TCC - Ame 2

1
FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL

REJANE ROSA DA SILVA

ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAES
MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNSTICAS

LIMEIRA/SP
2010
2
FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL



Monografia apresentado a Faculdades Integradas
Einstein de Limeira - FIEL, como exigncia parcial
para obteno do grau de Bacharelado em
Biomedicina.

Orientadora: Prof
a
. Dr (a). Solange
Aparecida Rossini de Oliveira.

LIMEIRA/SP
2010

3
FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA FIEL

TERMO DE APROVAO



Orientador: Prof. Dr. Solange Aparecida Rossini de Oliveira
Banca Examinadora: Prof. Dr. Carlos Henrique Brando de Perdigo
Prof.. Ms. Carolina Nascimben Matheus

Parecer do Presidente da banca:

Data de aprovao: ____/____/____
4

DURANTE ESTE TRABALHO...

As dificuldades no foram poucas...
Os desafios foram muitos...
Os obstculos, muitas vezes, pareciam intransponveis.
Muitas vezes nos sentimos s, e, assim, o estivemos...
O desnimo quis contagiar, porm, a garra e a tenacidade
foram mais fortes, sobrepondo esse sentimento, fazendo-
nos seguir a caminhada, apesar da sinuosidade do
caminho.
Agora, ao olharmos para trs, a sensao do dever
cumprido se faz presente e podemos constatar que as
noites de sono perdidas, as viagens e visitas realizadas; o
cansao dos encontros, os longos tempos de leitura,
digitao, discusso; a ansiedade em querer fazer e a
angstia de muitas vezes no o conseguir, por problemas
estruturais; no foram em vo.
Aqui estamos, como sobreviventes de uma longa batalha,
porm, muito mais fortes e hbeis, com coragem suficiente
para mudar a nossa postura, apesar de todos os
percalos...

Saint Exupry O Pequeno Prncipe:

Foi o tempo que perdeste com a tua rosa,
que fez a tua rosa to importante.

5
AGRADECIMENTOS

Quero expressar meus mais sinceros agradecimentos a todos aqueles que, direta ou
indiretamente, me ajudaram para a realizao desse trabalho, cada um com sua
importncia.

A minha orientadora Profa. Dra. Solange Aparecida Rossini de Oliveira. Por me
compreender e estimular quando pensei que no seria mais capaz, me enriqueceu com
sua ampla sabedoria e me fez visualizar que mesmo a menor estrutura, tem a
importncia fundamental e, vital para qualquer organismo poder dar ritmo harmnico
vida.

A Profa. Dra. Silvana Boldrini Francisco, pelos incessantes esforos em fazer da
Biomedicina nas Faculdades Einstein, um curso de excelncia e tambm pela
indescritvel humanizao dedicada, aproximando diariamente os objetivos da
concretizao e os sonhos da realidade.

Ao Prof. Dr. Andr R, por toda dedicao de seu tempo em buscar as adaptaes que
me eram necessrias para cumprir suas aulas. Sua virtude surge dos bons atos e a
sabedoria nasce da mente pura e tranqila. Para se andar com segurana nos labirintos
da vida humana necessrio que se tenha um guia de sabedoria e virtude. Voc foi este
guia para mim.

A Prof. Dra. Andria, alm de uma tima professora, em todo momento foi amiga e esse
o ingrediente mais importante na vida.
6
A todos os meus professores, que me ensinaram muito mais que teorias, me prepararam
com todo carinho para a vida e, pela contribuio, dentro de suas reas, para o
desenvolvimento de nossas monografias.

As funcionrias da biblioteca Luisa Jaschke, Snia Santos, Silmara Fonseca, Ivani
Asbahr.

Aos tcnicos dos laboratrios Leandro e Ricardo.

Ao Sandro e suas funcionria da cantina e, principalmente, pela dedicao e empenho
que demonstraram no decorrer de suas atividades para comigo me ajudando a concluir
mais essa etapa da minha vida.

Aos amigos de graduao, em especial, Ana Paula, Anglica Miyuki, Llian C.
Favaretto, Llian Regina, Rodrigo B. Novo e a representante de classe Mrcia Aguiar,
que esteve sempre presente, deixando muitas vezes seus afazeres, para que nos
mantivssemos informados de todas as atividades da sala, estando sempre pronta para
nossas dvidas.

Aos amigos que foram responsvel pelo meu transporte at a faculdade, Dlio Antunes
de Freitas, Gilberto Egidio e Querubin da Silva.

Em especial s pessoas que mais se dedicam a mim, em todos os momentos, minha
famlia, Andr Henrique Baseggio, Aline Ap. Gropo Moreira, Francisco Bello, Jos
7
Carlos da Silva, Marisa Bello, Maria Saluti Cescon, Michelle Viera, Marilene Ap. B.
de Toledo, Vanilda Dutra dos Santos.

Aos meus amigos, que muito amo, Alice Guedes Cavasin, Fbio M. C. Tom, Geraldo
Tin, Jos Eduardo Heflinger Junior e famlia, Jorge Tadeu Martins, Marcelo Bravin
Carmello, Marisa Quitrio, Mario Luis Cescon, Maria Ins Marques Giongo, Marli J. de
Oliveira, Marcelo Pinto Athayde, Milton Csar Callef, Rafael Ximenes, Silvio Luis
Gomes e Wandelma Ximenes, pelos momentos de aprendizagem constante e pela
amizade solidificada, ao longo deste trabalho que certamente se eternizar.

A todos os colegas de trabalho e funcionrios das Faculdades Integradas Einstein de
Limeira - FIEL, que de alguma forma contriburam, direta ou indiretamente, para a
realizao deste trabalho.

8
RESUMO
A atrofia muscular espinhal AME, tem origem gentica e caracteriza-se por uma
atrofia muscular secundria, com a degenerao de neurnios motores localizados no
corno anterior da medula espinhal. Trata-se de uma doena autossmica recessiva ligada
ao cromossomo 5, relacionada ao gene da protena de sobrevivncia do neurnio motor
(SMN). Desponta como a principal desordem autossmica fatal, depois da fibrose
cstica, afetando aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos. Para o diagnstico, os
pacientes so classificados em AME tipo I, AME tipo II, AME tipo III e AME tipo IV,
baseado na idade de incio dos sintomas e na evoluo clnica. As quatro formas clnicas
so causadas por alteraes no gene de sobrevivncia do neurnio motor (SMN1), que
apresenta uma cpia homloga (SMN2). A ausncia de SMN2 no tem conseqncias
clnicas e, encontrada em aproximadamente 5% dos indivduos normais, mas o
nmero de cpias de SMN2 modula o fentipo de pacientes com AME. Casais que
tiveram uma criana afetada tem 25% de risco de recorrncia em cada gravidez
subseqente. As doenas neuromusculares, caracterizam-se por situaes decorrentes de
problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos perifricos, nas placas
mioneurais ou nos msculos. Para a confirmao do diagnstico, feito atualmente
anlise molecular, que resulta na identificao de ausncia do xon 7 do gene SMN1,
pelo quadro clnico, pelos resultados de eletroneuromiografia (ENMG), de bipsia
muscular e, pela investigao gentica. Hipotonia, paresia, arreflexia, amiotrofia e
miofasciculao constituem os sinais clnicos da AME, a qual uma desordem de difcil
diagnstico e de tratamento clnico ainda incerto.

Palavras-chave: doena neuromuscular, atrofia , AME

9
LISTA DE ABREVIATURA

AE = Atrofia Espinhal.
AEP = Atrofia Espinhal Progressiva.
AME = Atrofia Muscular Espinhal.
ATP = Trifosfato de adenosina.
CMD = Distrofia Muscular Congnita.
CK ou CPK = creatinofosfoquinase.
DNA = cido Desoxirribonuclico.
DMC = Distrofia Muscular do tipo Cinturas.
DMS = Distrofia Miotnica de Steinert.
ENMG = Eletroneuromiografia.
EUA = Estados Unidos da Amrica.
FSH = Distrofia Muscular Facio-Escpulo-Umeral.
KW = Kugelberg-Welander.
mRNA = cido ribonuclico mensageiro.
NAIP = protena Inibidora de Apoptose Neuronal.
NT = Neurotransmissor.
RNA = cido ribonuclico
SMN = Sobrevivncia do Neurnio Motor / Survival motor neuron.
SNC = Sistema Nervoso Central.
SN = Sistema nervoso.
SM = Sistema Muscular.
WH = Werdnig-Hoffmann.
WKW = Wohlfart-Kugelberg-Welander.
10
LISTA DE SIGLAS

AAME = Amigos de Atrofia Muscular Espinhal.
ABRAME = Associao Brasileira de Amiotrofia Espinhal.
CEGH USP = Centro de Estudos do Genoma Humano - Universidade de So Paulo.
OECD = Organisation for Economic Co-Operation and Development.
OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man.
UNICID = Universidade Cidade de So Paulo.

11
LISTA DE FIGURA

Figura 1 Esquema das principais regies do Sistema Nervoso Central........................19

Figura 2 Esquema de um neurnio, evidenciando a regio axonal...............................21

Figura 3 Foto ilustrativa de um neurnio motor do corno anterior da medula
espinhal..............................................................................................................................22

Figura 4 Fotomicrografia das meninges no SNC..........................................................23

Figura 5 - Localizao anatmica de cerebelo no SNC...................................................24

Figura 6 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Detalhe das camadas da substncia
cinzenta do cerebelo. Observar presena das clulas de Purkinje, os maiores neurnios do
corpo..................................................................................................................................25

Figura 7 Aspectos histolgicos do cerebelo. Fotomicrografia da substncia cinzenta do
cerebelo, localizada no crtex cerebelar ..........................................................................25

Figura 8 - Aspecto microscpico do cerebelo parecido a uma rvore e seus galhos, da o
nome arvore da vida.......................................................................................................26

Figura 9 Representao da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz ventral ou
anterior (motora) na medula espinhal................................................................................28

Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epndima e a
substncia branca localizada mais externamente. B-neurnio motores (motoneurnios) da
medula...............................................................................................................................29
12
Figura 11 - No esquema, seces em trs regies distintas da medula espinhal e suas
respectivas regies de controle: Msculos axiais, msculos proximais e distais dos
membros superiores e inferiores.......................................................................................30

Figura 12 - Modificada - Detalhe de uma seco transversal da medula espinhal
indicando as regies aferentes e eferentes.........................................................................30

Figura 13 Inervao motora. Unidade motora: o motoneurnio e as fibras musculares
por ele inervadas. Um msculo controlado por mais de um motoneurnio; possui vrias
unidades musculares..........................................................................................................31

Figura 14 - Fotomicrografia do msculo estriado esqueltico com vrias junes
neuromusculares................................................................................................................32

Figura 15 - Esquema do msculo estriado esqueltico e suas membranas conjuntivas.O
encurtamento das fibras musculares gera tenso mecnica nas extremidades que
aplicadas aos ossos, atravs dos tendes e ligamentos pode estabilizar articulaes
(postura) ou move-lo (movimento)...................................................................................33

Figura 16 Esquema do impulso eltrico e contrao muscular.....................................34

Figura 17 - Estrutura de uma molcula de DNA..............................................................35

Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5....................................................37

Figura 19 Mapa gentico do lcus da AME. As cpias dos genes SMN esto
localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo 5q11.2-q13.3. SMN1
esta localizado na cpia telomrica, enquanto SMN2 est localizado na cpia
13
centromrica. Outros genes vizinhos s cpias SMN esto representados. As flechas na
parte inferior indicam a direo de transcrio de cada gene...........................................39

Figura 20 - Gentipo de indivduos no-afetados e afetados pela
AME..................................................................................................................................40

14
LISTA DE TABELA
Tabela 1 Principais diferena entre AME e DM.........................................................48

15
SUMRIO

1 INTRODUO..........................................................................................................17

2 MORFOFISIOLOGIA...............................................................................................19
2.1 Sistema nervoso central.......................................................................................19
2.1.1 Crebro.............................................................................................................20
2.1.2 Cerebelo............................................................................................................23
2.1.3 Medula Espinhal...............................................................................................27
2.2 Sistema Muscular................................................................................................31
2.3 Interao Neuromuscular e Mecanismo da Contrao........................................32

3 BASES GENTICAS E MOLECULARES DA AME............................................34
3.1 Expresso gnica................................................................................................34
3.2 A gentica e a AME............................................................................................36
3.3 Doenas neuromusculares..................................................................................41
3.1.1 Apoptose e Necrose.........................................................................................42
3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME).....................................................................43
3.4.1 Critrios de classificao da AME...................................................................44
3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I......................................................................45
3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II....................................................................45
3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III...................................................................45
3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV...................................................................46

16
4 CRITRIOS CLNICOS DA AME E DIAGNSTICOS......................................46
4.1 Alteraes histopatolgicas................................................................................49
4.2 Critrios clnicos para testes genticos em AME...............................................50
4.3 Diagnstico.........................................................................................................52
4.3.1 Testes genticos moleculares para doenas neurodegenerativas
hereditrias...........................................................................................................52
4.3.2 Creatinofosfatase.............................................................................................54
4.3.3 Eletromiografia................................................................................................55
4.3.4 Bipsia muscular.............................................................................................55

5 TRATAMENTO.........................................................................................................56
5.1 Perspectivas futuras para o diagnstico e tratamento da AME............................56

6 CONSIDERAES FINAIS.....................................................................................59

7 REFERNCIAS..........................................................................................................61

17
1 INTRODUO
Numerosas doenas, das mais diversas etiologias, manifestam-se por hipotonia
ou por atraso no desenvolvimento psicomotor. As leses do corno anterior da medula,
dos nervos perifricos, das placas mioneurais e, as musculares, conhecidas em conjunto
pelo nome de distrbios neuromusculares, esto entre estas doenas. As Atrofias
Musculares Espinhais e as Distrofias Musculares so exemplos de doenas
neuromusculares de origem gentica (ABRAME, 2010).
As Atrofias Musculares Espinhais podem ser chamadas de atrofia espinhal (AE),
amiotrofia espinhal progressiva (AEP) ou atrofia muscular espinhal (AME). A AME
pertence ao grupo de distrbios neurognicos nos quais h degenerao das clulas da
medula espinhal localizadas no corno anterior, que resulta na atrofia muscular espinhal
(VECHIA, 2009).
Segundo Umphred (2004, p. 421) as distrofias musculares so miopatias
hereditrias caracterizadas por fraqueza muscular progressiva, com substituio gradual
das fibras musculares por tecido fibroso e gorduroso.
Existem quatro tipos de AME: a do tipo I, a do tipo II e a tipo III, ainda em
estudo a tipo IV. Nenhuma tem cura definitiva, no entanto, a fisioterapia, bons
cuidados no acompanhamento clnico e alguns aparelhos ortopdicos ajudam a manter a
independncia desses pacientes, a funo de seus msculos e a integridade fsica. A
AME uma desordem de difcil diagnstico e de tratamento clnico ainda incerto.
Atualmente a confirmao do diagnstico feito anlise molecular, a qual
resulta na identificao de ausncia do xon 7 do gene SMN1 (BAIONI, 2010).
18
Convm salientar que, nem sempre todas as caractersticas tpicas sero encontradas nos
pacientes, pois estas dependem do estgio da doena em que cada indivduo
encontrado ao ser avaliado (ABRAME, 2010). Devido carncia de informaes a
cerca da AME e suas patologias correlatas, o objetivo deste estudo esclarecer as
caractersticas gerais de tal patologia neuromuscular, sob o ponto de vista molecular e
gentico, procurando identificar os possveis diagnsticos e tratamentos.
Esta pesquisa vem de encontro s necessidades de maiores esclarecimentos
sobre a amiotrofia muscular espinhal (AME), visto tratar-se de uma doena rara, com
diferentes fentipos comportamentais. Espera-se, desta forma, auxiliar os profissionais
da rea de sade e, a comunidade em geral, na busca por informaes sobre a AME, em
seus mais variados perfis, colaborando na divulgao de informaes cientficas, que
possam levar a melhorias, tanto para o seu diagnstico, quanto para futuros tratamentos.
A metodologia utilizada para este estudo foi a pesquisa descritiva de carter
bibliogrfico, atravs de consulta ao acervo de bibliotecas de instituies de ensino
superiores, papers, bem como, em sites especializados.

19
2 MORFOFISIOLOGIA

2.1 Sistema nervoso central
O Sistema Nervoso Central (SNC) divide-se em encfalo (que contm cerca de
35 bilhes de neurnios) e medula que ir encontrar neurnio motor, fibra eferente
(axnio motor), raiz posterior, gnglio da raiz posterior. O encfalo corresponde ao
telencfalo acomodando a substncia cinzenta e o crtex, recobre uma grande parte do
centro medular, formado por fibras oxonais que so conhecidas como as substncias
brancas (hemisfrios cerebrais), diencfalo (tlamo e hipotlamo), cerebelo e, tronco
ceflico, que se divide em: bulbo, situado caudalmente; mesencfalo, situado
cranialmente; e ponte, situada entre ambos (Figura 1).

Figura 1 Esquema das principais regies do Sistema Nervoso Central
Fonte: SILVERTHORN (2003).
20
O Sistema Nervoso tem a capacidade de receber, transmitir, elaborar e
armazenar informaes. No mesmo, existe a chamada substncia cinzenta e substncia
branca. A substncia cinzenta formada pelos corpos dos neurnios e, localiza-se
internamente substncia branca, que formada por seus prolongamentos dos
neurnios, localizando-se na poro externa (BURT, 1995; JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2008). As clulas excitveis do sistema nervoso so compostas por trs
classes de neurnios. Os neurnios aferentes informam o SNC das condies do
ambiente interno e externo, enquanto que os eferentes transportam instrues do SNC
para os rgos efetores, nomeadamente, msculos e glndulas, obtendo, assim, a
resposta desejada (algum tipo de movimento ou secreo). Os interneurnios so
responsveis pela integrao da informao aferente e formulao de uma resposta
eferente, assim como, todas as funes mentais superiores associadas mente
(FREITAS et al., 2005).

2.1.1 Crebro
O crebro encontra-se dividido em duas partes, hemisfrios cerebrais direito e
esquerdo por unidades individuais. Cada hemisfrio composto por uma fina camada
externa de matria cinzenta, o crtex cerebral, que por sua vez cobre a matria branca.
Na matria branca, encontra-se outra regio de matria cinzenta, o ncleo basal. A
matria cinzenta consiste predominantemente em corpos celulares e as suas dendrites e
clulas gliais (MOURA et al., 2002).
As clulas gliais, so responsveis apenas de alimentar e garantir a sade do
neurnio onde sua participao formao das bainhas mielnicas pelas fibras nervosas.
Algumas das clulas glicitas so representantes do sistema imunitrio no SNC (LENT,
2005).
21
Diferentes regies do crebro so especializadas diferentes funes,
controlando a temperatura corprea, a presso arterial, a freqncia cardaca e, a
respirao. Aceita milhares de informaes vindas dos nossos vrios sentidos
controlando todos nossos movimentos. Nosso crebro composto por aproximadamente
100 bilhes de clulas nervosas denominadas neurnios (Figura 2), como todas as
clulas, possuem membrana plasmtica, envolvendo um citoplasma com organelas e
DNA mitocndrial. O que difere os neurnios das outras clulas do organismo sua
morfologia, que se adaptou a processar informaes em umas variedades de tipos
morfolgicos GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).

Figura 2 Esquema de um neurnio, evidenciando a regio axonal.

Segundo Lent (2005, p. 15), cada neurnio tem um nico axnio e, por ele
que saem as informaes eferentes dirigidas s outras clulas de um circuito neural.
Axnio o prolongamento mais longo do neurnio, que transporta mensagens
eletroqumicas (impulsos nervosos ou potenciais de ao) sendo recobertos por uma fina
camada de mielina, que acelera a transmisso de um impulso nervoso (Figura 3)
(GUYTON, 2005).
22

Este processo de enviar informao de um axnio a outro denominado
sinapse e, cada um dos neurnios, recebe milhares de sinapses. Tais informaes,
muitas vezes so bloqueadas parcialmente, ou completamente, ou se multiplicam. Isso
significa que esse um local de deciso no sistema nervoso, onde a informao no
apenas transferida de uma clula a outra, mas transformada na passagem. Os
neurnios com mielina costumam ser encontrados nos nervos perifricos e, os neurnios
sem mielina, encontram-se no crebro e na medula espinhal. Os dendritos so pequenos
prolongamentos da membrana plasmtica dos corpos celulares do neurnio e realizam
as conexes com outras clulas, permitindo um grande poder comunicao entre as
clulas nervosas (GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Os rgos do SNC so protegidos pela caixa craniana que protege o encfalo,
a coluna vertebral e, a medula, com membranas, denominadas meninges (Figura 4),
situadas sob a proteo esqueltica. So elas, a dura-mter (externa), a aracnide
Figura 3 Foto ilustrativa de um neurnio motor do corno
anterior da medula espinhal.
Fonte: Fonte: UNICAMP (2010).
23
(mediana) e, a pia-mter (interna). Entre as meninges aracnides e, pia-mter, h um
espao, preenchido pelo lquido cefalorraquidiano (liquor) (GUYTON, 2005).

Figura 4 Fotomicrografia das meninges no SNC.
Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).

2.1.2 Cerebelo
Encontra-se na parte superior do tronco cerebral e por baixo do lobo occipital
do crtex. Conhecido como o pequeno crebro, dividido em trs partes, o lobo
anterior, lobo posterior e lobo flculo-nodular, os quais so responsveis pela
coordenao dos msculos esquelticos a partir de informaes recebidas (Figura 5).
24

Suas atividades se relacionam com o equilbrio e postura corporal, trabalhando
em conexo com o crtex cerebral e o tronco enceflico. O cerebelo preenchido por
uma substncia branca, formando uma regio central, com fibras de projeo e axnios
mielnicos das clulas de Purkinje, que so neurnios diferenciados, presentes no
cerebelo (GUYTON, 2005). O cerebelo e o gnglio basal no influenciam diretamente
os neurnios motores eferentes, mas ambos monitorizam e ajustam as atividades
motoras comandadas pelo crtex motor (MOURA et al. 2005).
O cerebelo responsvel na manuteno de balano, por movimentos rpidos
e suaves, atividade motora fsica e do tnus muscular. O gnglio basal importante na
coordenao de movimentos lentos, na sustentao de movimentos relacionados com
postura e suporte (MARTIN, 1998). Vrias fibras nervosas aferentes saem do cerebelo
para o crtex, informando-o sobre as funes citadas acima. No cerebelo existem muitas
fibras de associao, as quais integram informaes cinestsicas com outras (MOURA
et al. 2005).
Figura 5 - Localizao anatmica de cerebelo no SNC.
Fonte: HEIDEGGER, (1974) modificado.
25
Segundo Junqueira e Carneiro (2008) no cerebelo que ficam as clulas de
Purkinje (Figura 6) que representam os neurnios aferentes do crtex cerebelar.

Portanto, o cerebelo tem uma superfcie extensa e revestida de substncia
cinzenta por fora, subdividida em camada molecular (a mais externa, camada de clulas
de Purkinje, intermediria e a camada granulosa, mais interna, que fica prxima da
substncia branca (corpo medular do cerebelo). (Figura 7) (MARTIN, 1998).

Figura 6 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Detalhe das camadas da
substncia cinzenta do cerebelo. Observar presena das clulas de Purkinje,
os maiores neurnios do corpo.
Fonte: UNICAMP (2010).
Figura 7 - Aspectos histolgicos do cerebelo. Fotomicrografia da
substncia cinzenta do cerebelo, localizada no crtex cerebelar.
26
Recentes descobertas afirmam que o cerebelo humano est ativo durante uma
grande gama de atividades, no diretamente relacionadas ao movimento. Sofisticados
estudos cognitivos tambm revelaram que, leses em reas especficas do cerebelo,
podem causar impedimentos inesperados em processos no-motores, afetando, em
especial, a rapidez e, a preciso com que as pessoas percebem as informaes
sensoriais. Assim como o crtex cerebral humano, o cerebelo abriga uma extraordinria
quantidade de circuitos em um pequeno espao, dobrando-se muitas vezes sobre si
mesmo (Figura 8) (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).

Figura 8 - Aspecto microscpico do cerebelo parecido a uma rvore e seus galhos, da o
nome arvore da vida.

Na verdade, o cerebelo humano muito mais dobrado que o crtex cerebral e,
em vrios mamferos, a nica estrutura enceflica dobrada, formando convolues. O
cerebelo tem, sem dvida, uma funo importante porque persistiu e aumentou ao longo
27
da evoluo. Apesar de os bilogos considerarem o crescimento do crtex cerebral uma
caracterstica definidora do grau de evoluo do crebro humano, o cerebelo tambm
cresceu de forma significativa, aumentando pelo menos trs vezes ao longo do ltimo
milho de anos da histria humana, conforme registros fsseis. Mas, talvez, a
caracterstica mais notvel do cerebelo o fato de que ele contm mais clulas nervosas
individuais, ou neurnios, que o resto do encfalo. Alm disso, a forma como os
neurnios esto interconectados permaneceu essencialmente constante por mais de 400
milhes de anos de evoluo dos vertebrados. Deste modo, o cerebelo de um tubaro
possui neurnios organizados em redes quase idnticos s encontradas em humanos
(GUYTON, 2005).

2.1.3 Medula Espinhal
A medula espinhal a parte mais alongada do SNC e com continuao do
encfalo, que est no interior da coluna vertebral ao longo do eixo crnio-caudal. Seu
incio na juno do crnio juntamente com a primeira vrtebra cervical, terminando
entre a primeira e segunda vrtebra lombar. Seu tamanho em um adulto atinge entre 44
a 46 cm de comprimento (Figura 9). A medula funciona como centro nervoso de atos
involuntrios e tambm como veculo condutor de impulsos nervosos.
28

Da medula partem 31 pares de nervos raquidianos que se ramificam. Por meio
dessa rede de nervos, a medula se conecta com as vrias partes do corpo, recebendo
mensagens e vrios pontos e enviando-as para o crebro e recebendo mensagens do
crebro e transmitindo-as para as vrias partes do corpo. A medula possui dois sistemas
de neurnios: o sistema descendente controla funes motoras dos msculos, regulam
funes como presso e temperatura e transporta sinais originados no crebro at seu
destino; o sistema ascendente transporta sinais sensoriais das extremidades do corpo at
a medula e de l para o crebro (AFH ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA,
2010).

Figura 9 Representao da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz
ventral ou anterior (motora) na medula espinhal.
Fonte: AFH ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA (2010).
29
Os corpos celulares dos neurnios se concentram no cerne da medula na
massa cinzenta (Figura 10-B). Os axnios ascendentes e descendentes, na rea adjacente
a massa branca. As duas regies tambm abrigam clulas da glia. Dessa forma, na
medula espinhal, a massa cinzenta localiza-se internamente e a massa branca (Figura
10-A) externamente, ao contrrio do que se observa no encfalo (JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2008).

Durante uma fratura ou deslocamento da coluna, as vrtebras que
normalmente protegem a medula, podem matar ou danificar as clulas. Teoricamente, se
o dano for confinado massa cinzenta, os distrbios musculares e sensoriais podero
estar, apenas, nos tecidos que recebem e enviam sinais aos neurnios residentes no
nvel da fratura (Figura 11).

Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epndima e
a substncia branca localizada mais externamente. B-neurnio motores
(motoneurnios) da medula. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).
A B
30

Os nervos que levam informaes da periferia do corpo para o SNC so os
nervos sensoriais (nervos aferentes ou nervos sensitivos), que so formados por
prolongamentos de neurnios sensoriais (centrpetos). Aqueles que transmitem impulsos
do SNC para os msculos ou glndulas so nervos motores ou eferentes, feixe de
axnios de neurnios motores (centrfugos). Existem ainda os nervos mistos, formados
por axnios de neurnios sensoriais e por neurnios motores (Figura 12)
SILVERTHORN (2003).

Figura 11 - No esquema, seces em trs regies distintas da medula espinhal e
suas respectivas regies de controle: Msculos axiais, msculos proximais e distais
dos membros superiores e inferiores. Fonte: Manual MERCK (2010).
FIGURA 12 - Detalhe de uma seco transversal da medula espinhal indicando as
regies aferentes e eferentes. Fonte: SILVERTHORN (2003) Modificada.
31
2.2 Sistema Muscular
Um tipo diferente de transmisso nervosa ocorre quando um axnio se liga a
uma fibra do msculo esqueltico, em uma estrutura especializada chamada de juno
neuromuscular. Um potencial de ao que ocorre nesse local, conhecido como
transmisso neuromuscular (SOBOTA, 2000).
Em uma juno neuromuscular, o axnio subdivide-se em inmeros botes
terminais localizados em depresses formadas na placa motora (Figura 13 e 14). A
acetilcolina o transmissor especial utilizado na juno neuromuscular. Juno neuro-
muscular ou placa motora corresponde a uma sinapse entre o neurnio motor
(motoneurnio) e a fibra muscular esqueltica. A sinapse neuromuscular ocorre na
regio do sarcolema, denominada placa motora, para onde os neurotransmissores so
liberados.

MSCULO
Figura 13 Inervao motora. Unidade motora: o motoneurnio e as fibras
musculares por ele inervadas. Um msculo controlado por mais de um
motoneurnio; possui vrias unidades musculares. Fonte: PUCRS (2001).
32

2.3 Interao neuromuscular e mecanismo da contrao
H aproximadamente 212 msculos no corpo humano, sendo 112 na regio
frontal e 100 na regio dorsal. Cada msculo possui o seu nervo motor, o qual se divide
em muitos ramos para poder controlar todas as clulas do msculo. Onde as divises
destes ramos terminam denominam-se placa motora. O sistema muscular capaz de
efetuar imensa variedade de movimento, onde todas essas contraes musculares so
controladas e coordenadas pelo crebro (SOBOTA, 2000).
Os msculos so os rgos ativos do movimento. So eles dotados da
capacidade de contrair-se e de relaxar-se e, em conseqncia, transmitem os seus
movimentos aos ossos sobre os quais se inserem, ossos esses, formadores do sistema
passivo do aparelho locomotor. O movimento de todo o corpo humano ou de algumas
das suas partes - cabea, pescoo, tronco, extremidades deve-se aos msculos.
De msculos esto, ainda, dotados os rgos que podem produzir certos
movimentos (corao, pulmes, estmago, intestino, bexiga etc.). Toda a musculatura
do corpo humano pode, portanto, dividir-se em duas categorias: os msculos
esquelticos (que se ligam ao esqueleto) e os viscerais, que entram na constituio dos
rgos profundos, para assegurar-lhes determinados movimentos. Os msculos
esquelticos contribuem, com a pele e o esqueleto, para formar o invlucro exterior do
Figura 14 - Fotomicrografia do msculo estriado esqueltico com vrias junes
neuromusculares. Fonte: UNICAMP (2010).
33
corpo, sendo comandados voluntariamente. Os msculos viscerais tm estruturas lisas
e funcionam independentemente da nossa vontade (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
A parte mais importante da musculatura formada por msculos do esqueleto
que so individualizados e fixados em suas extremidades por firmes tendes os quais
podem exercer fora sobre os ossos (SCHMIDT, 2003).
Cada msculo varia em tamanho, mas todos esto cobertos por tecido
conjuntivo, o epimisio. O perimsio, o tecido mais fino, separa grupos de fibras
musculares em fascculos. Cada fibra muscular coberta de endomsio (Figura 15).

Este tipo de organizao do tecido fornece suporte para as clulas musculares,
vasos sanguneos e nervos (SILVERTHORN, 2003).
As clulas musculares so clulas especializadas que apresentam protenas
contrteis (actina e miosina). O msculo funciona pela contrao e extenso das suas
fibras. A contrao muscular ocorre com a sada de um impulso eltrico do sistema
nervoso central que conduzido ao msculo atravs de um nervo (Figura 16).
Figura 15 - Esquema do msculo estriado esqueltico e suas membranas
conjuntivas. O encurtamento das fibras musculares gera tenso mecnica nas
extremidades que aplicadas aos ossos, atravs dos tendes e ligamentos pode
estabilizar articulaes (postura) ou move-lo (movimento).
34

3 BASES GENTICAS E MOLECULARES DA AME

3.1 Expresso gnica
O termo expresso gnica refere-se ao processo em que a informao
codificada por um determinado gene decodificada em uma protena. Teoricamente, a
regulao em qualquer uma das etapas desse processo pode levar a uma expresso
gnica diferencial. Em organismos multicelulares a expresso gnica controlada regula
um programa gentico fundamental para o desenvolvimento embrionrio e a
diferenciao.
Uma molcula de DNA (Figura 17) consiste de duas fitas anti-paralelas
entrelaadas em forma de dupla hlice, sendo que de DNA pode conter diversos genes.
A propriedade mais importante dos genes est no fato de que eles codificam protenas,
as quais possuem diversas funes biolgicas. Elas podem ter papel estrutural, como no
caso do colgeno presente nos tendes, ou estar ligadas a atividades regulatrias, como
Figura 16 Esquema do impulso eltrico e contrao muscular.
Fonte: FHA ANATOMIA E FISIOLOGIA HUMANA (2010). Modificada.
35
no caso das enzimas, que catalisam diversas reaes qumicas nas clulas (BORGES,
2006).

Existe um controle muito eficiente para definir quais genes sero ativados e
quais protenas sero produzidas em cada tecido. O controle da expresso gnica feito
pelas seqncias promotoras e pelos genes reguladores, informando o momento e a
intensidade de se expressar (FARAH, 2000).
A expresso acontece em duas etapas: na primeira, denominada transcrio,
um RNA polimerase se liga a uma regio do DNA denominada promotora e, inicia a
sntese de um RNA mensageiro (mRNA). O mRNA similar ao DNA, com exceo de
duas caractersticas: composto por apenas uma fita e possui o nucleotdeo Uracila (U)
no lugar do nucleotdeo Timina (T). Na segunda etapa da expresso, denominada
traduo, realizada a sntese da molcula de protena, a partir do mRNA. Cada grupo
de trs nucleotdeos do mRNA representa um aminocido, constituinte de uma protena
(BORGES, 2006). A anlise da expresso dos genes de grande interesse para as
Cincias Biolgicas e para o entendimento de muitas patologias, especialmente, aquelas
do sistema nervoso.
Figura 17 Estrutura de uma molcula de DNA. Fonte: BORGES (2006).

36
3.2 A gentica e a AME
O conhecimento do genoma humano pode ns ajudar em muitas descobertas
de doenas. O gene onde encontramos todas as informaes genticas, componentes
reguladores da transcrio denominados de ntrons e xons. Os xons traduzem
seqncias de aminocidos e os ntrons so partes do DNA intercalados dos xons.
Cada molcula de DNA formada por duas cadeias polinucleotdicas enroladas em duas
hlices, constitudas de milhares de nucleotdeos ligados de maneira covalente e em
seqncia. Numa extremidade de cada cadeia da molcula haver o grupo fosfato,
ligado ao carbono 5 do acar do primeiro nucleotdeo, enquanto na outra extremidade
haver o grupo fosfato ligado ao carbono 3 do acar do ltimo nucleotdeo. Em 1990
foi mapeado o gene do cromossomo 5q13, e teve a identificao do gene SMN
(KAIMEN-MACIEL, 1998).
No cromossomo 5 produzida uma protena de 254 aminocidos, sendo muito
importante na estrutura dos neurnios motores inferiores, que se iniciam na medula.
Quando menos do que 50% da protena SNM produzida, a pessoa ter a doena atrofia
muscular espinhal (AME). Com esse mapeamento foi possvel entender e ajudar em
algumas informaes da doena AME. Neste gene possvel detectar a gravidade da
doena, pois nele encontram-se dois homlogos, SMN1 e SMN2. Na deleo desse
gene o paciente apresenta algumas fraquezas musculares simtricas. A doena AME a
perda homozigtica do gene SMN1, esta protena (SMN) participa de varias vias
celular, incluindo mRNA, participando do crescimento de oxnios participa de vrias
vias na clula, incluindo mRNA de transportes (BAIONI e AMBIEL 2010). Sabe-se
que causada por delees ou mutaes do gene SMN1 (survival motor neuron), que
leva degenerao dos motoneurnios. As quatro formas clnicas so causadas por
37
alteraes neste gene de sobrevivncia do neurnio motor (SMN1), que apresenta uma
cpia homloga (SMN2) (FIGURA 18).

Os pacientes com AME varia de 90 a 95% so homozigotos com ausncia do
exon 7 devido a uma deleo desse gene ou a uma converso para SMN2. A ausncia de
SMN2 no tem conseqncia clnicas e encontrada em aproximadamente em 5% dos
indivduos normais, mas o nmero de cpias de SMN2 modula o fentipo de paciente
com AME (GODINHO, 2010).
Nas atrofias acontece a reduo de energia das clulas e perdas das protenas.
Essa alterao ocasiona fraqueza simtrica e atrofia aos msculos voluntrios proximais
dos membros inferiores e superiores, e todo o tronco durante a progresso da doena ou
morte celular, podendo ativar mecanismos de apoptose.
A apoptose um tipo de morte celular programada de grande importncia.
Para exemplificar a importncia da apoptose pode-se citar o desenvolvimento de um
Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5.
Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010).
38
feto humano, o qual na gestao apresenta seus dedos inicialmente fundidos numa
espcie de nadadeira, e posteriormente as clulas localizadas entre os dedos morrem e
so eliminados, ficando a mo com os cincos dedos formados (JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2005). A apoptose essencial na manuteno e desenvolvimento das
clulas, sendo importante para a eliminao de clulas indesejadas ou defeituosas.
Durante a apoptose, as clulas emitem um brotamento citoplasmticos, que se destacam
da superfcie e so rapidamente fagocitadas por macrfagos ou por outras clulas
(JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2005). Este processo biolgico tambm importante no
desenvolvimento de varias funes vitais, como o reparo de clulas cancergenas. Como
conseqncia, a clula altera a integridade da membrana plasmtica, aumenta o seu
volume e perde as suas funes metablicas (GRIVICICH, 2007).
importante destacar que uma clula atrfica no est morta. Observada
numa situao de atrofia, h uma maior utilizao de ATP por unidade de fora gerada,
aumentando, assim, a susceptibilidade fadiga (FERREIRA, 2004). O msculo
atrofiado apresenta maior facilidade de ser lesionado quando tiver que realizar uma
fora maior. A creatinofosfoquinase (CK) torna um bom marcador da adaptao do
msculo esqueltico ao desuso e, a troponina, tem sido usada como marcador de leso
do msculo esqueltico (GRIVICICH, 2007).
Zanoteli (2004, p. 27) afirmou que dois genes para a AME foram
identificados no cromossomo 5: o SMN e o NAIP (protena inibidora da apoptose
neuronal). O lcus da AME est localizado no cromossomo 5q11.2-q13.3 este gene
encontra-se em uma regio complexa contendo mltiplas cpias de seqncias
repetidas, pseudginos e seqncias do tipo retrotransposos (Figura 18) (GODINHO,
2010; BAIONI e AMBIEL, 2010). Nesta regio existem duas cpias homlogas do
gene SMN. A cpia telomrica, tambm chamada de SMN1, difere da cpia
39
centromrica (SMN2) por apenas 5 pares de base, sendo duas nos exons 7 e 8 (BAIONI
e AMBIEL, 2010).
Godinho (2010) afirma que as duas cpias homlogas diferenciam-se em
apenas cinco trocas de bases na regio 3, sendo uma localizada no ntron 6, uma no
xon 7, duas no ntron 7 e uma no xon 8. Os dois genes so transcritos e apesar de
haver trocas de bases dentro da regio, nenhuma altera o aminocidos que so
codificados. As seqncias do lcus da AME, revelam um segmento cromossmico
duplicado e invertido como mostra a figura 19.

A base molecular deste fenmeno a converso gnica, uma mutao que
causa a converso do gene SMN1 para SMN2 ou, vice-versa. Esta mutao pode
acometer o gene SMN inteiro ou apenas parte dele. A ausncia do SMN2 no tem
conseqncia clnica, no entanto, se encontra em indivduos normais. J em pacientes
Figura 19 Mapa gentico do lcus da AME. As cpias dos genes SMN
esto localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo
5q11.2-q13.3. SMN1 esta localizado na cpia telomrica, enquanto SMN2
est localizado na cpia centromrica. Outros genes vizinhos s cpias SMN
esto representados. As flechas na parte inferior indicam a direo de
transcrio de cada gene.
Fonte: FARAH (2000).
40
com AME, em formas mais brandas, apresentam um nmero de cpia maiores do gene
SMN2 FARAH, (2000).
Casos de indivduos com ausncia completa da protena SMN, isto ,
pacientes com AME e que apresentam tambm ausncia do gene SMN2, nunca foram
reportados. Isto porque, provavelmente, esse gentipo seja incompatvel com a vida,
podendo a protena SMN ter um papel essencial durante o desenvolvimento embrionrio
(MONANI, 2000; KOLB, 2007; BEATTIE, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) ou
apresentar uma funo moduladora na apoptose neuronal (KERR, 2000 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010) (FIGURA 20).

Figura 20 - Gentipo de indivduos no-afetados e afetados pela AME
Fonte: GODINHO (2010)

A protena SMN est amplamente distribuda em todas as clulas do corpo
(BURGHES, 1097; COOVERT, 1997 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Est presente
tanto no citoplasma quanto no ncleo da clula, sendo que, no ncleo, se une a
41
determinadas estruturas envolvidas com a remoo de seqencias no-codificantes
(ntrons) do pr-RNAm cido ribonuclico (ribonucleic acid) mensageiro.
Adicionalmente, parece que a SMN tambm tem participao na regulao da
transcrio e na expresso de determinados genes (BURGHES, 2009; WIRTH, 2006,
apud BAIONI e AMBIEL, 2010).

3.3 Doenas neuromusculares
As doenas neuromusculares constituem um grupo vasto de patologias. Sob a
denominao genrica de doenas neuromusculares, agrupam-se diferentes afeces
decorrentes do acometimento primrio da unidade motora, composta pelo motoneurnio
medular, raiz nervosa, nervo perifrico, juno mioneural e msculo (REED, 2002).
So doenas que afetam os msculos e nervos perifricos podendo atingir
qualquer msculo em qualquer idade e afetar alguma sensibilidade, como dor e a
temperatura, sendo na maior parte, congnitas. Caracterizam-se por situaes
decorrentes de problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos
perifricos, nas placas mioneurais ou nos msculos. As atrofias Musculares Espinhais e
as Distrofias Musculares so exemplos de doenas neuromusculares de origem gentica.
No raro ocorre confuso em relao a estes dois diagnsticos, porm, devem ser
ressaltados os aspectos tpicos que as diferenciam. Convm esclarecer que nem sempre
todas as caractersticas tpicas sero encontradas, pois, estas dependem do estgio da
doena que cada indivduo se encontra ao ser avaliado (AAME, 2010).
A fraqueza muscular atinge os msculos da coluna vertebral, dando origem a
inevitveis escolioses que vo gerar dificuldades respiratrias. Ao nvel das
extremidades, surgem deformaes que aumentam as dificuldades nos movimentos.
Apesar da fraqueza muscular e deformaes articulares, os portadores de doenas
42
neuromusculares mantm na sua grande maioria, um nvel intelectual normal
(PASCHOAL et al., 2007). Clinicamente essas doenas apresentam em sua
sintomatologia, fraquezas e hipotrofias musculares, caractersticas de doenas do corno
anterior da medula. Algumas das doenas mais comuns so as distrofias musculares,
esclerose amiotrfica, amiotrofias espinhais, alm das mitocondriais (mais raras)
(AAME, 2010).

3.1.1 Apoptose e Necrose
A morte das clulas um processo fisiolgico normal, totalmente regulado.
Mas as clulas tambm morrem de modo no-fisiolgico, o que causa a maioria das
doenas. A morte patolgica quando a clula impedida de manter seus processos
vitais por leses fsicas ou qumicas causadas por fatores externos, s leses podem ter
ainda origem biolgica, como nas infeces por bactrias ou vrus.
A necrose tem sido descrita como uma via de morte celular associada a
condies lesivas agudas e severas, caracterizando-se por uma extensa lise celular
(MAGALHES, 2009). Na necrose a clula incha e as organelas do citoplasma, em
particular as mitocndrias, so danificadas, mas o ncleo no sofre alteraes
significativas. Esse processo acaba impedindo o controle do equilbrio interno, a gua e
alguns ons (em especial sdio e clcio). A necrose um tipo de morte na quais as
clulas sofrem um insulto que resulta no aumento do volume celular, agregao da
cromatina, desorganizao do citoplasma, perda da integridade da membrana plasmtica
e conseqente ruptura celular (GRIVICICH, 2007). Assim que a clula morre, ela ainda
no necrtica, pois esse um processo progressivo de degenerao. A apoptose
totalmente distinta da necrose, j que a clula encolhe e comeam a aparecer bolhas em
suas superfcies, sem ficar esta repleta de liquido. O ncleo, porm, sofre mudanas
43
drsticas, normalmente dispersando a cromatina e formando um ou mais aglomerados
nas bordas internas da membrana nuclear. Isso basta para levar as clulas morte. A
apoptose representa uma forma silenciosa de morte da clula, encontrando-se
diariamente envolvida no desenvolvimento e na manuteno da homeostasia tecidual
(MAGALHES, 2009). A apoptose pode ser reconhecida por caractersticas
morfolgicas muito marcantes e coordenadas. De um modo geral, um fenmeno
bastante rpido, onde uma retrao da clula que causa perda da aderncia com a matriz
extracelular e clulas vizinhas. As organelas celulares mantm a sua morfologia, com
exceo, em alguns casos, das mitocndrias, que podem apresentar ruptura da
membrana externa. A cromatina sofre condensao e se concentra junto membrana
nuclear, que se mantm intacta. Os prolongamentos da membrana celular aumentam de
nmero e tamanho e rompem, originando estruturas contendo o contedo celular
(GRIVICICH, 2007). O msculo esqueltico tem a capacidade de dar resposta s
exigncias funcionais. Se o limite de uma resposta adaptativa, forem ultrapassados,
ocorre uma seqncia de eventos levando leso celular muscular, e sofrer uma leso
irreversvel e morte celular. A estrutura e a funcionalidade muscular esqueltica so
condicionadas pela atividade proprioceptiva, pela enervao motora, pela carga
mecnica, pela realizao de ciclos de estiramento/encurtamento e pela mobilidade das
articulaes (FERREIRA, 2004). Quando algum destes fatores comprometido, a
distrofia desenvolve-se de forma imediata e drstica.

3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME)
As atrofias espinhais progressivas (AEPs) ou atrofia muscular espinhais (AMEs)
constituem um grupo de doenas de carter gentico, que afetam a parte do sistema
44
nervoso que controla os movimentos voluntrios. So chamadas espinhais porque
na medula espinhal que se concentram a maioria das clulas nervosas que controlam os
msculos. Ao serem afetadas, elas no enviam os sinais aos msculos que, desta forma,
tendem a se atrofiar. Atrofia o termo mdico para degenerao ou diminuio,
geralmente o que ocorre aos msculos quando no esto ativos. Grande parte das
amiotrofias espinhais so causadas por deficincia de uma protena nos neurnios
motores chamada SMN. Com a degenerao do nervo, ocorre um comprometimento
secundrio dos msculos e, portanto, das atividades por eles desempenhadas como
andar, correr, respirar e at deglutir (UNICID, 2010). A AME, a segunda maior
desordem autossmica recessiva fatal, depois da Fibrose Cstica (1:6000), afeta
aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos , com uma freqncia de doentes de 1 em
50 portadores. Casais que tiveram uma criana afetada tm 25% de risco de recorrncia
em cada gravidez subseqente (GODINHO 2010).
3.4.1 Critrios de classificao da AME
As Atrofias Espinhais Progressivas (AEPs) so classificadas em trs grupos:
tipo I ou Werdnig-Hoffmann (WH), que a mais severa; tipo II ou forma intermediria;
tipo III ou Kugelberg-Welander (KW) que a menos grave. Alguns mdicos
consideram, tambm, o tipo 4, uma forma moderada e benigna, que comea na idade
adulta.
Todas as formas so condicionadas pelo mesmo gene, SMN1 quase uma cpia
do gene SMN2, localizados no brao curto do cromossomo 5, numa regio denominada
5p13. So responsveis pela codificao de protenas. As maiorias dos pacientes tm
delees no exon sete (ou nos exons sete e oito) do gene SMN1, o que justifica a
diferena da gravidade entre os tipos da doena (GODINHO, 2010).
45
3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I
A AME tipo I, atrofia muscular espinhal infantil aguda ou Doena de
Werdnig-Hoffmann a mais comum a mais grave. Os pacientes com essa forma
clnica comeam a manifestar os sintomas antes dos 6 meses de idade, que so:
hipotonia, ausncia de controle de movimento de cabea e tronco superior alm de
fasciculaes de lngua (CONCEIO, 2008) Estes pacientes no tm capacidade de
sentar-se sem que estejam apoiados e chegam a bitos at os 2 anos de idade devido s
dificuldades de respirao e alimentao (GODINHO, 2010).
3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II
A tipo II, atrofia muscular espinhal infantil crnica, a forma intermediria
com progresso mais lenta que a tipo I e com prognstico varivel. O incio dos
sintomas acontece entre 7 a 18 meses de vida. Tem capacidade de manter-se sentados
sem auxlio e alguns se mantm em p com um suporte, sendo comuns os tremores de
mo (ARAJO, et al., 2005). Expectativas de vidas so variveis, podendo chegar
adolescncia ou mesmo a vida adulta. Insuficincia respiratria um das causas mais
freqentes de bitos (CONCEIO, 2008).

3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III
AME tipo III, atrofia muscular espinhal juvenil ou Doena de (WKW)
Wohlfart-Kugelberg-Welander geralmente conseguem caminhar por um tempo alguns
usam cadeira de rodas na infncia. Sintomas podem aparecer entre 18 meses de vida at
seus 15 a 18 anos de idade. Expectativas de vida so normais, com produtividade e com
fraqueza muscular mnima. As estimativas da AME so 60% tipo I, 30% tipo II e 10%
tipo III. Caracteriza-se, assim, por uma doena autossmica recessiva, o que significa
46
que so necessrios dois genes no dominantes, um de cada genitor. A gravidade
fenotpica da AME bastante varivel e o curso da doena diferente do quadro de
progresso constante visto em outras doenas dos neurnios motores (GODINHO,
2010).

3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV
AME tipo IV, atrofia muscular espinhal forma adulta o tipo menos grave,
acometendo pessoas apartir dos 35 anos, mesmo sem que tenham apresentado qualquer
tipo de sintomas antes desta fase. A apresentao dos sintomas ocorre de forma lenta e
insidiosa para o completo comprometimento muscular. Com o Tipo IV, os msculos
bulbares (msculos que se utilizam para engolir) e a funo respiratria so raramente
afetados (AAME, 2010).

4 CRITRIOS CLNICOS DA AME E DIAGNSTICOS
Como ocorre perda progressiva apenas dos motoneurnios , a funo
prejudicada apenas a da motricidade, ficando os neurnios sensoriais intactos. Essa
perda de funo leva fraqueza e atrofia simtrica progressiva dos msculos
voluntrios proximais de membros superiores e inferiores e, eventualmente, de
msculos do tronco durante o progresso da doena (WANG, 2007 apud, BAIONI e
AMBIEL, 2010). Vrios aspectos clnicos incomuns so observados na AME. Um deles
o padro de distribuio da fraqueza muscular, que mais compatvel com uma
desordem mioptica do que neurognica (SUMNER, 2007 apud, BAIONI e AMBIEL,
2010). Os msculos proximais esto mais envolvidos que os distais, as pernas so mais
afetadas que os braos, e estes so mais acometidos do que face e diafragma (WANG e
SUMNER, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Ou seja, no ocorre uma
47
distribuio homognea da fraqueza e atrofia muscular. Quase sempre, a severidade da
fraqueza est relacionada com a idade de incio, sendo que a criana com o tipo mais
grave da doena (AME tipo I) pode parecer normal ao nascimento, mas no decorrer de
poucos meses apresenta fraqueza muscular (WANG, et al., 2007, apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Adicionalmente, o curso clnico da AME para os indivduos que
sobrevivem alm da infncia mostra que a perda de fora muscular normalmente mais
notvel no incio da doena, e depois a potncia muscular residual pode se estabilizar
durante meses a anos (SUMNER, SWOBODA, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
Como as doenas neuromusculares so as principais causas de hipotonia na
infncia (DIZ, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) e, dentre elas, as que acometem
as crianas com maior frequncia so a AME e as distrofias (DIZ, 2007; REED, 2002
apud BAIONI e AMBIEL, 2010), a Tabela 1 apresenta um resumo dos principais
aspectos que as diferenciam. Contudo, preciso enfatizar que nem sempre todos os
aspectos aqui descritos estaro presentes nos pacientes, visto que estes variam de acordo
com o estgio da doena em que cada indivduo se encontra ao ser avaliado. De uma
forma geral, o diagnstico da AME dado pela evidncia de desnervao muscular,
constatada na eletromiografia e na bipsia muscular (RUSSMAN, 2007 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Como exame confirmatrio, feito tambm uma anlise molecular,
que dada pela deteco da ausncia do xon 7 do gene SMN1, independente de sua
classificao clnica (PRIOR, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).

48
Aspectos Clnicos AME DM
Sintomas Fraqueza Fraqueza

Sinais Atrofia nos msculos, falta de
reflexos profundos,
miofasciculaes, movimentos
involuntrios rpidos e
discretos dos msculos, como
tremores.
Pseudo-hipertrofia da
panturrilha, reflexos
profundos podem estar
normais, diminudos ou
ausentes, de acordo com o
grau de fraqueza muscular.
Exames
Complementares
Enzimas musculares normais
ou reduzidas,
eletroneuromiografia
neurognica, biopsia muscular
com aspecto atrfico.
Enzimas musculares muito
elevadas,
eletroneuromiografia
mioptica, biopsia muscular
com aspecto distrfico.
Diagnostico Definitivo Gentico com deleo no gene
SMN1 localizado no
cromossomo 5.
Gentico com deleo no
gene da distrofina no
cromossomo X ou pela
demonstrao da ausncia ou
deficincia da distrofina na
biopsia (aqui nos referimos
apenas as distrofias de
Duchenne e Becker, as mais
comuns)
Mecanismo da Doena Degenerao das clulas
nervosas localizada no corno
anterior da medula espinhal.
Degenerao das clulas
musculares.
Herana Gentica Autossmica recessiva (a
doena pode se manifestar
tanto em meninos quanto em
meninas, os pais so ambos
portadores e tem risco de 25%
em cada gestao de ter um
filho com a doena).
Ligada ao cromossomo X (a
doena aparece em meninos,
s mes so portadoras e tem
risco de 50% de ter filhos
homens com a doena, sendo
o mesmo risco para que suas
filhas sejam portadoras).
Tratamento O principal a fisioterapia. O principal a fisioterapia
(pode ser utilizado
corticide).
Complicaes mais
Comuns
Problemas respiratrios,
escoliose, contratura.
Problemas respiratrios,
cardacos, escoliose e
contratura.
Evolues Naturais da
Doena
uma doena progressiva; de
acordo com o tipo da AME, a
degenerao mais ou menos
rpida.
uma doena progressiva; de
acordo com a forma da
distrofia (Duchenne, Becker,
etc.), a degenerao mais ou
menos rpida.
Tabela 1 Principais diferena entre AME e DM.
Fonte: Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010).

49
4.1 Alteraes histopatolgicas
A rea transversal da fibra diminui, os halos de citoplasma ficam sem
miofibrilas, os ncleos encontram-se mais no centro das fibras e a mitocondrias aparece
menor. Ferreira (2004) afirma que a reduo progressiva da razo capilar/fibra
muscular, caracterstica do processo atrfico, pode induzir ou contribuir, pelo menos em
parte, para a degenerao das fibras musculares existentes. As linhas Z ficam
distendidas, diminuindo o volume mitocondrial e do retculo sarcoplasmtico. Em
alguns estudos foi observado um aumento de gordura e de fagcitos no espao entre as
fibras tambm tem sido associada atrofia (FERREIRA, 2004). Nas primeiras fases de
atrofia foi encontrada raramente a infiltrao de fagcitos, os macrfagos segregam
fatores de crescimento derivado das plaquetas, que vai estimular a atividade mittica
das clulas satlites, dando sua reparao nas leses, que decorre da reposio de carga
(MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAJO, 2005).
As clulas satlites tm uma grande atividade mitognica que de uma forma
contribui para o crescimento muscular e reparo nas fibras musculares danificadas, elas
fundem-se as fibras musculares j existentes ou a outras clulas satlites vizinhas para
assim ir gerando novas fibras musculares. Segundo Arajo e colaboradores (2005) as
alteraes histopatolgicas caractersticas na AME so a presena de fibras musculares
atrficas, tanto tipo I quanto tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou grupamento de tipos
de fibras. As alteraes dadas como caractersticas no so observadas apenas em casos
de AME, podendo ocorrer em qualquer processo de denervao ou at mesmo em outras
doenas musculares (BURGHES, A. BEATTIE, C. E., apud BAIONI e AMBIEL,
2010).
So mais sujeitos a erros de interpretao dos achados histopatolgicos os
casos de AME tipo 1 e no tipo 3. No neonato, pode ser difcil de diferenciar os achados
50
da AME com os da desproporo congnita de fibras (ARAJO, 2005). Nas formas de
evoluo mais arrastada, a interposio de alteraes miopticas secundrias, como
fibras angulares, ncleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumentam com a
evoluo (MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAJO, 2005).

4.2 Critrios clnicos para testes genticos em AME
Os critrios clnicos estabelecidos para AME so:
(1) fraqueza muscular simtrica, de tronco e membros, com predomnio proximal, ou de
membros inferiores sobre superiores;
(2) movimentos involuntrios de feixes de fibras musculares (fasciculaes) da lngua e
tremor das mos (GODINHO, 2010).
O diagnstico definitivo dos tipos I, II e III de AME nas crianas que atendem
aos critrios clnicos pode ser obtido, alm do teste gentico molecular, pela
eletroneuromiografia ENMG e a bipsia muscular. Em um estudo retrospectivo em
lactentes com hipotonia, a sensibilidade da ENMG naqueles que tiveram diagnstico
final de AME foi de 90% (RUSSELL, AFIFI, ROSS, 1992 apud ATS, 2008). No Brasil,
em crianas acometidas pelos tipos I, II e III, foi relatada uma sensibilidade da ENMG
de 57% e da bipsia muscular de 58%, tendo o teste gentico molecular como padro-
ouro (ARAJO, RAMOS e CABELLO 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
A menor sensibilidade da ENMG e da bipsia muscular neste estudo pode
refletir problemas metodolgicos, pois, ao contrrio do teste gentico molecular, a
ENMG e a bipsia muscular foram realizadas em diversos centros, sem padronizao
pelos autores (GODINHO, 2010).
Estudos realizados com diferentes grupos tnicos mostraram que cerca de 90-
95% dos indivduos, na maioria crianas, com diagnstico clnico dos tipos I, II e III de
51
AME apresentam uma deleo11 do xon 7 em ambas as cpias do gene de
sobrevivncia do neurnio motor 1, Survival Motor Neuron 1, SMN1, isto , eles so
homozigotos para esta deleo (WIRTH, 2006; ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005
et al., apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Contudo, quando crianas com quadros
clnicos mais indefinidos (hipotonia, fraqueza muscular proximal, perda de
deambulao) ou adultos (tipos III e IV) so includas, a presena de deleo
homozigtica cai para menos de 50% (MAILMAN, HEINZ e PAPP et al., 2002;
MISHRA, KALITA, KESARI et al., 2004, apud, ATS, 2008). Alm disso, cerca de 2-
5% dos indivduos que preenchem os critrios clnicos de AME apresentam a deleo
do xon 7 de SMN1 em um nico alelo, sendo imprescindvel realizar a pesquisa de
mutaes pontuais no outro alelo por sequenciamento de DNA para confirmao
diagnstica, teste que no est disponvel no Brasil, sendo oferecido por poucos
laboratrios no mundo (PRIOR e RUSSMAN, 2006 apud GODINHO, 2010).
Por ser uma doena de incio na maioria dos casos antes dos 18 meses de idade,
sua prevalncia expressa por 100.000 nascidos vivos. Na Inglaterra, Itlia, Alemanha e
EUA, a prevalncia de 4, 8, 10 e 10 por 100.000 nascidos vivos, respectivamente
(PRIOR e RUSSMAN, 2006, apud, ATS, 2008). A prevalncia da AME no Brasil no
conhecida.
O teste gentico molecular para AME est disponvel em dois centros de
pesquisa do pas, localizados no Rio de Janeiro e em So Paulo (ARAUJO, RAMOS e
CABELLO, 2005; C.E.G.H., 2007 apud ATS, 2008). Alm disso, o teste molecular para
AME disponibilizado por trs prestadores de servio privados localizados em
Curitiba, Belo Horizonte e Porto Alegre (GENETIKA, 2010; H. PARDINI, 2007;
VIDA SPCIALIT, 2007, apud, ATS, 2008).
52
Portanto, o teste gentico molecular para AME (anlise das delees dos xons 7
e 8 do gene SMN1), atende ao critrio de utilidade clnica, tendo em considerao sua
capacidade em estabelecer o diagnstico definitivo em cerca de 90-95% das crianas
que atendem aos critrios clnicos, e ao de relevncia epidemiolgica, pois a prevalncia
mundial da AME de pelo menos 1 em 25.000 nascidos vivos. Contudo a difuso do
teste no Brasil limitada (ATS, 2008).
O diagnstico gentico-molecular mais preciso e menos invasivos que os
outros dois exames descritos, porm no est amplamente disponvel no Brasil.
enfatizado que a pesquisa de deleo no gene SMN capaz de dirimir situaes de
dvida diagnstica.
Alternativamente, desenvolveram uma tcnica de medida da prpria protena
SMN em clulas mononucleares (linfcitos e moncitos), obtidas de amostras
sanguneas de pacientes com AME. Como esperado, os nveis da protena SMN
apresentaram-se significativamente reduzidos nos pacientes em relao aos indivduos
controles. Os autores enfatizam que esse ensaio poder ser usado futuramente no
acompanhamento de testes clnicos que buscam aumentar o nvel do RNAm e/ou da
prpria protena SMN, mas no seria a melhor escolha para o diagnstico da AME
(KOLB et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010)

4.3 Diagnstico
Por ser uma desordem neurolgica de baixa incidncia, o diagnstico da AME
difcil. Entretanto, pelo fato da AME evoluir progressivamente, a rapidez em se
estabelecer um diagnstico preciso imprescindvel (AAME, 2010).

53
4.3.1 Testes genticos moleculares para doenas neurodegenerativas hereditrias
A gentica humana um campo do conhecimento que tem tido nos ltimos 20
anos um desenvolvimento extraordinrio, que resultou no aparecimento de diversas
tecnologias tanto no campo do diagnstico quanto da teraputica. Entre estas se
destacam as centenas de testes genticos para detectar doenas e transtornos
hereditrios, que tm atrado ateno da populao e dos profissionais de sade, com
conseqente aumento de demanda (AAME, 2010).
Os avanos no campo da gentica molecular humana propiciados pelo Projeto
Genoma Humano, conduziam a uma rpida identificao e caracterizao dos genes e
das alteraes gnicas (mutaes) responsveis pelas doenas humanas (OECD, 2005,
apud, ATS, 2008).
A Base de Dados Online Mendelian Inheritance in Man lista 2.238
caractersticas fsicas e/ou bioqumicas humanas com base molecular conhecida
(OMIM, 2008 apud ATS, 2008). Uma conseqncia da expanso deste conhecimento
cientfico o desenvolvimento de testes genticos moleculares, isto , testes
diagnsticos baseados na tecnologia de anlise de DNA.
Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), atualmente esto disponveis testes
genticos moleculares para 1.513 doenas, sendo 1.225 testes disponveis em
laboratrios clnicos especializados e 288 somente em laboratrios de pesquisa (GENE
TESTS, 2008 apud ATS, 2008). O nmero de testes genticos moleculares vem
crescendo de forma muito rpida, mas a difuso nos servios de sade muito varivel,
mesmo entre os pases industrializados. Assim em 2001, quando nos EUA 751 testes
estavam disponveis, no Reino Unido, na Holanda e na Espanha estavam disponveis
273, 250 e 214, respectivamente (OECD, 2005 apud ATS, 2008).
54
Os testes genticos moleculares podem ser classificados de acordo com a
finalidade de sua utilizao:
(1) testes com finalidade diagnstica confirmatria, utilizados para confirmar ou excluir
o diagnstico de uma doena gentica em um indivduo sintomtico;
(2) testes com finalidade de triagem pr-natal, neonatal ou para identificao de
portadores assintomticos de uma doena autossmica recessiva1 ou ligada ao
cromossomo X, que no apresentam risco de desenvolver a doena, mas podem
transmiti-la a sua descendncia;
(3) testes preditivos, sejam testes pr-sintomticos que identificam indivduos saudveis
que mais tarde apresentaro uma doena hereditria, sobretudo doenas autossmicas
dominantes de incio tardio, ou testes de identificao de susceptibilidade gentica a
doenas comuns multifatoriais ou complexas ou testes preditivos de resposta a
medicamentos (CALDERN, DE LA BLANCA, 2005 apud ATS, 2008).
Nos ltimos anos houve uma ampliao, sem precedentes, do conhecimento a
respeito dos genes associados a doenas neurodegenerativas hereditrias (SAIFI,
SZIGETI, SNIPES et al., 2003 apud ATS, 2008). Os resultados dos testes genticos
moleculares tm sido integrados aos achados da histria clnica, incluindo o padro de
herana, e dos estudos eletrofisiolgicos e histopatolgicos para estabelecer o
diagnstico definitivo, com repercusses no aconselhamento gentico e nas informaes
a respeito de prognstico (SZIGETI, NELIS, LUPSKI, 2006 apud ATS, 2008).

4.3.2 Creatinofosfatase
A creatinofosfoquinase (CPK) pode estar normal ou reduzida em at cinco
vezes. A dosagem srica da CPK pode diferenciar uma doena neurognica, como o
55
caso da AME, de doenas miopticas, como as distrofias, nas quais as leses
musculares fazem com que os nveis da CPK se elevem.

4.3.3 Eletromiografia
Atravs da eletromiografia, pode-se distinguir se o acometimento do neurnio
motor, de razes ou nervos perifricos, da juno mioneural ou da fibra muscular
(REED, 2002 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
A AME possui uma evidncia eletrofisiolgica de desnervao, com
averiguao intacta de conduo dos nervos motor e sensorial (ARAJO, RAMOS e
CABELLO, 2005, WIRTH, 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). So observados
potenciais de fibrilao no repouso em casos de desnervao, seja ela localizada tanto
no corno anterior quanto no nervo perifrico, bem como so ainda encontrados
potenciais de unidade motora de durao e amplitude aumentadas e pode haver reduo
da velocidade de conduo motora nas formas mais precoces da AME (ARAJO,
RAMOS e CABELLO, 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).

4.3.4 Bipsia muscular
Em pacientes com AME, podem ser encontradas diversas alteraes musculares.
Algumas alteraes histopatologicas so caractersticas, como a presena de fibras
musculares atrficas, tanto do tipo I quanto do tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou
agrupamento de tipo de fibras (ARAJO, RAMOS e CABELLO, 2005; WIRTH, 2006
apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Entretanto, essas alteraes podem tambm ser
encontradas em outros casos de desnervao (PONS, et al., 1996 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Dessa forma, esse tipo de exame no pode ser confirmatrio para
AME, e sim mais um dado clnico a ser considerado. Nas formas de evoluo mais
56
lenta, a interposio de alteraes miopticas secundrias, como fibras angulares,
ncleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumenta com a evoluo da doena
(MASTAGLIA, 1971 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).

5 TRATAMENTO
Por estarmos diante de uma patologia neurodegenerativa progressiva, a AME
necessita de cuidados especiais, que podem estacionar o progresso da doena e
prolongar a vida do indivduo. Tais cuidados abrangem principalmente a fisioterapia, j
que infelizmente, ainda no h tratamento farmacolgico para a doena (AAME, 2010).

5.1 Perspectivas futuras para o diagnstico e tratamento da AME
Existem ainda vrias incgnitas sobre a AME que precisam ser solucionadas
(WANG, et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), preconizam que, em vista dos
avanos teraputicos recentes, possvel que no futuro a AME possa ser tratada mais
eficientemente em pacientes pr-sintomticos, diagnosticados to brevemente quanto o
incio do desenvolvimento da doena, bem como que a interrupo do progresso se
inicie antes mesmo de a fraqueza se tornar aparente. Dados preliminares de estudos
eletrofisiolgicos que incluem a estimao de unidades motoras em crianas com AME
sugerem que a perda de motoneurnios mais significante no perodo ps-natal para a
maioria dos pacientes (SWOBODA et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
Por isso, seria necessrio o estabelecimento de exames para diagnstico
neonatal, ou at mesmo para a deteco pr-natal da AME, a fim de se antecipar o
acesso a cuidados mdicos especiais (WIRTH et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL,
2010), relatam que, em famlias com risco de ter uma criana com AME, poderia ser
oferecido um diagnstico pr-natal atravs da anlise de amostras da vilosidade
57
corinica (10 e 12 semana de gestao) ou do fluido amnitico (14 e 16 semana de
gestao). No Brasil, o Centro de Estudos do Genoma Humano, na Universidade de So
Paulo (CEGH-USP, apud ATS, 2008), oferece um diagnstico pr-natal a casais que j
tiveram um filho com AME, j que estes correm uns riscos de 25% em cada gestao de
ter outro filho com a mesma doena. No se deve interpretar um diagnstico de doena
gentica positivo como fator determinante para se interromper a gestao, e sim apenas
como chave para a introduo de uma teraputica antes mesmo que o beb desenvolva
sintomas relacionados com a enfermidade. Assim, tambm vale comentar que de nada
adianta um diagnstico pr-natal se no houver uma teraputica adequada, que tenha
uma resposta positiva sem provocar efeitos colaterais deletrios tanto para a gestante
como para o seu filho. No entanto, isto ser possvel apenas a partir do momento em
que houver um projeto universal para recm-nascidos, infra-estrutura necessria para
inclu-los em ensaios clnicos, alm da regulamentao tica aprovada para tratamento
dessas crianas pr-sintomticas (OSKOUI, et al., 2008 apud BAIONI e AMBIEL,
2010).
Da mesma forma, a utilizao das clulas-tronco vem sendo estudada como
fonte celular promissora para o tratamento de desordens relacionadas com a perda
dessas clulas exclusivas, como o caso da AME (LEE, et al., 2007 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). importante destacar que existem vrios obstculos que os
pesquisadores devem superar a fim de comprovarem a utilizao eficaz das clulas-
tronco. Dentre eles, podemos citar: a produo de uma grande quantidade de
motoneurnios diferenciados obtidos das clulas-tronco (NAYAK, et al., 2006 apud
BAIONI e AMBIEL, 2010); a permanncia de clulas parcialmente diferenciadas no
sistema nervoso aps seu implante; as clulas tm que ter a capacidade de estender seus
axnios e criar sinapses; e, por ltimo, todas elas devem resultar em uma recuperao
58
funcional significativa (OSKOUI., KAUFMANN, 2008 apud BAIONI e AMBIEL,
2010). Assim, num futuro no to prximo, as clulas-tronco podero ser utilizadas na
recuperao de desordens neuromusculares.
Finalmente, substncias com ao neuroprotetora (como a cardiotrofina-1)
(LESBORDES, et al., 2003 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), bem como a converso
gentica do gene SMN2 em SMN1 (DIMATTEO, et al., 2008 apud BAIONI;
AMBIEL, 2010), tambm so propostas teraputicas em estudo.

59
6 CONSIDERAES FINAIS
O presente estudo caracteriza a importncia do diagnstico preciso sobre os
diferentes tipos de AME, viabilizando o acesso de informaes importantes literatura
utilizadas pelos profissionais da sade, embasado na dificuldade frente aos sintomas nas
doenas neuromusculares, especialmente, a AME.
Em sntese, a AME apresenta uma progresso rpida nos tipos I e II,
acelerando o bito dos indivduos acometidos, o que, provavelmente associa a falta de
diagnsticos precisos brevidade vital.
No entanto, felizmente, ocorrem excees, como foi explicitado no decorrer
desde trabalho, atravs das pesquisas e estudos realizados em pacientes com AME tipo
II. A fase inicial de progresso da doena ocorre aos 6 meses de vida e, evolui at os 6
anos, podendo estender-se at os 15 anos, com comprometimentos fsicos importantes,
devido hipotonia, por exemplo, dos msculos respiratrios e esfncter retal e urinrio.
Levando o indivduo a necessidade de respirador mecnico e, descontroles
eliminatrios, favorecendo a incidncia de infeces que aceleram o bito.
A AME tipo III inicia-se, geralmente aos 15 anos de idade com progresso
rpida entre 5 e 10 anos do inicio. Nessa, o paciente perde a capacidade de deambular
em aproximadamente 12 meses. Diferente da AME tipo IV, que ocorre aps os 35 de
idade, de modo que, anteriormente, o indivduo no apresenta nenhuma evidencia da
doena, mas que possui progresso rpida, evoluindo ao bito entre 5 e 6 anos. Vale
ressaltar que existem as excees, especialmente, para pacientes com AME tipo II,
capazes de contradizer a padronizao dos sinais da evoluo dessa doena.
Baseado nas revises literria encontrou-se uma famlia de 7 filhos (6 homens
e 1 mulher), no qual os rapazes foram diagnosticados positivamente para a AME II, dos
quais 3 j ultrapassaram a expectativas de 15 anos e, atingiram os 29 anos, 26 anos e, 24
60
anos, com total comprometimento. A mulher dessa prole, com 25 anos, at o momento
no apresentou evidencias de que possa manifestar a doena.
Tambm foi citado uma paciente que, atualmente conta com 31 anos,
apresentando apenas escoliose e leve hipotonia, sem nenhum comprometimento grave,
com a evoluo da doena estacionada desde os 14 anos.
Finalmente, embora a AME, seja uma doena progressiva grave, no Canad,
est sendo testado um novo tratamento com cido valprico, cujo estudo, representa
para muitos acometidos, a esperana de uma melhor qualidade de vida e, o
prolongamento do tempo vital.

61
7 REFERENCIAS

ABRAME. Associao Brasileira de Amiotrofia Espinhal. Diferenas entre Atrofias e
Distrofias. Disponvel em: http://www.atrofiaespinhal.org/oque_atrofia_distrofia.php.
Acesso em: 15/03/2010.

AAME. Amigos da Atrofia Muscular Espinhal. Disponvel em:
http://www.atrofiaespinhal.org/. Acesso em: 28/09/2010.

ARAJO, A. P. Q. C. RAMOS, V. G. CABELLO, P. H. Dificuldades diagnsticas na
atrofia muscular espinhal. Arq. Neuropsiquiatria, So Paulo, v.63, n.1, p.145-149,
2005.

ATS. Avaliao de Tecnologia em Sade. Testes Genticos Moleculares para
Doenas Neurodegenerativas Hereditrias. Agncia Nacional de Sade Suplementar.
Ed, 2. Rio de Janeiro. 2008.

BAIONI. F.M.S. Analises Moleculares dos Genes SMN1 e SMN2 em pacientes com
suspeita clnica de Atrofia Muscular Espinhal. Programa de Ps-graduao em Cincias
Biolgicas: Bioqumica. Porto Alegre. 2010.

BEZERRA, M.I.C.. Qualidade de vida de criana com Atrofia Muscular Espinhal.
Artigo. Fortaleza, CE. 2008.

62
BEATTIE, C. E; CARREL, T. L; MCWHORTER, M. L. Fishing for a mechanism:
using zebrafish to understand spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 22:995-1003.
2007.

BORGES, H.B. Reduo de Dimensionalidade em Bases de dados de Expresso
Gnica. Universidade Catlica do Paran. Curitiba. 2006.

BURT, A. M. Neuroanatomia. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, S.A.,1995.

BURGHES, A. H. When is a deletion not a deletion? When it is converted. Am J Hum
Genet;61:9-15. Review. 1997.

DIZ, M.A; DIZ, M.C. Hipotonia na infncia. An Prod Acad Doc. 1:184-9. 2007.

DIMATTEEO, D. CALLAHAN, S. KMIEC, E.B. Genetic conversion of na SMN2
gene to SMN1: a novel approach to the treatment of spinal muscular atrophy. Exp Cell
Res. 314:878-86. 2008.

CALDERN, S. C. DE LA BLANCA, E. B. P. Marco para la evaluacin de las pruebas
genticas en el Sistema Sanitario Pblico de Andaluca. Agencia de Evaluacin de
Tecnologas Sanitarias. Sevilla. 2005. (Informe 2). Disponvel em:
<http://www.juntadeandalucia.es/salud/orgdep/AETSA/pdf/Marco_pruebas_geneticas_
def.pdf>. Acesso em: 17/09/2010.

63
CONCEIO, E.C.G. Anlise Observacional de Aquisio Motoras em Crianas
portadoras de Amiotrofia Espinhal tipo I interveno medicamentosa com cido
valprico. Dissertao apresentada Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo. 2008.

COOVERT, D.D; Le, T.T; MC ANDREW, P.E. et al., The survival motor neuron
protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet.;6:1205-14. 1997.

DINIZ, G. P. C. Avaliao Motora de Pacientes Portadores de Doenas
Neuromusculares: um estudo longitudinal. Trabalho de Ps-Graduao em Cincias da
Sade da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
2010.

FARAH, S. B. DNA Segredos e Mistrios. Ed, Sarvier. Vol, 1. 2000.

FERREIRA, R. et al. Atrofia muscular esqueltica. Modelos experimentais,
manifestaes teciduais e fisiopatologia. Revista Portuguesa de Cincias do Desporto,
vol. 4, n 3 p.94111. 2004.

FREITAS, A. F. et al. Sistema Nervoso Central. Licenciatura em Biologia Celular e
Molecular. Universidade de Nova Lisboa. 2005.

GRIVICICH, I. et al. Morte Celular por Apoptose. Revista Brasileira de
Cancerologia; ed.53, v,3: p.335-343. 2007.

64
GODINHO, F.M.S. Anlise Molecular dos Genes SMN 1 e SMN2 em Pacientes com
Suspeita Clnica de Atrofia Muscular Espinhal. Dissertao apresentada ao Programa de
Ps-graduao em Cincias Biolgicas. Porto Alegre. 2010.

GENETIKA - Centro de Aconselhamento e Laboratrio de Gentica. Disponvel em:
<http://www.genetika.com.br/exames_oferecidos.asp>. Acesso em: 09/11/2010.

GUYTON, A. H. J. Tratado de Fisiologia Medica. 9 Edio. Editora Guanabara
Koogan S.A. Rio de Janeiro. 2005.

H. PARDINI. - Instituto H. Pardini. Belo Horizonte. 2007. Disponvel em:
<http://www.labhpardini.com.br/scripts/mgwms32.dll?MGWLPN=HPHOSTBS&App=
RELEXAME>. Acesso em: 14/10/2010.

HEIDEGGER, G.W. Anatomia Humana. Ed,Guanabara Koogan. Ed, 2. 1974

JUNQUEIRA, L. U. C., CARNEIRO, J. Histologia Bsica. Editora Guanabara
Koogan. Ed. 11. 2008.

KAIMEN-MACIEL, D. R. et al. Atrofia Muscular Bulbo Espinhal Recessiva Ligada ao
Cromossomo X (Doena de Kennedy). Estudo de famlia. Arq Neuropsiquiatr ; 56(3-
B):639-645.1998.

LENT, R. Cem bilhes de neurnios: conceitos fundamentais. Atheneu: So Paulo,
2002.
65

LESBORDES, J.C, CIFUENTES-DIAZ, C, MIROGLIO, A. et al. Therapeutic benefits
of cardiotrophin-1 gene transfer in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum
Mol Genet.12:1233-9. 2003.

MAGALHES, M. R. C. S. Alteraes da Relao ncleo/rea de Citoplasma no
Msculo Soleus de Animais sujeito a Hipogravidade Simulada. Dissertao apresentada
com vista obteno do grau de Mestre em Cincias do Desporto. Porto, Setembro de
2009.

MARTIN, J.H. Neuroanatomia Texto e Atlas . Porto Alegre. Ed Artes Mdicas. 1998

MANUAL MERCK. Biblioteca Mdica Online. Disponvel em:
http://www.manualmerck.net/ Acesso em: 13/08/2010.

MAILMAN, M. D; HEINZ, J. W; PAPP, A. C., et al. Molecular analysis of spinal
muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med, v.4, n.1,
Jan-Feb, p.20-6. 2002.

MOURA, T. et al. Sistema Nervoso Central. Licenciatura em Biologia Clular e
Molecular. Faculdades de Cincias e Tecnologias. Universidade de Nova Lisboa.
2004/2005.

MASTAGLIA. F. L, WALTON, J. N. Histological and histochemical changes in
skeletal muscle from cases of chronic juvenile and early adult spinal muscular atrophy
(the Kugelberg-Welander syndrome). J Neurol Sci.12:15-44. 1971.
66

NAYAK, M. S, KIM, Y. S, GOLDMAN, M. et al. Cellular therapies in motor neuron
diseases. Biochim Biophys Acta.1762:1128-38. 2007.

OECD. Quality Assurance and Proficiency Testing for Molecular Genetic Testing:
Summary Results of a Survey of 18 OECD Member Countries. OECD Organisation
for Economic Co-Operation and Development. Paris. 2005. Disponvel em:
<http://www.oecd.org/dataoecd/25/12/34779945.pdf>. Acesso em: 18/08/2010.

OMIM. Charcot-Marie-Tooth Disease, Demyelinating, Type 1B; CMT1B. McKusick
Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University and National Center
for Biotechnology Information, National Library of Medicine. Baltimore (MD) and
Bethesda (MD): June 21. 2005. (MIM Number: 118200). Disponvel em:
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=118200>. Acesso
em: 23/10/2010.

OSKOUI, M. LEVY, G GARLAND, C. J, GRAY, J. M. et al. The changing natural
history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology. 69:1931-6. 2007.

PASCHOAL, Ilma Aparecida. et al. Insuficincia respiratria crnica nas doenas
neuromusculares: diagnstico e tratamento. Jornal Brasileiro de
Pneumologia. v.33 n.1 So Paulo. 2007.

PUCRS, (2001). http://www.pucrs.br/fabio/histologia/atlasvirtual/ Acesso
em:25/10/2010.
67

PRIOR, T. W. Spinal muscular atrophy diagnostics. J Child Neurol. 22:952-6. Review.
2007.

REED, Umbertina C. Doenas neuromusculares. Jornal de Pediatria. (Rio
J.) vol.78 suppl.1 . 2002.

ROCCO, F. M. et al. Avaliao da funo motora em crianas com distrofia muscular
congnita com deficincia da merosina. Arq. Neuro-Psiquiatria. vol.63 no.2a So
Paulo. Junho, 2005.

RUSSMAN, B. S. Spinal muscular atrophy: clinical classifications and disease
heterogeneity. J Child Neurol. 22:946-51.2007.

SAIFI, G. M; SZIGETI, K. SNIPES, G. J. et al. Molecular mechanisms, diagnosis, and
rational approaches to management of and therapy for Charcot-Marie-Tooth disease and
related peripheral neuropathies. J Investig Med, v.51, n.5, Sep, p.261-83. 2003.

SILVERTHORN, D. U. Fisiologia Humana. Uma Abordagem Integrada. Ed. Manole.
2 ed. 2003.

SOBOTA, J. Atlas de Anatomia Humana Sobotta. V1 Tronco, Vsceras e Extremidade
Superior. Editora: Guanabara Koogan. Ed. 21. 2000.

68
SUMMER, C. J. Molecular mechanisms of spinal muscular atrophy. J Child Neurol.
22:979-89. 2007.

SCHMIDT, R. F. Neurofisiologia. Ed. Sumago. 5 ed. 2003.

SWOBODA, K. J; KISSEL, J. T; CRAWFORD, T.O. et al. Perspectives on clinical
trials in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 22:957-66. 2007.
UNICID. Universidade Cidade de So Paulo. Disponvel em:
http://www.unicid.br/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=2937&sid=130&from_info_in
dex=1 Acesso em: 10/10/2010.
UNICAMP. Disponvel em: http://anatpat.unicamp.br/ Acesso em: 19/04/2010.
UMPHRED, Darcy A. Reabilitao Neurolgica. 4 ed. 2004.

VECHIA, L. D. Avaliao do Estado Nutricional de Portadores de Distrofia Muscular,
Vinculados a Associao Sul Catarinense de Amigos, Familiares e Portadores de
Distrofias Musculares Progressivas (ASCADIM) da Regio de Cricima (SC., 2009.

ZANOTELI, E., PERES, A.B.A., OLIVEIRA, A.S.B. GABBAI, A.A., et al., Biologia
molecular nas doenas do neurnio motor. Universidade Federal de So Paulo - Escola
Paulista de Medicina - UNIFESP-EPM. Revista Neurocincias. 2003.

WANG, C. H; FINKEL, R. S; BERTINI. E. S. et al. Consensus statement for standard
of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 22:1027-49. 2007.
69

WIRTH, B. BRICHTA, L. HAHNEN, E. Spinal muscular atrophy: from gene to
therapy. Semin Pediatr Neurol.13:121-31. Review. 2006

TCC - Ame 2

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

TCC - Ame 2

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

1

FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL

REJANE ROSA DA SILVA

Você também pode gostar