Qumica e Energia: Transformando Molculas em Desenvolvimento | ii

Coleo Qumica no Cotidiano Volume 3

A Qumica e o Controle de Dopagem no Esporte

Henrique Marcelo G. Pereira Monica C. Padilha Francisco Radler de Aquino Neto

So Paulo | Sociedade Brasileira de Qumica | 2010

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 Sociedade Brasileira de Qumica

Projeto Comemorativo da Sociedade Brasileira de Qumica Ano Internacional da Qumica-2011 (AIQ-2011) Coordenadores do projeto Claudia Moraes de Rezende e Rodrigo Octavio Mendona Alves de Souza Editora-chefe Claudia Moraes de Rezende Revisores
Claudia Moraes de Rezende, Rodrigo Octavio Mendona Alves de Souza e Joana Moraes de Rezende

Arte grfica e editorao Cabea de Papel Projetos e Design LTDA (www.cabecadepapel.com) Ilustraes Henrique Persechini (henriquepersechini@gmail.com)
Ficha Catalogrfica Wanda Coelho e Silva (CRB/7 46) e Sandra Beatriz Goulart da Silveira (CRB/7 4168) Universidade do Estado do Rio de Janeiro

P436q

Pereira, Henrique Marcelo G. A qumica e o controle de dopagem no esporte. / Henrique Marcelo G. Pereira, Monica C. Padilha, Francisco Radler de Aquino Neto. So Paulo: Sociedade Brasileira de Qumica, 2010. 54p. il. - (Coleo Qumica no cotidiano, v. 3) ISBN 978-85-64099-03-6 1. Qumica. 2. Controle de dopagem. 3. Esporte. I. Padilha, Monica C. II. Aquino Neto, Francisco Radler de. III. Ttulo. IV. Srie. CDD 615.739 CDU 615.9 796:615.9

Todos os direitos reservados proibida a reproduo total ou parcial, de qualquer forma ou por outro meio. A violao dos direitos de autor (Lei n 5.988/73) crime estabelecido pelo artigo 184 do Cdigo Penal. Qumica e Energia: Transformando Molculas em Desenvolvimento | iv

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Instituto de Qumica da UFRJ pela colaborao permanente ao longo dos ltimos 20 anos. Ao CNPq, FAPERJ, FINEP e ao Ministrio dos Esportes pelos apoios e fomentos recebidos. As Confederaes e Federaes esportivas, em especial a Confederao Brasileira de Futebol, pela parceria na consolidao do controle de dopagem no Brasil. E finalmente aos colegas de laboratrio, pelo

compartilhamento de experincias sempre edificantes.

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Apresentao

A cada ano aparecem novas substncias e algumas delas um dia podero ser usadas como medicamentos ou suplementos nutricionais. Na pesquisa de uma melhoria no desempenho atltico, alguns esportistas no tm dvidas em abusar dessas novas substncias, muitas das quais no tm a sua toxicidade em humanos demonstradas. Na luta por um esporte livre de substncias dopantes e em prol da proteo da sade dos esportistas e da juventude, as anlises antidopagem demonstraram, ao longo dos anos, a sua eficcia na deteo destas substncias nas amostras dos atletas e pelo seu efeito dissuasivo. Os autores, membros do Laboratrio Antidoping do Rio de Janeiro (LAB DOP) situado no Instituto de Qumica (IQ) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), fazem nesta obra uma minuciosa reviso dos efeitos farmacolgicos dos agentes dopantes passados, presentes e futuros e de como realizar a sua deteo seguindo os maiores critrios de qualidade internacionais.

Dr. Xavier de la Torre Vice-Diretor Cientfico Laboratrio Antidoping FMSI Roma- Itlia
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Sobre os autores

Henrique Marcelo Gualberto Pereira

Doutorado em Qumica Orgnica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (2004). Atualmente Professor Adjunto do Instituto de Qumica - Universidade Federal do Rio de Janeiro. Tem experincia na rea de Qumica Analtica e Toxicologia Analtica, com nfase em Controle de Dopagem, atuando principalmente nos seguintes temas: Dopagem, Cromatografia Gasosa, Cromatografia Lquida, Anlise de resduos em matrizes biolgicas e Espectrometria de Massas. Desde 2007 atua como Gerente Tcnico do Laboratrio de Controle de Dopagem do Rio de Janeiro (LAB DOP - LADETEC / IQ - UFRJ). Em 2008 tornou-se membro afiliado da World Association of Anti-Doping Scientists (WAADS) O LAB DOP - LADETEC / IQ - UFRJ o nico laboratrio do Brasil acreditado pela Agncia Mundial Antidopagem (WADA) e foi o primeiro laboratrio universitrio brasileiro a ser acreditado pela norma 17.025. Pesquisador Nvel 2 do CNPq.

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Qumica, Av. Athos da Silveira Ramos 149, CT Bloco A, 21941-909, Rio de Janeiro, Brasil henriquemarcelo@iq.ufrj.br

Monica da Costa Padilha

Doutorado em Qumica Orgnica pelo Instituto de Qumica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (2007). Farmacutica formada pela UFRJ (2003), atualmente professora adjunta do Ncleo de

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Pesquisa de Produtos Naturais (NPPN) da UFRJ. Em 2000, sua carreira acadmica iniciou-se como aluna de iniciao cientfica do Laboratrio de Apoio ao Desenvolvimento Tecnolgico (LADETEC IQ UFRJ) com projetos associados s tcnicas cromatogrficas e espectrometria de massas. Tem

experincia na rea de anlise de resduos, frmacos e / ou metablitos em fluidos biolgicos e cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas. Desde 2005 atua como responsvel pela anlise de agentes anablicos no laboratrio de controle de dopagem (LAB DOP) do Instituto de Qumica da UFRJ.

Francisco Radler de Aquino Neto,

Nascido em 31/12/1948, natural do Rio de Janeiro, Qumico, Professor titular do DQO-IQ-UFRJ, pesquisador 1 do CNPq, ps-doutor nas Universidades Louis Pasteur, Frana e Cambridge, Inglaterra, professor visitante do Centro de bioqumica estrutural da UMBC, Baltimore, EEUU, teve sua vida acadmica, desde o seu incio em 1967, associada s tcnicas cromatogrficas e espectrometria de massas. Dedicou-se ao aprofundamento dessas tcnicas para a soluo de problemas brasileiros, bem como sua disseminao pela comunidade tcnico-cientfica, atravs da formao de mais de 300 tcnicos e pesquisadores, com mais de 250 publicaes, ministrando regularmente inmeros cursos e palestras. O reconhecimento da comunidade cientfica a esse trabalho resultou, entre outros, na concesso da medalha Simo Mathias pela SBQ, bolsa Cientista do nosso estado pela FAPERJ, filiao como membro titular da Academia Brasileira de Cincias, participao como editor e revisor para diversos peridicos cientficos e consultor de empresas e rgos governamentais e de pesquisa nas reas de sua especialidade: cromatografia, espectrometria de massas, geoqumica orgnica molecular, controle de dopagem, qumica de produtos naturais, ambiental, forense, toxicolgica e clnica, caracterizao e remediao de resduos e efluentes. Coordena laboratrios acreditados pelo Inmetro na norma ISO-17025, pela Agncia Mundial Antidopagem, e vrios rgos governamentais.

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Prefcio
O esporte exerce papel fundamental na vida do Homem moderno. Mais do que isso, o esporte de alto rendimento movimenta quantias incalculveis de recursos econmicos, podendo transformar a vida de uma pessoa de um minuto para outro. Entretanto, no h esporte de alto rendimento que seja limpo ou dissociado da atividade de controle de dopagem. O contedo do presente livro reflete a experincia de mais de duas dcadas do LAB DOP LADETEC / IQ UFRJ na rea de controle de dopagem. Serve como um instrumento de sensibilizao e preveno ao abuso de substncias proibidas, no apenas no esporte (seja no de alto rendimento ou no esporte amador), mas tambm no que se refere s chamadas drogas sociais.

Os autores

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ndice

1. Controle de dopagem no esporte um breve histrico ............................. 15 2. Agentes anablicos no contexto do controle de dopagem no esporte ....... 24 2.1. Mecanismo de ao e uso clnico ....................................................... 27 2.2. Abuso de esteroides ........................................................................... 28 3. Esteroides endgenos ............................................................................... 31 4. Esteroides de desenho ou projetados ........................................................ 34 5. Estimulantes no contexto do controle de dopagem no esporte ................. 39 5.1. Mecanismo de ao e uso clnico ....................................................... 39 5.2. Abuso de estimulantes ....................................................................... 42 6. Narcticos no contexto do controle de dopagem no esporte .................... 43 6.1. Mecanismo de ao e uso clnico ....................................................... 43 6.2. Abuso de narcticos ........................................................................... 44 7. Diurticos no contexto do controle de dopagem no esporte ..................... 45 7.1. Mecanismo de ao e uso clnico ....................................................... 46 7.2. Abuso de diurticos............................................................................ 47 8. Estratgia do exame antidopagem ............................................................. 47 8.1. A urina como matriz de escolha ......................................................... 47 9. Consideraes finais ................................................................................. 49 10. Referncias ............................................................................................. 50

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Controle de dopagem no esporte um breve histrico
A procura de meios ou substncias qumicas capazes de alterar artificialmente o desempenho, numa atividade fsica ou intelectual, faz parte da cultura do Homem. Essa tentativa de obter um rendimento por meios no naturais, que deveria ser alcanado atravs de um condicionamento fsico e mental eficiente, realizado em boas condies de sade, caracteriza a dopagem. A ocorrncia da dopagem foi demonstrada em vrios segmentos da sociedade: estudantes, artistas, intelectuais, militares, desportistas e

trabalhadores. Contudo, no meio desportivo que ela sempre mereceu lugar de destaque. As razes para isso so mais socioeconmicas do que esportivas. O desejo do ser humano de superar-se continuamente, tentando ser mais forte e mais potente, sem respeitar seus limites, observado em todas as etapas da histria da humanidade. Os gregos incorporaram o esporte ao seu modo de vida, em igualdade com as atividades culturais e religiosas (Figura 1). A partir de 400 a.C., prticas de pagamento e benefcios aos vencedores provocaram o incio da profissionalizao do esporte. Infelizmente, a atividade passou a ser vista com aspectos de comrcio, o que foi acompanhado, em alguns casos, com a corrupo do sistema.
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Figura 1- Atletas gregos da antiguidade. Figuras comuns em vasos e ornamentos.

Os primeiros casos de dopagem ocorreram com o uso da estricnina (uma substncia encontrada em plantas do gnero Strychnos) como estimulante e de cogumelos alucingenos, para reforar o estado psicolgico dos atletas antes dos jogos. Nos Jogos Olmpicos da Era Antiga, os atletas acreditavam que, bebendo ch de ervas e comendo cogumelos, poderiam aumentar sua eficincia durante as competies. Em alguns casos, essa expectativa at era alcanada, visto que diversas plantas fabricam substncias que afetam o nosso sistema nervoso. Na Inglaterra industrial, o esporte teve que se organizar para atuar em espaos confinados, com um nmero reduzido de jogadores. Neste perodo, reacendeu a competio com conotaes polticas e socioeconmicas, fazendo com que novamente o profissionalismo e a comercializao tomassem conta do esporte. Ressurgiu assim toda a presso sobre os atletas e seu rendimento, o que levou dopagem. Em 1886, dez anos antes do incio dos Jogos Olmpicos
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modernos, ocorreu o primeiro caso fatal. O ciclista Arthur Linton morreu, no trajeto Bordeaux-Paris, aps uma overdose de estricnina. Os Jogos modernos foram inaugurados em 1896 em Atenas, na Grcia, pelo Baro Pierre de Coubertin (Figura 2). Sua filosofia valorizava mais a importncia de competir do que a vitria. Devido a essa forma de pensar, os casos de dopagem diminuram nessa poca.

Figura 2 - Baro Pierre de Coubertin, o grande entusiasta dos Jogos Olmpicos modernos.

Os Jogos Olmpicos de Berlim foram usados como instrumento poltico para promover a raa ariana e o sistema poltico alemo. Simultaneamente, os Jogos Olmpicos passaram a ser comercializados, fazendo com que o ideal criado

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pelo Baro Pierre de Coubertin fosse abandonado, e com isso a vitria passou a ser mais importante do que o simples fato de competir. Pouco tempo depois da Segunda Guerra Mundial, estimulantes e drogas contra a fadiga, desenvolvidos para o exrcito sovitico, popularizaram-se entre os desportistas, resultando em vrios casos fatais. As anfetaminas e os esteroides anabolizantes, que sero apresentados mais frente neste texto, foram as substncias mais usadas depois da Segunda Guerra. Os esteroides anabolizantes foram muito usados nos Estados Unidos no perodo ps-guerra, para tentar recuperar os soldados americanos que se encontravam severamente debilitados. Depois de vrias aplicaes destas substncias, concluiu-se que o uso do hormnio sexual masculino (tambm um esteroide, de origem natural) era a nica forma de aumentar a massa muscular dos soldados. Em 1954, atletas soviticos comearam a fazer o uso de esteroides anabolizantes para aumentar a massa e a fora muscular. Depois dos fisiculturistas e dos levantadores de peso, essa substncia alcanou todas as modalidades do esporte. O movimento olmpico comeou, ento, a exigir a criao de uma Comisso Mdica no Comit Olmpico Internacional (COI, Figura 3).

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Figura 3- Smbolo do Comit Olmpico Internacional. Cinco anis interligados, representando a unio dos cinco maiores continentes e a reunio de atletas de todo o mundo nos Jogos. Pierre de Coubertin, fundador dos Jogos Olmpicos modernos, ajudou a desenhar este smbolo.

Nos Jogos de Tquio, em 1964, o controle de dopagem foi realizado nos ciclistas durante o perodo de competio. Porm, por dificuldades variadas, no foi implementado. Na Europa, a luta contra essa prtica teve incio na ustria, em 1962. Em seguida, Blgica, Grcia e Frana tambm adotaram a legislao antidopagem. A Unio Internacional de Ciclismo e a Federao Internacional de Futebol comearam seus programas de controle de dopagem em 1966. O COI aprovou a resoluo contra a prtica em 1962 e Alexander de Merode, da Blgica, foi apontado como Presidente da Comisso Mdica. Assim, comeava a luta contra o
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uso de substncias ou mtodos proibidos capazes de alterar o desempenho dos atletas no esporte. Os outros membros da Comisso Mdica foram nomeados pelo Presidente da Comisso e a cpula mdica teve seu primeiro encontro em Lausanne, na Sua. Uma das vtimas mais conhecidas desse perodo foi o ciclista ingls Tom Simpson, que morreu em 1967 em funo do uso da combinao de anfetamina, lcool e diurtico. O abuso de estimulantes na dcada de 60 veio com a disponibilidade das anfetaminas preparadas em laboratrio (chamadas de sintticas), desenvolvidas durante a Segunda Guerra Mundial, o que levou formalizao, pelo COI, do controle de dopagem em 1967. Em 1968, os atletas foram testados pela primeira vez nos Jogos Olmpicos, na cidade do Mxico. Embora nesse primeiro teste o foco principal fossem os estimulantes, a deteo de outros compostos tambm se fez necessria. Nos anos 50 e 60, em funo do avano da qumica orgnica, uma grande variedade de compostos biologicamente ativos, conhecidos como frmacos, foram descobertos e produzidos, incluindo diurticos, beta-bloqueadores, corticosteroides e esteroides anablicos. Esses compostos foram extensivamente utilizados por atletas durante os anos 70. No final dessa dcada e principalmente nos anos 80, a biotecnologia avanou de modo significativo. Como o nome j sugere, a biotecnologia um conjunto de tcnicas que usa organismos vivos, ou partes destes, para produzir bens e servios para o Homem. Algumas aplicaes importantes da biotecnologia nesse perodo incluram a produo de protenas, em grande quantidade, para uso na medicina, dentre elas o hormnio do crescimento (GH), a insulina e seus derivados, o hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) e a eritropoetina (hormnio responsvel pela produo
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de glbulos vermelhos), tambm conhecida como EPO. Essas protenas, utilizadas na prtica mdica para auxiliar no tratamento de doenas diversas, passaram a ser tambm empregadas na dopagem. Em relao ao GH, sua deteo ainda est sob investigao. Mas a Agncia Mundial Antidopagem (AMA) financiou o desenvolvimento de um mtodo de deteo que j apresentou bons resultados, e est sendo implementado nos laboratrios. A EPO j vem sendo monitorada desde os Jogos Olmpicos de Sydney, em 2000. Com o sucesso na batalha contra o doping, aumentando o risco dos atletas serem flagrados nos exames de urina, velhas formas de dopagem como a transfuso sangnea, usada por ciclistas na volta ciclstica da Frana de 2004, voltaram a ser usadas na poca (Figura 4).

Figura 4- Ciclismo: infelizmente, uma modalidade com grandes escndalos associados ao doping.

Outro caminho para tentar burlar o exame de dopagem foi a utilizao dos chamados esteroides projetados. Essas substncias so produzidas em
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laboratrio, e constituem esteroides quimicamente modificados. Ou seja, baseados nos esteroides normalmente produzidos no organismo humano, so feitas alteraes na estrutura qumica que mantenham caractersticas muito semelhantes entre ambos, o que dificulta sua deteo. Essas substncias comearam a ser feitas entre os anos de 60 e 70. Inicialmente, no eram detetadas pelos laboratrios responsveis pelo controle de dopagem at que, em 2003, o esteroide projetado tetraidrogestrinona (THG) foi encontrado atravs de denncia annima, alertando as autoridades para esse novo mtodo de dopagem. Num passado recente, cientistas obtiveram sucesso com a terapia gentica para o tratamento de doenas ligadas ao enfraquecimento muscular. Dessa forma, a terapia gentica tambm pde ser usada por atletas na tentativa de aumentar a fora de msculos especficos. Embora nenhuma aplicao desta tecnologia com carter de dopagem tenha sido verificada at hoje, a AMA incluiu a dopagem gentica na lista de mtodos proibidos desde janeiro de 2003. difcil prever quais novas substncias sero utilizadas no futuro com o intuito de dopagem. Muita informao sobre o abuso ou mtodos ilegais fornecida s autoridades do controle atravs de rumores ou informaes annimas. Por outro lado, as autoridades do controle de dopagem esto cuidadosamente observando e avaliando os avanos cientficos, a fim de identificar o que pode vir a ser usado com essa finalidade no futuro. A anlise do controle de dopagem no esporte se tornou um campo multidisciplinar de estudo, pois associa diversos conhecimentos que vo desde a Qumica Analtica e a Qumica Orgnica at as reas da Farmacologia, Bioqumica e Fisiologia Humana.

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Dentre as substncias proibidas pela AMA para uso pelos atletas esto: agentes anablicos, que incluem esteroides anablicos andrognicos exgenos e endgenos, clembuterol, moduladores seletivos de receptores de andrognios (SARM), tibolona, zeranol e zilpaterol; hormnios peptdeos, fatores de crescimento e substncias relacionadas, que incluem os agentes estimuladores da eritropoese, gonadotrofina corinica, hormnio luteinizante, insulinas, corticotrofinas, hormnio do crescimento, fatores de crescimento semelhante insulina, fatores mecnicos de crescimento, fatores de crescimento derivados de plaquetas, fatores de crescimento fibroblsticos, fatores de crescimento vascularendotelial, fatores de crescimento do hepatcito e preparaes derivadas de Plaquetas; beta-2 agonistas; moduladores e antagonistas de hormnios, que incluem inibidores da aromatase, moduladores seletivos do receptor de estrognio (SERMs) e outras substncias antiestrognicas, inibidores da miostatina; diurticos e outros agentes mascarantes; estimulantes; narcticos; canabinides; glicocorticoides e beta-bloqueadores. Algumas dessas substncias, suas caractersticas e seus perigos sero discutidos a seguir.

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Agentes anablicos no contexto do controle de dopagem no esporte
Esteroides anablicos andrognicos (EAA) so um grupo de substncias tanto naturais quanto sintticas (produzidas em laboratrio) que imitam a ao da testosterona produzida no organismo humano (conhecida como ao endgena). Os EAA tm sido usados por atletas por mais de cinquenta anos, com o objetivo de aumentar a capacidade de treinamento, resistncia e desempenho. O uso dos EAA por atletas foi proibido em meados dos anos 70, mas ainda a principal classe de substncias de dopagem utilizada no esporte. Curiosamente, j nos anos 20, amostras do tecido de testculos de macacos eram enxertadas em atletas e, em consequncia da organoterapia, difundiu-se o consumo de urina de mulheres grvidas como fonte de anabolizantes ao final dos anos 80. A deteo dos EAA no contexto do controle de dopagem no esporte historicamente realizada pela tcnica de Cromatografia Gasosa de Alta Resoluo acoplada a Espectrometria de Massas (CGAR-EM).

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Essa tcnica amplamente usada em laboratrios de pesquisa e no controle de qualidade, possui alta sensibilidade, sendo extremamente til e empregada no estudo de matrizes muito complexas, como as de alimentos e de fluidos biolgicos. A anlise dos EAA feita na urina (o fluido biolgico de escolha pelos especialistas, veja mais abaixo) e exige a deteo de um grande nmero de esteroides diferentes. Essas substncias podem ser analisadas por si mesmas ou atravs de seus metablitos (ou seja, atravs de substncias produzidas no organismo, a partir das originais), presentes em baixa concentrao (de 2 ng/mL a 10 ng/mL). A Tabela 1 apresenta alguns dados histricos relevantes do uso de agentes anablicos no esporte.

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Tabela 1- Histrico ilustrativo do uso de agentes anablicos no esporte. Ano 1953 1964 1976 1980 1984 1986 1988 Fato relevante
Anabolizantes sintticos entram no mercado. Olimpadas de Tquio apresentam atletas com musculatura surpreendente, lanando a suspeita de abuso de anabolizantes. Nadadoras alems nitidamente fabricadas por doping, nas olimpadas de Montreal. Novamente as nadadoras alems se destacam. Martti Vainio (atletismo) flagrado pelo uso de metenolona. Salviano Domingues (atletismo) flagrado pelo uso de nandrolona. Ben Johnson flagrado pelo uso de estanozolol, um anabolizante sinttico de ltima gerao. Florence Griffith-Jones, nitidamente moldada por

anabolizantes, no flagrada.

1988 Anos 90 1992 1994 1994 1996

Andor Szanyl (levantamento de peso) flagrado pelo uso de estanozolol. A internet banaliza o acesso e uso de anabolizantes e complementos nutricionais. Berenice Pereira (atletismo) flagrada pelo uso de nandrolona. Sueli Pereira dos Santos (lanamento de dardo) flagrada pelo uso de nandrolona. Maureen Maggi (salto triplo) flagrada pelo uso de clostebol. Iva Prandzheva (salto triplo) flagrada pelo uso de metandienona.

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2.1. Mecanismo de ao e uso clnico

Os EAA so derivados sintticos da testosterona, o hormnio natural masculino responsvel pelos efeitos fsicos observados nos homens durante a adolescncia e a vida adulta. A testosterona produzida nos testculos, enquanto nas mulheres produzida, em pequenas quantidades, nos ovrios e na glndula adrenal, que se localiza acima dos rins e produz o hormnio adrenalina (aquele que faz o nosso corao pular nos filmes de terror). Os principais alvos de ao da testosterona no organismo so o tecido muscular do osso e a hematopoese (conhecido como o processo de formao do sangue). Os EAA tm muitas indicaes clnicas. Por muito tempo foram usados por homens no tratamento de alteraes hormonais especficas, como a

hipergonadotrofia, ou seja, o crescimento exagerado das gnadas. Outras terapias nas quais so utilizados incluem o controle da natalidade (contracepo) e o tratamento de doenas crnicas, como a doena pulmonar obstrutiva e a infeco por HIV. Os EAA tm sido usados para promover a reposio muscular depois de queimaduras, cirurgias e terapias com radiao. Eles tambm podem ser usados no tratamento da osteoporose, em doenas hepticas, na cura de ferimentos, na anemia e em algumas desordens psiquitricas. As vias de administrao dos EAA so: oral, intramuscular, nasal, transdrmica ou ainda pode ser absorvido pela boca.

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2.2. Abuso de esteroides

Os EAA tm sido usados pelos atletas por dcadas. Entretanto, o abuso no limitado aos atletas profissionais, j que uma grande parte da populao que frequenta as academias de ginstica tambm utiliza os EAA. A incidncia do abuso por atletas tem sido avaliada intensivamente durante ou fora da competio. Os resultados encontrados dependem do esporte, do gnero e da idade dos atletas. De acordo com as estatsticas oficiais da AMA, das cerca de 274000 amostras analisadas em 2008, 3259 apresentaram resultado positivo (ou resultado analtico adverso) para os EAA. Altas doses dos EAA podem aumentar o nmero de receptores andrognios nas clulas. Esses receptores so responsveis pelo controle das caractersticas masculinas nos vertebrados. Entretanto, possvel que parte dessa ao possa ser psicolgica, uma vez que, com o abuso de esteroides, os atletas se sentem com mais energia e assim treinam mais intensamente. O uso dos EAA para fins de dopagem difere muito da indicao mdica. So frequentemente adquiridas no mercado negro, sendo que algumas tm aplicao somente para uso na medicina veterinria. A dose total utilizada est geralmente acima do recomendado (dose suprateraputica) e tomada em ciclos de um at trs meses, com completa abstinncia da medicao entre os ciclos, para tentar minimizar seus efeitos colaterais. A dosagem inicial pequena, sendo gradativamente aumentada e no final do ciclo torna-se descendente, para evitar os sintomas da retirada total da substncia (ou abstinncia). A maioria dos usurios de

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EAA usa outros medicamentos em conjunto, a fim de prevenir seus efeitos indesejveis. Os efeitos adversos dos EAA esto geralmente associados com o abuso dos mesmos, principalmente por longos perodos de tempo em doses excessivas. Os EAA, em homens, podem reduzir a fertilidade (azoospermia), provocar a diminuio dos testculos, a impotncia, o crescimento das mamas (ginecomastia, Figura 5) e o estreitamento da uretra; em mulheres podem provocar a masculinizao (alguns efeitos so irreversveis), como pelos corporais excessivos (pilosidade corporal), calvcie de padro masculino, hipertrofia de clitris, irregularidade ou ausncia do ciclo menstrual, voz rouca e acne. Outros efeitos adversos incluem: problemas cardiovasculares (infarto agudo do miocrdio e cardiopatias), disfuno heptica (ictercia), tumores no fgado (adenoma, carcinoma), desordens psiquitricas (aumento da agressividade, psicose, disforia, depresso), acidente vascular cerebral e embolia pulmonar. Casos de dependncia qumica tambm so conhecidos.

Figura 5- Exemplo de um caso de ginecomastia.

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Como pode ser visto, o abuso dos esteroides anabolizantes condenvel no apenas do ponto de vista da tica esportiva, mas tambm por acarretar enormes danos sade dos atletas. Desse modo, o Comit Olmpico Internacional (COI) baniu essa classe de frmacos no contexto esportivo ainda na dcada de 70. Passados mais de quarenta anos da proibio, a deteo dos EAS para fins de dopagem ainda se constitui num desafio considervel para a Qumica Analtica, uma vez que: - Os EAA so encontrados em concentraes baixas na urina (normalmente poucos nanogramas do analito por mililitro de amostra), pois so bem absorvidos e facilmente transformados no organismo (metabolizados), alm de possurem excreo lenta e serem consumidos em dosagens bastante diferentes. Observa-se que so usados em ciclos de 4 a 8 semanas, seguido da interrupo do uso por perodos que variam de 1 ms a 1 ano; - Os EAA possuem estrutura qumica semelhante aos hormnios esteroidais produzidos no organismo (endgenos), o que obriga o mtodo de anlise a apresentar altssima sensibilidade e ser bastante especfico; - Novos EAA surgem com frequncia, muitas vezes provenientes do mercado negro e de laboratrios clandestinos. So especialmente projetados para burlar o sistema de controle de dopagem e, em geral, nenhum estudo clnico sobre tais substncias est descrito na literatura. Isso cria srios problemas de logstica, como por exemplo, a falta de padres de referncia para a otimizao dos mtodos de anlise.

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Esteroides endgenos
Os esteroides endgenos, aqueles produzidos no organismo, tm origem em alteraes da estrutura qumica do colesterol, atravs do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Nesse processo so gerados vrios esteroides andrognicos, ou seja, aqueles que regulam o carter masculino. Os mais potentes so os secretados pelos testculos. Diariamente, um homem secreta cerca de 8 mg de testosterona (andrgeno mais abundante), dos quais aproximadamente 95% so produzidos pelos testculos e apenas 5% pelas glndulas suprarrenais. Outro andrgeno secretado pelas gnadas masculinas a diidrotestosterona (DHT), que produzida em pequenas quantidades, mas possui grande importncia, j que muito potente. Alm disso, a testosterona convertida em DHT em vrios tecidos. Um exemplo do potencial andrognico da DHT que a masculinizao do feto ocorre por sua influncia. No caso do controle de dopagem, a avaliao dos EAA endgenos tem vrios complicadores, que dificultam sua anlise. Entre elas esto a grande diferena entre as caractersticas individuais dos atletas - peculiares de cada esporte -, a prpria diferena entre as modalidades esportivas e sua execuo, e a possibilidade de fatores externos influenciarem nos resultados. Como conseqncia, em diversos pases, estudos preliminares sobre o perfil endgeno
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de atletas nacionais tm sido conduzidos, como na Argentina, em Cuba e na China. Os principais fatores que influenciam o perfil de EAA endgenos so a origem tnica da populao, variaes de gnero e intraindividuais, patologias, condicionamento fsico, o tempo de coleta da urina e a ingesto de substncias (carne contaminada com hormnios, lcool, complementos nutricionais, esteroides anablicos andrognicos e agentes mascarantes). Em relao origem tnica da populao em estudo sabe-se, por exemplo, que atletas de origem asitica apresentam menor excreo de testosterona, em comparao aos caucasianos, o que resulta numa menor razo entre testosterona/epitestosterona (T/E). Esta razo um indicador importante para o controle de EAA. Nos Jogos Olmpicos de 1992, em Barcelona, verificou-se que as amostras de urinas de atletas de ginstica e tnis de mesa, principalmente, apresentavam um deslocamento da distribuio da razo T/E para valores mais baixos. Alm disso, sabe-se que ao longo do tempo podem ocorrer oscilaes estatisticamente significativas da razo T/E em uma mesma populao de atletas. H evidncias, ainda, para um declnio secular das concentraes de testosterona em homens de diversas faixas etrias, sem que haja correlao com fatores demogrficos clssicos, como obesidade e doenas crnicas. Apesar destas constataes, questiona-se se o fenmeno pode estar associado a algum outro fator no avaliado, e essa rea permanece em estudo. O perfil de EAA endgenos mais estvel entre os homens do que entre as mulheres. No h, entretanto, dependncia do ciclo menstrual.
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O condicionamento fsico no parece influenciar, significativamente, o perfil de EAA endgenos, exceo da etiocolanolona, que tende a ter sua excreo diminuda ao se comparar atletas com no atletas. Em relao ingesto, os EAA podem ainda ser administrados, ilegalmente, aos animais destinados ao consumo humano, com o objetivo de promover o ganho de massa muscular. Nas proximidades do local da injeo, verifica-se uma alta concentrao dessas substncias, o que aumenta o risco do consumidor ingerir doses altas desses constituintes. De fato, possvel detectar os EAA na urina de indivduos que ingeriram carne contaminada, de modo que recomendado que atletas no consumam carne nas 24h que antecedem a uma competio. O consumo de lcool tende a aumentar a excreo de testosterona e a diminuir a de androsterona e etiocolanolona, de maneira que a razo T/E aumenta, extrapolando, por vezes, a faixa de referncia populacional. Esse efeito parece ser mais pronunciado em mulheres e realmente existe pelo menos um relato de atleta do sexo feminino cujo teste deu positivo para testosterona, baseado somente na razo T/E, o que foi comprovadamente caracterizado como falso devido ingesto prvia de lcool.

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Esteroides de desenho ou projetados
Esteroides de desenho ou esteroides projetados so substncias sintticas (produzidas em laboratrio) com estrutura relacionada aos esteroides conhecidos, porm com modificaes estruturais exclusivamente visando a burlar o controle de dopagem. Em geral, apresentam estrutura qumica semelhante da testosterona, e com capacidade de agir de modo semelhante no organismo. Possuem, frequentemente, maior potncia no que se refere produo de outras substncias no organismo (anabolismo). Tal fato torna-os o principal alvo de atletas que buscam a melhoria do desempenho fsico de modo rpido e, assim, melhores resultados. Em 2002, um esteroide desse tipo chamado norboletona (Figura 6) foi detetado na urina de um atleta de alto desempenho, embora esta substncia nunca houvesse sido comercializada por companhias farmacuticas.

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Figura 6- Estrutura qumica do esteroide de desenho norboletona.

O uso de produtos aparentemente produzidos com o objetivo de burlar o controle de dopagem chamou a ateno das autoridades esportivas. Infelizmente, fatos desta natureza parecem sugerir que possa ocorrer envolvimento voluntrio ilcito, com o objetivo de aumentar massa muscular e ganhar fora, aspecto fundamental em vrias modalidades esportivas. Certamente, o surgimento desse tipo de substncia est associado ao envolvimento de profissionais com formao cientfica (Figura 7), o que um grave exemplo da cincia usada de modo antitico e incorreto.

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Figura 7 - Dopagem? Estou fora...

Em outubro de 2003, a descoberta de outro esteroide, o THG, serviu de motivo para um escndalo ainda maior no mundo esportivo, com vrios atletas de elite flagrados com o abuso dessa substncia e que foram sancionados pela AMA. O efeito do THG na fisiologia animal, inclusive na humana, nunca havia sido investigado por estudos clnicos. A deteo do THG s foi possvel graas a uma denncia annima e o subsequente envio de uma preparao do frmaco a um dos laboratrios autorizados e reconhecidos pela Agncia Mundial Antidopagem (esta autorizao chamada de acreditao). Em fevereiro de 2005, outro esteroide de desenho, denominado madol (Figura 8), foi alvo de suspeita em atletas.

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OH CH3

Figura 8 - Estrutura qumica do esteroide de desenho madol.

Outro esteroide de desenho encontrado recentemente em um complemento nutricional foi a metilnortestosterona (Figura 9), que tambm conhecida pelos nomes de metilestrenolona, normetandrolona ou ainda normetandrona.
OH CH3

Figura 9 - Estrutura qumica da metilnortestosterona.

Metasterona (Figura 10), tambm conhecida como superdrol, outro esteroide de desenho encontrado recentemente em um suplemento nutricional denominado metilmasterdrol.
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OH CH3 H3C

Figura 10 - Estrutura qumica da metasterona.

O surgimento de novos esteroides de desenho uma preocupao contnua do sistema de controle de dopagem, representando um campo frutfero e relevante de pesquisa em anlise de resduos.

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Estimulantes no contexto do controle de dopagem no esporte
Durante os anos 70, os estimulantes do tipo anfetamina foram as principais drogas utilizadas para aumentar o desempenho no esporte. Esse fato pode ser explicado pelo uso de anfetaminas por soldados durante Segunda Guerra Mundial, com o objetivo de aumentar o estado de alerta e seu desempenho. Os estimulantes foram proibidos logo a partir do estabelecimento da comisso mdica do COI.

5.1. Mecanismo de ao e uso clnico

Estimulantes so frmacos que agem no sistema nervoso central, promovendo um aumento no estado de alerta e diminuio da sensao de fadiga. So muito utilizados por atletas no dia da competio, na tentativa de melhorar seu desempenho. Ademais, podem ser usados tambm durante a fase de preparao, a fim de permitir sesses mais longas de treinamento. Os estimulantes so monitorados exclusivamente dentro de competies, ou seja, em funo de sua atuao mais limitada, sua anlise precisa ser feita no
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tempo em que o atleta est competindo. So exemplos dessa classe de substncias as aminas simpatomimticas (anfetaminas, efedrinas e

pseudoefedrinas) e a cocana. As anfetaminas so estimulantes potentes, cujo mecanismo de ao baseia-se principalmente na liberao dos neurotransmissores como dopamina, noradrenalina e serotonina nos terminais nervosos, e na inibio da captao dos mesmos. No Brasil, alguns derivados de anfetamina como o femproporex e o clobenzorex so utilizados amplamente como anorexgenos (redutor da fome), no tratamento da obesidade. Esses derivados se transformam, no organismo, em anfetamina, o que explicaria efeitos similares. Efeitos txicos causados pela anfetamina so resultantes da grande excitao neurolgica e incluem: agitao, ansiedade, taquicardia, hipertenso, confuso mental, paranoia e colapso cardiovascular. O uso prolongado de anfetaminas pode ocasionar reaes psicticas como ideias suicidas ou homicidas, comportamento agressivo ou estereotipado e esquizofrenia. Alm disso, as anfetaminas apresentam tolerncia e podem at levar dependncia. Efedrina e pseudoefedrina so encontradas em formulaes de medicamentos para o tratamento dos sintomas de gripes e resfriados, e tambm podem ser encontradas frequentemente em complementos base de produtos de origem vegetal. Essas aminas exercem efeitos importantes sobre o sistema nervoso central, devendo ser utilizadas apenas para fins teraputicos. A anfetamina um estimulante do sistema nervoso central na narcolepsia (distrbio que provoca um sono irresistvel) e tambm em crianas hiperativas, alm de ser um supressor do apetite. Apresenta como efeitos indesejveis a hipertenso, taquicardia e insnia,
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alm de dependncia no caso de superdosagem. A efedrina, muito utilizada para a descongesto nasal, apresenta os mesmos efeitos indesejveis da anfetamina, porm menos pronunciados. As drogas sintticas so atualmente consumidas em festas raves juntamente com bebidas energticas, um tipo de complemento nutricional. Hoje, o MDMA (3,4metilenodioximetilanfetamina), tambm conhecido como ecstasy, j o segundo entorpecente mais consumido no pas depois da maconha. O ecstasy teve sua origem sinttica a partir da substncia natural mescalina, um alcaloide isolado do peiote (Figura 11). Alcaloides so substncias nitrogenadas de ocorrncia natural, estando presentes em plantas terrestres e marinhas, em microorganismos e em alguns animais. J o peiote um pequeno cacto, comum no sudoeste dos Estados Unidos e no Mxico. A mescalina fazia parte de uma bebida sagrada dos astecas, preparada a partir do cacto peiote. Essa bebida era muito utilizada em cultos religiosos devido as suas propriedades alucingenas potentes.

Figura 11- Cacto Peiote.

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O MDMA foi desenvolvido como supressor do apetite e comeou a ser empregado como alucingeno na dcada de 80. Exerce efeito acentuado sobre a funo mental e o comportamento, produzindo excitao e euforia, sensao diminuda de fadiga e aumento na atividade motora. Biologicamente, esses frmacos afetam os sistemas dopaminrgicos e serotoninrgicos. As consequncias adversas relacionadas ao abuso de MDMA em homens incluem convulso, hipertermia e falncia renal. J foram relatadas ocorrncias de mortes sbitas em usurios de ecstasy, mesmo aps uma nica dose moderada. A droga pode induzir uma condio semelhante insolao, associada leso muscular e insuficincia renal; alm disso, provoca secreo inadequada de hormnio antidiurtico, resultando em desidratao e hiponatremia (transtorno dos sais presentes no sangue no qual a concentrao de sdio no plasma sanguneo menor do que o normal).

5.2. Abuso de estimulantes

Dentre os efeitos colaterais do uso de estimulantes, destacam-se o aumento da presso arterial, dores de cabea, arritmia, ansiedade, tremores, possibilidade de adico (vcio, como com as anfetaminas e cocana), convulso, hipertermia e falncia renal.

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Narcticos no contexto do controle de dopagem no esporte
6.1. Mecanismo de ao e uso clnico

Este termo frequentemente empregado para designar substncias derivadas do pio, como a morfina e seus anlogos. A incidncia de casos de atletas dopados com narcticos baixa (no Brasil, j no ocorre h vrios anos), provavelmente porque no aumentam o desempenho. O abuso desses frmacos estaria relacionado tentativa de mascarar a dor, possibilitando ao atleta participar de uma competio mesmo tendo uma leso fsica. Essa prtica altamente condenvel, pois a realizao de atividades fsicas com a existncia de leso grave tende a piorar o estado fsico do atleta, podendo levar no futuro a uma leso permanente. Para o tratamento da dor no esporte, anti-inflamatrios no esteroidais, como o cido acetilsaliclico e o diclofenaco, so de uso permitido. A morfina est presente em sementes de papoula utilizadas em culinria, especialmente em certos pes (Figura 12). Assim, a contaminao alimentar pode ser motivo de um resultado analtico adverso (RAA), ou seja, observa-se a droga no organismo, mas como resultado de dopagem involuntria. Para reduzir esta
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possibilidade, foi fixada uma quantidade (1000 ng/mL), acima da qual sua deteo constitui-se um RAA.

Figura 12- Po com semente de papoula, comum em vrios pases, inclusive no Brasil.

6.2. Abuso de narcticos

Dentre os efeitos adversos relacionados ao uso de narcticos destacam-se a depresso respiratria e a dependncia fsica e mental grave.

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Diurticos no contexto do controle de dopagem no esporte
Os diurticos foram banidos do esporte pela primeira vez em 1988, uma vez que foram usados por atletas para remover gua do organismo causando uma rpida reduo da massa corprea, o que favorece atletas que so classificados por categorias de peso (Figura 13). So tambm utilizados com o intuito de mascarar o uso de outros agentes dopantes. Isso ocorre porque, com o aumento do volume de urina, os agentes dopantes aparecem mais diludos, dificultando sua anlise. Alguns diurticos tambm causam um efeito mascarante pela alterao do pH urinrio, atuando sobre a excreo de drogas cidas ou bsicas.

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Figura 13 - Em alguns esportes, como o Jud, a disparidade de peso entre os atletas pode fazer uma grande diferena.

7.1. Mecanismo de ao e uso clnico

Diurticos so utilizados para aumentar o fluxo urinrio, assim como a excreo de sdio, de modo a ajustar o volume e a composio do fluido celular ou eliminar o excesso de fluido no tecido. Clinicamente, os diurticos so usados no tratamento de vrias doenas e sndromes, como na hipertenso, cirrose heptica e em problemas cardacos e renais, assim como para prevenir a reteno de gua pelo organismo. Os efeitos desejados para elevar o desempenho esportivo esto relacionados reduo de peso em esportes com categorias por peso e entre ginastas.

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7.2. Abuso de diurticos

Os efeitos colaterais relacionados ao abuso de diurticos so indefinidos, embora a perda de sais possa estar correlacionada a possveis problemas cardacos.

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Estratgia do exame antidopagem
8.1. A urina como matriz de escolha

A urina considerada o melhor material para o diagnstico do abuso de drogas no esporte em funo da facilidade de coleta, da garantia de evitar a adulterao e por se tratar de uma via de eliminao de todos os frmacos. Ela contm molculas representativas de todas as substncias presentes no organismo, sejam elas endgenas ou exgenas. A urina um fluido biolgico que pode sofrer mudanas na sua composio desde a coleta at o momento de anlise, o que possibilita interpretaes errneas sobre o estado do indivduo. Um fator determinante da velocidade dessas alteraes a temperatura de armazenamento, que pode favorecer as alteraes qumicas e microbiolgicas, acelerando o crescimento bacteriano.

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Nos exames antidopagem, as substncias proibidas pela Agncia Mundial Antidopagem so analisadas a partir da urina. Em geral, so avaliadas somente de forma qualitativa, ou seja, se esto presentes ou no nas condies definidas. A deteo do abuso de esteroides endgenos e de compostos para os quais j foram definidas concentraes limite mnimas (concentraes de corte ou threshold) exigem mtodos quantitativos de anlise. A maioria dos mtodos de anlise baseada na cromatografia acoplada espectrometria de massas. Normalmente, busca-se analisar a droga de dopagem, ou droga me, podendo ser analisados um ou dois metablitos, dependendo das caractersticas da transformao da droga no organismo. No caso dos esteroides, o Limite Mnimo de Desempenho Requerido (LMDR, MRPL, Minimum Required Performance Limit AMA 2004) pode chegar at 2 ng/mL. A anlise das substncias banidas pela AMA dividida em duas categorias, a anlise por triagem e a de confirmao. O objetivo da triagem apontar amostras suspeitas para anlise posterior. Um mtodo de triagem ideal deve ser simples, rpido, seletivo, sensvel e gastar o menor volume possvel de urina. Em funo do grande nmero de substncias banidas, mtodos de triagem multi-resduos, ou seja, mtodos capazes de detetar vrias drogas ao mesmo tempo, so desenvolvidos com o objetivo de englobar todas as substncias em um menor nmero possvel de triagens. Todas as amostras suspeitas encontradas so confirmadas a partir da reanlise da urina, usando uma nova frao da mesma, por um mtodo altamente especfico e sensvel. Durante o processo de anlise, amostras controle so usadas contendo propositadamente a substncia de dopagem que se quer analisar para fins de comparao, bem como amostras de urinas sem contaminao. Todas as
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amostras (amostra suspeita e controles) devem ser preparadas ao mesmo momento. Os critrios de identificao so regulamentados pela AMA atravs de documentos tcnicos, a fim de harmonizar os procedimentos entre os trinta e cinco laboratrios de controle de dopagem acreditados no mundo atualmente, gerando resultados defensveis.

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Consideraes finais
difcil prever quais substncias sero utilizadas no futuro com o intuito de dopagem. No entanto, as autoridades do controle de dopagem e os pesquisadores dos laboratrios acreditados pela AMA vm observando e avaliando cuidadosamente os avanos cientficos, a fim de identificar o que pode vir a ser usado com essa finalidade no futuro. Jogue limpo, treine muito e seja feliz, droga no combina com esporte!

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Referncias
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2- DE LA TORRE, R., DE LA TORRE, X., SEGURA, J., SMEYERS, M.T., VENTURA, R., TORRES, J.M., ALA, C., BAR, T. Urine contamination by micro-organism and alterations in the endogenous profile. A prospective study. In: SCHNZER, W.; GEIYER, H.; GOTZMANN, A.; MARECK-ENGELKE, U. Recent advances in doping analysis, v. 6, p. 223-235, 1999.

3- HUESTIS, M. A., SMITH, M. L. Modern analytical technologies for the detection of drug abuse and doping. Drug Discovery Today: Technologies. v. 3, p. 49-57, 2006.

4- MARCOS, J., PASCUAL, J. A., DE LA TORRE, X., SEGURA, J. Fast screening of anabolic and other banned doping substances in human
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urine by gas chromatography/tandem mass spectrometry. Journal of Mass Spectrometry, v.37, p. 1059-1073, 2002.

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7- PADILHA, M. C.; AQUINO NETO, F. R. Complementos, Nutricionais, Anabolizantes e o Controle de Dopagem no Esporte. Em: SEIBEL, S. D. Dependncia de Drogas, cap. 12.2, p. 293-314, So Paulo: Atheneu, 2009.

8- PEREIRA, H. M. G. Desenvolvimento de mtodo analtico para a deteco de glicocorticides em urina humana. Avaliao inicial do
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perfil endgeno de atletas brasileiros, 2004, Tese (Doutorado em Qumica Orgnica) Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro.

9- World Anti-doping Agency, 2008. Adverse analytical findings reported by accredited laboratories. Disponvel em http:www.wada_ama.org/rtcontent/Documents/Science_Medicine/WA DA_LaboStatistics_2008.pdf. Acesso em 28/09/2010.

10- World Anti-doping Agency, 2004. Identification criteria for qualitative assays incorporating chromatography and mass spectrometry. Disponvel em http:www.wada-ama.org/en/Anti-Dopingcommunity/Anti-Doping-Laboratories/Technical-Documents. Acesso em 28/09/2010.

Fontes das Figuras 1, 2, 5, 11,12

http://search.creativecommons.org/?q=doping&derivatives=on&format=Image

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