antraquinonas constituem o grupo mais numeroso de quinonas naturais e apresentam
significativas atividades biológicas (Figura 2). São utilizadas terapeuticamente como laxativos
e catárticos, por agirem no intestino grosso, aumentando a motilidade intestinal e,
consequentemente, diminuindo a reabsorção de água.8

11
 Figura 2. Algumas antraquinonas e suas correspondentes atividades biológicas.
A figura foi adaptada da seguinte fonte: Tese de doutorado de Givago Prado Perecim, do Programa de Pós-
graduação em Biologia Química, defendida em março de 2020.

1.2. Química de benzino

Benzino (1) e seus derivados, nomeados arinos (9), são intermediários altamente
reativos, de grande importância em química orgânica, com aplicação em sínteses de produtos
naturais9 e preparações de materiais funcionais.10 Vários métodos para a formação de benzino
(1) estão disponíveis na literatura,11-17 a saber: a) decomposição térmica de benzenodiazônio-
2-carboxilato (2);11,12 b) decomposição térmica de difeniliodônio-2-carboxilato (3);11,13 c)
reação de eliminação a partir da adição oxidativa de magnésio em 1-bromo-2-fluorobenzeno
(4);11,14 d) reação de eliminação promovida por troca iodo-lítio a partir de 2-iodofenil
trifluorometanossulfonato (5);11,15 e) reação de eliminação promovida por troca iodo-magnésio
a partir de 2-iodofenil 4-clorobenzenossulfonato (6)11,16 e f) oxidação de 1-aminobenzotriazol
na presença de acetato de chumbo (IV) (7)11,17 (Esquema 1, Quadro A).

12
 Esquema 1. Métodos para geração de benzino (1) e reações empregando arinos (9).

Embora os métodos para a geração de benzino (1), apresentados no Esquema 1,

Quadro A, possam ser considerados relevantes no atual contexto da química de benzino, 11-17
eles fazem uso de condições drásticas, envolvendo altas temperaturas, bases fortes e oxidante
tóxico. Assim, o desenvolvimento de métodos que fazem uso de condições brandas para a
formação de arinos (9) tem sido uma área bastante explorada.18 No entanto, TMS-aril
trifluorometanossulfonatos (8) continuam se destacando como uma alternativa conveniente
para a formação de benzino (1) e arinos (9) sob condições brandas,19,20 para uma variedade de
transformações orgânicas, dentre as quais mencionamos reações de cicloadição, 21a adições
nucleofílicas,21b reações multicomponentes,21c inserções em ligações sigma21d e reações
catalisadas por metais21e (Esquema 1, Quadro B).20
Considerando a importância de TMS-aril trifluorometanossulfonatos (8) em química
orgânica preparativa, rotas bem estabelecidas têm sido empregadas em suas sínteses,19,22
visando a obtenção de arinos simétricos e não simétricos, contendo grupos substituintes
doadores e retiradores de elétrons (Esquema 2).

13
 Esquema 2. Aplicações da química de benzino em química orgânica preparativa.

Inspirados pelo potencial de TMS-aril trifluorometanossulfonatos (8) em síntese

orgânica, nosso grupo de pesquisa tem contribuído nesta área de pesquisa através do
desenvolvimento de alguns métodos e rota sintética (Esquema 3),23 bem como através de
sínteses totais de compostos aporfinoides bioativos (Figura 3).9d,f,g,h

Esquema 3. Métodos (a e b) e rota sintética (c) desenvolvidos em nosso grupo de pesquisa

envolvendo química de benzino.

14
 Figura 3. Compostos aporfinoides bioativos sintetizados em nosso grupo empregando
química de benzino.

Considerando nosso interesse pela síntese de substâncias bioativas,9d,f,g,h desenvolvemos

através da realização deste trabalho um estudo visando à síntese total de morindaparvina A,
uma antraquinona extraída da planta Morinda parvifolia Bartl. (Rubiaceae), que apresenta
atividade antitumoral significativa contra leucemia,24 empregando na etapa chave da síntese,
química de benzino sob condições reacionais brandas, que tinham sido otimizadas em nosso
grupo de pesquisa,25 levando a inúmeras antraquinonas 31b-f (Esquema 4).

Esquema 4. Preparação de antraquinonas (31b-f) via reação de anelação de Hauser-Kraus

envolvendo química de benzino.

15
 Contudo, as condições reacionais otimizadas não resultaram na antraquinona
morindaparvina A (31a) (Esquema 4). Assim, usando a estratégia de troca de grupos
substituintes, empregada com sucesso na síntese da (±)-coridalina via química de benzino,26
uma rota sintética para a obtenção do TMS-aril trifluorometanossulfonato 8g (vide infra) foi
proposta, invertendo a posição dos grupos -TMS e -OTf, na tentativa de viabilizar a etapa chave
da síntese, ou seja, a reação de anelação de Hauser-Kraus, que consiste na reação entre um
ânion proveniente de ftalida e um composto carbonílico α,β-insaturado, através de uma adição
de Michael, seguida de uma condensação de Dieckmann.27

2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Realizar a síntese total da antraquinona morindaparvina A (31a), um produto natural
com significativa atividade antitumoral, empregando na etapa chave da síntese a reação de
anelação de Hauser-Kraus entre 3-cianoftalida (30) e TMS-aril trifluorometanossulfonato (8g)
promovida por uma fonte de íons fluoreto.
2.2. Objetivo específico
Identificar e caracterizar as substâncias preparadas por meio de suas propriedades físicas
(estado físico, coloração, fator de retenção (Rf) e faixa de fusão (p.f.)), bem como pelos seus
espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono 13 (RMN 1H e 13C),
pelos seus espectros de massas (CG/EM), pelos seus espectros na região do infravermelho (IV)
e, no caso das substâncias inéditas, pelos seus espectros de massas de alta resolução (EMAR).

3. PARTE EXPERIMENTAL
3.1. Procedimentos gerais
De acordo com a necessidade, os reagentes e solventes foram purificados e secos por
métodos descritos na literatura28 e as reações foram executadas na ausência de umidade e/ou
sob atmosfera inerte.29 A purificação dos produtos foi realizada por técnicas usuais. 28,29. As
purificações por cromatografia em coluna foram realizadas utilizando sílica gel 60, 70-230
mesh, como fase estacionária. As pesagens foram realizadas em balança analítica eletrônica
marca Shimadzu, modelo AY220. Os solventes orgânicos foram evaporados em evaporador
rotativo marca Büchi, modelo R-210. Os valores das faixas de fusão foram obtidos em ponto
de fusão marca Büchi, modelo M-560. Os experimentos de RMN de 1H (300 MHz) e de 13C
(75 MHz) foram obtidos em espectrômetro marca Bruker, modelo Ultrashield 300, com console
Advance III 300, pertencente à Central de Equipamentos Multiusuários da UNIFESP (CEM -

16
UNIFESP) - Campus Diadema, empregando um solvente deuterado apropriado, sendo os
deslocamentos químicos dados em ppm, utilizando tetrametilsilano (TMS) e o sinal do solvente
deuterado empregado como referências nos espectros de RMN de 1H e de 13C, respectivamente.
Os espectros de massas foram obtidos por injeção em cromatógrafo a gás marca Shimadzu,
modelo GC-2010, acoplado a espectrômetro de massas marca Shimadzu, modelo GCMS-
QP2010 plus, pertencente à CEM - UNIFESP - Campus Diadema. Para ionização e
fragmentação dos compostos no espectrômetro de massas, os mesmos foram bombardeados
com feixe de elétrons de 70 eV. Espectros de massas de alta resolução foram obtidos usando
um espectrômetro de massas ESI-TOF da marca Bruker, modelo micrOTOF-QII, pertencente
à CEM - UNIFESP - Campus Diadema. Os espectros de infravermelho foram realizados em
espectrômetro da marca Shimadzu, modelo Prestige-21, operando em transformada de Fourier,
pertencente à CEM - UNIFESP - Campus Diadema. Os espectros de infravermelho foram
obtidos na região de 4.000 a 400 cm-1, utilizando KBr (pastilhas) ou por Refletância Total
Atenuada (RTA). O programa ChemBioDraw Ultra® versão 12.0 foi utilizado para desenhar
as estruturas das moléculas e para gerar seus nomes, visando criar um padrão para a
nomenclatura utilizada. O programa MestReNova© versão 6.0 foi utilizado para processar os
espectros de RMN. O programa IRsolution versão 1.30 foi utilizado para processar os espectros
de infravermelho.
3.2. Procedimentos experimentais
3.2.1. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33)30
Em um balão de uma boca contendo 1,3-benzodioxol (32) (1,83 g, 15
mmol, 1,73 mL) foi adicionado MeCN (15 mL). A mistura foi resfriada
a 0 ºC sob agitação magnética e atmosfera de N 2. Uma solução de NBS
(2,67 g, 15 mmol) em MeCN (15 mL) foi adicionada. Posteriormente, a
solução atingiu temperatura ambiente e permaneceu em agitação
magnética por 20 h. Após este período adicionou-se H2O destilada (15 mL) à mistura, que foi
extraída com hexano (3 x 15 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio (MgSO4).
Após a filtração, o solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo-se o produto desejado
33.
5-Bromobenzo[d][1,3]dioxol (33) (Número de registro CAS: 2635-13-4): Rendimento:
1,90 g (63%); óleo amarelado; Rf = 0,35 (hexano); RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm):
δ 6,97-6,91 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3, ppm):
148,6, 146,9, 124,3, 113,0, 112,3, 109,6, 101,6. IV (RTA, cm-1): 3016,1, 1837,7, 1600,8,

17
1103,3, 1033,8, 873,8, 794,7 ; EMBR (m/z, %): 200 (98,8), 144 (6,0), 100 (9,6), 79 (12,5), 63
(100,0), 50 (13,5).

3.2.2. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34)31

Em um balão de uma boca, n-BuLi (1,25 mmol, 0,54 mL de uma solução
em hexano a 2,32 mol.L-1) foi adicionado fota a gota à uma solução de
diisopropilamina (126 mg, 1,25 mmol, 0,18 mL) em THF (2,5 mL) a
-78 °C e atmosfera de N2. Após 15 min, 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33)
(1 mmol, 200 mg, 0,12 mL) foi adicionado e a mistura permaneceu em
-78 ºC por 1h. DMF (2,5 mmol, 183 mg, 0,19 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura atingiu
temepratura ambiente e permaneceu em agitação magnética por 12h. Depois disso, uma solução
saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada a mistura, que foi extraída com acetato
de etila (3 x 10mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4. Após filtração simples, o solvente
foi evaporado a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna
utilizando sílica gel como fase estacionária e uma mistura de acetato de etila/hexano (2:1) como
eluente, fornecendo o produto desejado 34.
5-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34) (Número de registro CAS: 72744-54-8):
Rendimento: 124 mg (54%); sólido amarelo; p.f. 162-163 ºC (p.f. lit.32 158-159 ºC); Rf = 0,62
(CH2Cl2); RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 10,29 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3, ppm): 190,4, 148,9, 148,7, 126,2,
117,4, 115,6, 113,6, 103,4; IV (KBr, cm-1): 3082,3, 2901,9, 2929,7, 1852,9, 1797,0, 1679,3,
1244,1, 1114,8, 1017,9, 731,8; EMBR (m/z, %): 228 (100,0), 199 (22,7), 171 (8,9), 143 (11,5),
121 (19,6), 90 (18,4), 63 (52,1), 53 (11,0).

3.2.3. Preparação do 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35)33

Em um balão equipado com condensador de refluxo foram adicionados
5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34) (458 mg, 2 mmol),
m-CPBA (414 mg, 2,4 mmol) e CH2Cl2 (17 mL). A reação foi mantida
sob refluxo e agitação por 6 horas. Posteriormente a mistura reacional
foi filtrada e concentrada em vácuo e usada na próxima etapa sem
purificação. KOH (6 mmol, 336 mg) e EtOH (12 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura
foi agitada por 10 min em temperatura ambiente e neutralizada com HCl 10%. Após isso,
mistura foi extraída com acetado de etila (3 x 30 mL) e lavada com solução saturada cloreto de
sódio (20 mL) e foi seca com MgSO4. Após filtração simples, o solvente foi evaporado a pressão

18
reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica gel como fase
estacionária e CH2Cl2 como eluente, fornecendo o produto desejado 35.
5-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35) (Número de registro CAS: 82299-36-3):
Rendimento: 300 mg (69%); sólido branco; p.f. 127-129 °C; (p.f. lit.34 129-131 ºC Rf = 0,44
(CH2Cl2); RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,01 (s, 2H), 5,42 (s, 1H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3, ppm): 148,1, 137,0, 134,7, 124,2,
103,4, 102,6, 102,1; IV (KBr, cm-1): 3323,8, 3090,17, 1629,9, 1614,9, 1060,8, 1014,6, 866,0;
EMBR (m/z, %): 216 (100,0), 159 (7,8), 106 (59,6), 79 (46,9), 53 (44,3).

3.2.4. Preparação do 5-(trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g)23

Em um balão contendo o 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35)
(86,4 mg, 0,4 mmol) adicionou-se 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano
(HMDS) (0,8 mmol, 129 mg, 0,17 mL). A mistura foi mantida sob
agitação magnética e atmosfera de N2 a 80 ºC por 1 h.
Posteriormente, o balão foi levado à bomba de vácuo (20 mmHg)
para remoção de resíduos voláteis. Após 1 h, ao balão adicionou-se éter dietílico anidro (4 mL)
e a agitação foi iniciada sob atmosfera de N 2 a -78 ºC. Em seguida, adicionou-se n-BuLi (0,6
mmol, 0,36 mL de uma solução em hexano a 1,68 mol.L-1) gota a gota e a mistura foi aquecida
lentamente à temperatura ambiente sendo mantida sob agitação por 1 h. Então, a reação foi
resfriada a -78 ºC e adicionou-se anidrido trifluorometanossulfônico (Tf2O) (0,45 mmol, 127
mg, 0,075 mL). A mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente sendo mantida sob
agitação e atmosfera de N2 por 18 horas. Posteriormente, adicionou-se uma solução aquosa de
bicarbonato de sódio 10% (m/v) (5 mL) e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 8 mL).
A fase orgânica foi seca com MgSO4. Após filtração simples, o solvente foi evaporado a pressão
reduzida. O material obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica gel 60
como fase estacionária e uma mistura de acetato de etila/hexano (10:1) como eluente,
fornecendo o produto desejado 8g.
5-(Trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g) (Substância
inédita): Rendimento: 33,5 mg (27%); óleo incolor; Rf = 0,65 (hexano/acetato de etila (10:1));
RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,05 (s,
2H), 0,35 (s, 9H); IV (RTA, cm-1): 3065,1, 2958,8, 2902,9, 1622,1, 1504,5, 1477,5, 1421,5,
1317,4, 1247,9, 1211,3, 1136,1, 1047,4, 829,4, 763,8, 634,4; EMBR (m/z, %): 342 (6,4), 327
(23,3), 258 (5,0), 194 (100,0), 164 (16,3), 151 (12,6), 108 (10,8), 93 (8,6), 77 (8,7).

19
3.2.5. Procedimento para a preparação da 3-bromoftalida (37)35
Em um balão equipado com condensador de refluxo foram adicionados
ftalida (36) (0,67 g, 5,0 mmol), NBS (1,16 g, 6,5 mmol) e CCl4 (75 mL).
A reação foi aquecida a 90 ºC sob agitação por 2,5 horas.
Posteriormente, a mistura reacional foi resfriada até temperatura
ambiente e mantida sem agitação por 12 horas. Após filtração simples,
o solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado
por cromatografia em coluna utilizando sílica gel como fase estacionária e CH 2Cl2 como
eluente, fornecendo o produto desejado 36.
3-Bromoftalida (37) (Número CAS: 6940-49-4): Rendimento: 0,78 g (73%); sólido
esbranquiçado; p.f. 78-79 ºC (p.f. lit. 36 78 ºC); Rf = 0,67 (eluente: CH2Cl2); RMN 1H (300 MHz,
CDCl3, ppm): δ 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65- 7,60 (m, 2H), 7,41 (s,
1H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3, ppm): δ 167,2, 148,7, 135,2, 130,9, 125,8, 123,9, 123,5, 74,5;
IV (KBr, cm-1): 3568,3, 2997,3, 2002,1, 1803,4, 1749,4, 1602,8, 1465,9, 1280,7, 1217,0,
1037,7, 771,5; EMBR (m/z, %): 133 (100,0), 105 (20,0), 77 (27,3), 50 (11,7).

3.2.6. Procedimento para a preparação da 3-hidroxiftalida (38)35

Em um balão equipado com condensador de refluxo foram adicionados
3-bromoftalida (37) (426 mg, 2 mmol) e H2O (5 mL). A reação foi
mantida sob refluxo e agitação por 3 horas. Posteriormente, a mistura
reacional foi resfriada até temperatura ambiente e mantida sem agitação
por 12 horas. O sólido formado foi coletado após filtração a vácuo,
lavado com água e seco a pressão reduzida, fornecendo o produto de
interesse 38.
3-Hidroxiftalida (38) (Número CAS: 16859-59-9): Rendimento: 255 mg (85%); sólido
esbranquiçado; p.f. 97-98 ºC (p.f. lit.37 97-98 ºC); Rf = 0,76 (eluente: MeOH); RMN 1H (300
MHz, CD3OD, ppm): δ 7,84-7,74 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 2H), 6,63 (s, 1H); RMN 13C (75 MHz,
CD3OD, ppm): δ 171,0 (C3), 148,8 (C5), 135,7 (C7), 131,6 (C1), 128,1, 125,8, 124,6, 99,8; IV
(KBr, cm-1 ) 3332,9, 2889,3, 2358,9, 1747,5, 1602,8, 1467,8, 1286,5, 1074,3, 908,4, 785,0;
EMBR (m/z, %): 149 (10,4), 122 (51,8) 105 (100,0), 77 (44,5), 51 (20,0).

20
3.2.7. Procedimento para a preparação da 3-cianoftalida (30)38
Em um balão contendo KCN (195 mg, 3 mmol) e H2O (5 mL) a 0 ºC
foi adicionada a 3-hidroxiftalida (38) (0,3 g, 2 mmol) e HCl 37% (0,6
mL). A reação foi mantida a 0 ºC sob agitação por 40 minutos.
Posteriormente, a mistura reacional foi extraída com acetado de etila
(3 x 15 mL) e lavada com solução de NaCl 10% (5 mL). Em seguida, a
mistura foi resfriada a 0 ºC e DCC (515 mg, 2,5 mmol) foi adicionado.
A reação foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 8 horas. Após filtração simples,
o solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em
coluna filtrante utilizando sílica gel como fase estacionária e CH 2Cl2 como eluente, fornecendo
o produto desejado 30.
3-Cianoftalida (30) (Número CAS: 27613-27-0): Rendimento: 279 mg (88%); sólido
esbranquiçado; p.f. 119-120 ºC (p.f. lit.39 120-121 ºC); Rf = 0,66 (eluente: CH2Cl2); RMN 1H
(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m,
2H), 6,10 (s, 1H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3, ppm): δ 167,4, 141,7, 135,6, 131,4, 126,0, 124,4,
122,7, 113,8, 65,6; IV (KBr, cm-1) 3564,4, 2929,8, 2119,7, 1782,2, 1602,8, 1463,9, 1269,1,
1203,5, 1020,3, 948,9, 744,5; EMBR (m/z, %): 159 (41,4), 105 (100,0), 76 (22,4), 50 (10,3).

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Nossa abordagem para a síntese da morindaparvina A (31a) pode ser delineada pela
análise retrossintética apresentada no Esquema 5. A antraquinona 31a será obtida pela reação
de anelação de Hauser-Kraus entre 3-cianoftalida (30), sintetizada por transformações de
grupos funcionais a partir de ftalida (36), e 2-(trimetilsilil)aril trifluorometanossulfonato (8g),
produzido a partir do 1,3-benzodioxol (32).

Esquema 5. Análise retrossintética para a morindaparvina A (31a).

21
 Norteados pela análise retrossintética apresentada no Esquema 5, iniciamos a produção
da morindaparvina A (31a) pela síntese do TMS-aril trifluorometanossulfonato 8g, que foi
obtido via transformações de grupos funcionais a partir de 1,3-benzodioxol (32)
(Esquema 6).23,30,31,33
Esquema 6. Síntese do precursor de arino 8g.

Inicialmente, 1,3-benzodioxol (32), disponível comercialmente, foi submetido à reação

de bromação com N-bromosuccinimida (NBS) em MeCN,30 envolvendo um mecanismo de
substituição eletrofílica aromática (SEAr), resultando na formação de
5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33) em 63% de rendimento (Esquema 7).

Esquema 7. Mecanismo para a formação de 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol (33).

Em seguida, o composto 33 foi submetido à reação ácido-base com diisopropilamideto

de lítio (LDA), promovendo à formação de carbânion, que através de reação de substituição à
carbonila com N,N-dimetilformamida (DMF),31 resultou em 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-
carbaldeído (34) em 54% de rendimento (Esquema 8).

22
Esquema 8. Mecanismo para a formação de 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34).

Posteriormente, o aldeído aromático 34 foi submetido à reação de oxidação de Dakin

empregando ácido meta-cloroperbenzóico (m-CPBA),33 a qual envolve um rearranjo de Baeyer-
Villiger, seguido por hidrólise básica, resultando por finalização ácida no derivado fenólico 35
em 69% de rendimento (Esquema 9).
Esquema 9. Mecanismo para a formação do derivado fenólico 35.

O composto 35 foi submetido à sequência de reações envolvendo proteção com

hexametildissilazana (HMDS) e rearranjo tipo retro-Brook, com subsequente captura do
fenolato formado por reação com anidrido trifluorometanossulfônico (Tf 2O),23 fornecendo o
TMS-aril trifluorometanossulfonato 8g em 27% de rendimento (Esquema 10).

23
 Esquema 10. Mecanismo para a formação do precursor de arino 8g.

No espectro de RMN de ¹H (300 MHz, CDCl3) obtido para o composto 8g podemos

observar dois dubletos aparentes em 6,97 ppm (J = 7,8 Hz) e 6,83 ppm (J = 7,8 Hz) referentes
aos hidrogênios do anel aromático (posições 9 e 1, respectivamente), um singleto em 6,05 ppm
referente aos hidrogênios do grupo metilenodioxi (posição 3) e um singleto em 0,35 ppm
referente aos hidrogênios do grupo TMS (posição 8) (Figura 4).

24
 Figura 4. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtido para o TMS-aril
trifluorometanossulfonato 8g.

Posteriormente, convertemos ftalida (36) em 3-cianoftalida (30), através de 4 etapas

reacionais,35,38 que apresentaram rendimentos entre 73% e 88% (Esquema 11).

Esquema 11. Síntese da 3-cianoftalida (30).

Inicialmente, ftalida (36) foi submetida à reação de bromação com pequeno excesso de
N-bromosuccinimida (NBS) em CCl4, resultando na formação de 3-bromoftalida (37) em 73%
de rendimento. A N-bromosuccinimida promove a bromação da ftalida (36) via mecanismo
radicalar, através das etapas de iniciação, propagação e finalização (omitidas no mecanismo),
apresentadas no Esquema 12.

25
 Esquema 12. Mecanismo para a formação de 3-bromoftalida (37).

Em seguida, 3-bromoftalida (37) foi tratada com água sob refluxo, resultando na
formação de 3-hidroxiftalida (38) em 85% de rendimento. A reação ocorre por um mecanismo
de SN1, pois a água é um nucleófilo fraco, favorecendo a formação de um carbocátion
secundário, estabilizado por ressonância (Esquema 13).

Esquema 13. Mecanismo para a formação de 3-hidroxiftalida (38).

A partir de 3-hidroxiftalida (38), realizamos a reação com KCN e HCl em água destilada
a 0 ºC, gerando um intermediário funcionalizado (cianidrina), que reage em seguida com N,N'-
diciclohexilcarbodiimida (DCC), eliminando N,N'-diciclohexilurea (DCU) como subproduto,

26
promovendo a formação de 3-cianoftalida (30) em 88% de rendimento, conforme mecanismo
apresentado no Esquema 14.
Esquema 14. Mecanismo para a formação de 3-cianoftalida (30).

No espectro de RMN de ¹H (300 MHz, CDCl3) obtido para 3-cianoftalida (30) pode-se
observar um singleto em 6,10 ppm referente ao hidrogênio da posição 4 e os demais sinais
referentes aos hidrogênios aromáticos (Figura 5).

27
 Figura 5. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtido para 3-cianoftalida (30).

Com os dois fragmentos preparados, realizamos a reação entre a 3-cianoftalida (30) e o

TMS-aril trifluorometanossulfonato 8g, utilizando condições previamente otimizadas em nosso
grupo de pesquisa,25 envolvendo TBAF como fonte de íons fluoreto, THF como solvente polar
aprótico, de -78 ºC até temperatura ambiente, por 3 h, visando à obtenção da antraquinona
morindaparvina A (31a) (Esquema 15).

Esquema 15. Reação visando à preparação de morindaparvina A (31a).

As condições reacionais otimizadas empregadas na anelação de Hauser-Kraus

apresentada no Esquema 15, não resultaram na antraquinona morindaparvina A (31a),
ocorrendo a formação de uma mistura complexa de substâncias, que não continha os materiais
de partida 30 e 8g, de acordo com análises de CCD e de CG/EM. A estratégia de troca de grupos
substituintes, empregada com sucesso na síntese da (±)-coridalina via química de benzino,26 ou
seja, o uso do precursor de arino 8g, não viabilizou a reação de anelação de Hauser-Kraus na
síntese da morindaparvina A (31a).

28
5. CONCLUSÕES
As sínteses de 3-cianoftalida (30) e do TMS-aril trifluorometanossulfonato 8g foram
realizadas com sucesso. Todavia, a reação de anelação de Hauser-Kraus entre o intermediário
30 e o precursor de arino 8g não resultou na morindaparvina A (31a). A estratégia de troca de
grupos substituintes, não viabilizou a etapa chave da síntese total da antraquinona 31a.
Os compostos obtidos foram identificados e caracterizados por meio de suas
propriedades físicas (estado físico, coloração, fator de retenção (R f) e faixa de fusão (p.f.)), bem
como pelos seus espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono 13
(RMN 1H e 13C), pelos seus espectros de massas (CG/EM) e pelos seus espectros na região do
13
infravermelho (IV). Não obtivemos o espectro de RMN de C e a análise de massas de alta
resolução para o precursor de arino 8g, o qual é inédito. Contudo, vale mencionar que a estrutura
do composto 8g pode ser elucidada por análises de RMN 1H, de CG/EM e de IV.

29
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Kunai, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3935. (d) Tambar, U. K.; Stoltz, B. M. J. Am.
Chem. Soc. 2005, 127, 5340. (e) Peña, D.; Escudero, S.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L.
Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2659.
22. (a) Atkinson, D. J.; Sperry, J.; Brimble, M. A. Synthesis 2010, 911. (b) Bronner, S. M.;
Garg, N. K. J. Org. Chem. 2009, 74, 8842. (c) Peña, D.; Iglesias, B.; Quintana, I.; Pérez,
D.; Guitián, E.; Castedo, L. Pure Appl. Chem. 2006, 78, 451. (d) Peña, D.; Cobas, A.; Pérez,
D.; Guitián, E. Synthesis 2002, 1454. (e) Peña, D.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. J. Am.
Chem. Soc. 1999, 121, 5827.
23. (a) Moreira, B. V.; Muraca, A. C. A.; Raminelli, C. Synthesis 2017, 49, 1093. (b)
Gebara, K. S.; Casagrande, G. A.; Raminelli, C. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2849. (c)
Toledo, F. T.; Comasseto, J. V.; Raminelli, C. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 2164. (d)
Toledo, F. T.; Marques, H.; Comasseto, J. V.; Raminelli, C. Tetrahedron Lett. 2007, 48,
8125.
24. (a) Chang, P.; Lee, K. H.; Shingu, T.; Hirayama, T.; Hall, I. H.; Huang, H. C. J. Nat. Prod.
1982, 45, 206. (b) Khanapure, S. P.; Biehl, E. R. J. Nat. Prod. 1989, 52, 1357.
25. Perecim, G. P. “Estudos visando sínteses totais de substâncias bioativas”. Tese de
Doutorado (Programa de Pós-gaduação em Biologia Química). Instituto de Ciências
Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo, Diadema (SP),
Brasil, 2020.
26. Saa, C.; Guitian, E.; Castedo, L.; Suau, R.; Saa, J. M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2781.
27. Mal, D.; Pahari, P. Chem. Rev. 2007, 107, 1892.
28. Armarego, W. L. F.; Perrin, D. D. Em Purification of Laboratory Chemicals; Butterworth-
Heinemann: Oxford, 1996, 4a Ed.
29. Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. Em Vogel’s Textbook of
Practical Organic Chemistry; Longman Scientific & Technical: Essdex, 1989, 5a Ed.
30. Zysman-Colman, E.; Arias, K.; Siegel, J. S. Can. J. Chem. 2009, 87, 440.

32
31. Weinstabl, H.; Suhartono, M.; Qureshi, Z.; Lautens, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52,
5305.
32. Sit, S. Y.; Xie, K.; Jacutin-Porte, S.; Taber, M. T.; Gulwadi, A. G.; Korpinen, C. D.; Burris,
K. D.; Molski, T. F.; Ryan, E.; Xu, C.; Wong, H.; Zhu, J.; Krishnananthan, S.; Gao, Q.;
Verdoorn, T.; Johnson, G. Journal of medicinal chemistry. 2002, 45, 3660.
33. Sui, X.; Ding, L.; & Gu, Z. Chemical Communications. 2016, 52, 13999.
34. Rigby, J. H., Maharoof, U. S., & Mateo, M. E. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6624.
35. Dinda, B. K.; Basak, S.; Ghosh, B.; Mal, D. Synthesis. 2016, 48, 1235.
36. Reichel, L.; Hampel, W. Z. Chem. 1963, 3, 190.
37. Comins, D, L.; Brown, J, D. J. Org. Chem. 1986, 51, 3566.
38. Russell, R.; Pilley, B. A.; Warrener, R. N. Synth Commun. 1986, 16, 425.
39. Sakulsombat, M.; Angelin, M.; Ramstrom, O. Tetrehedron Lett. 2010, 51, 75.

33
ANEXO
Figura A1. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol (33).

Figura A2. Espectro de infravermelho (RTA, cm-1) obtido para 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol

(33).

34
 1
Figura A3. Espectro de RMN de H (300 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol (33).

35
 13
Figura A4. Espectro de RMN de C (75 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol (33).

Figura A5. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 5-

bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34).

36
Figura A6. Espectro de infravermelho (KBr, cm-1) obtido para 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-
carbaldeído (34).

37
 1
Figura A7. Espectro de RMN de H (300 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34).

38
 13
Figura A8. Espectro de RMN de C (75 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (34).

Figura A9. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 5-

bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35).

39
Figura A10. Espectro de infravermelho (KBr, cm-1) obtido para 5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-
4-ol (35).

1
Figura A11. Espectro de RMN de H (300 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35).

40
 13
Figura A12. Espectro de RMN de C (75 MHz, CDCl3) obtido para 5-
bromobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (35).

Figura A13. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 5-

(trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g).

41
Figura A14. Espectro de infravermelho (RTA, cm-1) obtido para 5-
(trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g).

42
 1
Figura A15. Espectro de RMN de H (300 MHz, CDCl3) obtido para 5-
(trimetilsilil)benzo[d][1,3]dioxol-4-il trifluorometanosulfonato (8g).

Figura A16. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 3-bromoftalida (37).

43
Figura A17. Espectro de infravermelho (KBr, cm-1) obtido para 3-bromoftalida (37).

Figura A18. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtido para 3-bromoftalida (37).

44
Figura A19. Espectro de RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) obtido para 3-bromoftalida (37).

Figura A20. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 3-hidroxiftalida (38).

45
Figura A21. Espectro de infravermelho (KBr, cm-1) obtido para 3-hidroxiftalida (38).

Figura A22. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) obtido para 3-hidroxiftalida (38).

46
Figura A23. Espectro de RMN de 13C (75 MHz, CD3OD) obtido para 3-hidroxiftalida (38).

Figura A24. Cromatograma e espectro de massas CG-EM obtido para 3-cianoftalida (30).

47
Figura A25. Espectro de infravermelho (KBr, cm-1) obtido para 3-cianoftalida (30).

Figura A26. Espectro de RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) obtido para 3-cianoftalida (30).

48
Figura A27. Espectro de RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) obtido para 3-cianoftalida (30).

49