Abstrato: Fundo

01/03/2023, 17:29 Populações sub-representadas na pesquisa genética de Parkinson: cenário atual e direções futuras - Schumacher-Schuh - …
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Distúrbios do Movimento / Volume 37, Issue 8 / p. 1593-1604
Análise Acesso Livre  
Populações sub-representadas na pesquisa genética de Parkinson: cenário

atual e direções futuras
Artur Francisco Schumacher-Schuh MD, PhD , Andrei Bieger BE, Olaitan Okunoye MBBS, FWACP, PhD,
Kin Ying Mok FRCP (Edin), PhD, Shen-Yang Lim MD, FRACP, Doutor Soraya Bardien … See all authors 
Publicado pela primeira vez:22 de julho de 2022

https://doi.org/10.1002/mds.29126
Citações: 1
Abstrato
Fundo
A pesquisa em genética humana carece de diversidade; mais de 80% dos estudos de
associação do genoma foram conduzidos em indivíduos de ascendência europeia. Além
de limitar as percepções sobre os mecanismos da doença, a representação
desproporcional pode criar disparidades que impedem a implementação equitativa da
medicina personalizada.
Objetivo
Esta revisão sistemática fornece uma visão geral da pesquisa envolvendo a genética da
doença de Parkinson (DP) em populações sub-representadas (URP) e estabelece uma
linha de base para medir o impacto futuro dos esforços atuais nessas populações.
Métodos
Pesquisamos PubMed e EMBASE até outubro de 2021 usando strings de pesquisa para
“PD”, “genética”, o principal “URP” e os países da América Latina, Caribe, África, Ásia e
Oceania (excluindo Austrália e Nova Zelândia). Os critérios de inclusão foram estudos
https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.29126 1/25
originais, escritos em inglês, relatando resultados genéticos na DP de populações não

europeias. Dois níveis de revisores independentes identificaram e extraíram
informações.
Resultados
Observamos desequilíbrios em estudos genéticos de DP entre URPs. Participantes
asiáticos da Grande China foram descritos na maioria dos artigos publicados (57%), mas
outras populações foram menos bem estudadas; por exemplo, os negros foram
representados em apenas 4,0% das publicações. Além disso, embora a DP idiopática
tenha sido mais estudada do que as formas monogênicas da doença, a maioria dos
estudos analisou um número limitado de variantes genéticas. Identificamos apenas nove
estudos usando uma abordagem ampla do genoma publicados até 2021, incluindo URPs.
Conclusão
Esta revisão fornece informações sobre a significativa falta de diversidade populacional
na pesquisa de DP, destacando a necessidade imediata de uma melhor representação. O
Programa Global de Genética de Parkinson (GP2) e iniciativas semelhantes visam
impactar a pesquisa em URPs, e as primeiras métricas apresentadas aqui podem ser
usadas para medir o progresso no campo da genética de DP no futuro. © 2022 Os
Autores. Distúrbios do Movimento publicado pela Wiley Periodicals LLC em nome da
International Parkinson and Movement Disorder Society.
Desde o Projeto Genoma Humano, o desenvolvimento de novas tecnologias para a
interrogação da variabilidade genética aumentou exponencialmente, e surgiram novos
métodos de sequenciamento em larga escala e alto rendimento para genotipagem e
sequenciamento de DNA, permitindo um grande número de estudos de associação do
genoma ( GWASs) a serem executados. Essas tecnologias e as análises resultantes
revolucionaram a investigação genética de doenças; no entanto, conforme apontado por
análises anteriores dos bancos de dados GWAS, esses estudos falharam em um aspecto
importante: eles não são representativos da diversidade genética global. Como
consequência da disponibilidade da amostra, restrições orçamentárias, problemas com
matrícula ou poder estatístico, as populações de ascendência européia ainda representam a
maioria dos indivíduos incluídos. 1 , 2Essa falta de diversidade resultou em oportunidades
perdidas, como a descoberta de novas associações genéticas para características complexas
e a descoberta de novas causas genéticas de formas monogênicas de doenças que
poderiam ajudar a desvendar causas desconhecidas dessas patologias. Também ameaça
comprometer a assistência médica, o desenvolvimento de medicamentos e os avanços na
medicina de precisão, impedindo a assistência à saúde equitativa entre diferentes
populações. 3 - 5
A doença de Parkinson (DP) é uma doença multifatorial na qual ocorre uma complexa
interação entre fatores genéticos e ambientais. Como não há terapia curativa ou preventiva
disponível atualmente, explorar sua fisiopatologia é crucial para melhorar o tratamento. Até
o momento, aproximadamente 20 genes com variantes raras altamente penetrantes estão
relacionados a formas familiares ou monogênicas de DP, predominantemente entre
pessoas de ascendência européia. 6 Uma metanálise recente do GWAS nomeou 90 variantes
de risco explicando aproximadamente um quarto da herdabilidade da doença. No entanto,
este estudo incluiu apenas indivíduos de origem ancestral europeia, limitando a
generalização dessas descobertas para outras populações. 7 O maior GWAS de DP entre
não-europeus foi recentemente relatado em asiáticos orientais. 8O relatório incluiu quase
7.000 indivíduos com DP e identificou dois novos loci de risco. A pesquisa sobre a genética
da DP aumentou nas últimas duas décadas, mas a falta de diversidade continua sendo um
problema significativo para a compreensão da base biológica da doença em todas as
populações.
Muitos pesquisadores estão cientes do problema gerado pela falta de inclusão de

populações sub-representadas (URPs) e os perigos que resultam de evitar ou não alcançar a
diversidade nos estudos genéticos de DP. No entanto, a maioria das publicações que
levantaram essa questão são comentários, editoriais e cartas, e apenas algumas delas se
baseiam em dados empíricos. 9Não obstante o valor desses relatórios, que ajudaram a
lançar luz sobre o assunto, é necessário um entendimento profundo da cobertura
geográfica e étnica dos estudos genéticos da DP para a construção de um roteiro sólido
para aumentar a diversidade. Esta revisão sistemática e análise bibliométrica visa fornecer
uma visão geral das publicações em genética de DP em URPs (indivíduos de ascendência
não europeia) até o momento, esclarecendo as principais lacunas, identificando
oportunidades para garantir mais diversidade e estabelecendo uma linha de base para
medir o impacto de futuros esforços globais.
Pacientes e métodos
Pesquisamos PubMed/MEDLINE e EMBASE desde o início até outubro de 2021. As strings de
pesquisa para cada banco de dados foram criadas usando termos para “doença de
Parkinson”, “genética”, “principais grupos étnicos não europeus” e os países da América
Latina, Caribe , África, Ásia e Oceania (excluindo Austrália e Nova Zelândia) (Tabela
Suplementar 1 ). Os critérios de inclusão foram estudos originais relatando resultados
genéticos na DP de populações não europeias e publicados em inglês. Revisões sistemáticas
e narrativas, meta-análises e artigos relatando resultados exclusivamente funcionais,
epigenéticos ou de biomarcadores foram excluídos.
O software Rayyan foi usado para detectar duplicatas e realizar o primeiro procedimento de
triagem. 10Implementamos a revisão em uma abordagem em duas etapas. Primeiro, dois
pesquisadores independentes selecionaram títulos e resumos para critérios de inclusão, e
um terceiro revisor julgou quaisquer discrepâncias. Em segundo lugar, outro revisor
examinou todo o conteúdo dos artigos selecionados para reavaliar os critérios de inclusão e
coletar dados por meio de um formulário de extração online. Coletamos informações sobre
o desenho do estudo para cada estudo incluído, classificado como estudo de casos
familiares/monogênicos, DP esporádico ou GWAS. Os estudos foram definidos como
envolvendo formas familiares/monogênicas de DP se incluíssem indivíduos com história
familiar autossômica dominante ou recessiva de DP ou se relatassem resultados em
mutações causadoras conhecidas nos genes da DP. Para fins estatísticos, se um estudo
incluiu casos esporádicos e familiares/monogênicos e isso foi claramente explícito no texto,
o mesmo estudo foi incluído em ambas as categorias. A etnia foi categorizada
principalmente pela perspectiva geográfica, e nós a determinamos com base na descrição
explícita no manuscrito ou inferida pelo país de origem. Os métodos laboratoriais utilizados
para análises genéticas são muito diversos, mas para medir o acesso às tecnologias,
destacamos aqueles que utilizam sequenciamento de última geração (considerada uma
“nova” tecnologia). A rede colaborativa foi definida com base no número de centros distintos
coletando amostras, e os classificamos como unicêntricos e multicêntricos dentro do
mesmo país ou multicêntricos internacionais. Por fim, as informações de financiamento
foram classificadas como financiadas exclusivamente por patrocinadores localizados em
regiões sub-representadas ou não. e nós o determinamos com base na descrição explícita
no manuscrito ou inferida pelo país de origem. Os métodos laboratoriais utilizados para
análises genéticas são muito diversos, mas para medir o acesso às tecnologias, destacamos
aqueles que utilizam sequenciamento de última geração (considerada uma “nova”
tecnologia). A rede colaborativa foi definida com base no número de centros distintos
regiões sub-representadas ou não. e nós o determinamos com base na descrição explícita
no manuscrito ou inferida pelo país de origem. Os métodos laboratoriais utilizados para
análises genéticas são muito diversos, mas para medir o acesso às tecnologias, destacamos
aqueles que utilizam sequenciamento de última geração (considerada uma “nova”
tecnologia). A rede colaborativa foi definida com base no número de centros distintos
regiões sub-representadas ou não. destacamos os que utilizam sequenciamento de última
geração (considerada uma “nova” tecnologia). A rede colaborativa foi definida com base no
número de centros distintos coletando amostras, e os classificamos como unicêntricos e
multicêntricos dentro do mesmo país ou multicêntricos internacionais. Por fim, as
informações de financiamento foram classificadas como financiadas exclusivamente por
patrocinadores localizados em regiões sub-representadas ou não. destacamos os que
utilizam sequenciamento de última geração (considerada uma “nova” tecnologia). A rede
colaborativa foi definida com base no número de centros distintos coletando amostras, e os
classificamos como unicêntricos e multicêntricos dentro do mesmo país ou multicêntricos
internacionais. Por fim, as informações de financiamento foram classificadas como
financiadas exclusivamente por patrocinadores localizados em regiões sub-representadas

ou não.
A análise bibliométrica também foi realizada com base nos títulos previamente selecionados
que tinham registro completo no banco de dados Web of Science Core Collection. A partir
dessa base de dados, recuperamos o número de autores e citações por documento, o fator
de impacto dos periódicos, estudos com autores de um ou vários países e a rede
colaborativa entre autores de diferentes países. As medidas da teoria dos gráficos foram
recuperadas nos níveis de rede e país e comparadas diretamente. Para análise comparativa
da qualidade e visibilidade dos estudos publicados, refazemos a busca no PubMed sem
aplicar nenhum critério de exclusão para os países mais produtivos em regiões sub-
representadas. Comparamos os resultados com a mesma pesquisa para três países
diferentes com ascendência principalmente europeia de diferentes continentes (Alemanha,
Canadá, e Austrália). Análises descritivas e comparativas entre as principais etnias foram
realizadas em Python 3.9.5 e R 4.0.5, utilizando o pacote “bibliometrix”.11 Dados brutos e
derivados que apóiam as descobertas deste estudo estão disponíveis com o autor
correspondente mediante solicitação.
Resultados
Depois que as duplicatas foram removidas, recuperamos 2.606 títulos da pesquisa no
PubMed/MEDLINE e EMBASE, dos quais 1.312 foram excluídos na primeira etapa de
triagem, resultando em 1.294 artigos (Suplementar Figura 1 ) . Na segunda etapa, quando
todo o artigo foi examinado, 255 artigos foram excluídos, resultando em uma contagem
final de 1.037 (para uma lista completa de referências incluídas, consulte a Tabela
Suplementar 2). Os principais motivos de exclusão foram os seguintes: os estudos não
foram escritos em inglês (n = 88)—74 em chinês, 7 em espanhol, 6 em japonês e 1 em persa;
nenhum deles realizou um GWAS ao examinar seus títulos e resumos. Outros motivos de
exclusão foram os seguintes: indivíduos de URPs não foram incluídos, pessoas com DP não
foram incluídas, nenhuma análise genética foi realizada e os resultados originais não foram
relatados. Para um subconjunto de artigos (n = 997) que também estavam disponíveis no
banco de dados do Web of Science Core Collection, uma análise bibliométrica adicional foi
realizada.
O primeiro artigo recuperado em nossa busca foi publicado em 1993, e observamos uma
tendência de aumento no número de publicações a cada ano, com 98 publicados em 2020.
No entanto, o único aumento consistente no número de publicações ao longo dos anos
ocorreu na região da Grande China, enquanto aqueles entre as pessoas do centro e sudeste
da Ásia e da África subsaariana ou ascendência negra mostraram os menores aumentos
(Fig. 1). Curiosamente, observamos uma diminuição na contagem de publicações para a
América Latina e Caribe, Oriente Médio e Norte da África nos últimos 5 anos. No geral, as
publicações genéticas de DP de URPs foram dominadas por participantes da Grande China
(n = 589, 57%), seguidos por participantes do Oriente Médio e Norte da África (n = 172, 17%),
Leste Asiático excluindo a Grande China (n = 106, 10%), América Latina e Caribe (n = 102,
10%), Sul da Ásia (n = 80, 8%), África subsaariana ou outros negros (n = 37, 4%) e Sudeste
Asiático ( n = 35, 3%). Apenas cinco publicações foram identificadas descrevendo pesquisas
na Ásia Central.
FIGURA 1
Abrir no visualizador de figuras Power Point

Contagens de publicação por região/etnia ao longo dos anos. Painel A: todas as regiões/etnias incluídas. Painel B:
excluindo a Grande China para ver o padrão de outras regiões/etnias com mais clareza.
Considerando os países/regiões dos autores correspondentes, que não eram

necessariamente sinônimos dos grupos étnicos estudados, a região da Grande China
apresenta o maior número de artigos (481, 48,3%), seguida do Japão (72, 7,2%), dos Estados
Unidos ( 68, 6,8%), Índia (54, 5,4%) e Brasil (44, 4,2%) (Fig. 2). Estudos incluindo participantes
de ascendência chinesa foram principalmente da região da Grande China (480, 84,9%) e
Cingapura (34, 6,0%). O Leste Asiático excluindo a Grande China veio principalmente do
Japão (71, 67,6%) e Coréia do Sul (15, 14,3%); Sul da Ásia da Índia (54, 70%) e África do Sul (9,
11,5%); Sudeste Asiático de Cingapura (11, 34,4%), Malásia (8, 25%) e Japão e Tailândia (4,
12,5% cada); o Oriente Médio e Norte da África de Israel (41, 25,5%), Estados Unidos (27,
16,8%), Irã (19, 11,8%) e França e Turquia (14, 8,7%, cada); América Latina e Caribe do Brasil
(44, 42,7%), Estados Unidos (19, 18,5%) e México (16, 15,5%); e África subsaariana ou outros
negros da África do Sul (15, 36,8%), Estados Unidos (11, 30%), França (4, 10,5%) e Nigéria (3,
8%). Todos os artigos da Ásia Central eram do autor correspondente'
FIGURA 2

Contagens de publicações por países/regiões do autor correspondente.
A maior parte da produção científica analisada concentrou-se em estudos caso-controle de

fatores de risco genéticos ou associações genótipo-fenótipo da DP esporádica (Tabela 1 ).
Formas monogênicas/familiares de DP foram o foco de 351 (33,9%) estudos, com 75,3%
deles relatando resultados em um único gene, principalmente por métodos convencionais
de sequenciamento de Sanger (62,2%), e o uso de sequenciamento de todo o exoma foi
principalmente observada entre os chineses (18,9%, Tabela Complementar 3). Os estudos
da Grande China tenderam a se concentrar na DP idiopática, com menos ênfase nas formas
monogênicas/familiares de DP (20,7%). Em contraste, este último tipo de estudo foi mais
representado nos outros grupos, especialmente na África subsaariana ou outros negros
(78,4%), Ásia Central (60,0%) e Oriente Médio e Norte da África (55,2%). GWASs foram
descritos apenas em nove (0,9%) artigos (Tabela Complementar 4 ); um dos mais recentes
foi publicado em 2020 e recrutou quase 7.000 pacientes asiáticos para a amostra de
descoberta, sendo a maior coorte de pacientes com DP entre os estudos de URP até o
momento. 8 Recentemente, um estudo GWAS entre latinos foi publicado com quase 1.500
participantes. 12O uso de sequenciamento direcionado de próxima geração, exoma
completo e sequenciamento completo do genoma esteve presente em apenas 9,3% dos
estudos, principalmente em asiáticos não chineses (11,3%) e em chineses (9,9%). Os
africanos subsaarianos e outros negros e latino-americanos e caribenhos apresentaram o
menor uso relativo dessas tecnologias (5,4% e 2,9%, respectivamente, Tabela 1 e Tabela
Complementar 5). Os estudos foram financiados exclusivamente por recursos locais em
mais de 70% dos estudos na Grande China e no Sul e Sudeste da Ásia; na América Latina,
esse número era de aproximadamente 50%, e na África e Oriente Médio, caiu para menos
de 30%. Infelizmente, não fomos capazes de obter informações sobre a natureza do
financiamento (governo x organizações sem fins lucrativos x setor privado) devido à pouca
divulgação dessas informações nos jornais e à dificuldade de obter informações mais
detalhadas nas páginas da Web do as instituições financiadoras.
TABELA 1. Características dos estudos segundo principais etnias/regiões globais
Todos Grande Leste sul da Sudeste Ásia América Oriente

os China Asiático Asia da Ásia Central Latina e Médio
estudos (exceto Caribe e Norte
Grande da
China) África
um
Conte (%) 1037 589 (57) 106 (10) 80 (8) 35 (3) 5 (0,5) 102 (10) 172
(17)
Anos médios 7,6 7.19 11.14 7,9 8,37 3,8 8.31 7,67
desde a (5,55) (5.34) (6.87) (5,17) (5,94) (6,83) (5.5) (4,96)
publicação, média
(DP)
Relatos de casos e 52 18 (3,06) 6 (5,66) 4 (5,0) 1 (2,86) 0 (0,0) 6 (5,88) 17
séries de casos, (5,02) (9,88)

b
contagem (%)
Tamanho da 250,0 383,0 229,0 157,0 386,0 80,5 138,0 151,0
amostra de (105,0– (178,0– (116,75– (90,5– (155,0– (53,0– (81,5– (59,0–

pacientes com DP, 512,25) 583,0) 500,25) 292,5) 630,0) 141,75) 219,25) 422,0)
mediana,
(intervalo
interquartil)
Tamanho da 263,0 368,5 275,0 170,0 374,0 61,5 122,0 110,0
a O mesmo estudo pode ter incluído mais de uma etnia/região.

b Definido como não mais de 10 pacientes relatados.
DP, desvio padrão; DP, doença de Parkinson; URP, população sub-representada.
Para a coleta de dados, o maior número de estudos foi realizado em um único centro (522,
50,4%), 230 (22,2%) tinham múltiplos centros dentro do mesmo país e 118 (11,4%) tinham
múltiplos centros internacionais. Os estudos unicêntricos predominaram nos estudos com
participantes de ascendência chinesa (58,4%), que apresentaram menor proporção de
colaboração multicêntrica internacional (8,2%). Os estudos multicêntricos internacionais
foram os mais baixos no sul da Ásia (3,8%). Maior proporção desse tipo de estudo foi
observada em outras regiões, principalmente no Sudeste Asiático (31,4%) e Oriente Médio e
Norte da África (28,5%). Em relação ao país de cada coautor, a maioria dos estudos incluiu
autores do mesmo país (71%). Estudos com autores de vários países foram mais baixos no
sul da Ásia (15,4%) e na Grande China (23,7%) e mais altos na Ásia Central (71,4%). Oriente
Médio e Norte da África (61,5%) e África Subsaariana e outros negros e Sudeste Asiático
(50%, cada). De acordo com esses resultados, o número médio de autores por publicação foi
menor no Sul da Ásia (7,1 ± 3,4) e na Grande China (9,2 ± 6,8) e maior na Ásia Central (16,9 ±
13,6).
Ao examinar os mapas da rede de colaboração (Fig. 3), observamos que os países da África
Subsaariana e da Ásia colaboraram intensamente com a Europa, enquanto os países da
América Latina e do Caribe colaboraram igualmente com a América do Norte. As
colaborações entre países com alta proporção de grupos sub-representados foram
limitadas, principalmente dentro da mesma região. As medidas da teoria gráfica das redes
de colaboração dos países, incluindo todas as publicações, revelaram classificações
semelhantes para centralidade de grau (DC) e centralidade de proximidade (CC): EUA (DC =
0,745, CC = 0,238), Alemanha (DC = 0,673, CC = 0,234 ), China (CC = 0,582, DC = 0,229),
Canadá (CC = 0,582, DC = 0,229) e Reino Unido (CC = 0,582, DC = 0,229). A classificação da
centralidade de intermediação (BC) foi ligeiramente diferente: Estados Unidos (BC = 0,138),
Alemanha (BC = 0,131), Reino Unido (BC = 0,061), Austrália (BC = 0,060), e França (BC =
0,041). Para maior compreensão, as redes de colaboração dos países, incluindo publicações
envolvendo cada população, são apresentadas na Figura Suplementar 2 , juntamente com
as medidas da teoria dos grafos para cada rede.
FIG 3

Mapas de colaboração de países por populações estudadas. Painel A: Mapa de colaboração excluindo o Norte Global.
Painel B: Mapa de colaboração para artigos que descrevem as populações da América Latina e Caribe. Painel C: Mapa
de colaboração para artigos que descrevem as populações do Oriente Médio e Norte da África. Painel D: Mapa de
colaboração para artigos que descrevem a Ásia, excluindo as populações da Grande China. Painel E: Mapa de
colaboração para artigos que descrevem as populações da Grande China. Painel E: Mapa de colaboração para artigos
que descrevem as populações da Grande China.
O Sudeste Asiático apresentou o maior tamanho amostral de pacientes com DP (mediana

386), seguido pela China (mediana 383). América Latina e Caribe, África subsaariana e outros
negros e Ásia Central tiveram o menor tamanho de amostra (mediana: 138, 104 e 80,
respectivamente). O tamanho da amostra de controles seguiu o mesmo padrão dos
pacientes. Relatos de casos e séries de casos (até 10 pacientes incluídos) representaram 52
títulos (5%), e o maior número foi do Oriente Médio e Norte da África (9,9%). As maiores
citações por documento foram as do Sudeste Asiático (5,2 ± 15,1) e da Ásia Central (4,8 ±
9,9), enquanto o Leste Asiático, excluindo a Grande China (4,2 ± 11), e o Oriente Médio e
Norte da África (4,1 ± 7,8) apresentaram citações intermediárias. A menor contagem de
citações foi entre a Grande China (1,8 ± 4,1), Sul da Ásia (1,5 ± 1,4), e África subsaariana e
outros negros (1,8 ± 1,2). O fator de impacto médio das revistas onde os estudos foram
publicados foi maior no Sudeste Asiático (7,6 ± 13,4), Oriente Médio e Norte da África (6,8 ±
10,1) e Leste da Ásia, excluindo a Grande China (6,1 ± 8,4), e menor no sul da Ásia (3,5 ± 2,0)
e na África subsaariana e outros negros (4,0 ± 2,2). Em comparação com os três países com
predominância de ascendência europeia, os países com predominância de URPs publicam
em periódicos com menor fator de impacto e obtêm menos citações (fig. 0) e África
subsaariana e outros negros (4,0 ± 2,2). Em comparação com os três países com
em periódicos com menor fator de impacto e obtêm menos citações (fig. 0) e África
subsaariana e outros negros (4,0 ± 2,2). Em comparação com os três países com
em periódicos com menor fator de impacto e obtêm menos citações (fig. 4 ).
FIG 4

Citações e fator de impacto do periódico em países selecionados. Painel A: número de citações por país. Painel B: Fator
de impacto da revista por país.
Discussão
Esta revisão teve como objetivo fornecer uma visão geral da situação atual da pesquisa
genética de DP entre URPs, identificar pontos fortes e limitações, delinear direções críticas
para esforços futuros e definir uma linha de base para medir seu impacto. Acreditamos que
o resumo aqui apresentado representa um avanço significativo para destacar as
disparidades e promover a representatividade, com potencial para prevenir desigualdades
na atenção à saúde de pacientes com DP. Notavelmente, observamos desequilíbrios
consideráveis em estudos genéticos de DP entre URPs. Enquanto a Grande China foi
descrita na maioria dos artigos publicados (57%), outros grupos étnicos foram menos
estudados, por exemplo, africanos subsaarianos e outros negros representando apenas 4%
das publicações. Embora a DP idiopática tenha sido mais estudada do que as formas
monogênicas da doença, a maioria dos estudos analisou um número limitado de variantes
genéticas. Identificamos apenas nove estudos usando uma abordagem de todo o genoma
publicados até 2021.
O viés para populações de ancestrais europeus é um problema bem estabelecido em

genética, especialmente em GWASs. Esforços foram iniciados para resolver isso pelos
principais financiadores de pesquisa, mas ainda estamos longe do patrimônio desejado. 13
Para entender melhor esse viés, nossa pesquisa se concentrou em estudos genéticos de DP
realizados em populações não europeias, que representam uma grande variedade de
origens étnicas. As populações da Grande China estão representadas em mais da metade
dos estudos (57%), seguidas pelo Oriente Médio e Norte da África, Leste Asiático não chinês
e América Latina e Caribe. Além disso, observamos que a contagem de publicações na
Grande China está aumentando anualmente, o que é consistente com Popejoy e Fullerton,
1
que afirmou que esses grupos foram os mais eficazes em seus esforços para melhorar a
representação na pesquisa genética. 1 Além de possuir uma população vasta em relação ao
resto do mundo, seu crescimento econômico com investimentos significativos em ciência e
educação pode explicar esse avanço. Por exemplo, a China aumentou mais de 10% de seus
gastos com ciência em 2020. 14Ao contrário, a Ásia Central teve apenas cinco trabalhos
publicados, todos de pesquisadores radicados em países estrangeiros. A ascendência negra
esteve representada em apenas 4% dos estudos, sem uma tendência perceptível de
aumento no número de publicações ao longo dos anos. A maioria dos negros reside na
África subsaariana e na América Latina, ambas regiões com países nos estratos de renda
baixa e média baixa. Consequentemente, os constrangimentos económicos fomentam a
limitação dos gastos e desenvolvimento da investigação e inovação, em geral, e das doenças
não transmissíveis, como a DP, em particular. Outra barreira em muitas partes da região é o
acesso a cuidados de saúde especializados, como neurologistas, para diagnosticar doenças.
Finalmente,
A maior frequência de estudos sobre DP idiopática foi na Grande China, com todas as outras
populações mostrando maior frequência de estudos sobre formas monogênicas de DP. Eles
também apresentaram o maior tamanho médio de amostra e uma maior proporção de
estudos financiados exclusivamente por recursos locais. Estudar um distúrbio multifatorial
como a DP idiopática é um desafio logístico e financeiro porque grandes amostras precisam

ser recrutadas para ter poder suficiente para detectar efeitos menores e controlar os
fatores de confusão. Provavelmente, estudar formas monogênicas costuma ser um esforço
mais direto para países de baixa renda porque menos participantes são necessários para
serem recrutados. A análise genética dessas formas raras, embora cara, também costuma
ser realizada em parceria com laboratórios de países de alta renda. Seguindo essa
observação e considerando que o tamanho da amostra pode ser um indicador indireto da
qualidade do estudo, vemos que os estudos com populações asiáticas, especialmente a
Grande China, relataram o maior tamanho amostral. No entanto, em relação às citações por
publicação e ao fator de impacto do periódico, outro índice indireto de qualidade, a Grande
China apresentou valores inferiores às demais regiões. Estudos na população da Grande
China investigaram principalmente genes candidatos na DP idiopática e, até o momento,
projetos de estudo mais abrangentes, como GWASs, que podem potencialmente gerar mais
citações, ainda são infrequentes. Outra explicação potencial para essa taxa de citação mais
baixa é que as publicações científicas da Grande China geralmente são mais recentes em
comparação com as outras. O Sudeste Asiático é um caso excepcional. Apesar de seu
número ainda menor de publicações, foi capaz de recrutar os maiores tamanhos de
amostra em estudos individuais, a maioria deles financiados localmente, e exibir as maiores
citações e fator de impacto. Países com alto desenvolvimento econômico, como Cingapura e
Malásia, estão nessa região.
Estudos colaborativos são cruciais em genética quando precisamos reunir um tamanho de

amostra substancial. Além disso, uma rede de pesquisa pode ser benéfica para países
carentes porque pode fortalecer a credibilidade, facilitar o compartilhamento de dados e
promover a capacitação. Nossa análise da rede de colaboração mostrou que as principais
medidas de centralidade indicam que países desenvolvidos como Estados Unidos,
Alemanha e Canadá desempenham um papel significativo na promoção da diversidade por
meio da colaboração com países com predominância de URPs. A maioria das amostras
coletadas para estudos genéticos de DP nas populações do sul da Ásia e da Grande China
eram de centros únicos e as colaborações internacionais eram escassas. No sul da Ásia e no
sudeste da Ásia, havia mais estudos multicêntricos locais, mas as colaborações
internacionais ainda eram limitadas. Essas observações são corroboradas por outros
indicadores colaborativos, como o número de autores por publicação e a frequência de
estudos com autores de um único país, ambos menores entre os asiáticos. Essa tendência
pode ser parcialmente explicada por uma maior capacidade de pesquisa na Ásia,
especialmente no Leste Asiático e no Sudeste Asiático. Regulamentos locais rigorosos que
regem o compartilhamento de dados e bioespécimes, embora destinados a priorizar e
desenvolver capacidades locais, também podem limitar extensas colaborações
internacionais em várias regiões. Um obstáculo substancial para parcerias extensas pode
ser a falta de confiança entre médicos e pesquisadores de diferentes origens
socioeconômicas e sistemas de avaliação acadêmica. Investigadores de países menos
desenvolvidos podem ter medo de dedicar esforços significativos à coleta de dados que
podem passar despercebidos nas publicações. Da mesma forma, a cooperação entre

pesquisadores em nações com acesso limitado a financiamento de pesquisa pode estar
preocupada com o fato de que o compartilhamento de seus dados pode beneficiar seus
“concorrentes”. Outros fatores que podem contribuir ainda mais para as colaborações
limitadas podem incluir barreiras linguísticas e questões culturais que desencorajam
colaborações. Os maiores indicadores de colaboração foram observados nos estudos do
Oriente Médio e Norte da África, com mais estudos multicêntricos internacionais e maior
frequência de autores de vários países. Uma possível explicação para isso é a maior
frequência de a cooperação entre pesquisadores em nações com acesso limitado a
financiamento de pesquisa pode estar preocupada com o fato de que o compartilhamento
de seus dados pode beneficiar seus “concorrentes”. Outros fatores que podem contribuir
ainda mais para as colaborações limitadas podem incluir barreiras linguísticas e questões
culturais que desencorajam colaborações. Os maiores indicadores de colaboração foram
observados nos estudos do Oriente Médio e Norte da África, com mais estudos
multicêntricos internacionais e maior frequência de autores de vários países. Uma possível
explicação para isso é a maior frequência de a cooperação entre pesquisadores em nações
com acesso limitado a financiamento de pesquisa pode estar preocupada com o fato de que
o compartilhamento de seus dados pode beneficiar seus “concorrentes”. Outros fatores que
podem contribuir ainda mais para as colaborações limitadas podem incluir barreiras
linguísticas e questões culturais que desencorajam colaborações. Os maiores indicadores de
colaboração foram observados nos estudos do Oriente Médio e Norte da África, com mais
estudos multicêntricos internacionais e maior frequência de autores de vários países. Uma
possível explicação para isso é a maior frequência de Os maiores indicadores de
possível explicação para isso é a maior frequência de Os maiores indicadores de
possível explicação para isso é a maior frequência deLRRK2 p.G2019S nesta região, o que
poderia ter despertado o interesse internacional (devido à sua ocorrência comum no norte
da África e populações judaicas Ashkenazi) e fomentou colaborações internacionais. 15 , 16 A
necessidade de alto capital de investimento em tecnologias de ponta também pode
promover colaborações com países de renda mais alta.
Uma limitação notável do presente estudo pode ser o número de publicações usadas como
medida primária de representação da população. Pode-se também argumentar que os
amplos critérios de busca utilizados incluem uma diversidade tão grande de estudos que
seus números conjuntos expressam conceitos vagos. Mesmo assim, consideramos que
nossa abordagem fornece medidas indiretas importantes de interesse científico,
desenvolvimento e produção nessas populações específicas, que refletem a representação
não apenas no nível do DNA em bancos de dados, mas também em uma avaliação muito
mais ampla das condições sociais, financeiras, e aspectos científicos. Também é importante
observar que muitos estudos se basearam nas mesmas amostras para suas análises, não
adicionando diversidade no nível do DNA e aumentando a chance de erro ao realizar
comparações múltiplas. Além disso, uma avaliação completa da qualidade de cada estudo
não foi realizada porque não encontramos uma ferramenta de avaliação objetiva, como a
declaração CONSORT para ensaios clínicos, que abrange todos os diferentes tipos de estudo
incluídos em nossa pesquisa. Além disso, essa tarefa exigiria um grande esforço, o que
poderia impedir sua replicação no futuro. Em vez disso, usamos medidas indiretas para
estimar a qualidade e também a visibilidade, como citações e o fator de impacto do
periódico. Nosso objetivo foi avaliar a produção científica geral na pesquisa genética da DP,
e não fornecemos um resumo dos genes e mutações mais frequentes identificados ou
caracterização clínica detalhada. No entanto, devemos mencionar que a maioria dos
trabalhos não forneceu uma descrição clara das características fenotípicas, não apenas em
estudos de casos esporádicos, mas também em estudos de casos suspeitos monogênicos,
para os quais os fenótipos são ainda mais críticos. Por fim, outra limitação foi a inclusão
apenas de publicações em língua inglesa. Embora possivelmente introduzindo um viés de
seleção para artigos de maior impacto, essa escolha restringiu a análise a artigos com maior
visibilidade internacional.
Como apontado por Popejoy e Fullerton, 1acreditamos que os esforços futuros para
aumentar a diversidade na pesquisa genômica devem incluir estratégias de baixo para cima
e de cima para baixo. Os pesquisadores devem reconhecer a importância da diversidade em
seus estudos, formulando perguntas e propondo desenhos de estudos robustos
considerando a diversidade genômica e sua relação com fatores socioeconômicos e
ambientais. Estratégias para garantir o recrutamento entre populações não acostumadas a
participar de pesquisas incluem o engajamento das comunidades locais e a proposição de
soluções para melhorar a assistência à saúde. Em uma condição heterogênea como a DP,
uma caracterização clínica completa dos participantes é crítica em estudos genéticos
etnicamente diversos. Esforços para aumentar a diversidade genética devem ser
combinados com esforços para padronizar descrições fenotípicas e critérios de inclusão
para maximizar as implicações etiológicas da pesquisa.17 Além disso, as agências de
financiamento devem promover a representação, fornecendo financiamento dedicado,
aumentando a diversidade entre os pesquisadores e aplicando o conhecimento aos
sistemas de saúde. 13
Embora prevendo comunidades potencialmente vulneráveis, procedimentos éticos

rigorosos devem garantir a autonomia e dignidade dos participantes, incluindo supervisão
ética por agentes culturalmente competentes, um processo de consentimento informado
completo, respeito aos regulamentos locais, proteção de dados e retorno de valor. 18 , 19 A
exploração e o abuso passados de populações indígenas para pesquisa genética resultaram
em várias diretrizes emergentes para proteger essas populações – isso inclui um código de
ética do povo San da África Austral, 20 recomendações emitidas pelo Human Heredity and
Health ( H3Africa ) Diretrizes para Envolvimento Comunitário, 21e uma política de pesquisa
genética e compartilhamento de dados, sendo desenvolvida pela nação Navajo nos Estados
Unidos. 22 Estabelecer canais de comunicação eficazes que permitam aos colaboradores
expressar suas opiniões e preocupações é fundamental para dissipar a desconfiança que
pode atrapalhar as parcerias. Além disso, a transparência radical deve ser implementada em
todos os aspectos da pesquisa, incluindo metas, financiamento, governança e políticas de
publicação. A capacitação em países com predominância de URPs é outro passo
fundamental para garantir estudos de longo prazo e construir autonomia e um conjunto
diversificado de pesquisadores com expertise em pesquisa genética. 23 - 25Apenas incluir os
nomes de jovens pesquisadores como coautores no meio de artigos de autoria múltipla é
insuficiente; uma estratégia clara de desenvolvimento de carreira para pesquisadores
juniores deve ser implementada com um plano para que eles produzam publicações de
primeiro autor ou autor sênior no futuro. Conforme observado em nossos resultados, há
um excedente de oportunidades para promover a diversidade sustentável em estudos de
genômica por meio do empoderamento de pesquisadores e autoridades locais. Isso pode
ser alcançado por meio da colaboração com países de renda mais alta ou pela elaboração
de planos de desenvolvimento regional com centros especializados. As instituições
internacionais têm um papel fundamental na criação de fóruns comuns para o
desenvolvimento de parcerias com países de alta renda ou na organização de países
carentes para empreendimentos regionais. Além disso, revistas e editores devem ser
sensíveis à importância de aumentar a diversidade nas publicações, e um primeiro passo
seria aumentar a representatividade nos conselhos editoriais. Edições focadas em URPs e
critérios específicos para publicação também poderiam ser consideradas. Por fim, a revisão
por pares deve ser cuidadosamente conduzida para ser um processo produtivo e de apoio
que promova a diversidade.
O Programa Global de Genética de Parkinson (GP2, http://gp2.org/ ) é um projeto que visa

fornecer uma compreensão abrangente da arquitetura genética da DP, utilizando
estratégias que incluem a coleta de dados em larga escala de URPs em todo o mundo e
capacitar pesquisadores de essas populações para impulsionar este trabalho. 26 Para atingir
esse objetivo ambicioso, o GP2 estabeleceu um grupo de trabalho específico (o
Underrepresented Populations Working Group, https://www.gp2.org/working-
groups/underrepresented-populations-working-group/) compreendendo pesquisadores
de diferentes países e origens étnicas para garantir uma representação global adequada.
Para a coleta de dados, o GP2 está criando um consórcio e projetos para recrutar sujeitos de
URPs dentro dos Estados Unidos chamado Black and African American Connections to
Parkinson's Disease Study. Iniciativas já existentes no Leste Asiático (IPDGC-Ásia), Índia (LUX-
Giant), América Latina (LARGE-PD) e África (IPDGC-Africa) recebem forte apoio do programa.
Além da coleta de dados, estratégias para upload, acesso e análise colaborativa de dados
estão possibilitando que o GP2 realize projetos como meta-análise transétnica e
mapeamento fino, envolvendo uma diversidade de pesquisadores, recursos e dados. Para
promover a colaboração e construir recursos, o GP2 oferece uma ampla gama de
oportunidades de treinamento para pesquisadores em todo o mundo,
Em conclusão, embora medidas tenham sido tomadas globalmente para garantir a

diversidade nos estudos genéticos de DP, os esforços desequilibrados entre as URPs ainda
são preocupantes, conforme destacado aqui. Entre as economias em crescimento,
observamos um aumento constante das publicações ao longo dos anos, enquanto essa taxa
tem sido mais lenta nas regiões de baixa renda. Esforços conjuntos são necessários para
reconhecer a diversidade como um motor de igualdade e descobertas científicas.
Pesquisadores, universidades e financiadores, públicos ou privados, devem assumir papéis
mais ativos na construção de caminhos para alcançar a diversidade sustentável por meio de
esforços conjuntos, capacitação, treinamento, compartilhamento de dados e
redirecionamento consciente do capital. Nesse sentido, o GP2 está desempenhando um
papel ambicioso ao desvendar a arquitetura genética da DP, envolvendo líderes,
pesquisadores e participantes de estudos da África, Ásia, Oriente Médio, América Latina e
todas as outras URPs dentro das nações mais desenvolvidas. Esperançosamente, nos
próximos anos, veremos um ambiente de pesquisa mais inclusivo sendo traduzido em
publicações de maior qualidade entre as URPs, com potenciais melhorias paralelas nos
cuidados de saúde de todas as populações.
Conflitos de interesse/divulgações financeiras relevantes

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
agência financiadora
Esta pesquisa foi financiada pela Aligning Science Across Parkinson através da Michael J. Fox
Foundation for Parkinson's Research.
Funções do autor
AFS-S.: concepção, execução, análise, redação e edição da versão final do manuscrito.
AB: execução, análise, redação e edição da versão final do manuscrito.
OO: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
KM: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
S.-YL: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
SB: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
AAA: execução e edição da versão final do manuscrito.
BL-S.: execução e edição da versão final do manuscrito.
MZS: execução e edição da versão final do manuscrito. MS: execução e edição da versão
final do manuscrito.
SCR: execução e edição da versão final do manuscrito.
YZZ: execução e edição da versão final do manuscrito.
SD: execução e edição da versão final do manuscrito.
JAP: execução e edição da versão final do manuscrito.
LKP: execução e edição da versão final do manuscrito.
RR: execução e edição da versão final do manuscrito.
AJN: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
NÃO: execução e edição da versão final do manuscrito.
MR: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.
S.L.: design, execution, and editing of the final version of the manuscript.
I.M.: design, execution, and editing of final version of the manuscript.
Full financial disclosures of all authors for the previous

12 months
A.F.S.-S.: grants: ASAP-GP2, The Michael J. Fox Foundation, Fundação de Amparo à
Pesquisa do estado do RS (Fapergs, Brazil) and Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq, Brazil).
A.B.: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 88882.345554/2019-

01.
O.O.: none.
K.M.: none.
S.-Y.L.: consultancies: The Michael J. Fox Foundation, Lundbeck International

Neuroscience Foundation Editorial Board; honoraria for lecturing: International Parkinson
and Movement Disorder Society (MDS), International Brain Research Organization,
Lundbeck, and Medtronic; and grants: The Michael J. Fox Foundation and the Malaysian
Ministry of Education Fundamental Research Grant Scheme.
S.B.: South African Medical Research Council (Self-Initiated Research Grant), the National
Research Foundation of South Africa (grant number: 129249), and the South African
Medical Research Council/Stellenbosch University Genomics of Brain Disorders Research
Unit.
A.A.A.: grants: Malaysian Ministry of Higher Education, The Michael J. Fox Foundation, and
ALS Association.
B.L.-S.: none.
M.Z.S.: none.
M.S.: grants: Bartlett Fund for Critical Challenges, The American University in Cairo,
German Academic Exchange Services (DAAD), Technical University of Munich Global
Incentive Fund, and the Egyptian Academy of Scientific Research and Technology (ASRT);
and honoraria: Movement Disorders Society.
S.C.R.: none.
Y.Z.Z.: none.
S.D.: none.
J.A.: none.
L.K.P.: consultancies: Medgenonme Labs Pvt Ltd; and honoraria: Sun Pharmaceuticals,
Cipla, and Intas Pharmaceuticals.
R.R.: grants: DBT India; All India Institute of Medical Sciences, New Delhi; and The Michael
J. Fox Foundation.
A.J.N.: grants: Parkinson's UK, Barts Charity, Cure Parkinson's, Virginia Keiley Benefaction,
Alchemab, Aligning Science Across Parkinson's, and The Michael J. Fox Foundation; and
consultancy and personal fees: Astra Zeneca, AbbVie, Profile, Roche, Biogen, UCB, Bial,
Charco Neurotech, uMedeor, and Britannia.
N.O.: grants: The Michael J. Fox Foundation; and honoraria: International Parkinson and
Movement Disorders Society.
M.R.: grants: The Michael J. Fox Foundation, UCL Grand Challenges, and UCL Global
Engagement.
S.L.: grants: Fondation pour la Recherche Médicale (MND202004011718).
I.M.: grants: NIH, The Michael J. Fox Foundation, ASAP-GP2, and Cleveland Clinic
Foundation.
Acknowledgments
This research was funded by Aligning Science Across Parkinson's through The Michael J. Fox
Foundation for Parkinson's Research.
Open Research 
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author on request.
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0003-FigS2.tiff collaboration among the first authors' countries of our retrieved bibliographic data
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Sub-Saharan Africans of Other Blacks, (C) Latin Americans, (D) Asians, and (E) Middle
Easterns and North Africans. Boxes present the main graph measures. Clustering
was performed using the Louvain method.
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Referências 
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Disord 2021; 36(4): 842– 851.
Citando literatura 
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RESOURCES 
Julie Nash
Managing Editor
mdjedoffice@gmail.com
EDITOR-IN-CHIEF
A. Jon Stoessl, CM, MD, FRCPC, FCAHS
University of British Columbia
Vancouver, British Columbia, Canada
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01/03/2023, 17:29 Populações sub-representadas na pesquisa genética de Parkinson: cenário atual e direções futuras - Schumacher-Schuh - …

Distúrbios do Movimento / Volume 37, Issue 8 / p. 1593-1604

Análise Acesso Livre  

Populações sub-representadas na pesquisa genética de Parkinson: cenário

Publicado pela primeira vez:22 de julho de 2022

originais, escritos em inglês, relatando resultados genéticos na DP de populações não

Muitos pesquisadores estão cientes do problema gerado pela falta de inclusão de

financiadas exclusivamente por patrocinadores localizados em regiões sub-representadas

Abrir no visualizador de figuras Power Point

Considerando os países/regiões dos autores correspondentes, que não eram

Abrir no visualizador de figuras Power Point

A maior parte da produção científica analisada concentrou-se em estudos caso-controle de

TABELA 1. Características dos estudos segundo principais etnias/regiões globais

Todos Grande Leste sul da Sudeste Ásia América Oriente

desde a (5,55) (5.34) (6.87) (5,17) (5,94) (6,83) (5.5) (4,96)

Relatos de casos e 52 18 (3,06) 6 (5,66) 4 (5,0) 1 (2,86) 0 (0,0) 6 (5,88) 17

séries de casos, (5,02) (9,88)

Tamanho da 250,0 383,0 229,0 157,0 386,0 80,5 138,0 151,0

amostra de (105,0– (178,0– (116,75– (90,5– (155,0– (53,0– (81,5– (59,0–

Tamanho da 263,0 368,5 275,0 170,0 374,0 61,5 122,0 110,0

a O mesmo estudo pode ter incluído mais de uma etnia/região.

DP, desvio padrão; DP, doença de Parkinson; URP, população sub-representada.

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que descrevem as populações da Grande China.

O Sudeste Asiático apresentou o maior tamanho amostral de pacientes com DP (mediana

Abrir no visualizador de figuras Power Point

de impacto da revista por país.

O viés para populações de ancestrais europeus é um problema bem estabelecido em

como a DP idiopática é um desafio logístico e financeiro porque grandes amostras precisam

Estudos colaborativos são cruciais em genética quando precisamos reunir um tamanho de

podem passar despercebidos nas publicações. Da mesma forma, a cooperação entre

Embora prevendo comunidades potencialmente vulneráveis, procedimentos éticos

O Programa Global de Genética de Parkinson (GP2, http://gp2.org/ ) é um projeto que visa

Em conclusão, embora medidas tenham sido tomadas globalmente para garantir a

Conflitos de interesse/divulgações financeiras relevantes

AB: execução, análise, redação e edição da versão final do manuscrito.

OO: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.

KM: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.

S.-YL: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.

SB: concepção, execução e edição da versão final do manuscrito.

AAA: execução e edição da versão final do manuscrito.

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SCR: execução e edição da versão final do manuscrito.

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A.B.: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 88882.345554/2019-

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