AGONISTAS E ANTAGONISTAS

OPIÓIDES
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – UFBA
Departamento de Ciências da Biorregulação
Disciplina: Farmacologia Médica
Prof. Rômulo Luiz de Castro Meira
Termos Utilizados
 Opióide Termo preferido em farmacologia e se refere às
drogas naturais ou sintéticas, com ações semelhantes às da
morfina, cujos efeitos são passíveis de reversão por
antagonistas como a naloxana.

 Opiáceo Relativo ao ópio.

 A papaverina por exemplo, é um alcalóide do ópio mas, desprovida de ação
no SNC e nos receptores opióides.

 Narcóticos Drogas com atividade anlagésica e sedativa.

Termo em desuso na literatura médica científica, em uso na
esfera policial e jurídica.
Papaver somniferum
Obtenção do Ópio
Classificação dos Opióides
Naturais – ex. morfina (10%), codeína (0,5%), tebaína (0,2%)
Semi-sintéticos – ex. heroína oxi e hidromorfona
Sintéticos - ex. meperidina, metadona, morfinanos e
benzamorfanos
N CH 3

Compostos morfínicos
têm em sua estrutura
HO
o anel fenantrênico O
Morfina OH
Química
 Morfina
 alcalóide pentacíclico (cinco ciclos)
 ponte de oxigênio na posição 4,5
 três ciclos principais (a, b, c)
a  hidroxila na posição 3 (fenólica) e 6
(alcoólica)
 modificações nessas posições
b modificam a farmacocinética e a
potência dos derivados
c
 nitrogênio na posição 16
 alterando-o pela adição de um
radical acila transforma o composto
em naloxona (i.e. de agonista para
antagonista)
Tipos de Ligantes do Receptor Opióide
N CH 3 N CH2 CH CH2

OH

HO HO
O O
Morfina OH Naloxona O

Agonista Antagonista
 Analgésicos Opióides
N CH 3 N CH 3

CH3OCO CH O
3
O O
Heroína OCOCH 3 Codeína OH

Os principais grupos de opióides sintéticos são as piperidinas

(ex. meperidina, fentanil), similares da metadona,
benzomorfanos (ex. pentazocina) e derivados da tebaína
(ex. etorfina, buprenorfina)
Características da Analgesia Opióide
o principal efeito farmacológico dos opióides é
o alívio da dor
são altamente seletivos quando comparados com
outros analgésicos de eficácia semelhante

ex. Analgésicos opióides versus anestésicos gerais:

prejuízo da função cognitiva
diminuição da memória
diminuição da coordenação motora
redução do nível de consciência
Atividade dos Receptores
Opióides I
 MU-1
 Analgesia,
 mu
euforia, prurido,
 D ependência física náusea,
 E uforia obstipação
 A nalgesia  MU-2
(supramedular)  Depressão
 D epressão respiratória,
respiratória dependência,
bradicardia
Atividade dos Receptores
Opióides II
 kapa
 S edação
 A nalgesia (medular)

 M iose
Atividade dos Receptores
Opióides III
 delta
 analgesia (medular & supramedular)
 alteração do humor
 liberação de GH   
 sigma
 disforia (oposto de euforia)
 alucinação (tanto visual quanto auditiva)
 estimulação vasomotora e respiratória
 midríase
Mecanismo de Ação
 Os opióides atuam em receptores de neurônios de
circuitos da dor
 MU-1
 Analgesia, euforia, prurido, náusea, obstipação
 MU-2
 Depressão respiratória, dependência, bradicardia
 KAPA
 Analgesia, sedação, miose
 DELTA
 Analgesia (medular e supramedular), alteração do humor, náusea,
liberação de GH
 SIGMA
 Disforia, alucinação, midríase, estimulação vasomotora e
respiratória
Receptores OPIÓIDES
 Distribuição não uniforme no SNC
 Encontram-se nas áreas rel. com a dor
 Localização dos receptores opióides pelas
áreas de maior concentração:
1. Córtex cerebral
2. Amígdala
3. Septo
4. Tálamo
5. Hipotálamo
6. Tronco cerebral
7. Medula
Principais Vias Analgésicas dos
Opióides
1. Substância cinzenta periaquedutal
2. Tronco cerebral ventromedial
3. Corno dorsal da medula espinhal
Peptídios Opióides Endógenos

 Identificam-se três famílias diferentes de

peptídios: as encefalinas, as endorfinas,
e as dinorfinas. Cada família deriva-se
de um polipeptídio precursor diferente:
 Proencefalina ou proencefalina A
 Proopiomelanocortina (POMC)

 Prodinorfina ou proencefalina B
Peptídios Opióides Endógenos

 Encefalinas
 são formadas por 5 aminoácidos
 têm met-encefalina (metionina na posição 5') ou
leu-encefalina (leucina na posição 5')
 são neuromoduladores pois são pequenos
peptídios oriundos de peptídios maiores
(proencefalinas).
 o gene da proencefalina codifica peptídios de 276
aminoácidos
 o fracionamento da proencefalina dá 4 a 5 peças
de encefalinas ativadas
Peptídios Opióides Endógenos

 Endorfina
 a POMC dá origem ao hormônio melanócito
estimulante (g-MSH), adrenocorticotrofina (ACTH),
e b-lipotrofina (b-LPH); na seqüência dos 91
aminoácidos da b-LPH encontram-se b-endorfina e
b-MSH
 é formada por 30 aminoácidos
 os 5 últimos aminoácidos estão na mesma
seqüência das encefalinas
 as endorfinas são neurohormônios
 encontrada entre diferentes espécies
 pouca diferença em humanos
Peptídios Opióides Endógenos

 Prodinorfina
 origina mais de sete peptídios que contêm
leu-encefalina, inclusive dinorfina A(1-
17),que pode ser fracionada em
 dinorfina A(1-8),
 dinorfina B(1-13), e

 a- e b-neoendorfina, os quais diferem entre si

por apenas um aminoácido.

Farmacocinética da Morfina

 absorção
 prontamente absorvida no trato GI, mucosa
nasal, pulmões, via subcutânea e IV
 distribuição

 morfina ligada e livre acumula nos rins,

pulmões, fígado e baço
 seu principal local de ação é o SNC
(analgesia/sedação)
Farmacocinética da Morfina
 metabolismo/excreção
 metabolismo e transformação hepáticos
 conjugação com ácido glucurônico
 excretada pelos rins
 meia-vida de 2.5 a 3 horas (não acumula nos
tecidos)
 morfina-3-glucuronídio é o principal produto de
eliminação
 90% eliminam-se no primeiro dia
 ação de uma dose de 10 mg dura de 3 a 5 h
Metabolismo da Morfina
Farmacocinética da Morfina
Farmacocinética da Morfina
 Administração da Morfina
 morfina não é dada por via oral devido a
biodisponibilidade errática
 metabolismo de primeira passagem
significativamente variável de indivíduo para
indivíduo e efeito intraespécie (mesma dose
variará no mesmo indivíduo de um dia para
outro)
 morfina IV atua rapidamente e seu efeito
principal é no SNC
 Efeitos dos Opióides No SNC

Afinidade por receptores 

• Analgesia - alteração da percepção da dor e da reação
do paciente à dor.
• Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da
ansiedade e do desconforto. Razão para abuso.
• Sedação - sonolência e turvação da consciência sem
entretanto produzir inconsciência
• Depressão respiratória - inibição no tronco cerebral
Outros Efeitos da Morfina

 náusea e vômitos – estimulação da

CTZ, na área postrema do tronco
cerebral
 estimulação de receptores de
estiramento produz náusea e vômito
 tem aferentes do intestino e ouvido
 participa da tontura produzida pelo
movimento
Outros Efeitos da Morfina
 Tamanho da Pupila
 morfina produz miose (pupilas puntiformes)
 efeito dos receptores Kapa
 respondem à luz intensa
 nervo oculomotor (III par) é estimulado pelos
receptores kapa
 o bloqueio dos receprores kapa resulta em
midríase pelo efeito sigma resultante
 bloqueio parcial desse efeito pela atropina indica
envolvimento do parassimpático
Analgesia da Morfina
 Altera nossa reação e nossa percepção à dor
 a dor intensa e grave do câncer é tolerada nos indivíduos
tratados com morfina
 trata qualquer tipo de dor, mas é mais eficaz na dor contínua
profunda
 dor aguda, lancinante em salvas responde também à morfina

 Morfina administrada num indivíduo sem dor

 primeira experiência é disforia (não experimentada no
indivíduo com dor)
Efeitos da morfina na respiração

Observa-se depressão respiratória

como efeito principal, contínuo e
dose-dependente
 deprime a freqüência
 deprime o volume
 deprime as trocas por unidade de
volume (tidal)
Efeitos da morfina na respiração

 Receptor mu: sua ativação produz

depressão respiratória; aumentos na dose
podem deprimir progressivamente a
respiração
 SNC torna-se menos responsivo à pCO2
o que causa acúmulo de CO2
 ritmo e responsividade produzem padrões
respiratórios irregulares com períodos de
apnéia
Superdosagem Aguda

 Doses altas (overdose) de morfina

 reflexos excitatórios e espinhais
 dose alta de OPIÓIDE produz convulsões
devido à estimulação de receptores sigma
Efeitos Cardiovasculares

 a morfina produz vasodilatação,

portanto queda da pressão arterial
 morfina produz liberação de histamina
 supressão do tônus adrenérgico central
 supressão do reflexo vasoconstrictor
 Edema Agudo do Pulmão

O mecanismo provável é redução na

percepção de falta de ar ...
-  da pré-carga (redução do tônus venoso)
-  da pós-carga (diminuição da resistência
periférica)
Efeitos Gastrointestinais

 aumento no tônus e redução na motilidade

levando à constipação
 reduz a concentração de HCl no estômago
 aumenta o tônus no estômago e intestinos
 retarda o esvaziamento gástrico aumentado a
reabsorção da água
 ** não se observa desenvolvimento de
tolerância ao efeito obstipante dos opióides
em geral
Efeitos Sobre o Músculo Liso
 trato biliar
 acentuada elevação na pressão na árvore biliar
 10 vezes acima da pressão normal (pressão normal é 20 mm H20)
 aumento devido à contração no Esfíncter de Oddi
 bexiga
 elevação do tônus do músculo detrusor
 sensação de urgência urinária
 apresenta retençao urinária devido a elevação do tônus quando o
esfíncter se fecha
 musculatura brônquica
 pode ocorrer broncoconstrição
 **contraindicado em asmáticos, particularmente no pré-operatório
 útero
 contração uterina pode prolongar o trabalho de parto
Efeitos Neuroendócrinos
 Inibe a liberação do hormônio liberador de
gonadotrofina (GnRH) e do fator de liberação de
corticotrofina (CRF)reduzindo desta forma as
concentrações do hormônio luteinizante (LH), hormônio
folículo estimulante (FSH), ACTH e b-endorfina; os dois
últimos peptídios são usualmente liberados
simultaneamente na hipófise.

 Como conseqüência da redução dos hormônios tróficos

hipofisários as concentrações de testosterona e cortisol
plasmáticas caem.

 A secreção do hormônio tíreoestimulante praticamente

não se altera.
Tolerância à Morfina
 náusea
 analgesia
 sedação
 depressão respiratória        
 depressão cardiovascular
 euforia
 não se observa desenvolvimento de
tolerância a:
 miose
 constipação
Toxicidade à Morfina
 superdosagem aguda
 depressão respiratória
 pupilas puntiformes (miose)
 coma
 tratamento
1. ventilação adequada
a. contenção necessária
2. administrar antagonista OPIÓIDE
(naloxona)
Naloxona

 não apresenta atividade agonística

 desloca a morfina de todos os
receptores
 reverte todos os efeitos da morfina
 ação imediata (3-5 min)
 duração de 30-45 minutos (requer
freqüentes aplicações ou infusão
contínua)
Usos Terapêuticos da Morfina

 alívio da dor
 doença terminal
 medicação pré- e pós-operatória
 edema pulmonar agudo
 efeito constipante
 efeito antitússico
 analgesia obstétrica
Interações Medicamentosas com
Opióides
** a coadministração de depressores do
SNC com OPIÓIDES freqüentemente
produzirá pelo menos depressão
aditiva (potenciação)
Interações Medicamentosas com
Opióides
OPIÓIDE e fenotiazinas
 produz depressão aditiva do SNC bem como
acentuação das ações OPIÓIDES (depressão
respiratória)
 essa combinação pode também aumentar a incidência
de hipotensão ortostática
OPIÓIDE e antidepressivos tricíclicos
 pode produzir acentuação da hipotensão
 meperidina e IMAOs
 resulta em reações imediatas e graves que incluem
excitação, rigidez, hipertensão e depressão respiratória grave
Interações Medicamentosas com
Opióides
OPIÓIDE e barbitúricos
 aumento do “clearance”

morfina e anfetamina
 aumento do efeito analgésico
Farmacologia dos OPIÓIDES
Codeína
 substituição da OH fenólica da morfina (carbono 3) por metila
 um décimo da potência analgésica da morfina
 pronta absorção no trato GI
 absorção mais regular e previsível do que com morfina
 administração oral
 metabolizada como a morfina por glucuronoconjugação
 dependência física é a necessidade da droga sem abstinência
 tolerância e dependência física mais tardia do que com a morfina
vez que a potência da codeína é menor
 abstinência da codeína é leve comparada à da morfina
 excelente antitússico
Farmacologia dos OPIÓIDES

Heroína (diacetilmorfina)
 acetila em substituição às hidroxilas dos
carbonos 3 e 6
 potência analgésica 3 a 4 vezes superior
à morfina
 heroína é o mais lipofílico dos
OPIÓIDES
 abstinência de opióide NÃO É fatal
Farmacologia da Heroína
 quando ingerida a heroína atravessa rapidamente a
barreira hematoencefálica (morfina o faz lentamente)
onde é hidrolizada a monoacetilmorfina (perde uma
acetila) e depois é hidrolizada a morfina levando mais
droga para dentro do cérebro e portanto 3 a 4 vezes
mais potente
 sintomas de abstinência da heroína são similares
mas, mais intensos do que os da morfina (efeito
rebote)
 midríase
 diarréia
 vasoconstricção
 disforia
 etc.
Farmacologia dos OPIÓIDES
Hidromorfona (Dilaudid®)
 tem cetona em lugar de hidroxila no carbono 6 da
morfina
 potente agonista
 9 vezes mais potente do que a morfina
 maior sedação do que a morfina, portato menos
euforia e conseqüentemente menor abuso
 menos obstipante
 não produz miose
 tolerância e dependência física mais intensas do que
a morfina devido à sua mior potência
 depressão respitatória igual à da morfina
Farmacologia dos OPIÓIDES
Fentanila (Fentanil® , Durogésic®)
 composto sintético
 estrutura diferente da morfina
 80 a 100 vezes mais potente que a morfina
 droga de ação rápida
 usada como medicação preoperatória
 ação de duração curta (30-45 min)
 início de ação em 5 minutos
 altíssima potência
 alto abuso, conhecida nas ruas como “branco da
china” ou “pó da china”
Farmacologia dos OPIÓIDES

Meperidina (ou petidina)

 produzida na década de 1940
 droga que se buscou em vão para ter
menos ações aditivas do que a morfina
 mesma ações no SNC que a morfina
 sedação, analgesia, depressão
respiratória
 mesma potência da morfina
Farmacologia da Meperidina
Diferenças entre Meperidina e Morfina:
 maior depressão respiratória
 maior atividade broncoconstrictora
 menos constipação
 desprovida de propriedade antitússica
 **produz midríase (não miose)
 efeitos tóxicos similares à atropina
 “ dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, mad as a hatter “
 produz secura da boca
 absorvida por via oral
 droga mais abusada pelos profissionais da saúde pela facilidade
em sua obtenção
 abstinência semelhante à morfina
Farmacologia dos OPIÓIDES
Metadona
 atividade farmacológica similar e mesma
potência que a morfina
 ação prolongada
 boa absorção oral
 duração de ação 16 a 20h
 poderoso analgésico
 usada em programas de manutenção no
tratamento de dependência de OPIÓIDES
Farmacologia dos OPIÓIDES
Difenoxilato (Lomotil®)
 venda livre nas farmácias
 **usado no tratamento da diarréia, 20 mg/dia em 3-4 doses
 quimicamente semelhante à meperidina
 pouquíssimas propriedades analgésicas nas doses terapêuticas
 não tem atividade antitússica
 em doses altas produz efeitos colaterais dos analgésicos
OPIÓIDES:
 depressão respiratória
 euforia
 Em doses altas 40 a 60 mg e após administração crônica, produz
dependência física. Entretanto, sua baixíssima hidrossolubilidade
mesmo na forma de sais, limita a possibilidade de abuso por via
parenteral.
 Comercializado associado com sulfato de atropina
Farmacologia dos OPIÓIDES
Loperamida (Imosec®)
 Derivado piperidínico
 Retarda a motilidade GI atuando em receptores
opióides da musculatura longitudinal e circular dos
intestinos
 Parte da sua ação antidiarréica pode ser secundária a
sua ação antisecretora
 Ação antidiarréica semelhante ao difenoxilato
 Baixa absorção e péssima penetração no SNC
 Não apresenta potencial de abuso mesmo em altas
doses ou uso prolongado.
 Dose terapêutica, 4 a 8 mg/dia
Antagonistas Morfínicos

 dois compostos: naloxona e naltrexona

(antagonistas puros)
Farmacologia da Naloxona
 absolutamente nenhuma atividade analgésica
 antagonista competitivo dos receptores mu, kappa e sigma
 desloca morfina e outros OPIÓIDES dos seus receptores
 reverte todas as ações dos OPIÓIDES de forma rápida
 precipita abstinência
 pessoas sob ação da heroína a naloxona precipita
abstinência, mas os efeitos da naloxona são rápidos e
curtos (início em 5 minutos de duração de 30 minutos):
 elevação da PA
 metabolismo igual ao da morfina (excreção urinária do
composto glucuronoconjugado)
Farmacologia da Naltrexona
 mesmos efeitos da naloxona exceto ser usado por via
oral, portanto não pode ser usado em intoxicação
aguda
 ação prolongada
 uma dose única bloqueia os efeitos da heroína por 24h
 usado para tratamento de emergência
 uma vez estabilizado o paciente pode ser tratado
com naltrexona
 o paciente não experimenta os efeitos euforizantes da
heroína facilitando o desmame (reforço negativo)
 aprovada para uso pelo FDA
 também usada no tratamento do alcoolismo