Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Servio de Fisiologia

FISIOLOGIA HEPTICA
Texto de Apoio

Dr. Pedro Pimentel Nunes Prof. Doutor Adelino Leite M oreira Porto, Ano Lectivo 2006 / 2007

1. INTRODUO O fgado o maior orgo do corpo humano representando 2,5 a 4,5% da massa corporal total com um peso mdio de 1500g. um orgo muito complexo que realiza vrias funes vitais, muitas das quais ainda no passveis de ser substitudas pelas mais modernas tecnologias teraputicas. Est estrategicamente situado no sistema circulatrio recebendo um suprimento sanguneo duplo : cerca de 20% do seu fluxo rico em O2 e provm da artria heptica, enquanto o restante 80% rico em nutrientes e provm da veia porta. Esta particularidade permite ao fgado controlar as substncias que so absorvidas em todo o intestino e determinar quais delas vo entrar, e como vo entrar, na circulao sistmica. Os hepatcitos so as clulas mais importantes do fgado constituindo cerca de 2/3 da sua massa. Entre os cordes de hepatcitos esto os sinusides vasculares revestidos por clulas endoteliais fenestradas e descontnuas que demarcam o espao de Disse , para dentro do qual se projectam abundantes microvilosidades da membrana basolateral do hepatcito que est assim em contacto directo com o sangue arterial e venoso portal. A membrana apical dos hepatcitos, com diferentes canais e transportadores em relao membrana basolateral, vai ser a responsvel pela formao dos canalculos biliares atravs da formao de sulcos entre hepatcitos adjacentes. Estes canalculos biliares que se fundem para formarem dctulos biliares (ou canais de Hering) e depois a nvel das zonas portais ductos biliares, j revestidos por clulas epiteliais ou colangicitos , permitem a excreo de bile. Para alm dos hepatcitos, das clulas endoteliais fenestradas e dos componentes biliares, existem outros tipos de clulas no espao de Disse, nomeadamente as clulas de Kupffer (maior acmulo de macrfagos em todo o corpo, responsveis pela fagocitose de diversas substncias) e as clulas de Ito ou estreladas (reserva de substncias lipdicas e papel na fibrose heptica patolgica), para alm de vrias estruturas de suporte.

Fig.1 - Representao esquemtica da histologia heptica

De um ponto de vista histolgico o fgado parece estar organizado em lbulos (ver fig.2) com as reas portais na periferia e as veias centrais no centro de cada lbulo. No entanto de um ponto de vista fisiolgico/funcional, o fgado est organizado em cinos com o fluxo sanguneo quer portal, quer arterial a entrar nos cinos pelas reas portais/periportais. Os hepatcitos destas reas constituem a zona 1 dos cinos, sendo esta a zona mais irrigada e oxigenada, o que faz com que estes hepatcitos sejam mais resistentes a um compromisso circulatrio , tenham maior capacidade de regenerao, possuindo tambm um maior nmero de enzimas para realizao do metabolismo oxidativo . Os hepatcitos intermedirios constituem a zona 2 dos cinos e expressam um padro enzimtico misto entre os hepatcitos da zona 1 e 3. Finalmente os hepatcitos que se encontram adjacentes s veias centrais (pericentrais) constituem a zona 3 do cino, sendo menos irrigados e portanto com menores concentraes de nutrientes e oxignio razo pela qual expressam enzimas mais direccionadas para um metabolismo mais qumico e menos aerbio, sendo tambm mais susceptveis leso e tendo uma menor capacidade regenerativa. A vantagem de ver o cino como unidade fisiolgica heptica o facto deste ajudar a explicar vrios padres morfolgicos de doena que no conseguem ser explicados pelo padro lobular.

Fig.2 Arquitectura heptica microscpica. O lbulo heptico clssico centrado em torno de uma veia central (ou vnula heptica terminal VHT). O cino triangular tem na base os vasos penetrantes que se estendem a partir das veias porta (VP) e artrias hepticas(AH) para penetrar no parnquima. O pice formado pela veia central. As zonas 1,2 e 3 representam regies metablicas distintas. DB ducto biliar

2. FUNES HEPTICAS O fgado recebe aproximadamente 25% do dbito cardaco total, o que lhe permite realizar numerosas funes vitais, essenciais manuteno da homeostasia corporal. Destaca-se a regulao do metabolismo de diversos nutrientes, papel imunolgico, sntese proteica e de outras molculas, armazenamento de vitaminas e ferro, degradao hormonal e a inactivao e excreo de drogas e toxinas. 1. Metabolismo, conjugao e excreo de diversos compostos: O fgado metaboliza uma enorme variedade de compostos, no s endgenos (e.g. sais biliares, bilirrubina, hormonas) mas tambm exgenos (e.g. drogas e toxinas). O hepatcito lida com todas estas molculas seguindo 3 passos fundamentais: (1) Captao de substncias plasmticas atravs de vrios transportadores e canais existentes na sua membrana basolateral; (2) Processamento dessas substncias o que inclui o transporte e modificao qumica intracelular atravs de numerosas enzimas e cofactores este passo essencial j que muitas das substncias captadas pelos hepatcitos so lipoflicas e estas modificaes tornam as substncias mais hidrossolveis permitindo a sua posterior excreo a nvel renal ou pela bile; (3) Secreo de substncias esta secreo pode ser uma forma de excreo, isto , secreo atravs da membrana apical para a bile, mas tambm pode ser uma secreo para o plasma sendo a substncia reutilizada ou excretada por outras vias (e.g via renal). Apesar de alguns compostos serem completamente digeridos dentro dos lisossomas dos hepatcitos muitas outras substncias sofrem uma srie de reaces de biotransformao que geralmente ocorrem em 2 fases. As reaces de fase I representam reaces de oxidao/reduo (hidroxilao, desalogenao, dealquilao, etc) que tm como caracterstica comum a todas a insero de um tomo de oxignio no substracto, transformando-o num composto mais polar. As principais enzimas envolvidas nestas reaces de fase I so os citocromos P-450 que existem principalmente no retculo endoplasmtico (RE) e tipicamente catalizam reaces de hidroxilao. Como as reaces de fase I, apesar de essenciais, apenas conferem um aumento modesto na solubilidade, a maioria das substncias, mas no todas, ter que sofrer reaces da fase II. Nesta fase o hepatcito procede conjugao dos metabolitos formados na fase I com compostos como o glucuronato, sulfato, glutationa, radicais metil e acetil entre outros, de maneira a produzir compostos mais hidroflicos e/ou menos txicos que rapidamente so secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatcito usar vrias reaces de conjugao as 3 mais importantes so: (1) a conjugao com o glucuronato atravs das UGTs (uridine diphosphate glucuronosyl transferases) que existem principalmente no RE; (2) a conjugao com o sulfato, atravs das sulfotransferases; (3) a conjugao com a glutationa atravs das glutationa -S-transferases, estas 2 ltimas enzimas a existirem principalmente no citosol. 2. Sntese proteica: O fgado sintetiza quase todas as protenas plasmticas mais importantes entre as quais a albumina, transportadores de hormonas, factores da coagulao e fibrinolticos, fibrinognio, diversos factores de crescimento, globulinas, lipoprotenas, entre outras. capaz tambm de sintetizar todos os aminocidos no essenciais e outros peptdeos de menor tamanho dos quais se destaca a

glutationa (um tripeptdeo). Cerca de 90% da glutationa plasmtica tem origem no fgado sendo crtica na proteco contra o stress oxidativo em mltiplos orgos. 3. Regulao do metabolismo de nutrientes: a) Metabolismo energtico e de carbohidratos O fgado providencia energia aos outros tecidos fundamentalmente pela exportao de 2 substractos, a glicose e os corpos cetnicos . Estes ltimos so uma importante fonte de energia providenciada pelo fgado, principalmente em situaes em que a utilizao de glicose est comprometida como no jejum, ou em situaes patolgicas como a diabetes. O fgado tem um papel essencial em manter o nvel plasmtico de glicose mais ao menos constante e dentro da normalidade. Quando os nveis de glicose esto altos, o fgado capta a glicose atravs de um processo de difuso facilitada, um mecanismo independente da regulao pela insulina e que ocorre atravs do transportador GLUT-2 existente na membrana basolateral do hepatcito. Muita da glicose captada convertida em glicognio que funciona como reserva de glicose. Se os nveis esto baixos o glicognio armazenado convertido em glicose glicogenlise - que por sua vez libertada para o plasma atravs do mesmo GLUT-2. tambm o stio principal onde se procede gliconeognese, isto , a converso de aminocidos, ou mesmo carbohidratos simples (lactato) em glicose. b) Metabolismo lipdico (ver fig.3) Os lpidos absorvidos deixam o intestino atravs do sistema linftico sob a forma de quilomicrons. Estes quando entram na corrente sangunea sofrem a aco da lipoprotena lpase na superfcie da clulas endoteliais libertando glicerol e cidos gordos que so captados pelos adipcitos. A parte da molcula que resulta deste processo so os remanescentes dos quilomicrons que so captados e metabolizados a nvel heptico. O receptor heptico responsvel pela captao o LRP (low-density lipoprotein (LDL)-receptorrelated protein). O fgado tambm sintetiza e secreta VLDLs (very-low-density lipoproteins) a partir de lpidos e colesterol absorvidos ou sintetizados de novo. Estas sofrem novamente a aco da lipoprotena lpase, que remove triglicerdeos da molcula, formando IDL (intermediate-density lipoprotein) e posteriormente LDL. Ambas podem ser removidas pelo fgado atravs dos LDL-R (LDL receptor). O colesterol transportado dos tecidos para o fgado pelas HDL (high-density lipoprotein) onde absorvido pela lpase heptica. No entanto, esse colesterol pode tambm ser reciclado a LDL ou VLDL pela CETP (cholesterol-ester transport protein). Estas lipoprotenas so a fonte principal de triglicerdeos e colesterol disponvel para os outros tecidos. O fgado assim o principal orgo responsvel pela homeostasia do colesterol no s pela sua capacidade de sintetizar colesterol, atravs da enzima HMG-CoA reductase mas principalmente porque a converso heptica de colesterol em cidos biliares atravs da 7a-hidroxlase a via mais importante de eliminao de colesterol. c) Metabolismo proteico Quando as protenas so degradadas libertam aminocidos que, no podendo ser armazenados, ou so utilizados de forma imediata ou catabolizados formando amnia (NH3). Esta substncia no metabolizada pela maioria dos tecidos e extremamente txica. A sua degradao ocorre principalmente no fgado atravs da sua converso em ureia - ciclo da ureia. A ureia produzida pelo ciclo da ureia abandona o hepatcito para o plasma atravs da aquaporina 9, sendo posteriormente excretada a nvel renal. Acredita-se que os transportadores dos hepatcitos para a captao de aminocidos so muito semelhantes aos existentes nos entercitos.

Fig.3 Metabolismo lipidico e do cholesterol. Na figura podemos tambm ver os passos deste processo que esto afectados em determinadas doenas do metabolismo das lipoprotenas - familial hypertriglyceridemia (FHTG), familial combined hyperlipidemia (FCHL), remnant removal disease (RRD, ou disbetalipoproteinemia familiar), familial hypercholesterolemia (FH), e hypoalphalipoproteinemia

4. Armazenamento de substncias: O fgado ar mazena vrias substncias como as vitaminas A, D, E, K (lipossolveis, principalmente armazenadas nas cellas de Ito), vitamina B12, ferro, cido flico, entre outras. Para algumas destas substncias as reservas hepticas permitem meses a anos de privao sem consequncias clnicas evidenciveis. 5. Funo endcrina: Apesar de o fgado no ser considerado um rgo do sistema endcrino tem a capacidade de converter importantes hormonas e vitaminas numa forma mais activa. Destaca-se a hidroxilao inicial da vitamina D, a desiodinizao da tiroxina (T4) em triiodotironina (T3) e a sntese de IGF-1 em resposta hormo na de crescimento produzida na hipfise. Para alm disso, tem tambm um papel importante na degradao de diversas hormonas. 6. Funo Imunolgica: As clulas de Kupffer hepticas correspondem a cerca de 80-90% da populao fixa de macrfagos do sistema reticuloendotelial. Providenciam um importante mecanismo de filtro para a circulao sistmica no s por removerem do sangue partculas exgenas estranhas como bactrias, endotoxinas, parasitas mas tambm partculas endgenas como os eritrcitos senescentes. 7. Formao e secreo de bile: Funo heptica mais importante no que se refere ao sistema digestivo. Para que o fgado possa captar substncias do plasma atravs da sua membrana basolateral e posteriormente secret- las na sua forma modificada para a bile atravs da membrana apical necessrio diversos transportadores membranares, muitos dos quais ainda no identificados. Na fig.4 podemos ver alguns dos principais transportadores j conhe cidos.

Fig.4 Protenas transportadoras dos hepatcitos. Os cidos biliares so absorvidos pelos hepatcitos por 2 transportadores diferentes. O NTCP (Na+-dependent taurocholate transporter) um transportador activo secundrio que transporta todos os cidos biliares conjugados, quer primrios quer secundrios. O OATP (organic anion transport protein) para alm dos conjugados transporta os no conjugados e outros anies orgnicos. O OCT1 (organic cation transporter 1) transporta diversos caties orgnicos muitas drogas e toxinas) . Na membrana canalicular ou apical podemos encontrar diferentes transportadores os mais importantes a serem o BSEP (bile salt export protein) responsvel pela secreo dos cidos biliares, o MDR1 (multidrug resistance 1) que secreta caties orgnicos, o MRP2 (multidrug transporter-related protein 2) que secreta anies orgnicos entre os quais a bilirrubina e o MDR3 que cataliza a passagem dos fosfolipidos da membrana interna para a externa e a posterior secreo biliar dos mesmos.

3. BILE A Bile uma secreo gastrointestinal essencial, que em termos gerais tem duas importantes funes: (1) nica via de excreo de vrios solutos que no so excretados pelos rins; (2) Secreo de vrias substncias que so essenciais para a digesto e absoro lipdica. A sua formao ocorre em trs passos sequenciais. Primeiro, os hepatcitos secretam activamente sais biliares, colesterol, fosfolpidos, pigmentos biliares e muitas outras substncias para os canalculos biliares, para alm de um fludo isotnico muito parecido com o plasma. A secreo desse fludo em grande parte passiva e dependente da fora osmtica das substncias activamente secretadas pelo hepatcito, principalmente dos sais biliares, que vo atrair gua e ies (solvent drag). Segundo, os ductos biliares no funcionam apenas como via de transporte da bile mas os seus colangicitos tambm secretam um fluido aquoso e rico em bicarbonato (cerca de 50% do contedo total da bile), secreo esta que potenciada por diversas hormonas, principalmente a secretina mas tambm a CCK, VIP e glicagina. Estas hormonas aumentam os nveis de AMPc intracelular estimulando a abertura de canais de Cl- e o trocador Cl-HCO3 existentes na membrana apical do colangicito (ver fig.5). A

somatostatina por sua vez ao diminuir os nveis de AMPc tem um papel i ibitrio na n secreo biliar. Este mecanismo de secreo muito semelhante ao existente nas clulas ductais pancreticas. Estes 2 primeiros passos produzem cerca de 900 ml/d da designada bile heptica.

Fig 5 Secreo de um fluido aquoso e alcalino pelos colangicitos. A secreo apical de HCO3 dependente do trocador Cl/HCO3. O cloro reciclado outra vez para o lmen atravs de vrios canais de Cl existentes na membrana apical dos quais se destaca o cystic fibrosis trans-membrane regulator (CFTR) mutado na doena fibrose qustica. A activao destes canais dependente do aumento intracelular de AMPc por diversas hormonas das quais se destaca a secretina. A movimentao de Na e H2O essencialmente passiva.

Em terceiro lugar, no intervalo entre as refeies, cerca de metade da bile secretada (~450 ml/d) direccionada para a vescula biliar que armaneza a bile e de forma isosmtica remove sais e gua formando a designada bile vesicular. Quer a bile heptica quer a bile vesicular so secrees complexas e isosmticas com o plasma. O efeito final que devido grande absoro de gua e electrlitos que ocorre a nvel do epitlio da vescula biliar no perodo entre as refeies, a bile que atinge o intestino est muito mais concentrada (5 a 20 vezes mais) em sais biliares, colesterol e pigmentos biliares do que a secreo biliar primria. Na fig.6 podemos ver a estrutura da rvore biliar.

Fig 6 rvore biliar. Os canalculos biliares fundem -se ainda a nvel intra -heptico para formarem ductos maiores que vo
convergindo para formarem os canais hepticos (direito e esquerdo) j fora do fgado. A fuso destes dois canais forma o canal heptico comum que depois se junta ao canal cstico, que tem origem na vescula biliar (local de armazenamento da bile quando no est a decorrer a digesto), para formar o coldoco. Por fim este desagua na ampola de vater, na 2 poro do duodeno, permitindo que a bile se misture com o contedo intestinal.

A) CIDOS BILIARES Os cidos biliares no esto presentes na dieta e so sintetizados nos hepatcitos a partir do colesterol geralmente sob a forma conjugada com glicina ou taurina formando sais de sdio (mas podem tambm ser de outros caties) e por isso muitas vezes designados por sais biliares. Os cidos biliares primrios cido clico e quenodesoxiclico so os sintetizados pelo fgado enquanto os secundrios so os formados a partir da desidroxilao dos primrios pelas bactrias que normalmente colonizam o tracto digestivo cido desoxiclico (da desidroxilao do clico) e o litoclico (da desidroxilao do quenodesoxiclico). No total, sais biliares primrios e secundrios, constituem cerca de 65% do peso seco da bile. Os cidos biliares so molculas anfipticas, isto , tm um domnio hidrofbico e outro hidroflico e por essa razo quando em soluo tendem a formar agregados que se designam por micelas. A formao destas depende duma determinada concentrao de cidos biliares - concentrao micelar crtica - que muito meno r para os cidos biliares conjugados (maioria dos cidos biliares num individuo saudvel) do que para

os no conjugados. Normalmente a concentrao de sais biliares na bile excede em muito a concentrao micelar crtica. As funes primrias dos cidos biliares so promover o fluxo de bile , solubilizar o colesterol na vescula atravs da formao de micelas mistas (o que impede a formao de clculos de colesterol) e finalmente promover a emulsificao e absoro lipdica a nvel da mucosa intestinal, um processo tambm quase totalmente dependente da formao de micelas mistas a nvel do intestino. Se no houvesse formao de micelas mistas a nvel das vilosidades intestinal os lipidos (no hidrossolveis) no seriam absorvidos. Alm disso a superfcie de actuao da lpase pancretica estaria muito diminuda. O resultado final seria uma esteatorreia (diarreia com aumento de excreo de gorduras nas fezes). Os cidos biliares so primariamente absorvidos de forma activa por um transportador que existe exclusivamente no leo, apesar de poderem ser absorvidos em muito menor extenso de forma passiva noutros stios do tubo digestivo. O transportador responsvel pela absoro activa de cidos biliares o ASBT (Apical Na+/bile salt transporter) que tem muito maio r afinidade para os sais biliares conjugados. Por outro lado, o transporte passivo atravs da membrana dos entercitos pode ocorrer praticamente em todo o intestino, mas essencialmente para os cidos biliares no conjugados. Como em condies normais a maior parte dos cidos biliares esto na forma conjugada (sais biliares) o ileo terminal a zona do intestino mais importante para a sua absoro, o que facilita a absoro lipdica ao longo do duodeno e jejuno. Esses sais biliares que so absorvidos entram na circulao portal e retornam ao fgado onde so ressecretados. A circulao enteroheptica de cidos biliares ocorre cerca de 2 vezes por refeio (6-8 vezes por dia). Como cerca de 90% dos cidos biliares so absorvidos (cerca de 10% so excretados nas fezes constituindo o nico mecanismo significativo de excreo do colesterol) e o pool corporal total de sais biliares cerca de 3-4g, o fgado s sintetiza cerca 500 mg de cidos biliares por dia apesar de secretar at cerca de 12-36 g de sais biliares/dia. A sntese heptica de cidos biliares altamente autoregulada pela 7ahidroxlase, a enzima inicial na degradao do colesterol. Uma diminuio da quantidade de cidos biliares que chegam ao fgado via intestino est associado a um aumento da actividade dessa enzima e portanto um aumento da sntese de cidos biliares/degradao colesterol de maneira a tentar manter o pool de cidos biliares constante. No entanto se a perda de cidos biliares nas fezes for substancial (e.g. doena ileal extensa), o fgado s consegue aumentar a sntese de cidos biliares em 2-6 vezes o que pode levar a esteatorreia por menor concentrao de cidos biliares no duodeno. Uma diminuio da sntese heptica de cidos biliares (e.g doena heptica crnica) ou uma obstruo secreo de sais biliares (e.g. tumor obstructivo das vias biliares) tambm podem levar a esteatorreia. Outra causa possvel de esteatorreia o supercrescimento bacteriano, isto , crescimento de bactrias em regies do intestino geralmente estreis (duo deno e jejuno). Neste caso as bactrias vo desconjugar os sais biliares em cidos biliares no conjugados. Como j vimos, estes para alm de serem mais facilmente absorvidos de forma passiva, logo vo abandonar o intestino mais rapidamente, tm uma concentrao micelar crtica mais alta e por essas duas razes a formao de micelas est comprometida o que leva esteatorreia.

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Fig.7 Circulao enteroheptica de sais biliares. Os cidos biliares que chegam ao intestino esto principalmente na forma conjugada com taurina ou glicina (BA-Z-) geralmente sob a forma de sais de sdio. So tambm os cidos biliares conjugados os mais reabsorvidos e quase exclusivamente no ileo terminal atravs do ASBT. No entanto uma pequena parte dos sais biliares sofre a aco bacteriana no leo terminal e no clon formando cidos biliares no conjugados (H+BA-HBA), que so passivamente absorvidos por difuso no inica, ou cidos biliares secundrios que podem ser absorvidos ou excretados.

B) BILIRRUBINA A bilirrubina, um pigmento tetrapirrlico, um produto da degradao do heme (ferroprotoporfirina IX). Das 250-300 mg de bilirrubina produzida por dia cerca de 7080% so derivadas do catabolismo da hemoglobina proveniente da destruio dos eritrcitos senescentes. O restante prov m dos eritrcitos prematuramente destrudos na medula ssea e do catabolismo de outras hemoprotenas como a mioglobina e

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citocromos. A formao de bilirrubina ocorre nas clulas do sistema reticuloendotelial (e.g.macrfagos) primariamente no bao e no fgado. A bilirrubina formada por estas clulas (bilirrubina no conjugada) virtualmente insolvel em gua e, por essa razo, para ser transportada no plasma tem que se ligar reversivelmente albumina. Desta forma a bilirrubina no conjugada e ligada albumina transportada at ao fgado onde captada por transportadores (ainda no totalmente identificados OATP1?; bilitranslocase?) existentes na membrana dos hepatcitos. Dentro do hepatcito a bilirrubina liga-se s ligandinas (ou glutationa-transferases B) que impedem o efluxo de bilirrubina de volta para o plasma, permitindo tambm o transporte da mesma para o retculo endoplasmtico. Aqui a bilirrubina vai ser solubilizada atravs da conjugao com uma ou duas molculas de cido glucurnico. Esta aco vai ser catalizada pela bilirrubina uridina-difosfato (UDP) glucuronosiltransferase (tambm conhecida por UGT1A1). A bilirrubina assim conjugada difunde passivamente a membrana do retculo mas para abandonar o hepatcito tem de ser activamente secretada para os canalculos biliares por um transportador da membrana, a multidrug resistance protein 2 (MRP2). A bilirrubina conjugada excretada na bile vai ser libertada no duodeno, atravessando o intestino delgado sem sofrer modificaes e sem ser absorvida pela mucosa intestinal. Quando atinge o ileo distal e o clon vai sofrer a aco de Bglucuronidases bacterianas sendo hidrolizada de novo a bilirrubina no conjugada, que por sua vez vai ser reduzida pela flora bacteriana a urobilinognios. Cerca de 80-90% destes vo ser excretados nas fezes, quer sobre a forma no alterada, quer oxidados a urobilinas/estercobilinas (pigmentos alaranjados que do cor s fezes). Os restantes vo ser passivamente reabsorvidos para a circulao portal e re-excretados pelo fgado, com uma pequena fraco a escapar a captao heptica e a ser excretada na urina (ver fig.8). Quando por alguma razo o metabolismo da bilirrubina est comprometido esta vaise acumular no plasma e depois nos tecidos. Esta acumulao de bilirrubina vai dar um importante sinal clnico: a ictercia colorao amarelada de pele e mucosas causada pela deposio de bilirrubina. Inicialmente e com baixos nveis de bilirrubina plasmtica, esta vai ser mais marcada nas esclerticas oculares devido ao seu alto contedo em elastina, molcula com alta afinidade para a bilirrubina. Por essa razo a melhor forma de despistar clinicamente a presena de ictercia atravs da observao das esclerticas.

C) COLESTEROL, FOSFOLPIDOS E OUTRAS SUBSTNCIAS Os hepatcitos tambm secretam fosfolpidos (20% do peso da bile), especialmente lecitinas, atravs do transportador membranar MDR3. O colesterol tambm secretado na bile (4% do peso da bile) atravs de 2 hemitransportadores ABCG5/G8, constituindo, juntamente com a excreo de sais biliares, a forma principal de excreo de colesterol. Ambas as substncias participam na formao de micelas mistas, essenciais como j vimos para a absoro e digesto lpidica. Quanto maior for a concentrao de fosfolpideos maio r vai ser a quantidade de colesterol que pode ser solubilizada nas micelas. Se a quantidade de colesterol na bile estiver aumentada em relao s quantidades normais de sais biliares e fosfolipdeos, a bile vai ficar supersaturada em colesterol aumentando a predisposio para a formao de cristais e clculos biliares.

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Na bile tambm so secretados cidos gordos e diversas protenas (5% do peso da bile) destacando-se a Imunoglobulina A que inibe a proliferao bacteriana nas vias biliares.

Fig.8 Metabolismo da bilirrubina

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4. CLNICA DA DOENA HEPTICA So vrios os sintomas e sinais tpicos de doena heptica, os quais incluem ictercia , fadiga, nuseas, vmitos, mal estar geral, anorexia, prurido, dor no hipocndrio direito, hepatomegalia, di tenso abdominal, hemorragia intestinal, entre outros. Muitos destes s sintomas so caractersticos mas inespecficos e, portanto, quanto maior o nmero de sintomas presentes maior a probabilidade de doena heptica. Existem outros sintomas e sinais clnicos tpicos de doena heptica terminal e cirrose que sero abordados posteriormente. A ictercia provavelmente dos sintomas mais especficos de doena heptica apesar de poder surgir no contexto de doena no heptica (ver estudo da funo heptica). Este sinal clnico aparece como j vimos por aumento da bilirrubina plasmtica e quando consequncia de doena heptica muitas vezes associa-se a colria (urina escura) por aparecimento de bilirrubina conjugada na urina. Se a causa da doena heptica for uma obstruo das vias biliares a ictercia pode-se associar ainda a acolia (fezes de cor esbranquiada por diminuio da quantidade de bilirrubina e consequentemente de menos estercobilinas nas fezes), prurido (refluxo dos cidos biliares para o plasma com deposio nos tecidos) e esteatorreia (por menos cidos biliares no intestino). A astenia/fadiga o sintoma mais comum e mais caracterstico de doena heptica, no entanto pode ser atribuvel a muitas outras situaes (e.g ansiedade, distrbios do sono, insuficincia cardaca e respiratria, cancro e mltiplas outras doenas). Quando de etiologia heptica tipicamente surge aps o exerccio, frequentemente intermitente e varivel, e raramente de manh ou aps repouso. Nuseas e vmitos geralmente ocorrem s com doena heptica mais severa, frequentemente acompanhados por astenia e anorexia, podendo ser provocados por determinados odores ou alimentos ricos em gorduras. A diarreia incomum no contexto de doena heptica excepto na patologia obstrutiva gra ve quando se acompanha de ictercia marcada, devendo-se a uma diminuio de sais biliares no intestino (esteatorreia). Dor no hipocndrio direito, espontnea ou palpao, ocorre em muitas doenas hepticas, podendo-se associar a hepatomegalia e deve-se distenso da cpsula de Glisson, muito rica em terminais nervosos. Uma dor muito severa mais tpica de doena da vescula biliar (e.g clica biliar, colecistite), mas ocasionalmente pode ocorrer numa doena heptica aguda. O prurido tambm se pode associar a doena heptica sendo mais comum e precoce na patologia obstrutiva, e deve-se aos cidos biliares no excretados que refluem para o plasma.

5. AVALIAO DE DOENA HEPTICA Na avaliao de uma possvel patologia heptica, assim como na avaliao de qualquer doena, o passo inicial a histria clnica e o exame fsico. Na histria clnica deve-se pesquisar a existncia de factores de risco para doena heptica como sejam consumo de lcool, drogas ou determinados medicamentos (hepatites txicas), contactos sexuais de risco ou toxicodependncia (hepatites vricas), transfuses, viagens (hepatites

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vricas), histria familiar de doena heptica (doenas hepticas hereditrias), diabetes, dislipidemia, obesidade e consumo exagerado de gorduras (esteatose heptica e esteatohepatites no alcolicas esteatose heptica representa um acmulo anormal de lpidos dentro dos hepatcitos). A verdade que muitas vezes a histria e o exame fsico so insuficientes para um diagnstico preciso da causa da doena heptica. Nestes casos o estudo laboratorial e imagiolgico torna-se essencial. a) Testes serolgicos da funo heptica - Transaminases: As transaminases so indicadores sensveis de dano heptico, particularmente quando uma leso aguda, e.g hepatite aguda. Incluem a AST (aspartato aminotransferase) e a ALT (alanina aminotransferase). A AST existe tambm em outros tecidos como o corao, msculo esqueltico, rins, crebro, pncreas e, portanto, muito menos especfica de leso heptica do que a ALT que existe primariamente no fgado. Portanto quando temos uma leso heptica h refluxo de ambas as enzimas para o plasma com elevao dos nveis de ambas as enzimas, sendo que a ALT sobe ligeiramente mais do que a AST se a leso for puramente heptica. A excepo na leso heptica alcolica em que a elevao da AST cerca de 2-3 vezes superior elevao da ALT dado que o lcool tem um efeito inibidor na sntese de ALT. - Enzimas que reflectem colestase: Quando o fluxo de bile est comprometido (colestase) quer por uma obstruo intra ou extra-heptica h determinadas enzimas dos canalculos biliares que tendem a refluir para o plasma. As duas enzimas mais utilizadas laboratoriamente so a fosfatase alcalina (FA) e a GGT (gama glutamil transpeptidase), esta ltima menos especfica de colestase devido sua distribuio difusa por todo o fgado. A elevao plasmtica dos nveis da FA tambm no totalmente especfica de colestase primeiro porque existem outras isoenzimas da FA no osso, na placenta e em menor quantidade no intestino delgado e depois porque uma elevao dos nveis em menos de trs vezes pode ser vista em qualquer tipo de leso heptica, com colestase ou no. No entanto uma elevao dos nveis de FA em trs vezes ou mais ocorre primariamente numa doena heptica colesttica, infiltrativa (neoplasia) ou numa doena ssea com grande turnover, sendo que nesta ltima no se verificaria uma elevao da GGT ou da ALT. - Bilirrubinas: Como j vimos a bilirrubina pode existir na forma no conjugada e na forma conjugada. Um aumento isolado da fraco no conjugada raramente devido a doena heptica e geralmente traduz um aumento da produo de bilirrubina no conjugada por aumento de destruio eritrocitria (hemolise). Assim na presena de um aumento da f aco no conjugada sem aumento da fraco conjugada deve-se pesquisar r a existncia de uma anemia hemoltica. Se se excluir a presena de hemlise ento o mais certo estarmos perante uma doena hereditria que compromete o uptake e/ou conjugao da bilirrubina pelos hepatcitos como seja a doena de Gilbert que afecta at 7% da populao e uma doena benigna onde no h comprometimento da funo heptica. Em contraste, um aumento da fraco conjugada da bilirrubina indica quase sempre uma leso heptica ou biliar. Isto acontece porque o passo limitante no

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metabolismo heptico da bilirrubina, e portanto o mais comprometido quando h uma leso heptica, no a captao nem a conjugao, mas sim a excreo canalicular da bilirrubina. Como apenas a bilirrubina conjugada aparece na urina a presena de bilirrubinria quase sempre indicativa de doena heptica. - Albumina: A albumina srica exclusivamente sintetizada pelos hepatcitos. Tem uma semi- vida de 15-20 dias e portanto o seu nvel plasmtico no um bom indicador de severidade numa doena heptica aguda . A hipoalbuminemia , no entanto, comum nas doenas hepticas crnicas como a cirrose. Na ausncia de doena heptica deve-se excluir sndromes de malnutrio ou sndromes em que h aumento das perdas de albumina pela urina (e.g sndrome nefrtico) ou pelo intestino (e.g.enteropatia perdedora de protenas). - Globulinas: As globulinas sricas so um grupo de protenas que circulam no plasma que englobam as globulinas gama (as imunoglobulinas) produzidas principalmente pelos linfcitos B e as globulinas alfa e beta produzidas principalmente nos hepatcitos. Numa doena heptica crnica o fgado falha no processo de filtrao de antignios bacterianos da flora intestinal que passam assim para a circulao sistmica estimulando os linfcitos a produzir imunoglobulinas ao mesmo tempo que a produo de globulinas alfa e beta pelos hepatcitos est comprometida. Esses 2 fenmenos (aumento da fraco gama e diminuio da fraco alfa e beta) produzem um padro electrofortico caracterstico de doena heptica crnica, onde no se consegue distinguir as diversas fraces fuso beta-gama. - Amnia: Como j vimos a amnia produzida no corpo durante o metabolismo normal das protenas, mas tambm pelas bactrias intestinais. Numa doena heptica grave o fgado deixa de metabolizar a amnia em ureia e desta forma os nveis de amnia plasmtica aumentam, podendo ter um papel patognico na encefalopatia heptica (ver infra). No , no entanto, uma anlise de rotina no estudo de doena heptica apesar de o seu doseamento poder ter interesse no diagnstico de encefalopatia heptica. - Tempo de protrombina: Com a excepo do factor VIII, de produo endotelial, os factores de coagulao so produzidos exclusivamente nos hepatcitos. A sua semi- vida muita mais curta do que a da albumina, variando de 6h para o factor VII at 5 dias para o fibrinognio. Por essa razo o tempo de protrombina a medida isolada mais til e eficaz para avaliar a funo de sntese heptica adquirindo um importante papel diagnstico e prognstico. No entanto, no nos podemos esquecer que situaes que levem a uma deficincia de vitamina K, como qualquer situao que leve a uma m absoro lipdica (doena heptica ou no heptica) tambm prolongam o tempo de protrombina. Assim um prolongamento marcado do tempo de protrombina no corrigido com a administrao de vitamina K parentrica indica uma grave leso heptica e um importante factor de mau prognstico. b) Padres de leso heptica Depois de se suspeitar de doena heptica pela histria e pelo exame fsico, e de se confirmar a mesma com o estudo laboratorial, a verdade que para se chegar a um

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diagnstico preciso quase sempre temos que recorrer a mais exames. De maneira a orientar o estudo subsequente importante ter em considerao os resultados laboratoriais da funo heptica. Assim se o estudo analtico s mostra elevao das bilirrubinas muito provavelmente no estamos perante uma doena heptica orgnica mas sim gentica, efeito de frmacos ou hemlise. Se os diversos testes de funo heptica esto alterados podemos dividir o padro de leso heptica em distintos padres com diferentes testes a ser pedidos e diferente orientao clnica (ver figura 9) Padro hepatocelular Quando o hepatcito o alvo principal de um determinado agente de leso e no os componentes biliares do fgado, diz-se que a leso hepatocelular. Geralmente essa leso traduz-se analiticamente por um aumento desproporcional da ALT/AST plasmticas em relao FA e G-GT. Quando temos um padro de leso hepatocelular devemos considerar as hepatites vricas, hepatites txicas, hepatites auto-imunes, hepatite alcolica ou doena heptica crnica (e.g.cirrose) de qualquer causa. Portanto o prximo passo do estud o ser obviamente dependente dos factores de risco presentes e poder incluir a serologia vrica (e.g.toxicodependente), marcadores de auto-imunidade ou nveis plasmticos de determinados txicos (e.g.consumidores crnicos de etanol ou de paracetamol). Geralmente a subida de ALT superior de AST, se o inverso ocorrer deve-se suspeitar de leso pelo etanol. Algumas vezes, apesar desses estudos no se chega a um diagnstico e a biopsia heptica o passo seguinte. Padro colesttico O termo colestase re fere-se supresso da secreo de bile. Este fenmeno pode ocorrer por leso directa dos hepatcitos e dos colangicitos que ficam impossibilitados de secretar bile (colestase intra-heptica) mas tambm pode ocorrer porque h uma obstruo a qualquer nvel da rvore biliar que impossibilita que a bile secretada atinja o intestino (colestase extra- heptica). Assim perante um padro de leso colesttico, isto , um aumento maior de FA em relao s transaminases o prximo passo ser realizar uma ecografia. A ausncia de dilatao da rvore biliar sugere colestase intra-heptica, e as causas muitas vezes so as mesmas que causam um padro hepatocelular, devendo-se pedir a serologia vrica e um estudo auto-imune e toxicolgico. Se a ecografia evidenciar dilatao da rvore biliar ento o prximo passo ser realizar exames de imagem mais precisos que permitam identificar o local da obstruo. Padro misto Por vezes o aumento das transaminases semelhante ao aumento da FA e da G-GT. As causas mais comuns so iguais s que tipicamente causam leso hepatocelular e portanto o estudo idntico. No entanto, sempre preciso excluir colestase extra-heptica e portanto a ecografia tambm essencial. Apesar das hepatites vricas causarem mais frequentemente um padro de leso hepatocelular podem causar um padro de leso misto ou at de colestase intra-heptica. Em relao aos frmacos o mesmo se verifica j que apesar de um determinado txico mais frequentemente causar um tipo de leso pode eventualmente causar outro. Para alm disso alguns txicos causam mais frequentemente um padro colesttico ou misto e no hepatocelular.

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c) Estudo imagiolgico - Ecografia: A ecografia um exame barato, no invasivo, de fcil execuo e que fornece resultados rapidamente. Perante a suspeita de doena heptica frequentemente o 1exame de imagem que pedido e quase sempre muito informativo. Como j vimos tem um papel essencial na leso colesttica, no entanto, tambm importante no estudo de uma leso hepatocelular j que pode evidenciar o grau e a natureza da leso (e.g. a esteatose heptica, acumulo de lipidos nos hepatcitos, facilmente evidenciada pela ecografia). Outros exames de imagem como o TC e a RMN podem ser pedidos e ter interesse em casos mais complicados mas para alm de serem mais caros e de execuo mais difcil, na maioria dos casos numa fase inicial no tm tanto interesse. Contudo em determinados casos so essenciais para caracterizar de forma mais precisa determinadas leses hepticas que podem ou no aparecer na ecografia. - Colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE): Este exame consiste na introduo de contraste nas vias biliares usando um endoscpio. Quando o padro de leso heptica sugere colestase e a ecografia mostra dilatao das vias biliares este o exame de eleio para identificar o nvel da obstruo j que para alm do papel diagnstico tambm pode ter papel teraputico na medida em que se pode remover a obstruo utilizando tcnicas endoscpicas.

Fig.9 Padres de leso heptica e orientao diagnstica

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6. CIRROSE E INSUFICINCIA HEPTICA A consequncia clnica mais grave das doenas hepticas a insuficincia heptica. Esta pode resultar de destruio heptica sbita e macia, sem cirrose (hepatite vrica fulminante, intoxicao com determinadas drogas) ou com maior frequncia o desfecho de uma leso progressiva do fgado que geralmente acaba em cirrose. Seja qual for a sequncia da leso cerca de 80-90% da capacidade heptica deve estar comprometida para que se verifique o quadro clnico de insuficincia heptica. Na grande maioria dos casos de insuficincia heptica acentuada o transplante heptico a nica esperana de sobrevida.

Cirrose Heptica
A cirrose est entre as 10 maiores causas de morte no mundo ocidental. Representa um estadio terminal das doenas hepticas crnicas (alcoolismo, hepatites vricas, doenas biliares, etc) e definida por 3 caractersticas: - Fibrose em ponte, difusa, quase sempre irreversvel, estendendo-se a todo o fgado - Ndulos parenquimatosos de tamanho varivel criados por regenerao dos hepatcitos. Reflectem um ciclo contnuo de leso, regenerao e cicatrizes fibrticas constrictivas. - Rotura da arquitectura de todo o fgado, no s a nivel celular mas tambm a nvel vascular com interconexes anormais entre os canais de influxo e os canais de efluxo. O processo patognico central na cirrose a fibrose progressiva com deposio de colagneo tipo I e III no espao de Disse. A principal fonte de excesso de colagneo so as clulas de Ito que so activadas durante o desenvolvimento de cirrose. Os estmulos para essa activao podem ter vrias origens (ver figura 10).

Fig.10 Mecanismos para a estimulao de produo de colagneo pelas clulas de Ito. O estmulo inicial pode variar. No entanto a longo prazo o mecanismo para cirrose parece ser semelhante. As clulas de Ito so activadas por diversas citocinas inflamatrias, destacando-se o TNF-a e o TGF- produzidos pelos hepatcitos lesados e cels de Kupffer, mas tambm directamente por toxinas.

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Atravs do processo de leso contnua, activao de clulas de Ito e fibrose heptica, os hepatcitos remanescentes so estimulados a regenerar-se, proliferando como ndulos esfricos dentro dos limites dos septos fibrosos. O resultado final um fgado fibrtico nodular no qual o transporte de sangue at aos hepatcitos est muito comprometido, assim como a capacidade dos hepatcitos de secretarem substncias para o plasma e para as vias biliares. A fibrose e a distoro da vasculatura com comprome timento do fluxo sanguneo levam hipertenso portal (aumento da tenso sangunea na veia porta), outra caracterstica fundamental da cirrose.

Clnica da cirrose: Os aspectos clnicos da cirrose heptica derivam das alteraes

morfolgicas que ocorrem no fgado e frequentemente reflectem a severidade do dano heptico e no a etiologia subjacente. A hepatomegalia apesar de frequente no obrigatria, podendo mesmo em determinados doentes o fgado estar diminudo de volume. Quando presente, a palpao de um fgado duro e nodular um achado quase constante. A clnica da cirrose heptica depende do grau de insuficincia heptica e do grau de hipertenso portal e esses factores variam de doente para doente, sendo que enquanto alguns doentes tm mais sintomas resultantes da hipertenso portal, outros tm mais sintomas da insuficincia heptica. No entanto, geralmente numa fase terminal a clnica reflecte uma insuficincia heptica e uma hipertenso portal grave . Algumas das alteraes clnicas que podemos encontrar num doente com cirrose podem tambm depender da etiologia e no obrigatoriamente da doena heptica. Por exemplo, no alcoolismo frequente encontrarmos achados devido ao efeito txico directo do lcool como a hipertrofia parotidea (lcool no esfago provoca um reflexo que estimula a secreo de saliva) e as contracturas de Dupuytren (dedos em garra por fibrose da fscia palmar) alteraes que no esto especificamente relacionadas com a cirrose. - Insuficincia heptica: Cirrose no igual a insuficincia heptica. Muitos doentes podem viver anos com cirrose, sem a clnica de insuficincia heptica, apesar de frequentemente existerem sintomas inespecficos como a anorexia e a fadiga . Os sintomas/sinais dependentes principalmente da perda de massa hepatocelular funcionante e, portanto no da hipertenso portal, incluem ictercia, hipercolesterolemia , desnutrio, desregulao do metabolismo glicidico, edema s (por menor sntese de protenas plasmticas, nomeadamente da albumina, com diminuio da presso onctica do plasma e extravasamento de fluido para os tecidos), coagulopatias e maior tendncia hemorrgica (por menos sntese de factores de coagulao) e uma variedade de anormalidades metablicas . Por exemplo no homem a diminuio do clearance heptico de androstenediona (entre outras hormo nas) leva a um aumento da formao perifrica de estrogneos que por sua vez provocam impotncia, diminuio da lbido, diminuio da pilosidade , ginecomastia (aumento do tamanho das glndulas mamrias), telangiectas ias e aranhas vasculares (dilatao dos vasos cutneos), atrofia testicular (o efeito txico do lcool tambm ajuda) e eritema palmar. Na mulher diminuio da libido, sinais de virilizao e irregularidades menstruais so tambm muito comuns. - Hipertenso portal: Mais uma vez cirrose no igual a hipertenso portal, alis esta pode ter mltiplas causas apesar da cirrose ser a causa mais frequente. Com o aumento da

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tenso sangunea na veia porta o sangue tem tendncia a fugir do sistema venoso portal de altas tenses para a circulao venosa sistmica de baixas tenses (fluxo hepatofugal). No entanto para que isso ocorra necessrio a formao de shunts portossistmicos que permitam esse fluxo colateral. Os mais importantes ocorrem nas veias da juno gastroeso fgica (varizes gastroesofgicas ), do recto (hemorrides estas existem frequentemente em pessoas que no tm qualquer doena heptica), do espao retroperitoneal, do ligamento falciforme do fgado (veia umbilical) e colaterais da parede abdominal que aparecem como veias epigstricas tortuosas que radiam do umbigo para o apndice xifide e para as margens costais (caput medusae figura 11). Como o bao se encontra na circulao portal a esplenomegalia tambm um achado comum com frequente aumento da sua funo filtradora (hiperesplenismo) e consequente trombocitopenia.

Fig.11 Caput medusae

- Insuficincia heptica e hipertenso portal: Muitos dos sintomas/sinais mais importantes da cirrose (ascite, encefalopatia heptica) dependem quer da insuficincia heptica quer da hipertenso portal, no entanto, isto no quer dizer que estes no possam aparecer em situaes graves em que s um dos factores exista de forma importante. Por exemplo a encefalopatia heptica (ver infra) apesar de ocorrer em casos de cirrose onde se verifica frequentemente coexistncia de hipertenso portal e insuficincia heptica grave pode tambm ocorrer em situaes de insuficincia heptica aguda (e.g. hepatite fulminante). Por outro lado a ascite (ver infra) apesar de ser mais tpica da cirrose pode ocorrer em situaes em que s se verifica hipertenso portal grave com a funo heptica preservada (e.g. trombose da veia porta). A ascite representa um acumulo de lquido em excesso na cavidade peritoneal e pode traduzir-se clinicamente por aumento do permetro abdominal, embora numa fase inicial apenas possa ser identificada por exames de imagem (e.g ecografia). A patogenia da ascite complexa (ver fig.12) mas no h duvida do que se por um lado o aumento da

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presso do sistema porta e o comprometimento do fluxo linftico pela fibrose heptica aumentam a presso hidrosttica na circulao esplncnica, por outro lado, a hipoalbuminemia diminui a presso onctica, ambos os factores a contribuir para o extravasamento de lquido para a cavidade peritoneal.

Fig.12 Patogenia da ascite. Mltiplos factores parecem estar envolvidos no desenvolvimento da ascite.

A encefalopatia heptica um complexo sndrome neuropsiquitrico caracterizado por distrbios do comportamento e alteraes neurolgicas que pode eventualmente terminar em coma. Deve-se a um conjunto de substncias txicas (entre as quais a amnia) que normalmente so metabolizadas a nvel heptico mas que, devido insuficincia heptica por um lado e ao nmero elevado de shunts vasculares portossistmicos que ultrapassam a barreira heptica por outro, chegam circulao sistmica e exercem os seus efeitos a nvel do sistema nervoso central. A tendncia hemorrgica dos doentes cirrticos tambm dependente por um lado da insuficincia heptica, devido diminuio da sntese de factores de coagulao, e por outro lado da trombocitopenia e dos vasos colaterais dilatados que aumentam ainda mais a tendncia hemorrgica destes doentes. A hemorragia digestiva por eroso d e varizes esofgicas uma frequente causa de morte nos doentes cirrticos. O aumento da susceptibilidade a diversas infeces depende tambm no s da perda de funo heptica com diminuio de produo de diversos factores imunolgicos mas tambm da presena de shunts, que fazem com que agentes intestinais geralmente filtrados pelo fgado atinjam directamente a circulao sistmica. - Outras complicaes sistmicas: Traduzindo a grande diversidade das funes hepticas natural que uma disfuno heptica grave atinja praticamente todos os rgos. A circulao hiperdinmica e o desequilbrio entre vasoconstrictores, vasodilatadores e outros mediadores metabolizados ou sintetizados pelo fgado vo ter consequncias em praticamente em todos os sistemas fisiolgicos.

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Salienta-se o sndrome hepatorrenal, que uma complicao frequentemente fatal que ocorre em alguns dos doentes cirrticos graves e cuja patogenia no est totalmente esclarecida. Os rins esto estruturalmente intactos e parecem ser diversos mediadores (angiotensina II, noradrenalina, endotelina) libertados em resposta intensa vasodilatao esplancnica que ocorre na doena heptica grave que vo actuar provocando uma intensa vasoconstrio na circulao renal que dificilmente reversvel. Os pulmes esto tambm frequentemente atingidos com muitos dos doentes hepticos crnicos a terem algum grau de hipoxemia (diminuio dos nveis de oxignio no sangue). O sndrome hepato-pulmonar caracteriza-se pela associao de doena heptica com hipo xemia, platipneia (falta de ar na posio de sentado) e dilataes vasculares intra-pulmonares. A hipoxemia neste caso deve-se a comunicaes artriovenosas com shunts intra-pulmonares. Este sndrome distinto da hipertenso portopulmonar, outra possvel complicao, em que se verifica uma intensa vasoconstrio pulmonar com consequente hipertenso pulmonar e possvel evoluo para insuficincia cardaca direita.

Fig.12 Alguns aspectos clnicos da cirrose heptica

- Carcinoma hepatocelular: O carcinoma hepatocelular primrio a terceira causa de morte por cancro em todo o mundo e uma consequncia frequentemente fatal da cirrose. Cerca de 90% dos carcinomas hepticos aparecem sobrepostos numa cirrose e, portanto, todas as formas de cirrose so factores de risco para hepatocarcinoma (apesar

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do maior risco ser nas cirroses de forma vrica). Numa cirrose de causa vrica a taxa de incidncia de hepatocarcinoma cerca de 3% ao ano. Clinicamente frequentemente difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que os sintomas inespecficos de anorexia, astenia, emagrecimento, ictercia, dor no hipocndrio direito so geralmente atribudos doena heptica de base. No entanto, deve-se suspeitar de hepatocarcinoma sempre que um doente com cirrose heptica compensada entra em descompensao com agravamento progressivo da ascite, encefalopatia, hemorragias e ictercia. Analiticamente tambm difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que apesar do aparecimento de um hepatocarcinoma sobreposto numa cirrose poder estar associado a um aumento progressivo da FA e a um aumento das transaminases, muitas vezes e principalmente numa fase precoce isso no se verifica. Alm disso, na cirrose o valor da FA e das transaminases bastante varivel com o tempo. Por essa razo, os exames de imagem, nomeadamente a ecografia e o TC so essenciais numa suspeita de hepatocarcinoma. As guidelines actuais recomendam em todos os doentes com cirrose a realizao de 6 em 6 meses de uma ecografia heptica acompanhada por um estudo analtico que inclui o doseamento da a-fetoprotena, um marcador tumoral que aparece elevado em cerca de 50-70% dos hepatocarcinomas. A TC (ou a RMN) devem-se realizar se aparecer alguma leso no clara na ecografia (muitas vezes difcil distinguir um ndulo cirrtico de um hepatocarcinoma) ou se se verifica uma elevao da afetoprotena. A biopsia heptica o passo final no diagnstico.

7. CONCLUSO O fgado um rgo central na fisiologia do corpo humano, realizando numerosas funes vitais , muitas das quais ainda no totalmente compreendidas. Est sujeito a uma grande variedade de agentes agressores e, portanto, perante uma leso heptica necessrio da parte do mdico um profundo conhecimento da fisiologia heptica para melhor orientar o estudo do doente. Como vimos, apesar da leso heptica poder ter um padro clnico caracterstico nem sempre isso acontece e muitas vezes para se chegar a um diagnstico necessrio um vasto conjunto de exames. um rgo com uma alta capacidade regenerativa podendo o doente que sobreviva a uma leso heptica aguda grave (e.g.hepatite fulminante) recuperar totalmente a longo prazo a funo heptica. No entanto, quando sujeito a uma leso crnica geralmente responde com um processo que eventualmente leva cirrose heptica, um processo quase sempre irreversvel e quase sempre evolutivo para uma insuficincia heptica incompatvel com a vida. Por essa razo torna-se essencial um diagnstico e tratamento precoces da leso heptica j que, nessa fase, a leso pode ser totalmente recuperve l. Na era actual de grande evoluo tecnolgica e mdica ainda no existem formas artificiais para substituir o fgado em situaes de insuficincia heptica grave , em contraste com o que se verifica para outros orgos vitais como para o corao (corao artificial) e para os rins (aparelhos de hemodilise), o que para alm de traduzir a complexidade da funo heptica mostra que ainda so necessrios muitos estudos para melhor e totalmente se compreender a fisiologia heptica.

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