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vírus
Artigo
Rotavírus A durante a pandemia de COVID-19 no Brasil,
2020-2022: surgimento do genótipo G6P[8]
Meylin Bautista Gutierrez, Rosane Maria Santos de Assis, Juliana da Silva Ribeiro de Andrade
Alexandre Madi Fialho e Tulio Machado Fumian *
Citações: Gutierrez, M.B.; de Assis,
R.M.S.; Andrade, J.d.S.R.d.; Fialho,
A.M.; Fumian, T.M. Rotavirus A
during the COVID-19 Pandemic in
Brazil, 2020-2022: Emergence of
G6P[8] Genotype. Viruses 2023, 15,
1619. https://doi.org/10.3390/
v15081619
Editor acadêmico: Ulrich
Desselberger
Recebido: 29 de junho de 2023
Revisado: 17 de julho de 2023
Aceito: 22 de julho de 2023
Publicado em: 25 de julho de 2023
Direitos autorais: © 2023 pelos
autores. Licenciado MDPI, Basileia,
Suíça. Este artigo é um artigo de
acesso aberto distribuído de acordo
com os termos e condições da licença
Creative Commons Attribution (CC
BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
,
Laboratório de Virologia Comparada e Ambiental, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz,
Rio de Janeiro 21040-900, Brasil; meylinbautistag@gmail.com (M.B.G.)
* Correspondência: tuliomf@ioc.fiocruz.br; Tel: +55-21-2562-1817
Resumo: O rotavírus A (RVA) continua sendo a principal causa de hospitalizações por gastroenterite aguda
(AGE) em crianças no mundo todo. Durante a pandemia da COVID-19, foi observada uma redução
na cobertura de vacinação no Brasil e em outros países, e alguns relatos demonstraram uma
redução nas notificações de EAG durante a pandemia. Este estudo tem como objetivo investigar a
diversidade e a prevalência de genótipos de RVA em crianças e adultos que apresentam sintomas de
EAG no Brasil durante a pandemia de COVID-19 entre 2020 e 2022. O RVA foi rastreado usando
RT-qPCR; em seguida, os genótipos G e P foram caracterizados usando RT-PCR multiplex em uma
etapa. Um total de 2.173 amostras foi investigado durante o período de três anos, e detectamos
RVA em 7,7% das amostras (n = 167), sendo 15,5% em 2020, 0,5% em 2021 e 13,8% em 2022.
Foi observada maior prevalência de RVA na região Nordeste (19,3%) em comparação com as
regiões Sudeste (6,1%) e Sul (5,5%). A faixa etária mais afetada foi a de crianças com idade entre 0
e 6 meses; no entanto, isso não foi estatisticamente significativo. A genotipagem e a análise
filogenética identificaram o surgimento do G6P[8] durante o período; além disso, ele foi detectado
em 10,6% das amostras em 2020 e em 83,5% em 2022. Em contraste, a prevalência de G3P[8], o
genótipo dominante anterior, diminuiu de 72,3% em 2020 para 11,3% em 2022. Também
identificamos cepas incomuns, como G3P[9] e G9P[4], que foram detectadas esporadicamente
durante o período. Este é o primeiro relatório sobre a epidemiologia molecular e a vigilância do
RVA durante o período pandêmico da COVID-19 no Brasil. Nosso estudo fornece evidências
sobre a importância de manter níveis altos e sustentáveis de cobertura vacinal para proteger contra
a doença do VRA. Além disso, destaca a necessidade de manter a vigilância em nível nacional para
monitorar tendências e mudanças futuras na epidemiologia do AVD no Brasil.
Palavras-chave: Rotavírus A; gastroenterite aguda; vigilância epidemiológica; genotipagem;
genótipo incomum; pandemia de COVID-19; Brasil
1. Introdução
A gastroenterite aguda (GEA) continua sendo uma causa predominante e importante
de doença e morte entre crianças com menos de cinco anos de idade, especialmente em
países de baixa e média renda [1]. O rotavírus do grupo A (RVA) é a principal causa de
gastroenterite aguda viral (GEA) em crianças com menos de 5 anos de idade,
apresentando uma mortalidade global anual estimada em 128.500 indivíduos, além de
milhões de hospitalizações, apesar da crescente implementação de vacinas contra rotavírus em
vários países do mundo [2,3].
O RVA é um membro da família Sedoreoviridae, gênero Rotavirus
(https://ictv.global/ report/chapter/sedoreoviridae/sedoreoviridae, acessado em 28 de
junho de 2023), e possui um capsídeo de camada tripla, envolvendo onze segmentos de
RNA de fita dupla (dsRNA) que codificam seis proteínas estruturais virais (VP1-VP4,
VP6 e VP7) e seis não estruturais (NSP1-NSP6) [4]. As proteínas do capsídeo externo,
VP7 (glicoproteína do capsídeo) e VP4 (proteína spike), provocam anticorpos neutralizantes
de forma independente e formam a base do sistema de classificação binária dos tipos G e P,
respectivamente [5]. Além da classificação binária, a
Viruses 2023, 15, 1619. https://doi.org/10.3390/v15081619 https://www.mdpi.com/journal/viruses
Vírus 2023, 15, 1619 2 de 23

A nomenclatura expandida do RVA inclui outros segmentos de genes estruturais e não

estruturais, cujas identidades são descritas usando a nomenclatura de genótipos de todo o
genoma, como Gx-P[x]-Ix-Rx-Cx-Mx-Ax-Nx-Tx-Ex-Hx, com x indicando o número de
genótipos de segmentos correspondentes [6].
Atualmente, 42 genótipos G e 58 P são reconhecidos por infectar humanos e
animais (https://rega.kuleuven.be/cev/viralmetagenomics/virus-classification/rcwg,
acessado em 28 de junho de 2023). Clinicamente, os genótipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8],
G9P[8] e G12P[8] são as cepas de RVA mais comuns associadas à AGE em crianças
com menos de cinco anos de idade em todo o mundo [7]. Além disso, genótipos incomuns,
como G1P[6], G2P[6], G3P[6], G3P[9], G8P[4], G9P[4] e G9P[6], foram detectados e
geralmente estão relacionados a eventos de transmissão entre espécies que aumentam a
diversidade genética do RVA [8,9].
Quatro vacinas orais de RVA atenuadas e vivas pré-qualificadas pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) estão disponíveis internacionalmente: Rotarix™, RotaTeq™,
Rotavac™ e RotaSiil™ [10]. Além disso, a partir de janeiro de 2023, 123 países introduziram
as vacinas RVA em seus programas nacionais de imunização (PNI) [VIEW-hub by
IVAC/platform on vaccine use and im- pact] (https://www.jhsph.edu/ivac/wp-
content/uploads/2018/04/VIEW-hub_Report_ Jan2023.pdf, acessado em 29 de junho de
2023). Apesar do amplo uso de vacinas contra o AVR em todo o mundo, a infecção por AVR
continua sendo a principal causa de doença associada à diarreia e morte em crianças
pequenas [3,11]. As vacinas contra o rotavírus são altamente eficazes na redução da carga de
EAG associada ao rotavírus (mortes, hospitalizações e doença grave) em ambientes de alta
renda; no entanto, foi relatada uma eficácia menor em países de baixa e média renda
[12,13]. O Brasil implementou a vacina Rotarix™ em seu PNI em março de 2006, o que
levou a uma redução significativa da mortalidade e da hospitalização associadas à
diarreia [14].
Durante a pandemia da COVID-19, foi observada uma redução na cobertura vacinal
de crianças e adolescentes [15,16]. As medidas de saúde adotadas por causa da pandemia
afetaram as ações de vacinação que exigiam a presença de pessoas para administrar os
serviços de saúde [17,18]. No Brasil, a cobertura de vacinação contra a AVD diminuiu de 85,4%
em 2019 para 77,3% em 2020 e 70,4% em 2021. O declínio foi mais acentuado no segundo ano
da pandemia, apesar de as restrições de circulação já estarem menos rígidas [19,20].
Estudos de vigilância em nível nacional são cruciais para monitorar tendências
futuras e mudanças na epidemiologia do AVD, especialmente considerando a tendência
de queda na cobertura da vacina contra o AVD observada no Brasil. O presente estudo
descreve a prevalência, a epidemiologia e a circulação dos genótipos do RVA no Brasil
durante a pandemia da COVID-19. Amostras de fezes de casos de EAG com atendimento
médico (pacientes ambulatoriais e internados) foram testadas em três regiões brasileiras
(Sul, Sudeste e Nordeste) entre janeiro de 2020 e dezembro de 2022. Este é o primeiro
relatório sobre as características epidemiológicas da infecção por RVA no Brasil durante a
pandemia da COVID-19, e demonstramos o surgimento do genótipo G6P[8],
substituindo o genótipo G3P[8] dominante anterior, do tipo equino.

2. Materiais e métodos
2.1. População do estudo e coleta de fezes
Este estudo incluiu amostras de fezes de pacientes com EAG com atendimento
médico coletadas entre janeiro de 2020 e dezembro de 2022. A EAG foi definida
como o início súbito de diarreia (≥ três evacuações líquidas/semi-líquidas em 24 horas)
que pode ser acompanhada de febre, náusea, vômito ou dor abdominal.
As amostras de fezes foram sistematicamente enviadas ao Laboratório Regional de
Referência para Rotavírus (RRRL) por meio de locais sentinelas nos Laboratórios Centrais
dos Estados. O RRRL faz parte do programa nacional de vigilância do rotavírus,
supervisionado pela Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública do Ministério
da Saúde (MS).

2.2. Declarações de ética

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)
(número de aprovação CAAE: 94144918.3.0000.5248). A vigilância foi realizada por meio de
Vírus 2023, 15, 1619 3 de 23

uma rede hierárquica na qual as amostras são fornecidas por solicitações médicas em
hospitais e centros de saúde monitorados pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Este estudo
foi realizado no âmbito do RRRL/MoH como parte de uma política federal de saúde
pública para a vigilância de AGE virais no Brasil. O consentimento informado do
paciente foi dispensado pelo Comitê de Ética da Fiocruz, e os dados dos pacientes foram
mantidos de forma anônima e segura.

2.3. Extração de ácidos nucleicos

Os ácidos nucleicos virais (vírus de DNA e RNA) foram purificados a partir de 140 µL de
suspensão de fezes clarificada (10% p/v) preparada com tampão Tris-cálcio (pH = 7,2). As
amostras foram submetidas a um procedimento automático de extração de ácido nucleico
usando um kit QIAamp® Viral RNA Mini e um sistema automatizado QIAcube® (ambos da
QIAGEN, Hilden, Alemanha) de acordo com as instruções do fabricante. O ácido
nucleico viral foi eluído em 60 µL do tampão de eluição AVE. O RNA isolado foi
imediatamente armazenado a -80 ◦C até a análise molecular. Em cada procedimento de
extração, a água livre de RNAse/DNAse foi usada como controle negativo.

2.4. Detecção, genotipagem e sequenciamento de RVA

O RVA foi detectado e quantificado usando uma PCR quantitativa de uma etapa
(RT-qPCR) baseada em TaqMan® com primers e uma sonda direcionada ao segmento
NSP3 conservado, de acordo com Zeng et al. [21]. As amostras positivas para RVA
obtidas por meio de RT-qPCR foram genotipadas para G e P usando uma RT-PCR
multiplex de uma etapa. As reações foram realizadas com o kit Qiagen One- Step RT-
PCR (QIAGEN) e os primers conservados forward VP7uF ou VP4uF, bem como os
primers reversos específicos para os tipos G G1, G2, G4, G6, G3, G9 e G12 ou os tipos
P[4], P[6], P[8], P[9] e P[10], conforme recomendado pelos Centros de Controle e
Prevenção de Doenças, EUA. Os genótipos G e P foram atribuídos com base em
diferentes tamanhos de amplicon e pares de bases (bp) usando análise de gel de agarose
[22-24]. Para a detecção do genótipo G6, foi usado o iniciador direto G6a [25]
juntamente com o iniciador reverso VP7-R [26], gerando um tamanho de amplicon de
196 pb.
O sequenciamento Sanger também foi usado para caracterizar a sequência de nucleotídeos
(nt) de cepas específicas de RVA. Os genes VP7 e VP4 foram amplificados usando primers
de consenso de Beng9/End9 e 4Con3/4Con2, gerando amplicons de 1062 pb e 876 pb,
respectivamente [22,27]. Os amplicons gerados foram purificados usando o kit de
limpeza ExoSAP (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) ou o kit de extração de gel
QIAquick (QI-AGEN), e os amplicons purificados foram sequenciados em ambas as
direções na Plataforma Institucional da FIOCRUZ para sequenciamento de DNA
(PDTIS).

2.5. Análise filogenética

A análise do cromatograma e as sequências de consenso foram obtidas usando o
software Geneious Prime (Biomatters Ltd., Auckland, Nova Zelândia). Os genótipos
de VP7 e VP4 foram identificados usando a ferramenta Rotavirus A Determination
disponível no Virus Pathogen Resource (ViPR;
https://legacy.viprbrc.org/brc/home.spg?decorator=vipr, acessado em 15 de fevereiro
de 2023) [28]. O servidor Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) [29] também foi
usado como uma ferramenta complementar para a identificação do genótipo. Os
alinhamentos múltiplos das sequências foram realizados usando o programa CLUSTAL
W no MEGA 11 v. 11.08 [30].
As árvores filogenéticas dos genes VP7 e VP4 foram construídas usando o método
de máxima verossimilhança e o modelo evolutivo de melhor ajuste selecionado para o
conjunto de dados por meio do modelo de dois parâmetros de Kimura (2.000 replicações de
bootstrap para suporte de ramificação) no MEGA 11 v11.08, usando sequências de referência
RVA obtidas do banco de dados GenBank do National Center for Biotechnology Information
(NCBI). As sequências de nucleotídeos obtidas neste estudo foram depositadas no banco de
dados GenBank sob os números de acesso OR233212-OR233269 e OR187100-OR187151.

2.6. Análise estatística

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As análises estatísticas foram realizadas com o software GraphPad Prism v9.5.1 (GraphPad
Software, San Diego, CA, EUA). Conforme apropriado, o teste U de Mann-Whitney,
qui-quadrado
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ou o teste de Fisher foram usados para avaliar diferenças significativas entre as taxas de detecção
de RVA, os anos de coleta de amostras e as faixas etárias, bem como para comparar a carga viral
de RVA de acordo com as diferentes faixas etárias. Um valor de p < 0,05 foi considerado
estatisticamente significativo.

3. Resultados
3.1. Epidemiologia do rotavírus A
Entre janeiro de 2020 e dezembro de 2022, testamos o RVA em um total de 2.173
amostras de fezes, recebidas de casos de EAG com atendimento médico. No geral, o
RVA foi detectado em 7,7% das amostras (n = 167): 15,5% (47/303) em 2020, 0,5%
(5/1035) em 2021 e 13,8%
(115/835) em 2022. O RVA foi detectado em 57,3% e 44,2% das amostras de machos e
fêmeas, respectivamente (p = 0,548). As taxas de detecção mensais variaram de 0,5% em
outubro de 2021 a 48,1% em setembro de 2020, sendo esta última a maior taxa de
detecção observada durante o período. Com relação à circulação anual, não observamos
uma sazonalidade acentuada. No entanto, durante o triênio, três picos de circulação do
RVA foram observados nos meses de setembro de 2020/2022 e novembro de 2022
(Figura 1).

Figura 1. Distribuição mensal de amostras de gastroenterite aguda testadas, amostras positivas

para RVA e taxas de detecção no Brasil durante 2020-2022.

Com relação à análise regional, foi observada uma prevalência maior de RVA na
região nordeste (19,3%) em comparação com as regiões sudeste e sul (6,1% e 5,5%,
respectivamente). As taxas de detecção de RVA foram mais altas em 2020 e 2022 nas regiões
Nordeste, Sudeste e Sul, em comparação com 2021 em todas as regiões. Além disso,
durante o período de três anos do estudo, os dois estados da região Sul (Santa Catarina e
Rio Grande do Sul) enviaram o maior número de amostras para análise e representaram
quase metade do número de amostras positivas para RVA, 46,7% (78/167). A Tabela 1
mostra uma análise detalhada da detecção de RVA por regiões e estados.
A maioria das amostras positivas para RVA era de crianças com menos de cinco
anos de idade, representando 64,1% (107/167). A faixa etária mais afetada foi a de
crianças com idade entre 0 e 6 meses; no entanto, a pontuação não foi estatisticamente
significativa (p = 0,3505). As outras taxas de detecção variaram de 6,6% no grupo de
crianças de >12 a 24 m de idade a 8,5% em crianças de >6 a 12 m de idade. Com relação
aos pacientes do grupo >60 m, composto por crianças mais velhas, adolescentes, adultos
e idosos (≥65 anos), o AVR foi detectado em 2,3% (20/846), 3,8% (32/846) e 0,9%
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(8/846) das amostras, respectivamente (Tabela 1).

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Tabela 1. Número de amostras positivas para rotavírus por meio de vigilância laboratorial de acordo
com regiões, estados e faixas etárias no Brasil entre 2020 e 2022.

Número de amostras fecais positivas/testadas (%)

2020 2021 2022 Total Valor de p
Região/Estado
Nordeste 25/106 (23.6) 3/108 (2.8) 34/108 (31.5) 62/322 (19.3) <0.0001
Bahia (BA) 24/105 1/92 10/20
Paraíba (PB) 0/0 0/0 4/6
Pernambuco (PE) 1/1 2/15 19/81
Sergipe (SE) 0/0 0/1 1/1
Sudeste 9/61 (14.8) 1/142 (0.7) 17/240 (7.1) 27/443 (6.1) 0.1590
Minas Gerais (MG) 0/18 1/79 13/101
Rio de Janeiro (RJ) 9/30 0/24 4/48
Sul 13/136 (9.6) 1/785 (0.1) 64/487(13.1) 78/1408 (5.5) <0.0001
Rio Grande do Sul (RS) 4/94 1/598 34/312
Santa Catarina (SC) 9/42 0/187 30/175
Faixas etárias (meses)
0a6 3/33 (9.1) 0/52 10/48 (20.8) 13/133 (9.8) -
>6 a 12 4/36 (11.1) 0/102 15/85 (17.6) 19/223 (8.5) 0.6212
>12 a 24 11/52 (21.2) 1/246 (0.4) 19/170 (11.2) 31/468 (6.6) 0.3305
>24 a 60 10/56 (17.9) 1/242 (0.4) 33/205 (16.1) 44/503 (8.7) 0.3076
>60 19/126 (15.1) 3/393 (0.8) 38/327(11.6) 60/846 (7.1) 0.4073

3.2. Genotipagem de RVA

Genotipamos com sucesso (genes G e P) 98,2% (164/167) das amostras positivas
usando RT-PCR multiplex. Dessas, 45 amostras eram de 2020, 5 eram de 2021 e 114
eram de 2022. Identificamos sete genótipos diferentes de RVA circulando durante o
período: G1P[8], G3P[8], G3P[9], G6P[8], G9P[4], G9P[8] e G12P[6]. O G3P[8] foi o mais
Esse genótipo foi substituído pelo G6P[8] em 2022, depois de ser detectado em 83,5% (n = 96)
das amostras genotipadas. Os genótipos usuais de RVA G1P[8] e G9P[8] foram detectados
em uma amostra em 2022 e em duas amostras em 2020, respectivamente (Figura 2).
Também detectamos combinações G/P incomuns, como G3P[9] em uma amostra de
2021, G9P[4] em duas amostras de 2022 e G12P[6] em duas amostras de 2020. G e/ou P
não tipados (NT) representaram 4,2% das amostras e foram representados principalmente
por amostras com baixa concentração viral (geralmente valores de Ct acima de 30)
(Figura 2). A distribuição do genótipo do RVA não diferiu significativamente por faixa
etária (Figura 3).

3.3. Análise filogenética de VP7 e VP4

Além da genotipagem, sequenciamos amostras selecionadas a fim de obter mais
informações sobre as cepas circulantes e suas respectivas linhagens. Obtivemos com
sucesso 59 e 52 sequências de consenso dos genes VP7 e VP4, respectivamente.
Realizamos uma análise filogenética com base nas sequências de nucleotídeos das ORFs quase
completas dos genes VP4 e VP7 para determinar a relação genética entre as cepas
brasileiras e outras cepas de RVA do GenBank. Inicialmente, confirmamos os genótipos obtidos
por meio de RT-PCR multiplex em cepas brasileiras pertencentes a G1P[8], G3P[8], G3P[9],
G6P[8], G9P[4], G9P[8] e G12P[6] e, por meio de análise filogenética, determinamos suas
respectivas linhagens.
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Figura 2. Distribuição dos genótipos de RVA entre janeiro de 2020 e dezembro de 2022. O
número mensal de amostras de crianças e adultos diagnosticados com AGE é mostrado em cinza
(escala à direita). Os gráficos de barras mostram o número de genótipos de RVA (escala à
esquerda). Os gráficos de círculos mostram a porcentagem de genótipos de RVA por ano.

Para o genótipo G1, a sequência brasileira G1P[8] foi agrupada na linhagem II e

apresentou a maior similaridade de nucleotídeos (100%) com a cepa de rotavírus G1P[8]
derivada da vacina do Japão (KY616899: RVA/Human-wt/JP/JP11786/2013/G1[8]), bem
como com a cepa da vacina Rotarix™ (RVA/Human-tc/USA/Rotarix/1998/G1P1[8];
H6917354). As sequências G3 brasileiras se agruparam na linhagem IX, compreendendo
sequências G3P[8] semelhantes às equinas. As sequências G3 brasileiras foram
geneticamente relacionadas a cepas G3P[8] semelhantes a equinos do Brasil (RVA/Human-
wt/BRA/LVCA30171/2019/G3P[8]; MT063065) (RVA/Human-wt/BRA/AM16-
31/2016/G3P[8]; KX469400) e outros países, como Alemanha (RVA/Human-
wt/GER/GER 37-16/2016/G3P[8]; KX000546) e Tailândia (RVA/Human-wt/
THA/MS2014/2014/G3P[8]; LC455770); além disso, as semelhanças de nucleotídeos
variaram de 99,2% a 99,4%.2% a 99,4%. Uma sequência brasileira de G3 foi agrupada na
linhagem I, que incluía sequências Wa-like G3P[8]. Essa sequência brasileira apresentou
as mais altas similaridades de nucleotídeos (98,6-99,7%) com as sequências G3 da Rússia
(RVA/Human-wt/RUS/Nov06- k2/2006/G3P[9]; FJ4352206) e da Itália (RVA/Human-
wt/ITA/PA307/2011/G3P[9]; MW280955) (Figura 4).
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Figura 3. Distribuição da circulação de genótipos de RVA (%) entre diferentes faixas etárias de pacientes
com AGE durante o estudo de três anos.

As sequências emergentes de G6 detectadas em nosso estudo, que abrigam um tipo P[8],

foram agrupadas na linhagem I e apresentaram as maiores semelhanças de nucleotídeos (variando
de 97,5 a 99.1%) com uma cepa brasileira de G6P[8] detectada em 2019 (RVA/Human-
wt/BRA/LVCA30319/2019/G6P[8]; OP004924), bem como sequências da Bulgária
(RVA/Human-wt/BG/BG105/2010/G6P[8]; KM590373), Alemanha (RVA/Human-
wt/GER/GER29-14/2014/G6P[9]; KX880436) e
Bélgica (RVA/Human-wt/BEL/B1711/2002/G6P[9]; EF554087) (Figura 4). As cepas G9
brasileiras se agruparam em duas sequências G9 dos EUA (RVA/Human-
wt/USA/R160/1999/G9; AF274971) (RVA/Human-wt/USA/ R136/2021/G9;
AF438228). Outros se- G9
As sequências (linhagens I e II) de diferentes países foram segregadas em dois grupos
diferentes, com semelhanças de nucleotídeos variando de 89,3% a 90% (Figura 4). A
única sequência G12 detectada em nosso estudo foi agrupada na linhagem III e formou
um agrupamento monofilético com uma cepa brasileira G12P[6] detectada em 2019
(RVA/Human-wt/BRA/LVCA30622/ 2019/G12P[6]; OP004921). Nossa cepa também se
agrupou com sequências de G12P[6] da Tailândia (RVA/Human-wt/THA/CMHN49-
12/2012/G12P[6]; KT936631), Hungria (KT007579: RVA/Human-wt/HU/CU-
B1373/2012/G12P[6]; KT007579), Alemanha (RVA/Human-wt/GER/GER172-
08/2008/G12P[6]; FJ747630) e Bangladesh (RVA/Human-
wt/BAD/SK277/2005/G12P[6]; EU839943) (Figura 4).
Em relação ao gene VP4, as duas cepas brasileiras de P[4] se agruparam na
linhagem III e apresentaram as maiores semelhanças de nucleotídeos (variando de 99,5 a
99,6%) com as sequências de P[4] do Paquistão (RVA/Human-
wt/PAK/PAK647/2016/G3P[4]; MH236897) e da República Tcheca (RVA/Human
wt/CZE/H186/2018/G9P[4]; MT005297), isoladas em 2016 e 2018, respectivamente
(Figura 5). Para o genótipo P[6], nossas cepas se agruparam na linhagem I e
apresentaram as maiores semelhanças de nucleotídeos (>99,8%) com sequências da
Bélgica (RVA/Human-wt/BE/3001607814/2018/G12P[6]; MZ066324) e do Brasil
(RVA/Human- wt/BRA/LVCA30622/2019/G12P[6]; OP004927). Outras sequências de
P[6] na linhagem I foram segregadas em dois ramos diferentes, mostrando semelhanças
de nucleotídeos que variam de 99 a 99,5% (Figura 5).
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Figura 4. Método de árvore filogenética de máxima verossimilhança com base no modelo de 2

parâmetros de Kimura e nos testes de bootstrap (2.000 réplicas). As cepas RVA representativas são
baseadas no fragmento do gene VP7 (n = 92). As cepas brasileiras obtidas neste estudo estão marcadas
com pontos pretos (n = 59). Os valores de bootstrap acima de 85% são apresentados nos nós dos
ramos. As distâncias na árvore são representadas de acordo com a escala na parte inferior da
imagem.
Vírus 2023, 15, 1619 11 de 23

Figura 5. Método de árvore filogenética de máxima verossimilhança com base no modelo de 2

parâmetros de Kimura e nos testes de bootstrap (2000 réplicas). As cepas representativas de RVA
são baseadas no fragmento do gene VP4 (n = 90). As cepas brasileiras obtidas neste estudo estão
marcadas com pontos pretos (n = 52). Os valores de bootstrap acima de 85% são apresentados nos nós
dos ramos. As distâncias na árvore são representadas de acordo com a escala na parte inferior da
imagem.
Vírus 2023, 15, 1619 12 de 23

Um total de 47 sequências brasileiras de P[8] deste estudo foram agrupadas na

linhagem III; além disso, dentro dessa linhagem, as maiores semelhanças de nucleotídeos
(99,5-99.9%) foram obtidas com uma cepa brasileira isolada em 2015 (RVA/Human-
wt/BRA/IAL- R330/2015/G3P[8]; MH569766), bem como cepas de outros países, como
Alemanha (RVA/Human-wt/GER/GER33-15/2015/G3P[8]; KX880415), Hungria
(RVA/Human-wt/HUN/ERN8263/2015/G3P[8]; KU870410), Espanha (RVA/Human-
wt/ESP/SS98242319/ 2015/G3P[8]; KU550280), Taiwan (RVA/Human-
wt/TWN/DO73/2016/G3P[8]; MF044167),
e República Dominicana (RVA/Human-wt/DOM/3000503701/2014/G3P[8];
MG652333) (Figura 5). A outra sequência brasileira de P[8] foi agrupada na linhagem I,
com a maior semelhança de nucleotídeos (>99,7%) encontrada com uma cepa japonesa
de G8P[1] (RVA/Human-wt/JPN/OSN9-RX/2014/G1P[8]; LC028931) e a cepa da
vacina Rotarix™ (RVA/ Vaccine/USA/Rotarix/1988/G1P1A[8]; JN849113) (Figura 5). As
sequências brasileiras de P[9], em combinação com G3, agruparam-se na linhagem I e
apresentaram a maior identidade de nucleotídeos (98,9-99,9%) com as cepas russas e sul-
coreanas de G3P[9] [RVA/Human-wt/RUS/RoV 16477/2019/G3P[9]; ( ON603988);
RVA/Human-wt/RUS/NN1241-20/2020/G3P[9];
(KJ919655); RVA/Human-wt/KR/CAU-1202051/2014/G3P[9]; (KJ187602)], bem como com
uma cepa japonesa G6P[9] (RVA/Human-wt/JPN/KF17/2010/G6P[9]; JF421978) (Figura 5).

4. Discussão
Nosso estudo de três anos fornece informações sobre a prevalência e a diversidade
de genótipos de RVA detectados em pacientes com EAG com atendimento médico
(crianças e adultos sintomáticos) coletados em oito estados de três regiões do Brasil durante a
pandemia da COVID-19. No geral, detectamos o RVA em 7,7% das amostras. Também
identificamos o surgimento e a predominância do genótipo G6P[8], especialmente no
segundo e terceiro anos do estudo. Estudos anteriores realizados nas regiões Norte e
Centro-Oeste do Brasil demonstraram
As taxas de detecção de AVD variaram de 24,2% a 33% durante 2011 e 2015, e de 9,9%
a 25,3% durante 2013 e 2017 [31-33]. Um estudo anterior do nosso grupo relatou uma
prevalência de AVD de 20,8% entre crianças de até 12 anos de idade, coletadas entre
2006 e 2017, com taxas de detecção anuais variando de 5% a 40% [34]. Mais
recentemente, demonstramos taxas de detecção de AVD de 10,5% e 13,5% no Brasil,
com amostras de 2018 e 2019, respectivamente [35]. As taxas de detecção de RVA mais
baixas observadas no presente estudo em comparação com outros realizados
anteriormente no Brasil provavelmente refletem a redução substancial nas notificações de
RVA durante a pandemia de COVID-19. Além disso, alguns desses estudos envolveram
apenas crianças hospitalizadas, que normalmente têm taxas mais altas de infecção por
RVA do que crianças mais velhas e adultos e pacientes tratados em ambientes
ambulatoriais. Semelhante a outros países, as intervenções não farmacêuticas
implementadas no Brasil para controlar a disseminação do SARS-CoV-2, como uso de
máscaras, desinfecção de superfícies, distanciamento social, higiene das mãos e fechamento de
escolas, ajudaram a conter outros agentes infecciosos, como o RVA [36]. De acordo com
nossos resultados, outros países também relataram uma menor circulação de RVA
durante a pandemia de COVID-19 em comparação com anos anteriores, como Austrália
[37], China [38,39], Finlândia [40], Japão [41] e EUA [42]. Um estudo realizado em
Hangzhou, na China, constatou que a taxa de detecção de RVA entre crianças com
sintomas de EAG diminuiu em 2020 em comparação com 2019 [39]. A taxa de
positividade do RVA em 2020 foi de 7,1%, o que é significativamente menor do que a
taxa de 14,4% observada em 2019 [39]. Da mesma forma, na Tailândia, o RVA foi
detectado em 11,9% das amostras de crianças hospitalizadas com EAG em 2019 e 2020 [43],
o que é semelhante à t a x a d e positividade do RVA observada em nosso estudo.
Um estudo realizado no Japão, de julho de 2014 a junho de 2020, relatou uma taxa
de detecção de RVA de 0% entre crianças com sintomas de EAG durante o período de
2019-2020 [41]. Os autores observaram que o número de amostras de fezes recebidas
durante esse período foi muito menor em comparação com outros períodos,
provavelmente devido às medidas de controle de infecção contra a COVID-19 no Japão
[41]. Da mesma forma, outro estudo na China relatou um declínio significativo na taxa de
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positividade de RVA durante o inverno de 2019-2020, que permaneceu em um nível

muito mais baixo de 0,1-0,6% em setembro de 2020 em comparação com a incidência de
RVA observada no mesmo período nos sete anos anteriores [38]. Com relação à
sazonalidade do AMIU, estudos anteriores
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no Brasil demonstraram que o RVA circula durante todo o ano, com picos de detecção
nos meses de inverno/primavera (geralmente em setembro) [34,35,44]. No presente
estudo, o padrão de circulação do RVA provavelmente foi afetado pelos lockdowns e
pelas medidas de restrição adotadas durante a fase inicial da pandemia da COVID-19.
No segundo ano da pandemia da COVID-19, houve uma demanda crescente para
suspender as restrições [45]. Em muitos países, as restrições foram relaxadas e
levantaram preocupações sobre um possível aumento rápido de doenças infecciosas,
incluindo a ARV. Estudos de modelagem matemática sugerem que, se os padrões de
contato retornarem aos níveis pré-pandêmicos, a suscetibilidade da população às
infecções por RVA e norovírus provavelmente aumentará [46,47]. Durante nosso estudo,
a taxa de detecção de RVA diminuiu drasticamente em 2021 (0,5%) para uma taxa que
foi significativamente menor do que as taxas observadas em anos anteriores no Brasil
[34,35]. Nossos resultados estão de acordo com os relatórios da Finlândia, Noruega e
EUA [40,42,48], que mostraram que a detecção de RVA diminuiu rapidamente entre 2020 e
2021, quando as medidas de mitigação da COVID-19 estavam em vigor. Em 2022, detectamos
uma taxa de positividade de RVA de 13,8%, semelhante aos níveis pré-pandêmicos no Brasil, e
foram observadas taxas de detecção de RVA de 10,5% e 13,7% em 2018 e 2019,
respectivamente [35].
A vacina Rotarix™ foi introduzida no Brasil em março de 2006, resultando em uma redução
significativa na hospitalização infantil devido à EGA grave [49,50]. Apesar de um leve
declínio na cobertura vacinal no Brasil de 2016 (89%) para 2017 (85,1%), houve um aumento na
cobertura em 2018, atingindo 91,3% [19,51]. No entanto, desde então, tem havido uma
tendência de queda na cobertura da vacina contra o AVD. Em 2019, a Organização
Mundial da Saúde (OMS) identificou a "hesitação em vacinar" como uma das 10
principais ameaças à saúde global (https://www.who.int/ news-room/spotlight/ten-threats-to-
global-health-in-2019, acessado em 28 de junho de 2023). Isso se refletiu na diminuição das
taxas de vacinação, inclusive para as vacinas RVA [19]. Durante a pandemia de COVID-
19, apesar das recomendações para manter os serviços de imunização ininterruptos,
houve uma redução na cobertura geral de vacinação em todo o mundo [17,18]. No Brasil,
de acordo com dados preliminares do Sistema de Informação do Programa Nacional de
Imunizações, a cobertura de vacinação contra a RVA foi de 73% em 2022, abaixo da
meta de 90% (http://pni.datasus.gov.br/perguntas_si_pni.asp, acessado em 29 de junho de
2023).
Com relação às faixas etárias, descobrimos que a maior prevalência de infecções por
RVA foi observada em crianças de 0 a 6 meses de idade em comparação com outras
faixas etárias. O aumento da suscetibilidade dos bebês nessa faixa etária é provavelmente
atribuído à baixa cobertura de vacinação contra o RVA durante a pandemia da COVID-
19. Em nosso estudo, observamos que menos da metade dos casos positivos para RVA
entre crianças menores de 5 anos de idade foram vacinados (23%, n = 40) com uma, duas
ou três doses de vacina.
Com relação à caracterização do genótipo do RVA, identificamos com sucesso os tipos G e
P em 98,2% das amostras positivas. As cepas G3P[8] predominaram em 2020 (72,3%),
sendo substituídas por G6P[8] em 2022. A análise filogenética dos genes VP7 e VP4
confirmou a caracterização das cepas brasileiras G3 pertencentes à linhagem IX, bem
como todas as sequências P[8] da linhagem III, que compreende cepas G3 semelhantes a
equinos. Após sua primeira identificação na Austrália em 2013 [52], as cepas G3P[8]
semelhantes a equinos (com constelações genéticas semelhantes a DS-1) se espalharam e se
tornaram endêmicas em todo o mundo. A maioria dos rotavírus G3 que surgiram
recentemente em muitos países possui segmentos de genoma RVA semelhantes ao DS-1 [33,53-
59]. No Brasil, as cepas G3P[8] do tipo equino foram as mais prevalentes e representaram 83,8%
em 2018 e 65,5% em 2019 entre as amostras genotipadas [35]. Outro estudo realizado por
nosso grupo identificou o genogrupo 2 da cepa G3P[8] (G8-P[8]-I2-R2-C2-M2-A2-N1-
T2-E2-H2) com um evento de rearranjo adicional no gene NSP2 (N1) de origem Wa-like
[60].
Em nosso estudo, as cepas G6P[8] incomuns surgiram em 2020 e se tornaram o
genótipo mais predominante em 2022. A análise filogenética do gene VP7 demonstrou que
as cepas G6 brasileiras se agruparam na linhagem I, que está associada à P[8]-III. Na
linhagem I, nossas cepas se agruparam com a homologia mais próxima das cepas da
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Bélgica, Bulgária, Alemanha e Brasil [61-64]. O gene VP4 das cepas brasileiras de P[8]
foi agrupado na linhagem III, com cepas da Hungria, Alemanha, Espanha, República
Dominicana e Brasil [33,53-55,65]. Anteriormente, nosso grupo relatou a detecção de
cepas G6P[8] em 13,8% das amostras de AGE
Vírus 2023, 15, 1619 16 de 23

a partir de 2019 [35]. O genótipo G6 é ocasionalmente detectado em humanos; no

entanto, é comumente detectado em bovinos e está associado a uma ampla variedade de
genótipos P humanos e animais [66,67]. Os genótipos P[8] e P[4] do RVA foram identificados
como o primeiro e o segundo genótipos P predominantes, respectivamente, causando mais
de 90% dos casos de AGE associados ao RVA em muitos países [68].
Os genótipos RVA G6P[8] e G6P[4] foram detectados em vários países, com foco
principal na caracterização molecular das proteínas de superfície (VP4 e VP7)
[25,66,67,69-71]. No Brasil, o RVA G6P[8] foi identificado em três crianças com menos de cinco
anos de idade que apresentavam sintomas de AGE. A caracterização abrangente do genoma
revelou que a cepa G6P[8] apresentava uma constelação de rearranjo de G6P[8]-I2-R2-C2-M2-
A2-N2- T2-E2-H2 [64]. Um estudo em Bangladesh identificou uma cepa rara de RVA
semelhante à bovina G6P[8] que foi detectada em um bebê de 7 meses de idade com
sintomas de AGE. Análises completas do genótipo revelaram que as cepas G6 bovinas
possuíam a constelação do genótipo G6-P[8]-I2-R2-C2-M2-A11-N2-T6-E2-H3 [72].
Identificamos o RVA G1P[8] derivado da vacina em um caso de EAG em um bebê de 3
meses de idade em 2022, sem informações sobre o status da vacinação. Recentemente, um
estudo realizado no Brasil por Cunha et al. [73] demonstrou a eliminação do vírus Rotarix™
G1P[8] entre neonatos e bebês antes de receberem a primeira dose, indicando a
transmissão de vírus derivados da vacina de crianças imunizadas para crianças não
vacinadas. Além disso, no mesmo estudo, os autores detectaram o RVA derivado da
vacina G1P[8] em um participante com sintomas de EAG. Na Austrália, Roczo et al. [37]
descreveram a detecção de RVA semelhante à vacina em 97,8% das amostras
genotipadas de G1P[8] (n = 141) entre bebês com idade entre 0 e 6 meses.
Em nosso estudo, detectamos os genótipos atípicos G3P[9] e G9P[4] como
genótipos menores. A combinação G3P[9] está associada principalmente à constelação
AU-1 e foi observada em eventos de rearranjo envolvendo humanos, felinos e bovinos,
destacando sua presença em populações humanas e animais [63,74]. Durante um estudo
de vigilância, o genótipo G3P[9] do RVA foi detectado em duas fêmeas de 2 anos e 10 meses de
idade com AGE que não haviam sido vacinadas. A amostra exibiu uma constelação
genética de G3P[9]-I18-R3-C3-Mx-A19-N3-T3-E3-H6, indicando um evento de rearranjo entre
humanos e animais [75]. Outro estudo realizado no Líbano relatou três cepas raras de
RVA humano, incluindo duas G3P[9] e uma G3P[6], que foram detectadas em amostras
de fezes de crianças com menos de 5 anos de idade que foram hospitalizadas por AGE
[76]. A caracterização dos genomas completos revelou que as cepas G3P[9] exibiam uma
origem mista do tipo DS-1/Wa/AU-1, sugerindo sua possível evolução por meio de
múltiplos eventos de rearranjo envolvendo cepas RVA felinas, humanas e bovinas [76].
O outro genótipo atípico detectado em nosso estudo, G9P[4], surgiu no Japão,
possivelmente por meio de um evento de rearranjo independente entre as cepas G9P[8] e
G2P[4] [77]. Na Itália, Ianiro et al. [78] detectaram as cepas RVA G9P[4] em três
crianças pequenas que apresentavam sintomas de EAG. O sequenciamento de
nucleotídeos revelou que a constelação genômica das três cepas era G9-P[4]-I2-R2-C2-M2- A2-
N2-T2-E2- H2, destacando uma origem humana para todos os segmentos de genes
investigados [78]. Um estudo de vigilância realizado na Argentina, entre 2017 e 2018,
identificou as cepas atípicas G9P[4] e G8P[8] (com espinha dorsal genética semelhante à DS-1)
em taxas moderadas entre crianças hospitalizadas com EAG [79].
Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, o programa brasileiro
de vigilância de RVA enfrentou desafios logísticos na coleta e envio de amostras de
fezes durante a pandemia de COVID-19. A partir de abril de 2020, houve uma redução
significativa nos casos relatados de AGE. Esse declínio pode ser atribuído às rigorosas
medidas de bloqueio implementadas pelos governos federal e estadual para conter a
disseminação do SARS-CoV-2. Essas medidas incluíram o confinamento de cidades, o
fechamento de escolas e creches, o distanciamento físico, o aumento das práticas de
higiene e o uso de máscaras faciais. Além disso, o sistema de saúde sobrecarregado no
Brasil, atribuído principalmente ao alto número de casos de COVID-19, tornou menos
provável que os pais procurassem assistência médica e relatassem casos leves de EAG
em crianças. Consequentemente, isso levou à subnotificação e a uma vigilância
potencialmente tendenciosa
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de casos de AGE. Em segundo lugar, a variabilidade na notificação e coleta de casos de

EAG entre diferentes estados contribuiu ainda mais para os vieses de vigilância. Além
disso, não foi possível explorar as diferenças na cobertura vacinal e na prevalência de RVA
entre os estados e regiões, pois esses dados granulares não estão disponíveis. Por fim, genes
importantes do RVA, como VP6 e NSP4, não foram caracterizados, e a constelação
completa de genes não foi determinada. Estudos futuros estão planejados para realizar
uma caracterização abrangente dos genomas completos das cepas emergentes G6P[8] e
dos genótipos incomuns identificados (G3P[9] e G9P[4]).

5. Conclusões
Durante o período pandêmico da COVID-19, de 2020 a 2022, identificamos o RVA em 7,7%
das amostras obtidas de pacientes com atendimento médico que apresentavam sintomas
de EAG no Brasil. Em 2022, observamos o retorno aos níveis pré-pandêmicos da taxa de
positividade do RVA, bem como o surgimento do genótipo G6P[8], que substituiu o
genótipo dominante anterior, semelhante ao equino G3P[8]. A vigilância genômica do
RVA desempenha um papel crucial na identificação dos principais genótipos G e P que
circulam no Brasil, bem como na avaliação contínua de seu impacto no programa de
vacinação. Além disso, a cobertura reduzida da vacinação contra a AVD observada durante
a pandemia provavelmente resultou em um maior número de crianças suscetíveis.
Portanto, é necessário manter a vigilância em nível nacional para monitorar tendências e
mudanças futuras na epidemiologia do AMIU no Brasil.

Contribuições dos autores: Conceitualização, M.B.G. e T.M.F.; metodologia, M.B.G.,

R.M.S.d.A., J.d.S.R.d.A. e A.M.F.; análise formal, M.B.G. e T.M.F.; investigação, M.B.G.; redação -
preparação do rascunho original, M.B.G. e T.M.F.; revisão, edição e supervisão, T.M.F.; administração do
projeto e obtenção de financiamento, T.M.F. Todos os autores leram e concordaram com a versão
publicada do manuscrito.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq), FAPERJ-Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio
de Janeiro, Processo SEI 260003/000530/2023 (Ref. Proc. No. 200.171/2023; Jovem Cientista do
Nosso Estado", Fumian, TM), e PAEF-3 do Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz. O apoio adicional foi
fornecido pelo CGLab, Ministério da Saúde do Brasil. Fumian TM é bolsista de Produtividade em
Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Declaração do Comitê de Revisão Institucional: Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da
Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Brasil (número de aprovação: CAAE 94144918.3.0000.5248) e foi
conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque. As amostras fecais foram
manipuladas de forma anônima e os dados dos pacientes foram mantidos em segurança. As
atividades laboratoriais realizadas fazem parte das tarefas de vigilância da saúde pública e o
Comitê de Ética da Fiocruz aprovou a dispensa do consentimento informado.
Declaração de Consentimento Livre e Esclarecido: O consentimento informado ao paciente foi
dispensado pelo Comitê de Ética da Fiocruz, e os dados dos pacientes foram mantidos de forma
anônima e segura.
Declaração de disponibilidade de dados: Os conjuntos de dados gerados e analisados durante o
presente estudo estão disponíveis no repositório GenBank sob os números de acesso OR233212-
OR233269 e OR187100-OR187151. Este estudo está registrado no Sistema Nacional de Gestão do
Patrimônio Genético e do Conhecimento Tradicional Associado do Brasil (SisGen, nº A837EB6).
Agradecimentos: Gostaríamos de agradecer aos técnicos de laboratório do Laboratório de
Virologia Comparativa e Ambiental, IOC, FIOCRUZ.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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