Antidepressivos

Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi

Disciplina de Farmacologia
Departamento de Fisiologia
CCBS - UFS

Respostas:
medicao e
ao placebo

Distrbios Afetivos (DMS-IV)

Distrbios Depressivos
Depresso Maior
Distimia pelo menos 2 anos de humor deprimido
Tipos No-Especificados de Depresso
Distrbios Bipolares

Depresso
Maior

Humor depressivo
Sono (insnia ou hipersonia)
Incapacidade de sentir prazer (anedonia)
Sentimento de desvalia ou culpa
Fadiga ou perda de energia
Diminuio da concentrao ou indeciso
Apetite / peso (aumento ou diminuio)
Psicomotor (agitao ou retardo)
Pensamentos recorrentes de morte, idia suicida ou
tentativa de suicdio
5 ou mais presentes por 2 semanas
1 ou mais episdios

Prevalncia Brasil
Populao geral

Porcentagem

40
33,1

30
20

18,8

18,1

16,8

15,4
12,5

10

7,6

7,1

4,5

4,3
1,4

0
Na vida

No ano

Qualquer transtorno
Distimia
Transtorno bipolar

0,5

1,1 0,4

No ms
Episdio depressivo
Depresso

Qualquer transtorno (incluindo dependncia de nicotina): 45,9%; 26,8%; 22,2%

Andrade et al., 2000

Estresse e Depresso

Papel dos neurotransmissores monoaminrgicos

1.
2.
3.

Reserpina ( monoaminas) - quadro depressivo

Anfetamina efeito euforiante
Antidepressivos (ADT e IMAO) - disponibilidade
de monoaminas ao antidepressiva - humor
Resultados semelhantes com 5-HT

HIPTESE: Monoaminas

Monoaminas

DEPRESSO
MANIA

Descobertas que apoiam o papel das Monoaminas

na depresso
[5-HIAA] no lquido LCR de
pacientes deprimidos
[MHPG] na urina de
deprimidos - reflete a baixa
taxa de renovao da NA

[5-HIAA] no crebro post

mortem de vtimas de
suicdio com depresso

NA (Dopamina)
associadas as zonas de
recompensa

Triptofano ao
antidepressiva moderada

no aumento de prolactina induzido por

triptofano em pacientes deprimidosPrivao

de triptofano recidiva do
quadro depressivo em pacientes
tratados com drogas que
bloqueiam a recaptao
de 5-HT

Projees Noradrenrgicas

Locus coeruleus Sistema de Alarme

VIA DORSAL
Locus coeruleus

reas mesenceflicas

Controle das respostas a

estmulos sensoriais externos
e estmulos motores, despertar
e ateno, e memria e
aprendizado.
Regulao da PA. Controle do
humor: depresso - dficit de
NA, mania excesso de NA
(talvez a 5-HT seja mais
importante).
Ncleos
talmicos

Amgdala
Crtex

Hipocampo
Neocrtex

Receptores no SNC: 1, 2, 1, 2
Metabotrpicos

VIA VENTRAL
Locus coeruleus

Matria
Hipotlamo
Cinzenta
Periaquedutal

Crtex

Projees Serotonrgicas

Apenas 1% no crebro

Modula as respostas do organismo

perante eventos aversivos. Alucinaes e
alteraes comportamentais; sono, viglia
e humor; comportamento alimentar;
controle da transmisso sensorial.
Receptores metabotrpicos, com exceo do receptor
5-HT3 que ionotrpico.

VIA DORSAL
Ncleo Dorsal
de Rafe

Matria cinzenta
periaquedutal
Pnico
ansioltico

Crtex
VIA VENTRAL
Ncleo Mediano
de Rafe

rea tegumentar
ventral

Receptores no SNC:
5-HT1A/B/D
Hipotlamo
5-HT2A/C
5-HT3
Neocrtex Ansiedade
5-HT4
ansiognico 5-HT5
Amgdala #
5-HT6
Estriado TOC ???
5-HT7
#

Substncia negra
Hipocampo * Depresso
Tlamo
Crtex
Hipotlamo

* Inibio comportamental / # Estratgias de defesa

Papel duplo da Serotonina na Ansiedade

Teoria de Deakin e Graeff (1991):
5-HT facilitaria a ansiedade na amgdala - papel ansiognico
5-HT inibiria o pnico na matria cinzenta periaquedutal - papel
ansioltico

estresse
crnico
ameaas

Fundamentos de Psicofarmacologia
Graeff & Guimares, 2001

Controle motor, efeitos comportamentais e

controle endcrino.
75% da Dopamina localiza-se no crebro
D1 +++
D2 ++
Substncia negra
Corpo estriado
D3 +
D4 +
Doena de Parkinson dficit de DA
D5 +
VIAS MESOLMBICA E MESOCORTICAL (Efeitos comportamentais)

VIA NIGRO-ESTRIATAL (Controle motor)

Dficit de ateno

reas lmbicas:
Amgdala, hipocampo

rea tegumentar ventral

Vias de recompensa
Dependncia de drogas (D1)

Crtex frontal
Esquizofrenia hiperatividade DA
Depresso dficit de DA

D1 +++
D2 ++
D4 +

VIA TBERO-HIPOFISRIA (Controle endcrino)

Hipotlamo
Hipfise
DA inibe a liberao de Prolactina
Distrbios endcrinos

D2 ++
D3 +

D1 +++
D2 ++
D3 +
D5 +

2 famlias de receptores:
Todos acoplados Protena G
(AMPc)
Famlia D1: ps-sinpticos
Receptores D1 e D5 (Gs)
Famlia D2: pr- e ps-sinpticos
Receptores D2, D3 e D4 (Gi)

Eixo
Hipotlamo-Hipfise-Adrenal

Antidepressivos
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
Irreversveis e No-Seletivos
Reversveis e Seletivos
Inibidores da Recaptao de Monoaminas
Antidepressivos Tricclicos (ADT)
Segunda gerao
Inibidores Seletivos da Recaptao de 5-HT (ISRS)
Inibidores Seletivos da Recaptao de NA (ISRNA)
Inibidores da Recaptao de 5-HT e NA (IRSNA)
Inibidores da Recaptao de NA e Dopamina (IRNADA)
Outros
Mirtazapina (Especfico Serotonrgico e Noradrenrgico)
Buspirona (Azosporina - Ansioltico)
Alprozalem (Benzodiazepnico Ansioltico)
Erva-de-So-Joo (Hiperforina)
Estabilizadores do Humor
Ltio
PROBLEMAS COM A CLASSIFICAO

Antidepressivos tricclicos
Imipramina (Tofranil)

estrutura
geral dos tricclicos

Clomipramina (Anafranil)
Amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)
Nortriptilina (Pamelor; Noratren)
Protriptilina (Vivactil)
Marprotilina (Ludiomil)
Amoxapina (Asendin)
Doxapina (Sinequan; Adapin)
Desipramina (Norpramin; Pertofran)
Trimipramina (Surmontil)

estrutura
dos antipsicticos
fenotiaznicos

Antidepressivos
Neurnio
Serotonrgico

Metablitos

Monoamina oxidase
(MAO)

Inibidores
da MAO

5-HT receptor
Neurnio Ps-sinptico

Antidepressivos
Tricclicos
e ISRSs

Netters Illustred Pharmacology Fig. 3-14

Recaptao
da 5-HT

Antidepressivos
Neurnio
Noradrenrgico

Metablitos

Monoamina oxidase
(MAO)

Inibidores
da MAO

Mirtazapina
NE receptor
Neurnio Ps-sinptico

Antidepressivos
Tricclicos

Netters Illustred Pharmacology Fig. 3-14

Recaptao
da NE

Mecanismo de Ao dos ADTs

Bloqueio da recaptao das aminas NA e 5-HT, competindo pelo

transportador de membrana pouca ao sobre DA
aminas tercirias: sistema 5-HT
aminas secundrias: sistema NA

Efeito teraputico dos ADTs

Mecanismo de Ao dos ADTs

Propriedade comum: latncia de ao de 2-4 semanas

Neurotransmisso Noradrenrgica

Locus coeruleus

Aminas secundrias
Sintomas biolgicos

e/ou AMPc

Neurotransmisso Serotonrgica

Ncleos de Rafe

Aminas tercirias
Sintomas emocionais

Hipocampo

Neurotransmisso Dopaminrgica

Efeitos Colaterais dos ADTs

de
o
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Tontu

Luz
Intestinal

Administrao Oral

Parede
Intestinal

Veia
Porta

Fgado

Local de
Medida

Metabolismo

Fezes

Metabolismo

Propriedades Farmacolgicas dos ISRS

A
Rec es e
m
SER eptore
TRA s
LIN
A

Inibio
Enzimtica
FLUOXETINA
PAROXETINA
CITALOPRAM

o de
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e
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Blo
5-HT 2
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Recep
TINA
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FLU

ISRS

B
Recep loqueio de
tores M
u
PAROX scarnicos
ETINA

FLUOXETINA - Prozac
SERTRALINA Zoloft
PAROXETINA Paxil
FLUVOXAMINA Luvox
CITALOPRAM - Celexa

da
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i
e
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HT
Bloq o de 5a TINA
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p
a
Rec LUOXE INA
F
XET A
O
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ALIN A
R
T
SER XAMIN
O
FLUV LOPRAM
CITA

Bloqueio da
Recaptao
de NA
FLUOXETIN
A
PAROXETIN
A
Re Blo
ca qu
SE pta eio
RT o da
RA de
LIN D
A A

Receptor
Disforia:
- ansiedade
- alucinaes
- sonhos desagradveis

10000
1000
100
10
0
10

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Pr trip
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a

Seletividade de inibidores de recaptura in vitro

seletividade
para 5-HT
seletividade
para NA

100
1000
10000

Outras Drogas Antidepressivas

Reboxetina (ISRNA)
Mapotrilina (ISRNA) - Ludiomil
Venlafaxina (IRSNA) - Effexor
Bupropiona (IRNADA) - Wellbutrin
Mirtazapina (Antidepressivo Especfico
Serotonrgico e Noradrenrgico) - Remeron
Blo
Rec queio
Pr- eptor de
es
e p
s-si 2
np
tico

Blo
Rece queio de
ptore
s 5-H
T2

MIRTAZAPINA

Blo
Re que
ce p i o
tor de
es
H
1

Blo
Rece queio d
e
ptor
es 5HT
3

Monoamina Oxidase (IMAO)

Tipo A

Tipo B

Substrato preferencial

NA, 5-HT

Feniletilamina,
benzilamina

Substrato noespecfico

Dopamina, Tiramina

Dopamina, Tiramina

Inibidores especficos

Clorgilina,
moclobemida

Selegelina

Inibidores noespecficos

Pargilina,
Trancilpromina,
Isocarboxazida

Pargilina,
Trancilpromina,
Isocarboxazida

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

IMAOs clssicos irreversveis e no seletivos
durao do efeito: 2-4 semanas

Fenelzina (Nardil)

Tranilcipromina (Parnate)

Isocarboxazida (Marplan)
Inibidores reversveis e seletivos:
MAO-A - durao do efeito: 12 h

Moclobemida (Aurorix)
MAO-B

Selegilina (Elepril; Deprilan)

Ltio

Administrado como carbonato de Ltio

Mecanismo de ao no conhecido

Interferncia com formao de IP3

Interferncia com formao de AMPc

Utilizado para controle de mania e depresso

Profiltico na depresso bipolar

Meia-vida longa

ndice teraputico estreito

Monitorizao teraputica necessria

Efeitos colaterais: nusea, sede, poliria, hipotiroidismo, tremor,

fraqueza, confuso mental, teratognese

Overdose aguda causa confuso, convulses e arritmias

cardacas