Alvos

Farmacologicos

Sarai Hess
 Alvos Farmacologicos

Terminologia
Alvo Farmacologico – local de ligacao da
droga
Receptor – Proteinas situadas na parte
externa da membrana celular

Costuma-se generalizar: “O Receptor da droga”

 Alvos Farmacologicos - Historico

“A ideia de que as drogas podem atuar ligando-se a uma

substancia receptora é atribuida ao trabalho de Langley, no
final do sec XIX e início do sec XX e aos estudos de Ehrlich,
alguns anos depois (BRODY et al, 1997).”
 Alvos Farmacologicos - Historico

• Anos 20 e 30 – Interacoes droga-receptor sob o ponto

de vista quantitativo
• Anos 60 – Receptores proteicos isolados e purificados
por tecnicas cromatograficas altamente resolutivas
• Anos 70 – Determinacao de sequencias de aminoacidos
das subunidades de receptores
• Anos 80 – Determinacao da sequencia primaria de
aminoacidos de varios receptores a partir das
sequencias de acidos nucleicos e seu DNAc
• Anos 90 – Acumulam-se dados sobre a estrutura
tridimensional dos principais receptores
 Alvos Farmacologicos - Historico

Anos 2000
• Aumento da compreensao
• Possibilidade de melhoramento da drogas
• Procedimento experimental para realizar medidas de
ligacao do ligante ao receptor
 Alvos Farmacologicos - Introducao

Reconhecimento Molecular

• A molecula da droga e o alvo

farmacologico devem entrar
em contato
• O resultado da interacao
deve ser a uniao seletiva da
droga com o alvo biologico
 Alvos Farmacologicos - Introducao

Os receptores, sitios
ativos de enzimas,
locais de ligacao
dos anticorpos e
antigenos
possuem
capacidade de
reconhecimento
molecular
 Alvos Farmacologicos - Introducao

Ligacao Droga-Receptor

• Ligacao covalente –
irreversivel
• Ligacao ionica – forte,
reversivel com
alteracao do pH
• Hidrogenada
• Hidrofobica
• Van der Waals
 Alvos Farmacologicos - Introducao

Alvos
• Receptor de superficie

• Enzimas

• Moleculas Transportadores

• Transcricao Genica
 Alvos Farmacologicos - Receptores

Receptor
• Local molecular favoravel a ligacao, tanto
espacial como energeticamente
• Todos os locais de ligacao de drogas sao
proteinas
• Proteinas contem locais especiais de
ligacao, na forma tridimensional correta,
para acomodar a molecula da droga
Droga ligada ao receptor
 Alvos Farmacologicos - Receptores

Receptor
• Na Farmacologia Classica, o termo
RECEPTOR esta reservado para
proteinas
• Incrustadas na membrana celular
• Facilitam a comunicacao entre os dois
lados da membrana
 Alvos Farmacologicos - Receptores
As Proteinas
possuem a
funcao de
reconhecer
ligantes na
superficie
externa da
celula,
transmitindo a
informacao para
o interior
 Alvos Farmacologicos - Receptores

• A ligacao do composto endogeno especifico

provoca ativacao do receptor – alteracao
conformacional – e transmissao de um sinal
• A magnitude do sinal pode depender da
porcentagem de receptores disponiveis que sao
ocupados por compostos endogenos
• As drogas podem estimular, inibir ou bloquear a
geracao, transmissao ou recepcao do sinal.
 Alvos Farmacologicos – Receptores- Agonistas

Agonista – Ativa processos baseados no receptor

•Potencia
•Eficacia
•Afinidade

Agonista parcial – Drogas de baixa eficacia que

nao produzem um efeito maximo muito grande
mesmo que todos os receptores de determinado
subtipo possam estar ocupados
 Alvos Farmacologicos – Receptores- Agonistas

Classificacao
•Agonista I – Ligacao no mesmo local do
composto endogeno, magnitude de resposta igual
ou maior

•Agonista II – Ligacao em local diferente do

composto endogeno. Sinal produzido apenas com
a ligacao do composto endogeno – EFEITO
ALOSTERICO
 Alvos Farmacologicos – Receptores- Antagonistas

Antagonista – Compostos que inibem ou

bloqueiam a atividade do receptor

Podem ser

Competitivos/nao-competitivos

Reversiveis/irreversiveis
 Alvos Farmacologicos – Receptores- Antagonistas

Classificacao

Antagonista I – Ligacao no mesmo local do

composto endogeno, diminui ou bloqueia o sinal

•Antagonista II – Ligacao em local diferente do

composto endogeno. Sinal produzido apenas com
a ligacao do composto endogeno – EFEITO
ALOSTERICO

•Antagonista III – a droga dissolve-se na

membrana ou a atravessa e intercepta o sinal
gerado pelo agente endogeno dentro da
membrana ou dentro da celula
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Mecanismos

1. Controle direto dos canais ionicos pelo

receptor – controlado pelos ligantes ou por
voltagem
2. Geracao de segundos mensageiros pelo
receptor
3. Internalizacao do receptor e reciclagem da
redistribuicao de polipeptideos
4. Fosforilacao iniciada pelo receptor utilizando
a atividade da Tirosina Quinase
 Tipos de receptores
• Ionotropicos
• Metabotropicos
• Canais Ionicos
• Enzimas
• Transportadores
• Transcricao genica
Canais Ionicos
Canal Ionotropico - Receptor nicotinico da Acetilcolina
Canais Ionicos e Ionotropicos

• GABAa – Canais de Cloro – Benzodiazepinicos

• Glutamato – Canais Na, Ca e K - Ketamina
• Acetilcolinan – Canais de Na/K – Pancuronio
• Canais de K – Antiarritmicos – Amiodarona
• Canais de Ca – Antihipertensivos - Nifedipina
Receptores Metabotropicos

Adrenergic Receptor Binding

NH 3+

VII VI HO
V
HO
O
I H
N+
IV
II III

COO –
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

A Proteina G

Receptores podem utilizar sistemas de segundos

mensageiros para seu mecanismo de sinalizacao
transmembranosa
Proteina G
Proteina G

• Dopamina – Clorpromazina
• Adrenalina – Broncodilatadores - Agonista
• Adrenalina – Propranolol - Antagonista
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Fosforilacao da Tirosina Quinase

A Tirosina Quinase realiza seu papel

diretamente, sob a forma
de proteinas cataliticas. Sao receptores que
exercem simultaneamente o papel de efetores
Fator de Crescimento
 Tirosina quinase
• Insulina
• Fatores de Crescimento
• Hormonios
• Glicocorticoides
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Enzimas
Os farmacos podem atuar sobre enzimas,
inibindo, ativando ou reativando-as.

Captopril,
inibidor da
Enzima
Conversora de
Angiotensina
 Enzimas

• Acetilcolinesterase – neostigmina
• Ciclooxigenase – Aspirina
• ACE – Captopril, Enalapril, Ramipril
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Sistemas de Transporte
• Ha diversos mecanismos de transporte
atraves das membranas celulares

Difusao passiva
Transporte ativo
Difusao facilitada
Bomba de Na/K do estomago
 Omeprazol

Transporte de Cloro – Diureticos de Alca

 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Internalizacao do receptor

Sao pequenas moleculas hidrofobicas que se dissolvem

nas bicamadas lipidicas e aumentam sua permeabilidade
ionica
• Transportadores de ions
• Formadores de Canais
Valinomicina – Aumenta a permeabilidade ao K
Gramidicina – Forma canal para H, Na e K
 Receptores- Mecanismos de Transmissao de Sinal

Transcricao
Genica

Sao receptores
intracelulares que
possuem como
sistema efetor a
transcricao genica
com inducao do
RNA e sintese
proteica
 Transcricao Genica
• Hormonios Esteroides
• Calcitriol
• Hormonio Tireoidiano
• Acido Retinoico
• Glicocorticoides